SK278604B6 - Process for the production of captopril - Google Patents
Process for the production of captopril Download PDFInfo
- Publication number
- SK278604B6 SK278604B6 SK5405-90A SK540590A SK278604B6 SK 278604 B6 SK278604 B6 SK 278604B6 SK 540590 A SK540590 A SK 540590A SK 278604 B6 SK278604 B6 SK 278604B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carried out
- process according
- acidification
- sodium
- lithium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby captoprilu, hlavne prípravy captoprilu, ktorý je inhibítorom enzýmu na premenu angiotenzínu (ACE).
Doterajší stav techniky
Captopril (Capoten(R>) je dodávaný a bežne používaný inhibítor ACE, ktorý je používaný ako kardiovaskulárny liek. Spôsob výroby tejto látky je opísaný v US patentovom spise č. 4 105 776 (z 8. augusta 1988).
Podstata vynálezu
Captopril je možné vyjadriť vzorcom (I)
US patentový spis č. 4 668 798 opisuje spôsob výroby captoprilu z východiskovej látky všeobecného vzorca (A),
o kde
X znamená atóm chlóru alebo brómu.
Pri vykonávaní tohto postupu sa uvádza do reakcie sírouhlík s derivátom močoviny všeobecného vzorca (B), kde
Z znamená atóm kyslíka alebo síry, za prítomnosti hydroxidu alkalického kovu alebo inej bázy s jeho obsahom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (C), t <ct
M-S-C-Z-C< <C>
\NH2 kde
M znamená atóm alkalického kovu.
Potom sa zlúčenina C uvedie do reakcie so zlúčeninou A a výsledný produkt sa hydrolyzuje za vzniku captoprilu. Potom sa reakčná zmes opakovane extrahuje metylénchloridom alebo etylacetátom, práškovým zinkom sa odstránia kontaminujúce sulfidy a výsledný surový captopril sa nechá kryštalizovať z organického rozpúšťadla.
US patentový spis č. 4 460 780 opisuje spôsob výroby captoprilu z východiskovej látky všeobecného vzorca (D), kde
Q znamená atóm vodíka, sodíka, draslíka alebo amónnu skupinu.
Reakcia sa vykonáva podobným spôsobom ako uvedený postup, zlúčenina D sa uvedie do reakcie s tritiokarbonátom alkalického kovu, načo sa vykonáva hydrolýza pôsobením kyseliny. Výsledný produkt sa rozpustí v kyseline sírovej, práškovým zinkom sa odstránia nečistoty typu disulfidov a produkt sa nechá kryštalizovať z organického rozpúšťadla na odstránenie stôp disulfidu.
Spôsob výroby captoprilu z východiskových látok A a D vyžaduje použitie reakčného činidla na prenos síry, napríklad zlúčeniny B alebo C. Rad týchto činidiel ľahko podlieha oxidačné - redukčným reakciám so zlúčeninami, ktoré obsahujú skupiny s obsahom síry, čím dochádza k vzniku disulfidov a ďalších nečistôt. Druhým zdrojom nečistôt typu disulfidov je však reakcia captoprilu s molekulovým kyslíkom podľa vzťahov
2R’-SH + O2 -> R'-S-S-R' + HjOj
2R'-SH + H2O2 -> R1 - S - S-R1 + 2H2O 4R’-SH + O2 -> 2R1 - S - S-R1 + 2H2O, kde R1 znamená zvyšok captoprilu so štruktúrou
o
K dispozícii je ešte niekoľko ďalších postupov na výrobu captoprilu, ale pri všetkých týchto postupoch vždy vznikajú disulfidy a ďalšie nečistoty, takže je vždy nutný ďalší stupeň, v ktorom sa tieto nečistoty odstraňujú pôsobením práškového zinku pri nízkom pH alebo podobným spôsobom, ako bolo opísané v publikácii Shimazaki a ďalší, Chem. Pharm. Bull. 30 (9), 3139 až 3146 (1982). Okrem toho tieto postupy zahrnujú použitie organických rozpúšťadiel, ako metylénchloridu, tieto rozpúšťadlá sa môžu vyskytovať v stopových množstvách i vo výslednom produkte. Tieto látky však majú nežiaduci vplyv a sú nevhodné pre ľudskú spotrebu a nemali by teda byť v produkte obsiahnuté. Okrem toho je extrakcia captoprilu organickým rozpúšťadlom, separácia a destilácia rozpúšťadla na izoláciu surového captoprilu a následná kryštalizácia náročná na čas a vyžaduje tiež vysoké náklady na zariadenie a jeho kapacitu.
V súčasnosti bolo zistené, že je možné získať captopril bez toho, aby bolo nevyhnutné použiť zinok a kyselinu sírovú alebo iné postupy na odstránenie nečistôt typu disulfidov a bez toho, aby bolo nutné použiť akékoľvek organické rozpúšťadlo na čistenie a kryštalizáciu. Tento postup spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (II),
o o
o kde
R znamená nižší alkyl alebo nižší alkoxyl, s vodným roztokom hydroxidu alkalického kovu s koncentráciou 4 M alebo vyššou. Potom sa reakčná zmes neutralizuje, čím sa získa koncentrovaný roztok soli captoprilu s alkalickým kovom, zlúčenina všeobecného vzorca R-COO-M+, napríklad octan sodný a prebytok hydroxidu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného. Po okyslení anorganickou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, sa získa captopril v koncentrovanom roztoku soli, napríklad chloridu sodného. Rozpustnosť kyslíka, ktorý oxiduje captopril na nežiaduce nečistoty typu disulfidu, je oveľa nižšia v koncentrovanom roztoku soli ako vo vode alebo v zriedenom roztoku soli. Preto je podstatne znížené riziko nežiaducich vedľajších reakcií pôsobením kyslíka pri nasledujúcom spracovaní, pri ktorom sa captopril ako výsledný produkt zráža a izoluje. Nie je potrebné žiadne ďalšie spracovanie. Výhodná je neutralizácia pridaním anorganickej kyseliny, neutralizáciu je však možné tiež vykonať pomocou iónomeničovej živice v 11+-forme.
Pod pojmom nižší alkyl sa chápe uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladom nižšieho alkylového zvyšku môže byť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, izobutyl.
Pod pojmom nižší alkoxyl sa chápe nižší alkylový zvyšok, viazaný na atóm kyslíka.
Pod pojmom hydroxid alkalického kovu sa chápe hydroxid sodný, lítny alebo draselný. Výhodný je hydroxid sodný.
Substrát všeobecného vzorca (II) je možné získať spôsobom podľa US patentového spisu č. 4 105 776. Je možné použiť akýkoľvek produkt vzorca (II), výhodná je zlúčenina, v ktorej R znamená metyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné vytvoriť pôsobením hydroxidu alkalického kovu na zlúčeniny všeobecných vzorcov (Hla) a (Illb),
O a
R-COÍM* (l«t>) kde
M+ znamená ión alkalického kovu, napríklad sodík a R má uvedený význam.
Je vhodné vykonávať túto časť postupu v inertnej atmosfére, napríklad s použitím dusíka alebo argónu. Teplota pri hydrolýze môže byť v rozmedzí -10 až 50 °C, výhodne sa použije teplota najviac 45 °C, zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa uvádza do reakcie s 2,5 až 5 molámymi ekvivalentmi, výhodne približne s 3,3 molámymi ekvivalentmi iónov alkalického kovu.
Koncentrácia roztoku hydroxidu alkalického kovu je dôležitý faktor pri optimalizácii výťažku soli captoprilu, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla). Zistilo sa, že koncentrácia hydroxidu alkalického kovu vyššia alebo rovná 4 M znižuje objem reakčných činidiel a zvyšuje kryštalizáciu captoprilu. Pri použití koncentrácií hydroxidu alkalického kovu nižších ako 4 M zostane v roztoku po okyslení veľké množstvo captoprilu, ktorý nevykryštalizuje a kryštalický captopril bude zmiešaný s veľkým množstvom nečistôt typu disulfidov vzhľadom na oxidáciu rozpusteným molekulovým kyslíkom. Pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu sa teda používa koncentrovaný roztok soli, čo znižuje rozpustnosť kyslíka a captopril je týmto spôsobom chránený proti oxidácii na disulfidové nečistoty. Táto oxidácia je opísaná napríklad v publikácii S. D. Cramer, Ind. Eng. Chem. Proccss Des. Dev. 19 (1980), 300. Vhodné sú koncentrácie 4 až 18 M hydroxidu alkalického kovu, najvýhodnejšia koncentrácia je 9,5 M.
Soľ captoprilu (zlúčenina Hla) sa potom neutralizuje. Jc výhodné vykonávať túto neutralizáciu okyslením anorganickou kyselinou. Ďalej je výhodné vykonávať okyslenie na pH, pri ktorom captopril kryštalizuje ľahšie z vodného roztoku a nedochádza k tvorbe olejovitých látok. Zistilo sa, že je výhodné okyslenie priamo na pH 3,5 až 4,5, obzvlášť 3,9 pre zaistenie dobrého rastu kryštálov. Pre optimalizáciu kryštalizácie captoprilu je možné reakčnú zmes ešte ďalej okysliť, výhodne na pH nižšie alebo rovné 3. Preukázalo sa, že toto ďalšie okyslenie je možné vykonávať postupne, výhodne po 0,2 pH v pravidelných intervaloch, výhodne po 15 minútach. Výhodné je okyslenie kyselinou chlorovodíkovou, obzvlášť koncentrovanou chlorovodíkovou, napríklad s koncentráciou 35 % alebo vyššou vo vode.
Kryštalizáciu je rovnako možné vykonávať kontinuálne tak, že sa roztok soli captoprilu pridá k suspenzii captoprilu, ktorá sa udržiava v oblasti kyslého pH. Pri pomalej rýchlosti pridávania nemá produkt tendenciu vylúčiť sa z roztoku v olejovej forme.
V priebehu okyslenia je možné upravovať reakčnú teplotu tak, aby napomáhala rastu kryštálov. Výhodná jc teplota v rozmedzí 20 až 45 °C. Okrem toho je možné do roztoku pridať captopril na uľahčenie rastu kryštálov. Ďalej je možné captopril nechať kryštalizovať z vodného roztoku hydrolyzovaného substrátu chladením tohto roztoku, výhodne na teplotu 0 až 4 °C.
Ďalšou možnosťou okyslenia je použitie iónomeničovej živice, ktorá uvoľňuje vodík. V prípade, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) nechá prejsť iónomeničovou živicou, dochádza k výmene iónov M+ za ióny vodíka, čím sa získa roztok captoprilu. Výhodnými živicami sú sulfónované polystyrénové katiónomeničové živice gólového typu so zosieťovaním divinylbenzénom na 8 až 10 %, napríklad Amberlit(R) IR-120 a IR-122 (Rohm a Haas). Roztok sa potom koncentruje, čim dôjde k vykryštalizovaniu captoprilu. Materský lúh a akákoľvek kvapalina, použitá na premývanie pri filtrácii, môže byť pridaná k roztokom zlúčeniny IHa. Tento spätný prívod nevykryštalizovaných roztokov znižuje straty produktu do odpadových materiálov.
Praktické vyhotovenie spôsobu podľa vynálezu bude objasnené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však neslúžia ako jeho obmedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 160 ml, 9,5 N hydroxidu sodného sa pod dusíkom schladí na 0 až 2 °C a pridá sa 128 g l-[S-3- (acetyltio)-2-metyl-l-oxopropyl]-L-prolínu (120 g bezvodého materiálu) a súčasne sa teplota udržiava na hodnote najviac 45 °C. Po 5 minútach pri teplote 30 až 45 °C je hydrolýza skončená, ako je možné preukázať vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) a roztok výslednej soli captoprilu sa okyslí na pH 7,3 pridaním 51 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa potom sfiltruje pri teplote 45 °C a zariadenie sa vypláchne 21 ml destilovanej vody. Filtráty sa zlejú, pri teplote 37 až 45 °C sa okyslia na pH 3,90 pridaním 49 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a pridá
SK 278604 Β6 sa 0,1 g captoprilu na začatie kryštalizácie. Suspenzia sa schladí na 32 °C na uľahčenie rastu kryštálov a na tejto teplote sa približne 1 hodinu udržiava. Potom sa suspenzia okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou tak, že sa každých 15 minút zníži pH o približne 0,2 až do dosiahnutia hodnoty 3,0. Potom sa suspenzia okyslí až na pH 1,8 a udržiava 30 minút na teplote 30 až 34 °C. Potom sa suspenzia rýchlo schladí na teplotu 0 až 4 °C a na tejto teplote sa udržiava približne 30 minút. Potom sa produkt sfiltruje a premyje 2 x 70 ml chladnej vody s teplotou 4 °C. Po odparení vo vákuu pri teplote 40 °C sa vo výťažku 90,5 % získa 88,0 g captoprilu s teplotou topenia 103 až 107 °C.
Ďalšie analytické údaje: čistota pri titrácii: 99,9 %, čistota pri HPLC 99,9 %, 0,1 % vody, obsah disulfidov 0,3 %.
Príklad 2
Roztok soli captoprilu bol pripravený podľa príkladu 1, a potom zriedený destilovanou vodou na 3,5 N sodíkových iónov (približne 1,0 M soli captoprilu). Tento roztok s pH 13,8 sa v celkovom množstve 852 ml nechal prechádzať rýchlosťou 200 ml/min. stĺpcom sulfónovanej polystyrénovej katiónomeničovej živice s 10 % zosieťovaním divinylbenzénu (IR-122, Rohm a Haas). K priechodu roztoku stĺpcom bola použitá destilovaná voda, na výstupe zo stĺpca bolo odobraných celkovo 5 litrov materiálu. Odobraný roztok mal pH 1,37.
Roztok bol odparený na objem 315 ml, produkt vykryštalizoval, bol odfiltrovaný a usušený. Pri izolácii nebol filtračný koláč premytý. Vo výťažku 86 % bolo získaných 159,9 g produktu.
Stĺpec bol regenerovaný a postup bol opakovaný. Materský lúh z prvého spracovania bol pridaný k materiálu, získanému v druhom spracovaní a roztok bol opäť odparený na 315 ml. Produkt vykryštalizoval, bol odfiltrovaný a usušený, čím bolo vo výťažku 95 % získaných 175,8 g produktu.
Pri treťom spracovaní bol opäť pridaný matečný lúh z druhého spracovania. Výťažok bol opäť približne 95 % hmotnostných.
Claims (26)
1. Spôsob výroby captoprilu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že sa
a) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (II), o o kde R znamená nižší alkyl alebo nižší alkoxyl, s vodným roztokom hydroxidu sodného, lítneho alebo draselného s koncentráciou 4 M alebo vyššou za vzniku reakčnej zmesi, obsahujúcej zlúčeniny všeobecných vzorcov (Hla) a (Illb), o
a
R-COjM* (Bb) kde
M+ znamená ión sodný, lítny alebo draselný a R má uvedený význam,
b) reakčná zmes sa neutralizuje za vzniku produktu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa neutralizácia vykonáva prechodom soli substrátu iónomeničovou živicou, dodávajúcou vodík.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa neutralizácia vykonáva okyslením anorganickou kyselinou.
4. Spôsob podľa nárokov laž3, vyznačujúci sa tým, že sa použije východisková látka všeobecného vzorca (II), v ktorom R znamená metyl.
5. Spôsob podľa nárokov laž3, vyznačujúci sa tým, že sa vykonáva v atmosfére inertného plynu.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa vykonáva v atmosfére inertného plynu.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa hydroxid sodný, lítny alebo draselný použije v koncentrácii 4 až 18 M.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa hydroxid sodný, lítny alebo draselný použije v koncentrácii 9,5 M.
9. Spôsob podľa nárokov 1,7a 8, vyznačujúci sa tým, že vodný roztok hydroxidu sodného, lítneho alebo draselného obsahuje 2,5 až 5 molárnych ekvivalentov iónov sodíka, lítia alebo draslíka.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že vodný roztok hydroxidu sodného, lítneho alebo draselného obsahuje 3,3 moláme ekvivalenty iónov sodíka, lítia alebo draslíka.
11. Spôsob podľa nárokov 1,7a 8, vyznačujúci sa tým, že vodný roztok obsahuje hydroxid sodný.
12. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že vodný roztok obsahuje hydroxid sodný.
13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že vodný roztok obsahuje hydroxid sodný.
14. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa vykonáva pri teplote -10 až 50 °C.
15. Spôsob podľa nárokov 1, 3 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že sa neutralizovaný substrát upravuje na reakčnú teplotu 20 až 40 °C.
16. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa okyslenie okamžite vykonáva až na pH 3,5 až 4,5.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že sa okyslenie okamžite vykonáva až na pH 3,9.
18. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že sa reakčná zmes postupne ďalej okyslí na pH 3 alebo nižšie.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že sa ďalšie okyslenie vykonáva po 0,2 jednotky pH v intervaloch 15 minút.
SK 278604 Β6
20. Spôsob podľa nároku 3, 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že sa okyslcnie vykonáva kyselinou chlorovodíkovou.
21. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že sa okyslenie vykonáva kyselinou chloro- 5 vodíkovou.
22. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m , že sa okyslenie vykonáva kyselinou chlorovodíkovou.
23. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci 1θ sa t ý m , že sa okyslenie vykonáva vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 35 % alebo vyššou.
24. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa t ý m , že sa okyslenie vykonáva vodným rozto- 15 kom kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 35 % alebo vyššou.
25. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že sa okyslenie vykonáva vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 35 % ale- 20 bo vyššou.
26. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že iónomeničovou živicou, poskytujúcou vodík, je polystyrénová katiónomeničová živica zosieťovaná divinylbenzénom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/432,028 US5026873A (en) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Process for direct isolation of captopril |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK278604B6 true SK278604B6 (en) | 1997-11-05 |
Family
ID=23714462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5405-90A SK278604B6 (en) | 1989-11-06 | 1990-11-02 | Process for the production of captopril |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026873A (sk) |
| EP (1) | EP0427435B1 (sk) |
| JP (1) | JPH03169856A (sk) |
| KR (1) | KR0163956B1 (sk) |
| CN (1) | CN1028169C (sk) |
| AT (1) | ATE119148T1 (sk) |
| AU (1) | AU635341B2 (sk) |
| CA (1) | CA2027377A1 (sk) |
| CY (1) | CY1852A (sk) |
| CZ (1) | CZ277714B6 (sk) |
| DE (1) | DE69017355T2 (sk) |
| DK (1) | DK0427435T3 (sk) |
| EG (1) | EG18964A (sk) |
| ES (1) | ES2068349T3 (sk) |
| FI (1) | FI98814C (sk) |
| HK (1) | HK109895A (sk) |
| HU (1) | HU208525B (sk) |
| IE (1) | IE67284B1 (sk) |
| IL (1) | IL96018A (sk) |
| MX (1) | MX166721B (sk) |
| MY (1) | MY106445A (sk) |
| NO (1) | NO904796L (sk) |
| NZ (1) | NZ235958A (sk) |
| PH (1) | PH26962A (sk) |
| PL (1) | PL287642A1 (sk) |
| PT (1) | PT95781B (sk) |
| RU (1) | RU2001909C1 (sk) |
| SK (1) | SK278604B6 (sk) |
| ZA (1) | ZA908523B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| JP3980684B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-09-26 | 株式会社カネカ | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
| CN107652215A (zh) * | 2017-09-19 | 2018-02-02 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种卡托普利的制备方法 |
| CN110146624B (zh) * | 2019-06-14 | 2022-02-22 | 湖南汉森制药股份有限公司 | 一种卡托普利有关物质的检测方法 |
| CN110950792A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-03 | 华中药业股份有限公司 | 一种卡托普利的改进制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| NL7809120A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US4332726A (en) * | 1980-08-25 | 1982-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purification of mercaptoacyl amino acids |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
-
1989
- 1989-11-06 US US07/432,028 patent/US5026873A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-10 AU AU63977/90A patent/AU635341B2/en not_active Ceased
- 1990-10-11 CA CA002027377A patent/CA2027377A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-11 MY MYPI90001775A patent/MY106445A/en unknown
- 1990-10-16 IL IL9601890A patent/IL96018A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-16 PH PH41385A patent/PH26962A/en unknown
- 1990-10-19 IE IE375990A patent/IE67284B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 ZA ZA908523A patent/ZA908523B/xx unknown
- 1990-10-29 DK DK90311824.8T patent/DK0427435T3/da active
- 1990-10-29 ES ES90311824T patent/ES2068349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 DE DE69017355T patent/DE69017355T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-29 EP EP90311824A patent/EP0427435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 AT AT90311824T patent/ATE119148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-31 MX MX023131A patent/MX166721B/es unknown
- 1990-11-02 CZ CS905405A patent/CZ277714B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 SK SK5405-90A patent/SK278604B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-11-04 EG EG600690A patent/EG18964A/xx active
- 1990-11-05 NZ NZ235958A patent/NZ235958A/xx unknown
- 1990-11-05 RU SU904831477A patent/RU2001909C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 PT PT95781A patent/PT95781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 NO NO90904796A patent/NO904796L/no unknown
- 1990-11-05 HU HU907031A patent/HU208525B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 KR KR1019900017821A patent/KR0163956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 FI FI905467A patent/FI98814C/fi active IP Right Grant
- 1990-11-06 JP JP2302311A patent/JPH03169856A/ja active Pending
- 1990-11-06 CN CN90108901A patent/CN1028169C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 PL PL28764290A patent/PL287642A1/xx unknown
-
1995
- 1995-07-06 HK HK109895A patent/HK109895A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY185296A patent/CY1852A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2991054B2 (ja) | シアネート化合物の製造方法 | |
| SK278604B6 (en) | Process for the production of captopril | |
| KR910002877B1 (ko) | 신규의 2-구아니디노-티아졸 화합물 및 그들의 제조방법 | |
| US20100087638A1 (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| IL258663A (en) | Industrial process for the preparation of salt (5s, s10) –10– benzyl –16 – methyl –11, 14, 18 – trioxo – 15, 17, 19– trioxa – 2, 7, 8 – tritya – 12– azahnicosene – 5– amine (e) –3– Carboxyacrylate | |
| EP0970947B1 (en) | Process for producing butyric ester derivatives | |
| US4346045A (en) | Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained | |
| CS215179B1 (en) | Method of making the n-cyclohexybenzthiazol-2-sulphenamide | |
| CS276394B6 (en) | Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid | |
| US5856563A (en) | Process and producing taurine analogues | |
| US4670561A (en) | Process for obtaining hydrochloric salts of 2, 5, 6-triamino-4 (1h)-pyrimidinone | |
| US5840972A (en) | Process for preparing NG -monoalkyl-L-arginine and related compounds | |
| US4283554A (en) | Process for production of β-chloroalanine | |
| EP0236754A1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| KR940005014B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH05140087A (ja) | システアミンの精製方法 | |
| JPS6051165A (ja) | シスタミン硫酸塩類の製造法 | |
| EP0062119B1 (en) | Process of producing 1,3-dithiol-2-ylidene malonic acid dialkyl esters | |
| WO2003066657A1 (en) | A process for preparing ursodeoxycholic acid dusulphate and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JPH034551B2 (sk) | ||
| JPH03223236A (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造法 | |
| JPS6157537A (ja) | クロロアラニンの精製法 | |
| JPH04169558A (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造方法 | |
| JPH0625192A (ja) | ３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾールの合成法 | |
| EP1275642A1 (en) | Process for crystallization of 2-acetylthio-3-phenyl-propionic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20091102 |