KR0163956B1 - 캡토프릴의 직접 단리 방법 - Google Patents

Abstract

하기 일반식(II)의 화합물로부터 캡토프릴을 직접 단리시키는 방법이 개시된다.

상기 식에서, R은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기이다. 이 방법에서는, 우선 화합물을 화합물 수용해성 염을 형성할 수 있는 알칼리 금속 수산화물 수용액(4M 이상의 농도)과 반응시킨다. 이어서, 화합물을 무기산을 사용하여 중화시키는 것이 바람직하다. 이 방법에 의하면, 캡토프릴은 수용액으로부터 직접 결정화될 수 있어서, 황화물 및 이황화물 불순물의 농도를 감소시키기 위한 종전 기술의 유기 용매 및 아연 처리를 사용할 필요가 없다. 별법의 실시 태양에 있어서, 중화는 수소 공여 이온 교환 수지를 사용함으로써 수행된다.

Description

캡토프릴의 직접 단리 방법

본 발명은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제제인 캡토프릴(captopril)의 제조 방법에 관한 것이다.

캡토프릴(캡토텐)은 심장 혈관계 치료제로서 널리 시판되고 있는 ACE 억제제이다. 캡토프릴의 제조 방법은 미합중국 특허 제4,105,776호(1978년 8월 8일 공고)에 기재되어 있다. 캡토프릴은 하기 구조식(Ⅰ)로 나타낼 수 있다.

미합중국 특허 제4,668,798호에는 하기 일반식 (A)의 화합물로 부터 캡토프릴을 제조하는 방법에 관하여 기재되어 있다. 이 방법에서는, 이황화탄소를 알칼리 금속 염기의 존재 하에 하기 일반식 (B)의 요소와 반응시켜서 하기 일반식 (C)의 화합물을 얻는다. 이어서, 하기 일반식 (C)의 화합물을 하기 일반식 (A)의 화합물과 반응시키고 얻어지는 생성물을 가수 분해하여 반응 혼합물로 캡토프릴을 얻는다. 그 이후에, 반응 혼합물을 염화메틸렌 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 여러번 추출시키고, 아연 분말로 처리하여 황화물 오염물을 제거하고, 생성되는 조 캡토프릴을 유기 용매로부터 결정화시킨다.

상기 식에서, X는 염소 또는 브롬이고, M은 알칼리 금속이고, Z는 산소 또는 황이다.

미합중국 특허 제4,460,780호에는 하기 일반식 (D)의 화합물을 사용하여 캡토프릴을 제조하는 방법에 관하여 기재되어 있다.

상기 식에서, Q는 수소 원자, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄이다. 상기 설명한 방법과 유사한 반응 순서로, 상기 일반식 (D)의 화합물을 알칼리 트리티오카보네이트와 반응시키고, 이어서 산으로 가수 분해시킨다. 얻어진 생성물을 황산에 용해시키고, 아연 분말로 처리하여 이황화물 불순물을 제거하고, 유기 용매로부터 결정화시켜서 황화물 불순물을 제거한다.

상기 일반식 (A) 및 (D)의 화합물로부터 캡토프릴을 제조하는 방법은 상기 일반식 (B) 또는 (C)와 같은 황 전이 물질(sulfur-transfer reagent)의 사용을 요한다. 이러한 물질들은 다수가 황 부위를 함유하는 화합물과 산화 환원 반응을 하기가 쉬워, 이황화물 및 다른 불순물의 형성을 가져온다. 그러나, 이황화물 불순물의 제2 공급원은 다음 반응식에 따른 캡토프릴과 분자 산소의 반응이다.

상기 반응식에서, R¹은 하기 구조식을 갖는 캠토프릴의 잔기이다.

다수의 다른 방법들을 캡토프릴의 제조를 위하여 이용할 수 있으나, 이러한 방법들은 원래 이황화물 및 다른 불순물들을 형성하고, 이러한 불순물들을 제거하기 위하여 낮은 pH에서 아연 분말로 처리하는 추가적인 단계 또는 다른 유사한 방법을 요한다 [시마자끼(Shimazaki) 등, Chem Pharm, Bull. 제30호(9), 제3139페이지-제3146페이지(1982년) 참조]. 또한, 이러한 방법들은 염화메틸렌과 같은 유기 용매의 사용을 포함하는데, 이 염화메틸렌은 최종 생성물 내에 극미량 혼입될 수 있다. 이 유기 용매들은 사람이 사용하기 위한 제품에 대해 바람직하지 못한 성질을 가질 수가 있어서, 그 사용을 피해야만 한다. 또한, 캡토프릴을 유기 용매 내로 추출시키고, 용매를 분리 및 증류시켜서 조 캡토프릴을 단리시킨 후, 결정화시키는 것은 시간-소모적이며, 중요한 제조 장치 및 용량을 요한다.

본 발명자들은 아연 및 황산을 사용한 처리 또는 이황화물 불순물을 제거시키기 위한 다른 방법들이 필요없고, 정제 및 결정화를 위한 유기 용매의 사용없이 캡토프릴을 제조할 수 있는 방법을 발견하였다. 본 발명의 방법은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 4M 이상의 농도를 갖는 알칼리 금속 수산화물 수용액과 반응시키는 것을 포함한다.

상기 식에서 R은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기이다. 이어서, 반응 혼합물을 중화시켜서 캡토프릴의 알칼리 금속염, 즉, 화합물 R-COOM예를 들면, 소듐 아세테이트) 및 과량의 알칼리 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨)을 함유하는 진한 용액을 얻는다. 무기산, 예컨대, 염산을 사용하여 산성화시키면 캡토프릴이 진한 염(예를 들면, NaCl) 용액중에 제조된다. 캡토프릴을 바람직하지 못한 이황화물 불순물로 산화시키는 산소의 용해도는 물 또는 묽은 염 용액에서보다 진한 염 용액에서 훨씬 낮다. 그러므로, 바람직하지 못한 산소의 부반응(본 발명의 배경 부분 참조)에 대한 위험성은 이어지는 반응 과정을 통하여 최소화되는 반면에, 캡토프릴 생성물은 침전되어 수집된다. 더 이상의 처리는 필요없다. 무기산의 첨가에 의한 중화가 바람직하다. 별법으로, 중화는 수소 공여 이온 교환 수지를 통과시켜 수행할 수 있다.

저급 알킬이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 저급 알킬기의 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 이소부틸기가 있다.

저급 알콕시란 용어는 산소 원자와 연결된 저급 알킬기를 나타낸다.

알칼리 금속 수산화물이란 용어는 NaOH, LiOH 및 KOH를 나타내고, 이 중 NaOH가 바람직하다.

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 미합중국 특허 제4,105,776호에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물이 본 발명의 방법을 위해 적합한 화합물이지만, R이 메틸기인 화합물이 바람직하다.

상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 하기 일반식(Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물들을 얻는다.

상기 식에서, M는 알칼리 금속 이온 (예를 들면 Na)이다. 불활성 분위기(예를 들면, 질소 또는 아르곤)가 상기 방법의 이 부분을 위해 바람직하다. 가수분해의 온도는 약 -10 내지 50℃이고, 45℃ 이하의 온도가 바람직하다. 상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 알칼리 금속 이온 2.5-5몰 당량, 바람직하게는 약 3.3몰 당량과 반응시킨다.

알칼리 금속 수산화물 용액의 농도는 캡토프릴염 [상기 일반식 (Ⅲa)의 화합물]의 수율을 최적화시키는데 있어서의 중요한 요인이다. 4M 이상의 알칼리 금속 수산화물은 반응물의 부피를 최소화하고, 캡토프릴의 결정화를 최대화시킨다는 것이 밝혀졌다. 4M 미만의 알칼리 금속 수산화물의 농도에서, 캡토프릴은 산성화시킨 후에 결정화되기 보다는 용액 내에 잔존할 것이고, 결정화된 캡토프릴은 용해된 산소 분자에 의한 산화로 인하여 고농도의 이황화물 불순물과 혼합될 것이다. 이와 대조적으로, 본 발명의 방법은 산소의 용해도를 최소화시키는 진한 염 용액을 사용하여, 이황화물 불순물로의 산화에 대하여 보호한다 [에스. 디. 클래머(S.D. Cramer), Ind, Eng, Chem, Process Des. Dev. 제19호 제300페이지, 1980년]. 약 4-18M의 알칼리 금속 수산화물의 농도가 적합하나, 가장 바람직한 농도는 약 9.5M이다.

이어서, 캠토프릴 염 [상기 일반식 (Ⅲa)의 화합물]을 중화시킨다. 이러한 중화 단계는 무기산을 사용한 산성화에 의하여 수행되는 것이 바람직하다. 산성화는 캡토프릴 생성물이 수용액으로부터 오일 상태로 되기 보다는 결정화되는 pH에서 수행되는 것이 바람직하다. 약 3.5-4.5의 pH로 직접 산성화시키는 것이 양호한 결정 성장을 보장하기 위하여 바람직하고, pH 3.9가 가장 바람직하다는 것이 밝혀졌다. 캡토프릴의 결정화를 최적화하기 위하여, 반응 혼합물을, 바람직하게는 약 3 이하의 pH로 추가 산성화시킬 수 있다. 이러한 추가 산성화는 규칙적인 간격(바람직하게는, 약 15분)으로 증가시키면서(바람직하게는 약 0.2pH 단위씩) 수행될 수 있다. 염산을 사용한 산성화가 바람직하고, 진한 염산 수용액(즉, 35% 이상의 농도로 된 염산)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

또한, 결정화는 계속하여 수행할 수 있고, 여기서 캡토프릴 염의 용액은 캡토프릴의 슬러리에 첨가시키는 반면에, 슬러리를 산성 조건 하에서 유지시킨다. 느린 속도로 첨가시키면, 생성물이 용액으로부터 오일로 되는 경향이 없어진다.

산성화시키는 동안에, 반응 온도는 결정 성장을 보조하기 위하여 조절될 수 있다. 약 20-45℃의 온도가 바람직하다. 또한, 결정 성장을 보조하기 위하여 용액에 캡토프릴을 핵으로 사용할 수 있다. 또한, 캡토프릴은 용액을 냉각시킴으로써 가수분해된 화합물 수용액으로부터 추가 결정화될 수 있다. 약 0∼4℃로의 냉각이 바람직하다.

산성화시키는 별법으로는 수소 공여 이온 교환 수지를 사용하는 것이다. 상기 일반식 (Ⅲa)의 용액을 이온 교환 수지를 통과시키는 경우에, M^1s이온은 수소원자와 교환되어, 캡토프릴의 용액을 생성한다. 바람직한 수지는 8-10%의 디비닐벤젠 가교 결합을 포함한 겔 유형의 술폰화 폴리스티렌 양이온 교환 수지(예를 들면, Rohm Haas AmberliteIR-120 및 IR-122)이다. 이어서, 용액을 농축시키자 캡토프릴이 결정화되었다. 모액 및 여액을 상기 일반식 (Ⅲa)의 화합물의 후속 용액에 첨가시킬 수 있다. 이와 같은 비결정화된 용액의 재순환은 생성물의 폐류로의 손실을 최소화한다.

이제, 본 발명을 하기 실시예들에 의해 설명하고자 하나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하기 보다는 예시하기 위한 것이다.

[실시예 1]

질소 분위기 하에서, 9.5N 수산화나트륨 160㎖의 용액을 0-2℃로 냉각시키고, 45℃ 이하의 온도에서 유지시키면서 1-[S-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 128g (무수물로서 120g)을 첨가시켰다. 30-45℃에서 약 5분간 후에, HPLC에 의하여 측정한 결과 가수 분해가 완결되었으며, 생성된 캡토프릴 염의 용액을 진한 염산 51㎖로 pH 7.3으로 산성화시켰다. 용액을 45℃에서 연마-여과(polish-filtered)시키고, 장치를 증류수 21ml를 사용하여 헹구었다. 합한 여액을 37-45℃에서 진한 염산 49ml를 사용하여 pH 3.9로 산화시키고, 캡토프릴 핵 0.1g을 넣었다. 현탁액을 약 32℃로 냉각시켜서 양호한 결정 성장을 개시시키고, 약 1시간 동안 방치시켰다. 현탁액을 pH 3에 도달될 때까지 pH를 약 0.2 단위씩 증가시켜 가면서 15분마다 진한 염산을 사용하여 산성화시켰다. 이어서, 현탁액을 pH 1.8로 산성화시키고, 30-34℃에서 약 30분 동안 유지시켰다. 현탁액을 0-4℃로 급속하게 냉각시키고, 그 온도에서 약 30분 동안 유지시켰다. 생성물을 여과시키고, 약 4℃에서 냉각수 70ml 2분획으로 세척시켰다. 이를 40℃에서 진공 건조시켜서 캡토프릴 88.0g(90.5M%)을 얻었다.

융점:103-107℃

추가 분석 데이타:99.9% 역가

순도:HPLC의 분석 결과 캡토프릴 99.9% 및 물 0.1%

이황화물 함량:0.3%

[실시예 2]

캡토프릴 염의 용액을 실시예 1의 방법에 따라 제조하고, 3.5N의 나트륨 이온(약 1.0M 캡토프릴 염)의 농도로 증류수를 사용하여 희석시켰다. 이러한 공급 용액(852ml, pH 13.8)을 10%의 디비닐 벤젠 가교 결합을 갖는 겔 유형의 술폰화 폴리스티렌 양이온 교환 수지(Rohm Haas IR-122)를 함유하는 컬럼을 통하여 200ml/분의 속도로 통과시켰다. 증류수는 컬럼을 통하여 공급 용액을 구동시키는데 사용하고, 전체 5ℓ를 컬럼 출구로부터 수집하였다. 수집 용액의 pH는 1.37이었다.

용액을 315ml로 농축시키고, 생성물을 결정화시키고, 여과 및 건조시켰다. 단리시에 케익 세척을 행하지 않았다. 수득량은 159.9g(약 86M%)이었다.

컬럼을 재생시키고, 동일 과정을 반복하였다. 첫번째 통과시의 모액을 두번재 통과 시로부터 수집된 유출액에 첨가시키고, 용액을 315ml로 농축시켰다. 생성물을 결정화시키고, 여과 및 건조시켜서 175.8g(약 95M%)을 얻었다.

두번째 통과시로부터 얻은 모액을 다시 재순환시켜 세번째로 통과시켰다. 다시, 수득량은 약 95M%이었다.

Claims (16)

1. (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 약 4M 이상의 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨 수용액과 반응시켜서 하기 일반식 (Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물로 되어 있는 반응 혼합물을 얻고, (b) 반응 혼합물을 중화시켜서 하기 구조식(Ⅰ)의 생성물을 얻는 것을 포함하며, 상기 중화가 pH 약 3.5 내지 4.5로의 직접 산성화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.

   상기 식 중, R은 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시기이고, M은 나트륨, 리튬 또는 칼륨이온이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 중화가 무기산을 사용한 산성화에 의하여 수행되는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 산성화가 염산을 사용하여 수행되는 것인 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 산성화가 35% 이상의 농도를 갖는 염산 수용액을 사용하여 수행되는 것인 방법.
5. 제1항에 있어서, R이 메틸기인 것인 방법.
6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법을 불활성 분위기 하에서 수행하는 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨 용액의 농도가 약 4M 내지 18M인 것인 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨 용액의 농도가 약 9.5M인 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨 수용액이 상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 1 당량당 약 2.5-5몰 당량의 나트륨, 리튬 또는 칼륨 이온을 제공하도록 하는 양으로 존재하는 것인 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨 수용액이 상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 1 당량당 약 3.3몰 당량의 나트륨, 리튬 또는 칼륨 이온을 제공하도록 하는 양으로 존재하는 것인 방법.
11. 제7항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 수산화나트륨 수용액을 포함하는 것인 방법.
12. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a)를 약 -10 내지 50℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
13. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 중화된 생성물을 약 20 내지 45℃의 반응 온도로 조절하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH가 약 3.9인 방법.
15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물이 증분적으로 pH 3 이하로 추가 산성화되는 것인 방법.
16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 산성화가 15분 간격으로 pH를 0.2 단위씩 증가시킴으로써 수행되는 것인 방법.