PT95781B - Novo processo para a preparacao e isolamento directo de captopril - Google Patents

Novo processo para a preparacao e isolamento directo de captopril Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a um processo para a do captopril, que constitui um agente inibidor conversora da angiotensina (ACE).
preparação da enzima captopril (CapotenR) é um inibidor da enzima conversora da angiotensina, grandemente comercializado, útil como agente cardiovascular. A preparação do captopril está descrita na
Patente de Invenção Norte Americana N2„ 4 105 776, emitida em de Agosto de 1973. □ captopril pode descrever-se como apresentando a estrutura seguinte
A Patente de de Invenção Norte Americana N2. 4 668 798 descreve um processo para a preparação de captopril a partir de um substrato de fórmula geral
na qual
X representa um átomo de cloro ou de bromo.
Neste processo o dissulfureto de carbono reage com uma ureia de fórmula geral
Z=C (B) na presença de uma base de metal alcalino para formar um composto de fórmula geral
M-S
(O na qual
M representa um átomo de metal alcalino; e
Z representa um átomo de oxigénio ou enxofre.
□s compostos representados pela fórmula geral C fazem-se reagir, em seguida, com um composto de fórmula geral A e o
produto resultante é hidrolisado para formar o captopril na mistura reaccional. Em seguida, extrai-se a mistura reaccional diversas vezes com cloreto de metileno ou acetato de etilo, trata-se com zinco em pó, para eliminar os sulfuretos contaminantes e o captopril impuro resultante cristaliza-se de um dissolvente orgânico.
A Patente de de Invenção Norte Americana NQ. 4 460 780 descreve um processo para a preparação de captopril utilizando-se um substrato de fórmula geral
co2q (D) na qual □ representa um átomo de hidrogénio, sódio, potássio ou amónio.
Numa sequência reaccional idêntica à do processo descrito anteriormente, o substrato D -reage com um tritiocarbonato alcalino e, em seguida, é hidrolisado com um ácido. 0 produto resultante dissolve-se em ácido sulfúrieo, trata-se com zinco em pó, para eliminar as impurezas de dissulfuretos e cristaliza-se de um dissolvente orgânico, para eliminar as impurezas, os sulfuretos
A preparação do captopril a partir dos substratos representados pelos símbolos A e D exigem a utilização de um reagente que transfere o enxofre tal como um composto representado pelos símbolos B ou C. Muitos destes reagentes tendem a iniciar reacçôes de oxidação-redução com compostos que contêm radicais de enxofre, conduzindo è formação de díssulfuretos e outras impurezas. Uma segunda fonte de impurezas dissulfuradas, contudo, é a reacção do captopril com oxigénio molecular de acordo com a fórmula seguinte:
2FL-SH + 0E---------> Ri-S-S-Ri + HEDE
2Ri-SH + HsOs-------> Ri-S-S-Ri + 2Hs0
4Ri-SH + Oe---------> 2Ri-S-S-Ri + 2Hs0 em que Rx representa o resto do captopril, com a seguinte forma de estrutura
Existem muitos processos para a preparação de captopril, mas estes processos formam, por inerência, dissulfuretos e outras impurezas e necessitam de uma fase posterior para eliminar estas impurezas, que consiste no tratamento com zinco em pó, a pH baixo ou outro método idêntico. Ver Shimazaki et al . , Chem. Pharm. Buli. 30 (9), '3139-3146 (1932). Em adição, estes
1' processos também envolvem o uso de dissolventes orgânicos, tais como o cloreto de metileno, cujos vestígios podem permanecer nos produtos finais. Estes dissolventes orgânicos podem ter propriedades indesejáveis nos produtos de consumo humano e devem, portanto, ser eliminados. Também a extracçãio de captopril num dissolvente orgânico, a separação e destilação deste dissolvente para isolar o captopril impuro e subsequente cristalização consomem tempo e requerem equipamento de preparação e capacidade, apreciáveis.
processo para a preparação de captopril, agora descoberto, não implica a necessidade de tratamento com zinco e ácido sulfúrico, para eliminar as impurezas de dissulfuretos, nem o uso de qualquer dissolvente orgânico para purificação e cristalização.
Este processo consiste na reacção de um composto de fórmula geral co2h na qual
R representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, com uma solução aquosa de um hidróxido de um metal alcalino sendo o hidróxido alcalino numa concentração 4 molar ou superior. A mistura reaccional neutraliza-se em seguida para se obter uma solução concentrada do sal do metal alcalino do captopril, um composto de fórmula geral R-CDO®M© (por exemplo, acetato de sódio) e hidróxido alcalino em excesso (por exemplo o hidróxido de sódio). Após acidificação com ácido mineral, como, por exemplo, com o ácido clorídrico, obtém-se o captopril numa solução concentrada de sal (por exemplo cloreto de sódio). A solubilidade do oxigénio, que oxida o captopril com formação de impurezas dissulfuradas indesejáveis é muito menor numa solução de sal concentrada do que na água ou nas soluçóes diluídas. Portanto, o risco de uma reaeção secundária com oxigénio, que é inconveniente, (ver Antecedentes da
Invenção) é minimizada no decurso do processamento, enquanto precipita e é recuperado o captopril. Não é necessário tratamento posterior. Prefere-se fazer a neutralização mediante adição de ácido mineral. AIternativamente, pode efectuar-se a neutralização mediante a aplicação de uma resina de permuta do ião hidrogénio.
A designação alquilo inferior, refere-se a grupos hidrocarbonatos de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo inferior são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo e isobutilo.
A designação alcoxi inferior refere-se a um grupo alquilo inferior ligado a um átomo de oxigénio.
A designação hidróxido de metal alcalino refere-se aos hidróxidos de sódio, lítio e potássio. 0 hidróxido de metal alcalino preferido é o hidróxido de sódio.
Pode preparar-se um substrato de fórmula geral II de acordo com o método descrito na Patente de Invenção Norte Americana
NS. 4 105 776. Embora os compostos de fórmula geral II constituam substratos apropriados para o processo, o substrato preferido é aquele em que R representa o grupo metilo.
Os substratos de fórmula geral II podem tratar-se com hidróxido de metal alcalino para se obterem os compostos de fórmula geral
e
R-COO©M© (IHb) em que
M© representa um ião de um metal alcalino (por exemplo
Na*) .
Prefere-se para esta fase do processo uma atmosfera inerte (por exemplo azoto ou árgon). A temperatura para a hidrólise situa-se entre cerca de -10 e 50° C, preferindo-se uma temperatura não superior a 45°C.
Os compostos de fórmula geral II reagem com 2,5 a 5 equivalentes molares, de preferência cerca de 3,3 equivalentes molares de iões de metais alcalinos. A concentração da solução em hidróxido de metal alcalino constitui um factor importante para a optimização do rendimento do captopril sob a forma de sal (compostos de fórmula geral Illa). Verificou-se que as concentrações de hidróxido de metal alcalino superiores ou iguais a 4 moles, minimizam o volume dos reagentes e maximizam a cristalização do captopril. Nas concentrações de hidróxido de metal alcalino inferiores a 4 N, após acidificaçâo, permanece em solução maior quantidade de captopril do que cristaliza e o captopril cristalizado ficará misturado com taxas elevadas de dissulfureto, impureza proveniente da oxidação pelo oxigénio molecular dissolvido. Pelo contrário, o presente processo utiliza uma solução salina concentrada que diminui a solubilidade do oxigénio para o mínimo fornecendo, deste modo, protecção contra a oxidação que origina a formação de impurezas dissulfuradas. Cf. S. D. Cramer, Ind. Eng. Chem.
Process Des. Dev. 19 300 (1980). Concentrações entre cerca de e 18 N de hidróxido de metal alcalino são apropriadas, mas a concentração preferível é cerca de 9,5 N.
I sal de captopril (composto Illa) é em seguida neutralizado.
Prefere-se efectuar a neutralização por acidificação com um ácido mineral e ainda que esta acidificação se realize um pH a que, de preferência, o captopril cristaliza em vez de sobrenadar a solução aquosa sob forma de um óleo. Verificou-se que é preferível a acidificação directamente para um pH entre cerca de 3,5 e 4,5, sendo de maior preferência o valor de 3,9, para garantir um bom desenvolvimento dos cristais. A fim de optimizar a cristalização de captopril, pode acidificar-se ainda mais a mistura, de preferência para um pH inferior ou igual a cerca de 3. Essa acidificação pode realizar-se por acréscimos, de preferência de 0,2 unidades de pH aproximadamente, a intervalos regulares, preferencialmente cerca de 15 minutos.
Prefere-se a acidificação com ácido clorídrico sendo ainda mais eficaz a acidificação com ácido clorídrico aquoso concentrado, isto é, ácido clorídrico numa concentração de 357.
ou mais.
Pode ainda realizar-se a cristalização de um modo contínuo, em que é adicionada a solução de captopril sob a forma de sal a uma pasta de captopril enquanto se mantém a agitação sob condições ácidas. Fazendo-se a adição de um modo lento não há tendência para o produto tomar consistência oleosa e separar da solução.
Durante a acidificação, a temperatura reaccional pode ser ajustada para auxiliar o desenvolvimento de cristais. As temperaturas entre cerca de 20 e 40°C são as temperaturas preferidas. Além disso, a solução pode ser semeada com captopril para auxiliar a formação dos cristais. Pode ainda cristalizar captopril da solução aquosa de substrato hidrolisado por meio de arrefecimento da solução. 0 arrefecimento preferido é uma temperatura entre cerca de 0° e
4°C.
Uma resina de permuta de iões de hidrogénio constitui uma alternativa à acidificação. Quando uma solução de um composto II Ia passa através de uma resina de permuta de iões, os iftes M© trocam com iftes hidrogénio, formando-se uma solução de captopril.
São preferidas as resinas de permuta catiónica políestirénicas sulfonadas tipo gel, com 8 a 107. de ligação cruzada com divinil-benzeno (por exemplo, Rohm & Haas AmberliteR IR-120 e
IR-122). Concentra-se a solução cristalizando depois o captopril. 0 líquido-mãe e líquidos de lavagem filtrados podem adicionar-se às soluções do composto de fórmula geral Illa.
Esta reciclagem das soluções não cristalizada, reduz a quebra de produto para o mínimo.
ΙΊη
Descrever-se-á agora a presente invenção,, através dos exemplos de trabalho seguintes, que são destinados a esclarecer mas não a limitar a presente invenção.
Exemplo 1
Arrefeceu-se para uma temperatura entre 0 e 2°C, sob atmosfera de azoto, uma solução de 160 ml de hidróxido de sódio 7,5 N e adicionaram-se 128 g de l-[S-3-(acetil-tio)-2-metil-í-oxo-propi1J-L-prolina (120 g numa base anidra) mantendo-se a
temperatura num valor não superior a 45°C. A hidrólise
completou-se em cerca de 5 minutos, a uma temperatura
compreendida entre 30° e 45°C, de acordo com a determinação
por HPLC e a solução ΓΕ sultante, contendo o sa 1 de captopri1,
acidificou-se com 51 ml de ácido clorídrico concentrado para pH de 7,3. Filtrou—se a solução è temperatura de 45° C e lavou-se o equipamento com 21 ml de água destilada. Os filtrados reunidos acidificaram-se a uma temperatura entre 37 e 45°C para pH 3,9 com 49 ml de ácido clorídrico concentrado e semearam-se com 0,1 g de captopril. Arrefeceu-se a suspensão para cerca de 32°C, para iniciar uma boa cristalização, que se manteve durante 1 hora.
Acidificou-se a suspensão com ácido clorídrico concentrado de 15 em 15 minutas com acréscimos de cerca de 0,2 unidades de pH ι
até á obtenção de pH 3,0. Em seguida, acidificou-se a suspensão até pH de Í,S e manteve-se a uma temperatura entre e 34°C durante cerca de 30 minutos. Arrefeceu-se rapidamente a suspensão para uma temperatura entre 0 e 4°C e manteve-se nesse nível de temperatura durante cerca de 30 minutos. Filtrou-se o produto e lavou-se com duas porções de ml de água arrefecida a uma temperatura cerca de 4°C. A secagem por vácuo à temperatura de 40°C forneceu 88,0 g de captopril; rendimento 90,5 . Ponto de fusão; 103-107°C.
Outros resultados analíticos: doseamento 99,97. de pureza;
determinação da pureza por HPLC 99,97. j humidade 0,17.. Di-sulfureto 0,37. .
Exemplo 2
Preparou-se uma solução de captopril de acordo com o método descrito no Exemplo 1 e diluíu-se com água destilada para uma concentração de 3,5 N iões de sódio (sal de captopril cerca de 1,0 M) . Esta solução (852 ml, pH 13,8) passou com um débito de
200 ml/minuto através de uma coluna contendo uma resina de permuta catiónica poliestirénica sulfonada tipo gel com uma ligação cruzada de 107. de divini 1-benzeno (Rohm 8? Haas IR-122). Utilizou-se água destilada para conduzir a solução de alimentação através da coluna e recolheu-se um total de 5 1 à saída da coluna, o pH da solução recolhida foi 1,37.
Concentrou-se a solução para 315 ml e cristalizou-se o produto que se filtrou e secou. No isolamento não se utilizou nenhuma placa de lavagem. 0 rendimento foi de 159,9 g (cerca de 86
M7.) .
Adicionou-se o líquido-mãe proveniente da primeira passagem ao líquido efluente recolhido da segunda passagem e concentrou-se a solução para 315 ml. Cristalizou-se o produto, filtrou-se e secou-se para se obterem 135,8 g (cerca de 95 M7.) .
Fez-se uma terceira passagem com o líquido-mãe proveniente da segunda passagem para o reciclar. Obteve-se novamente um rendimento cerca de 95 M7. .

Claims (24)

  1. REIVINDICftgOES
    1. Processo novo para a preparação do composto de fórmula caracterizado pelo facto:
    (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
    R representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;
    com uma solução aquosa aproximadamente 4 M ou. de concentração superior de hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio para formar uma mistura reaccional contendo ds compostos de fórmulas gerais e R-COS®M©
    Reiv. 14 em que
    M® representa um ião de sódio, lítio ou potássio;
    R tem os significados definidos antes; e (b) de se neutralizar a mistura reaccional para formar o produto pretendido.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação í, caracterizado pelo facto de se efectuar a neutralização por passagem do sal do substrato através de uma resina de permuta iónica que fornece iões hidrooénio.
  3. 3, Processo de acordo com a reivindicação pelo facto de realizar a neutralização por um ácido mineral.
    1, caracterizado acidificação com
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um substrato em que R representa um grupo metilo.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de
    1 a 3, caracterizado pelo facto de se realizar sob uma atmosfera inerte.
  6. 6. Processe de acordo com a reivindicação caracterizado polo f^cto de se realizar sob uma atmosfera inerte.
    Reiv. 15
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar uma solução de hidróxido de sódio, de hidróxido de lítio ou de hidróxido de potássio com uma concentração entre cerca de 4 M e cerca de 18 M.
  8. 8. Processa de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar uma solução de hidróxido de sódio, o hidróxido de lítio ou o hidróxido de potássio com uma concentração cerca de 7,5 M,
  9. 9. Processo de acordo com as reivindicações 1, 7 ou 8, caracterizado pelo facto de se utilizar uma solução de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou de hidróxido de lítio contendo cerca de 2,5 a 5 equivalentes molares de iões sódio, lítio ou potássio.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de a solução de hidróxido de sódio, de hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio conter cerca de 3,3 equivalentes molares de iões sódio, lítio ou potássio.
  11. 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,
    7 ou 8, caracterizado pelo facto de se utilizar uma solução de hidróxido de sódio.
    Reiv. 16
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado
    pelo sódio facto de se utilizar uma solução aquosa de hidróxido de 13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se uti1izar uma solução aquosa de hidróxido de sódio - 14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    pelo facto de se realizar a uma temperatura compreendida entre cerca de -10 e 50°C.
  13. 15. Processo de acordo com as reivindicações 1, 3 ou 14, caracterizado pelo facto de se ajustar o substrato neutralizado a uma temperatura reaccional compreendida entre cerca de
    20 e 45°C.
  14. 16. Processo de acordo com a reivindicação 3, pelo facto de se acidificar imediatamente compreendido entre cerca de 3,5 e 4,5.
    caracterizado para um pH
  15. 17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de se acidificar imsdiatamente para um pH cerca de
    3,9.
    Reiv. 17
    Tlq
  16. 18. Processo de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo facto de se acidificar progressivamente a mistura reaccional para um pH igual ou inferior a 3.
  17. 19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se acidificar progressivamente com unidades de pH 0,2 a intervalos de 15 minutos.
  18. 20. Processo de acordo com as reivindicaçães 3, 16 ou 17, caracterizado pelo facto de se acidificar mediante adição de ácido clorídrico.
  19. 21. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se acidificar mediante adição de ácido clorídrico.
  20. 22. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de se acidificar mediante adição de ácido c1orídrico.
  21. 23. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se acidificar com uma solução aquosa contendo ácido clorídrico na concentração de 357. ou maior.
  22. 24. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de se acidificar com uma solução aquosa contendo ácido clorídrico na concentração de 357, ou maior.
    Reiv. 18
  23. 25. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de se acidificar com uma solução aquosa de ácido clorídrico na concentração de 357, ou maior.
  24. 26. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar uma resina de permuta iónica dadora de iões hidrogénio que consiste numa resina de permuta catiónica poliestirénica, comportando uma ligação reticulante com divinil-benzeno.
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