JPH03169856A - カプトプリルの直接単離法 - Google Patents
カプトプリルの直接単離法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はカプトプリルの直接単離法、更に詳しくは、特
定基質を水溶性塩とし、次いで中和することにより、ア
ンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤であるカブト
ブリルを直接晶出せしめることから成るカプトプリルの
製造法に関する。
定基質を水溶性塩とし、次いで中和することにより、ア
ンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤であるカブト
ブリルを直接晶出せしめることから成るカプトプリルの
製造法に関する。
従来技術と発明が解決しようとする課題カプトブリル（
登録商標：カポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ））は、心臓血管
剤として有用な、広く取引されているＡＣＥ抑制剤であ
る。カブトプリルの製法は、Ｕ．Ｓ．特許第４１０５７
７６号（１９ ７ ８年８月８日特許）に記載されてい
る。カブトグリルは、で示されている。
登録商標：カポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ））は、心臓血管
剤として有用な、広く取引されているＡＣＥ抑制剤であ
る。カブトプリルの製法は、Ｕ．Ｓ．特許第４１０５７
７６号（１９ ７ ８年８月８日特許）に記載されてい
る。カブトグリルは、で示されている。
Ｕ．Ｓ．特許第４６６８７９８号に、式：〔式中、Ｘは
塩素または臭素である〕 の基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）から、カプトプリルを製
造する方法が記載されている。この方法では、二硫化炭
素をアルカリ金属塩基の存在下、式：〔式中、Ｚは酸素
または硫黄である〕 の尿素化合物と反応させて、式： 〔式中、Ｍはアルカリ金属およびＺは前記と同意義であ
る〕 の化合物を形戒する。次に化合物〔Ｃ〕を上記基質［Ａ
］と反応させ、得られる生戒物を加水分解して、反応混
合物中にカブトプリルを形成する。
塩素または臭素である〕 の基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）から、カプトプリルを製
造する方法が記載されている。この方法では、二硫化炭
素をアルカリ金属塩基の存在下、式：〔式中、Ｚは酸素
または硫黄である〕 の尿素化合物と反応させて、式： 〔式中、Ｍはアルカリ金属およびＺは前記と同意義であ
る〕 の化合物を形戒する。次に化合物〔Ｃ〕を上記基質［Ａ
］と反応させ、得られる生戒物を加水分解して、反応混
合物中にカブトプリルを形成する。
その後、反応混合物を塩化メチレンまたは酢酸エチルで
数回にわたり抽出し、亜鉛粉末で処理してスルフィド不
純物を除去し、次いで得られる粗カプトプリルを有機溶
媒から晶出せしめる。
数回にわたり抽出し、亜鉛粉末で処理してスルフィド不
純物を除去し、次いで得られる粗カプトプリルを有機溶
媒から晶出せしめる。
Ｕ．Ｓ．特許第４４６０７８０号に、式：〔式中、Ｑは
水素、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムである
〕 の基質を用いて、カプトブリルを製造する方法が記載さ
れている。この方法では、上述の方法と同様な反応工程
において、基質〔Ｄ〕をアルカリトリチオカーポネート
と反応させ次いで酸で加水分解する。得られる生成物を
硫酸に溶解し、亜鉛粉末で処理してジスルフネド不純物
を除去し、次いで有機溶媒から晶出させて、スルフィド
不純物を除去する。
水素、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムである
〕 の基質を用いて、カプトブリルを製造する方法が記載さ
れている。この方法では、上述の方法と同様な反応工程
において、基質〔Ｄ〕をアルカリトリチオカーポネート
と反応させ次いで酸で加水分解する。得られる生成物を
硫酸に溶解し、亜鉛粉末で処理してジスルフネド不純物
を除去し、次いで有機溶媒から晶出させて、スルフィド
不純物を除去する。
両基質〔Ａ〕および（Ｄ）からのカプトプリルの製法は
、化合物［Ｂ］または〔Ｃ〕などの硫黄転移剤の使用が
必要である。かかる転移剤の多くは、硫黄成分含有化合
物によって、酸化一還元反応を受ける傾向にあり、これ
はジスルフィドや他の不純物の形成を導く。しかも、ジ
スルフィド不純物の第２の発生源は、下式で示されるカ
ブトプリルと分子酸素の反応である。
、化合物［Ｂ］または〔Ｃ〕などの硫黄転移剤の使用が
必要である。かかる転移剤の多くは、硫黄成分含有化合
物によって、酸化一還元反応を受ける傾向にあり、これ
はジスルフィドや他の不純物の形成を導く。しかも、ジ
スルフィド不純物の第２の発生源は、下式で示されるカ
ブトプリルと分子酸素の反応である。
２ Ｒ ’ Ｓ Ｈ ＋Ｏ ｘ →Ｒ菫−Ｓ−Ｓ
−Ｒ’＋Ｈｚ○２２Ｒ’−ＳＨ十ＩｈＯｚ→Ｒ ’ −
Ｓ − Ｓ Ｒ ’ ＋ ２ Ｈ ｔ○４Ｒ’−Ｓ
Ｈ十ＨｚＯｚ − ２Ｒ’ Ｓ−Ｓ Ｒ’＋２Ｈ２
０で示されるカブトプリル残基である〕 数多くの他の方法がカブトプリルの製法として利用され
ているが、これらの方法は固有的にジスルフィドや他の
不純物を形成し、かつかかる不純物を低ｐＨでの亜鉛粉
末による処理あるいはその他の類する方法で除去する別
工程が必要である〔シマザキらのｒ Ｃｈｅｔｔｒ．
Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． Ｊ（３ ０ （９ ）．
３１３９〜３１４６頁、１９８２年）参照〕。加えて、
これらの方法には、塩化メチレンなどの有機溶媒の使用
が必然的に伴い、該有機溶媒は痕跡量で最終生成物に持
込まれると思われる。かかる有機溶媒は、人間が摂取す
る生成物に対し望ましくない特性を付与するものであり
、その使用を避けるべきである。また、カブトブリルの
有機溶剤への抽出、粗カブトグリルを単離するための該
有機溶剤の分離および蒸留、並びにその後の晶出は時間
の消費であり、かつ高価な製造装置および容量が必要と
なる。
−Ｒ’＋Ｈｚ○２２Ｒ’−ＳＨ十ＩｈＯｚ→Ｒ ’ −
Ｓ − Ｓ Ｒ ’ ＋ ２ Ｈ ｔ○４Ｒ’−Ｓ
Ｈ十ＨｚＯｚ − ２Ｒ’ Ｓ−Ｓ Ｒ’＋２Ｈ２
０で示されるカブトプリル残基である〕 数多くの他の方法がカブトプリルの製法として利用され
ているが、これらの方法は固有的にジスルフィドや他の
不純物を形成し、かつかかる不純物を低ｐＨでの亜鉛粉
末による処理あるいはその他の類する方法で除去する別
工程が必要である〔シマザキらのｒ Ｃｈｅｔｔｒ．
Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． Ｊ（３ ０ （９ ）．
３１３９〜３１４６頁、１９８２年）参照〕。加えて、
これらの方法には、塩化メチレンなどの有機溶媒の使用
が必然的に伴い、該有機溶媒は痕跡量で最終生成物に持
込まれると思われる。かかる有機溶媒は、人間が摂取す
る生成物に対し望ましくない特性を付与するものであり
、その使用を避けるべきである。また、カブトブリルの
有機溶剤への抽出、粗カブトグリルを単離するための該
有機溶剤の分離および蒸留、並びにその後の晶出は時間
の消費であり、かつ高価な製造装置および容量が必要と
なる。
発明の構威と効果
本発明が知見した方法によれば、ジスルフィド不純物を
除去するための亜鉛および硫酸による処理あるいは他の
処理法の必要性がなく、かつ精製や晶出のためにいずれ
の有機溶媒を使用しなくても、カブトプリルを製造する
ことができる。
除去するための亜鉛および硫酸による処理あるいは他の
処理法の必要性がなく、かつ精製や晶出のためにいずれ
の有機溶媒を使用しなくても、カブトプリルを製造する
ことができる。
すなわち、本発明方法は以下に示す工程から成〔式中、
Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシである〕 の基質を、水酸化アルカリ金属の約４Ｍ以上濃度の水溶
液と反応させる。次いで、反応混合物を中和して、カプ
トプリルのアルカリ金属塩、式：Ｒ−Ｃｏｏ Ｍ
の化合物（たとえば酢酸ナトリウム）および過剰水酸化
アルカリ金属（たとえば水酸化ナトリウム）の濃度を得
る。鉱酸（たとえば塩酸）で酸性化すると、カプトブリ
ルは塩（たとえばＮａ（Ｊ’）め濃溶液中に生成する。
Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシである〕 の基質を、水酸化アルカリ金属の約４Ｍ以上濃度の水溶
液と反応させる。次いで、反応混合物を中和して、カプ
トプリルのアルカリ金属塩、式：Ｒ−Ｃｏｏ Ｍ
の化合物（たとえば酢酸ナトリウム）および過剰水酸化
アルカリ金属（たとえば水酸化ナトリウム）の濃度を得
る。鉱酸（たとえば塩酸）で酸性化すると、カプトブリ
ルは塩（たとえばＮａ（Ｊ’）め濃溶液中に生成する。
カプトプリルを望ましくないジスルフィド不純物に酸化
する酸素の濃塩溶液における溶解度は、水溶液あるいは
希塩溶液の場合に比べて極めて低い。従って、望ましく
ない酸素の副反応（前記従来技術の説明を参照）は、後
続の工程を通じて最小化され、一方、カプトプリル生成
物は析出し、採取される。その他の処理は全く必要でな
い。鉱酸の添加による中和が好ましい。別法として、水
素供給イオン交換樹脂によって中和を行うことができる
。
する酸素の濃塩溶液における溶解度は、水溶液あるいは
希塩溶液の場合に比べて極めて低い。従って、望ましく
ない酸素の副反応（前記従来技術の説明を参照）は、後
続の工程を通じて最小化され、一方、カプトプリル生成
物は析出し、採取される。その他の処理は全く必要でな
い。鉱酸の添加による中和が好ましい。別法として、水
素供給イオン交換樹脂によって中和を行うことができる
。
なお、本明細書で用いる語句の定義は、以下の通りであ
る。
る。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜４の直鎖および分枝
鎖炭化水素基を指称する。低級アルキルの具体例は、メ
チル、エチル、プロビル、イソブロビル、ブチル、ｔ−
ブチルおよびイソブチルである。
鎖炭化水素基を指称する。低級アルキルの具体例は、メ
チル、エチル、プロビル、イソブロビル、ブチル、ｔ−
ブチルおよびイソブチルである。
「低級アルコキシ」とは、低級アルキルが酸素原子に結
合したものを指称する。
合したものを指称する。
「水酸化アルカリ金属」とは、ＮａＯＨＳＬｉＯＨおよ
びＫＯＨを指称する。ＮａＯＨが好ましい水酸化アルカ
リ金属である。
びＫＯＨを指称する。ＮａＯＨが好ましい水酸化アルカ
リ金属である。
上記式（ｎｌの基質は、Ｕ． Ｓ，特許第４１０５７７
６号の記載に従って製造することができる。
６号の記載に従って製造することができる。
本発明方法にあって、いずれの基質（ＩＩ）も好適であ
るが、Ｒがメチルである基質［１１）が好ましい。
るが、Ｒがメチルである基質［１１）が好ましい。
基質（ｎ）を水酸化アルカリ金属で処理して、式：
および
Ｒ−Ｃｏ２’Ｍ’ （ＩＩＩｂ）〔式中、Ｒは
前記と同意義、およびＭ はアルカリ金属イオン（たと
えばＮａ ）である〕の化合物を得ることができる。
前記と同意義、およびＭ はアルカリ金属イオン（たと
えばＮａ ）である〕の化合物を得ることができる。
この処理工程において、不活性雰囲気（たとえば窒素ま
たはアルゴン）が好ましい。加水分解のための温度は約
−１０〜＋５０℃で、４５℃を越えない温度が好ましい
。基質（ｎ）を２．５〜５モル当量、好ましくは約３．
３モル当量のアルカリ金属イオンと反応させる。
たはアルゴン）が好ましい。加水分解のための温度は約
−１０〜＋５０℃で、４５℃を越えない温度が好ましい
。基質（ｎ）を２．５〜５モル当量、好ましくは約３．
３モル当量のアルカリ金属イオンと反応させる。
水酸化アルカリ金属溶液の濃度は、カプトプリル塩（化
合物ＣＩｌｌａｌ ）の収量を最大化する上で重要なフ
ァクターである。水酸化アルカリ金属の濃度が４Ｍまた
はそれより大であると、反応体の容量を最小化し、かつ
カブトプリルの晶出を最大化することがわかった。水酸
化アルカリ金属濃度が４Ｍより少ないと、カブトグリル
は晶出するよりはむしろ、酸性化後に溶液中へ多量に残
存し、晶出したカプトブリルは、溶解分子酸素による酸
化に基づき高レベルのジスルフィド不純物と混在するで
あろう。これに対し、本発明方法は、酸素の溶解度を最
小化して、ジスルフィド不純物への酸化に対して防護す
る濃塩溶液を使用するものである（Ｓ． Ｄ．クレマー
のｒ Ｉ ｎｄ． Ｅ ｎｇ， Ｃ ｈｅｔ Ｐ ｒｏ
ｃｅｓｓ Ｄｅｓ．Ｄｅｖ．Ｊ（１９、３００頁、１９
８０年）を比較参照〕。約４〜１８Ｍ濃度の水酸化アル
カリ金属が好適であるが、最も好ましい濃度は約９．５
Ｍである。
合物ＣＩｌｌａｌ ）の収量を最大化する上で重要なフ
ァクターである。水酸化アルカリ金属の濃度が４Ｍまた
はそれより大であると、反応体の容量を最小化し、かつ
カブトプリルの晶出を最大化することがわかった。水酸
化アルカリ金属濃度が４Ｍより少ないと、カブトグリル
は晶出するよりはむしろ、酸性化後に溶液中へ多量に残
存し、晶出したカプトブリルは、溶解分子酸素による酸
化に基づき高レベルのジスルフィド不純物と混在するで
あろう。これに対し、本発明方法は、酸素の溶解度を最
小化して、ジスルフィド不純物への酸化に対して防護す
る濃塩溶液を使用するものである（Ｓ． Ｄ．クレマー
のｒ Ｉ ｎｄ． Ｅ ｎｇ， Ｃ ｈｅｔ Ｐ ｒｏ
ｃｅｓｓ Ｄｅｓ．Ｄｅｖ．Ｊ（１９、３００頁、１９
８０年）を比較参照〕。約４〜１８Ｍ濃度の水酸化アル
カリ金属が好適であるが、最も好ましい濃度は約９．５
Ｍである。
次にカブトブリル塩（化合物（］１ｒａ） ＞を中和す
る。この中和は、鉱酸による酸性化で行うのが好ましい
。さらに好ましくは、カブトグリル生成物が水溶液から
油状ではなく結晶状態で晶出するｐＨで酸性化を行う。
る。この中和は、鉱酸による酸性化で行うのが好ましい
。さらに好ましくは、カブトグリル生成物が水溶液から
油状ではなく結晶状態で晶出するｐＨで酸性化を行う。
良好な結晶生長を確保するには、ｐＨ約３．５〜４．５
へ直ちに酸性化することが好ましい（３．９が最も好ま
しい）ことがわかった。カプトプリルの晶出を最大化す
るのに、反応混合物をさらに、好ましくはｐＨ約３また
はそれ未満に酸性化することができる。かかる追加の酸
性化は、等間隔（好ましくは約１５分間隔）当り、好ま
しくは約０．２ｐＨ単位の増加分で実施しうろことがわ
かった。塩酸による酸性化が好ましく、濃塩酸（すなわ
ち、３５％以上濃度の塩酸）が最も好ましい。
へ直ちに酸性化することが好ましい（３．９が最も好ま
しい）ことがわかった。カプトプリルの晶出を最大化す
るのに、反応混合物をさらに、好ましくはｐＨ約３また
はそれ未満に酸性化することができる。かかる追加の酸
性化は、等間隔（好ましくは約１５分間隔）当り、好ま
しくは約０．２ｐＨ単位の増加分で実施しうろことがわ
かった。塩酸による酸性化が好ましく、濃塩酸（すなわ
ち、３５％以上濃度の塩酸）が最も好ましい。
また晶出は連続して実施することができ、この場合、カ
プトプリル塩の溶液をカブトブリルの溶液へ加え、その
間該スラリーを酸性条件下で維持する。低速度で加える
と、生成物が溶液から油状で析出することはない。
プトプリル塩の溶液をカブトブリルの溶液へ加え、その
間該スラリーを酸性条件下で維持する。低速度で加える
と、生成物が溶液から油状で析出することはない。
酸性化中、反応温度を調整して結晶生長を助成すること
ができる。約２０〜４５℃の温度が好ましい。加えて、
溶液にカブトプリルを播種して結晶生長を助成すること
ができる。加水分解した基質の水溶液を冷却することに
より、該水溶液からカブトプリルが晶出する。約Ｏ〜４
℃への冷却が好ましい。
ができる。約２０〜４５℃の温度が好ましい。加えて、
溶液にカブトプリルを播種して結晶生長を助成すること
ができる。加水分解した基質の水溶液を冷却することに
より、該水溶液からカブトプリルが晶出する。約Ｏ〜４
℃への冷却が好ましい。
酸性化の別法は、水素供給イオン交換樹脂の使用である
。かかるイオン交換樹脂に化合物（Ｉ［［ａ）の溶液を
通すと、Ｍ イオンは水素と交換され、カブトプリルの
溶液が生或する。好ましいイオン交換樹脂は、８〜１０
％のジビニルベンゼン架橋を有する。ゲルタイプのスル
ホン化ポリスチレンカチオン交換樹脂（たとえばローム
・アンド・ノ）一ス社のアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ） Ｉ Ｒ−１２Ｑ，ＩＲ−１２２）である。次
いで溶液を濃縮すると、カプトプリルが晶出する。なお
、母液と濾過洗液を次の化合物（Ｈａ）溶液に加えても
よい。
。かかるイオン交換樹脂に化合物（Ｉ［［ａ）の溶液を
通すと、Ｍ イオンは水素と交換され、カブトプリルの
溶液が生或する。好ましいイオン交換樹脂は、８〜１０
％のジビニルベンゼン架橋を有する。ゲルタイプのスル
ホン化ポリスチレンカチオン交換樹脂（たとえばローム
・アンド・ノ）一ス社のアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ） Ｉ Ｒ−１２Ｑ，ＩＲ−１２２）である。次
いで溶液を濃縮すると、カプトプリルが晶出する。なお
、母液と濾過洗液を次の化合物（Ｈａ）溶液に加えても
よい。
かかる未晶出溶液のリサイクルは、排水流への生成物ロ
スを最小化する。
スを最小化する。
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが
、これらの実施例は本発明の限定ではなくあくまで具体
例である。
、これらの実施例は本発明の限定ではなくあくまで具体
例である。
実施例１
窒素雰囲気下、１６０ｆｆｌＡの９．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液をＯ〜２℃に冷却し、１２８ｇの１−（Ｓ−３
−（アセチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル
）−Ｌ−プロリン（無水成分１２０ｇ）を加え、その間
温度が４５℃を越えないように保持する。３０〜４５℃
で約５分後、加水分解が終了し（ＨＰＬＣで判定）、生
成するカプトブリル塩の溶液を５１ｍｌの濃塩酸でｐ｝
１７．３まで酸性化する。溶液を４５℃にて研磨フィル
ターで濾過し（ｐｏ１ｉｓｈ−ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、該
フィルターを２１ｍｌの蒸留水テリンスする。コンバイ
ンした濾液を３７〜４５℃にて、４９ｍｌの濃塩酸でｐ
Ｈ３．９０まで酸性化し、次いで０．１ｇのカプトプリ
ルを播種する。
ウム溶液をＯ〜２℃に冷却し、１２８ｇの１−（Ｓ−３
−（アセチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル
）−Ｌ−プロリン（無水成分１２０ｇ）を加え、その間
温度が４５℃を越えないように保持する。３０〜４５℃
で約５分後、加水分解が終了し（ＨＰＬＣで判定）、生
成するカプトブリル塩の溶液を５１ｍｌの濃塩酸でｐ｝
１７．３まで酸性化する。溶液を４５℃にて研磨フィル
ターで濾過し（ｐｏ１ｉｓｈ−ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、該
フィルターを２１ｍｌの蒸留水テリンスする。コンバイ
ンした濾液を３７〜４５℃にて、４９ｍｌの濃塩酸でｐ
Ｈ３．９０まで酸性化し、次いで０．１ｇのカプトプリ
ルを播種する。
懸濁液を約３２℃に冷却して、良好な結晶生長を開始せ
しめ、約１時間保持する。懸濁液を濃塩酸により、ｐＨ
３．０に到達するまで、１５分毎に約０．２ｐＨ単位の
増加分で酸性化する。次に懸濁液をｐＨ１．８まで酸性
化し、３０〜３４℃で約３０分間保持する。懸濁液をＯ
〜４℃に急冷却し、該温度範囲にて約３０分間保持する
。生成物を濾別し、約４℃にて７０ｍＪ部の冷水で２回
洗う。４０℃で真空乾燥を行い、８ ８． ０ｇ（９
０． ５Ｍ％）のカブトグリルを得る。融点１０３〜１
０７℃。
しめ、約１時間保持する。懸濁液を濃塩酸により、ｐＨ
３．０に到達するまで、１５分毎に約０．２ｐＨ単位の
増加分で酸性化する。次に懸濁液をｐＨ１．８まで酸性
化し、３０〜３４℃で約３０分間保持する。懸濁液をＯ
〜４℃に急冷却し、該温度範囲にて約３０分間保持する
。生成物を濾別し、約４℃にて７０ｍＪ部の冷水で２回
洗う。４０℃で真空乾燥を行い、８ ８． ０ｇ（９
０． ５Ｍ％）のカブトグリルを得る。融点１０３〜１
０７℃。
他の分析データ：滴定純度９９．９％、ＨＰＬＣＭ９９
．９％、水０．１％、ジスルフイド量０．３％。
．９％、水０．１％、ジスルフイド量０．３％。
実施例２
実施例１に従ってカプトブリル塩の溶液を調製し、これ
を蒸留水で３．５Ｎナトリウムイオン（カプトブリル塩
約１．０Ｍ）まで希釈する。蒸留水を用いて、供給溶液
をカラムへ通し、カラム出口からトータル５ｌを集める
。集めた溶液のｐＨは１．３７であった。
を蒸留水で３．５Ｎナトリウムイオン（カプトブリル塩
約１．０Ｍ）まで希釈する。蒸留水を用いて、供給溶液
をカラムへ通し、カラム出口からトータル５ｌを集める
。集めた溶液のｐＨは１．３７であった。
溶液を３１５ｍＡ’に濃縮し、生成物が晶出し、これを
濾別および乾燥する。この単離には、ケーキ洗液を用い
なかった。収量１５９．９ｇ（約８６Ｍ％）。
濾別および乾燥する。この単離には、ケーキ洗液を用い
なかった。収量１５９．９ｇ（約８６Ｍ％）。
カラムを再生し、同様な操作を繰返す。すなわち、第１
バスからの母液を、第２バスからの集めた流出液に加え
、溶液を３１５＋ｓｊに濃縮する。生成物が晶出し、こ
れを濾過および乾燥して、１７５．８ｇ（約９５Ｍ％）
を得る。
バスからの母液を、第２バスからの集めた流出液に加え
、溶液を３１５＋ｓｊに濃縮する。生成物が晶出し、こ
れを濾過および乾燥して、１７５．８ｇ（約９５Ｍ％）
を得る。
第２バスからの母液をリサイクルして、第３バスを行う
。この場合の収量も約９５Ｍ％であった。
。この場合の収量も約９５Ｍ％であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のカプトプリルの製造法であって、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシである
〕 の基質を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水
酸化カリウムの約４Ｍ以上の水溶液と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは前記と同意義、およびＭはナトリウム、リ
チウムまたはカリウムイオンである〕の反応混合物を形
成し、次いで （ｂ）反応混合物を中和して上記カプトプリルを形成す
ることを特徴とするカプトプリルの製造法。 ２、基質の塩を水素供給イオン交換樹脂に通して中和を
行う請求項第１項記載の方法。 ３、鉱酸で酸性化して中和を行う請求項第１項記載の方
法。 ４、Ｒがメチルである請求項第１項乃至第３項のいずれ
か１つに記載の方法。 ５、不活性雰囲気下で実施する請求項第１項乃至第３項
のいずれか１つに記載の方法。 ６、不活性雰囲気下で実施する請求項第４項記載の方法
。 ７、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カ
リウムの水溶液が、約４〜１８Ｍの濃度を有する請求項
第１項記載の方法。 ８、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カ
リウムの水溶液が、約９．５Ｍの濃度を有する請求項第
１項記載の方法。 ９、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カ
リウムの水溶液が、約２．５〜５モル当量のナトリウム
、リチウムまたはカリウムイオンを含有する請求項第１
項、第７項または第８項記載の方法。 １０、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化
カリウムの水溶液が、約３．３モル当量のナトリウム、
リチウムまたはカリウムイオンを含有する請求項第９項
記載の方法。 １１、水溶液が水酸化ナトリウムを含有する請求項第１
項、第７項または第８項記載の方法。 １２、水溶液が、水酸化ナトリウムを含有する請求項第
９項記載の方法。 １３、水溶液が、水酸化ナトリウムを含有する請求項第
１０項記載の方法。 １４、約−１０〜＋５０℃の温度で実施する請求項第１
項記載の方法。 １５、中和した基質をさらに約２０〜４５℃の反応温度
に調整する請求項第１項、第３項または第１４項記載の
方法。 １６、酸性化を直ちに行って、ｐＨ約３．５〜４．５と
する請求項第３項記載の方法。 １７、酸性化を直ちに行って、ｐＨ約３．９とする請求
項第１６項記載の方法。 １８、反応混合物の酸性化を増大して、ｐＨ３またはそ
れ未満とする請求項第１６項または第１７項記載の方法
。 １９、１５分間隔当り０．２ｐＨ単位の増加分で酸性化
を行う請求項第１８項記載の方法。 ２０、塩酸を用いて酸性化を行う請求項第３項、第１６
項または第１７項記載の方法。 ２１、塩酸を用いて酸性化を行う請求項第１８項記載の
方法。 ２２、塩酸を用いて酸性化を行う請求項第１９項記載の
方法。 ２３、塩酸濃度３５％以上を有する水溶液を用いて酸性
化を行う請求項第２０項記載の方法。 ２４、塩酸濃度３５％以上を有する水溶液を用いて酸性
化を行う請求項第２１項記載の方法。 ２５、塩酸濃度３５％以上を有する水溶液を用いて酸性
化を行う請求項第２２項記載の方法。 ２６、水素供給イオン交換樹脂が、ジビニルベンゼン架
橋を有するポリスチレンカチオン交換樹脂である請求項
第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US432,028 | 1989-11-06 | ||
| US07/432,028 US5026873A (en) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Process for direct isolation of captopril |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03169856A true JPH03169856A (ja) | 1991-07-23 |
Family
ID=23714462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2302311A Pending JPH03169856A (ja) | 1989-11-06 | 1990-11-06 | カプトプリルの直接単離法 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026873A (ja) |
| EP (1) | EP0427435B1 (ja) |
| JP (1) | JPH03169856A (ja) |
| KR (1) | KR0163956B1 (ja) |
| CN (1) | CN1028169C (ja) |
| AT (1) | ATE119148T1 (ja) |
| AU (1) | AU635341B2 (ja) |
| CA (1) | CA2027377A1 (ja) |
| CY (1) | CY1852A (ja) |
| CZ (1) | CZ277714B6 (ja) |
| DE (1) | DE69017355T2 (ja) |
| DK (1) | DK0427435T3 (ja) |
| EG (1) | EG18964A (ja) |
| ES (1) | ES2068349T3 (ja) |
| FI (1) | FI98814C (ja) |
| HK (1) | HK109895A (ja) |
| HU (1) | HU208525B (ja) |
| IE (1) | IE67284B1 (ja) |
| IL (1) | IL96018A (ja) |
| MX (1) | MX166721B (ja) |
| MY (1) | MY106445A (ja) |
| NO (1) | NO904796L (ja) |
| NZ (1) | NZ235958A (ja) |
| PH (1) | PH26962A (ja) |
| PL (1) | PL287642A1 (ja) |
| PT (1) | PT95781B (ja) |
| RU (1) | RU2001909C1 (ja) |
| SK (1) | SK278604B6 (ja) |
| ZA (1) | ZA908523B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998016509A1 (fr) * | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Kaneka Corporation | Procede simplifie pour produire du captotril de qualite superieure |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| CN107652215A (zh) * | 2017-09-19 | 2018-02-02 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种卡托普利的制备方法 |
| CN110146624B (zh) * | 2019-06-14 | 2022-02-22 | 湖南汉森制药股份有限公司 | 一种卡托普利有关物质的检测方法 |
| CN110950792A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-03 | 华中药业股份有限公司 | 一种卡托普利的改进制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
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