HU208525B - Direct process for producing captopril - Google Patents
Direct process for producing captopril Download PDFInfo
- Publication number
- HU208525B HU208525B HU907031A HU703190A HU208525B HU 208525 B HU208525 B HU 208525B HU 907031 A HU907031 A HU 907031A HU 703190 A HU703190 A HU 703190A HU 208525 B HU208525 B HU 208525B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- acidification
- carried out
- formula
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás kaptopril - az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitoraként ható, (I) képletű vegyület - előállítására. A kaptopril - védett nevén CapotenR - az egyik legnagyobb piaci fogalmú ACEinhibitor hatású vegyület, amelyet szív- és érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosítanak. A kaptopril, azaz az (I) képletű vegyület előállítását első ízben a 4105 776 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1978. augusztus 8.) hozták nyilvánosságra.
A 4668798 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást közölnek a kaptopril előállítására egy olyan (A) általános képletű vegyületből kiindulva, ahol a képletben X jelentése klór- vagy brómatom. Az eljárás szerint először szén-diszulfidot valamilyen bázisos alkálifém-vegyület jelenlétében egy (B) általános képletű karbamiddal reagáltatnak, aminek eredményeképpen egy (C) általános képletű vegyület - a képletekben M alkálifématomot, Z pedig oxigén- vagy kénatomot jelent - keletkezik. Ezt a (C) általános képletű vegyületet reagáltatják azután egy (A) általános képletű vegyülettel, majd a keletkezett terméket a reakcióelegyben kaptoprillé hidrolizálják. Ezt követően az elegyet metilén-dikloriddal vagy etilacetáttal néhányszor extrahálják, cinkporos kezeléssel eltávolítják a szulfidszennyezéseket, és a kapott nyers kaptoprilt szerves oldószerből átkristályosítják.
A 4460780 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a kaptoprilt egy (D) általános képletű vegyületből - a képletben Q jelentése ionos kötéssel kapcsolódó hidrogén-, nátrium- vagy kálium-atom, illetve ammóniumion - kiindulva állítják elő. A reakciólépések sorozata hasonló a fenti eljárás ismertetésekor megadottakhoz, azonban itt a (D) általános képletű vegyületet egy alkálifém-tritio-karbonáttal reagáltatják és egy savval hidrolizálják. A keletkezett terméket előbb kénsavban feloldják és az oldathoz cinkport adnak a diszulfidszennyezések eltávolítása végett, azután még valamilyen szerves oldószerből is átkristályosítják, hogy megszabaduljanak a szulfidszennyezésektől.
Az (A) és (D) általános képletű vegyületekből kiindulva tehát a kaptopril előállításához szükségünk van valamilyen, a kénatom bevitelére alkalmas reagensre, például a (B) vagy (C) általános képletű vegyületekre. Az ilyen reagensek legtöbbje készségesen vesz részt kéntartalmú vegyületekkel lejátszódó oxidációs-redukciós reakciókban, aminek következményeként diszulfidok és más szennyezések keletkeznek.
A diszulfidszennyezések másik forrása a kaptopril és a molekuláris oxigén között végbemenő reakció, amelyet a következő reakciósémával szemléltetünk;
2R‘-SH + O2 — —^R'-S-S-R1 + H2O2
2R‘-SH + H2O2-> R'-S-S-R1 + 2 H2O
4R‘-SH + O2 ---> 2R'-S-S-R‘ + 2 H2O
A képletekben R1 a kaptoprilból származtatható (a) képletű csoportot jelent.
Számos egyéb eljárást is ismerünk kaptopril előállítására, azonban ezen eljárások mindegyike olyan, hogy elkerülhetetlenül diszulfidok és más szennyeződések képződnek, ezért feltétlenül be kell iktatni egy tisztítási lépést, ami alacsony pH-értéken cinkporral történő kezelés, vagy egyéb hasonló művelet lehet, [lásd Shimazaki és munkatársai; Chem. Pharm. Bull. 30, 3139— 3146 (1982)]. Ráadásul ezen eljárások során szerves oldószereket, például metilén-dikloridot is alkalmaznak, amelyek nyomai megjelenhetnek a végtermékben. Ezek az oldószemyomok rendkívül hátrányosan befolyásolják a termék gyógyászati felhasználhatóságát, ezért az oldószerek alkalmazását lehetőleg el kell kerülni.
Mindezeken felül a szerves oldószerrel történő extrahálás, az extraktum elválasztása és bepárlása - aminek eredményeképpen még mindig csak nyers kaptoprilt kapunk - és ezt követően a nyerstermék kristályosítása mindmegannyi időigényes művelet, ami drága üzemi berendezéseket igényel, és értékes kapacitásokat köt le.
Újabban azt találtuk, hogy a kaptoprilt előállíthatjuk anélkül, hogy cinkkel és kénsavval vagy más egyéb módon kellene a diszulfidszennyezéseket eltávolítanunk, illetve bármilyen szerves oldószeres tisztítást vagy kristályosítást végeznénk. Eljárásunk szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport - legalább 4 M vagy annál nagyobb koncentrációjú, vizes alkálifém-hidoxidoldattal reagáltatunk, majd ezt követően a reakcióelegyet, amely a kaptopril alkálifémsójának tömény oldata, és amely oldat tartalmaz még egy R-ΟΟθΜ® általános képletű vegyületet, például nátrium-acetátot, valamint tartalmazza az alkalmazott alkálifém-hidroxid feleslegét, semlegesítjük. A következő lépésben a semleges oldatot valamilyen ásványi savval, például sósavval megsavanyítjuk, aminek következtében a kaptopril tömény sóoldatból, például nátrium-klorid-oldatból válik ki. Az oxigén, amely mint láttuk, nemkívánatos diszulfiddá oxidálja a kaptoprilt, sokkal kevésbé oldódik tömény sóoldatban, mint vízben vagy híg oldatokban. Következésképpen az oxigénnel végbemenő káros mellékreakció az elegy feldolgozása során - ami alatt a kikristályosodott kaptopril kinyerését értjük - háttérbe szorul, és semmiféle további tisztításra nincs szükség. A reakcióelegy közömbösítéséhez elsősorban ásványi savakat használhatunk, de lehetséges egy olyan eljárásváltozat is, ahol hidrogénfázisú ioncserélő gyantával semlegesítjük a lúg feleslegét.
A (II) általános képlet meghatározásánál a rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos szénhidrogénekből származtatható csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil- és izobutilcsoportot értünk.
A rövid szénláncú alkoxicsoport kifejezés olyan rövid szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek oxigénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez.
Az alkálifém-hidroxid gyűjtőnév megfelelői a nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid és kálium-hidroxid, amelyek közül a nátrium-hidroxidot tartjuk előnyösnek.
HU 208 525 Β
A (II) általános képletű köztiterméket a 4105776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadottak szerint állíthatjuk elő. Elvileg bármely (II) általános képletű vegyület megfelelő kiindulási anyaga lehet a találmány szerinti eljárásnak, mindazonáltal előnyben részesítjük azt, amelynek képletében R metilcsoportot jelent.
Ha egy (II) általános képletű vegyületet valamilyen alkálifém-hidroxiddal reagáltatunk, akkor egy (Illa) és egy (Illb) általános képletű vegyület keletkezik, ahol M® jelentése alkálifémion, például nátriumion. Az eljárás megvalósítása során ezt a műveletet célszerű inért atmoszférában, például nitrogén- vagy argongáz alatt végezni. A hidrolízist mintegy -10 és +50 ’C közötti tartományban hajtjuk végre, előnyös azonban, ha a hőmérséklet nem haladja meg a 45 °C-ot. A reagáltatáshoz alkalmazott alkálifém-hidroxid mennyisége a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva 2,5— 5 mólekvivalens, előnyösen mintegy 3,3 mólekvivalens.
Az alkálifém-hidroxid-oldat koncentrációja rendkívül fontos tényező a (Illa) általános képletű kaptoprilsó optimális kitermelését illetően. Azt tapasztaltuk, hogy a kedvező térfogat-kihasználás, valamint a kaptopril optimális kristályosodásának eléréséhez legalább 4 M vagy azt meghaladó koncentrációjú alkálifém-hidroxid-oldat szükséges. Ha az alkálifém-hidroxid-oldat koncentrációja kisebb mint 4 M, akkor egyrészt lényegesen több kaptopril marad oldatban a kisavanyítás után, azaz kevesebb kaptopril válik ki kristályos formában, másrészt az oldat megnövekedett molekuláris oxigéntartalma miatt - nagyobb mennyiség oldódik ugyanis - a kristályos kaptopril jelentős mennyiségű diszulfiddal szennyezett lesz. Ezzel szemben, ha tömény oldatot használunk az eljárás során, minimálisra csökkentjük az oxigén oldódását, miáltal elkerüljük, hogy a tennék diszulfiddá oxidálódjék [vesd össze S. D. Cramer; Ind. Eng. Chem. Process Des. Dev. 79. 300 (1980)]. A fentiek alapján az alkálifém-hidroxid-oldat koncentrációja mintegy 4 és 8 M között lehet, legmegfelelőbb a 9,5 M körüli érték.
A találmány szerinti eljárás során a következő művelet a (Illa) általános képletű kaptoprilsó közömbösítése, illetve kisavanyítása, amit célszerűen valamilyen ásványi savval végzünk. Ugyancsak kívánatos, hogy a sav adagolása olyan ütemben és olyan pH-értékig történjen, hogy elkerüljük a kaptopril esetleges olajos kiválását a vizes oldatból. Tapasztalataink szerint akkor járunk el megfelelően, ha először közvetlenül csak 3,5-4,5, előnyösen 3,9 pH-ra savanyítjuk a reakcióelegyet, amikor is a legkedvezőbb a kristályok növekedése. Ezt követően azután a kaptropril optimális kinyerése végett folytatjuk a savanyítást mintegy 3 pH-ig vagy az alá, ezt azonban célszerű fokozatosan, mintegy 0,2 pH-egységenként szabályos, előnyösen 15 perces időközönként történő savadagolással végezni. A savanyításhoz mindenképpen sósav, előnyösen tömény, legalább 35 tömeg%-os sósav a legmegfelelőbb.
A kristályosítást végezhetjük azonkívül folyamatosan is, a kaptoprilsó oldatát állandó ütemben adagolva a kaptopril szuszpenziójához, miközben a szuszpenzió pH-ját savas értéken tartjuk. Ha az adagolás megfelelően lassú ütemben történik, akkor nem fordulhat elő, hogy a termék olajosán válik ki az oldatból.
A savanyítási művelet folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét a kristályosodás szempontjából optimális értéken célszerű tartani, tapasztalataink szerint ez a mintegy 20 °C-tól 45 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartománynak felel meg. Célszerű lehet továbbá az oldatot kristályos kaptoprillal beoltani, hogy ezzel is elősegítsük a kristály képződést. A kaptopril kristályosodásának teljesebbé tételéhez hozzájárulhat a vizes hidrolizátumoldat hűtése is, előnyösen mintegy 0-4 °C-ig.
Egy másik eljárásváltozat szerint a reakcióelegy savanyítását hidrogénfázisú kationcserélő műgyantákkal is végezhetjük. Ha a (Illa) általános képletű sót tartalmazó oldatot ilyen gyantával töltött oszlopon engedjük át, akkor az M® szimbólummal jelölt fémion hidrogénionra cserélődik, és a kaptopril oldata keletkezik. Előnyösen alkalmazhatók a gél típusú, szulfonált polisztirol alapú, 8-10% divinil-benzollal térhálósított, kation cserélő gyanták [például: Rohm and Haas; AmberliteR IR-120 és IR—122]. A gyantával történt kezelés után az oldatot betöményítjük, aminek következtében a kaptopril kikristályosodik. Az anyalúgot, valamint a kiszűrt tennék mosófolyadékait a következő ciklusban feldolgozandó, (Illa) általános képletű vegyületet tartalmazó oldathoz adhatjuk. A nem kristályosodott terméket tartalmazó anyalúgot így visszaforgatva elérhetjük, hogy a lehető legkevesebb anyagot veszítjük el a szennyvízzel.
A találmány szerinti eljárást részleteiben a következő példákkal mutatjuk be, amelyek a jobb megértést szolgálják, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek.
I. példa
160 ml 9,5 N nátrium-hidroxid-oldatot nitrogéngáz alatt lehűtünk 0-2 °C-ra, és hozzáadagolunk 128 g 1[(S)-3-(acetil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolint (ez a mennyiség 120 g vízmentes anyagnak felel meg) olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 45 °C fölé. Nagy nyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapíthatóan a hidrolízis 30 és 45 ’C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt teljessé válik, ekkor az oldatot, amely a keletkezett kaptoprilsót tartalmazza, 51 ml tömény sósav hozzáadásával 7,3-as pH-ig savanyítjuk. Ezután a 45 °C-os oldatot szűrjük, a szűrőt átmossuk 21 ml desztillált vízzel, majd az egyesített szűrletet 37 és 45 ’C közötti hőmérsékleten, 49 ml tömény sósav hozzáadásával 3,90-es pH-júra állítjuk és 0,1 g kaptoprillal beoltjuk. A szuszpenziót lehűtjük mintegy 32 ’Cra, hogy megindítsuk a kristályosodást és ezen a hőmérsékleten tartjuk hozzávetőlegesen 1 óra hosszat. Ezt követően 15 perces időközökben tömény sósavat adva a szuszpenzióhoz, annak pH-ját 0,2 egységenként egészen 3,0-as értékig csökkentjük, majd egyszerre megsavanyítjuk 1,8-as pH-júra, és 30 percig 30-34 ’Con tartjuk. Ekkor gyorsan lehűtjük a szuszpenziót 04 ’C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk további 30 per3
HU 208 525 B cen át, majd a terméket kiszűrjük és kétszer 70 ml hideg, mintegy 4 °C-os vízzel mossuk. 40 °C-on vákuumban megszárítva, 88,0 g (90,5%) kaptoprilt kapunk, amelynek olvadáspontja 103 és 107 °C között van.
További analitikai adatok szerint a termék tisztasága titrálás alapján 99,9%-os; nagy nyomású folyadékkromatográfiával vizsgálva 99,9%-os; víztartalma 0,1%; diszulfidtartalma 0,3%.
2. példa
Az 1. példában megadottak szerint előállított kaptoprilsó-oldatot desztillált vízzel meghígítjuk, hogy a koncentrációja nátriumionokra nézve 3,5 M legyen (ez hozzávetőlegesen megfelel 1,0 M kaptoprilsó koncentrációjának). Az így kapott 852 ml, 13,8-as pHjú oldatot 200 ml/perc sebességgel átengedjük egy AmberliteR IR-122 gyantával (ez egy 10% divinil-benzollal térhálósított, szulfonált polisztirol alapú, gél típusú, kationcserélő gyanta: Rohm and Haas) töltött oszlopon, majd az oszlopot desztillált vízzel átmossuk. Összesen 5 liter oldatot veszünk le az oszlopról, mely oldatnak a pH-ja 1,37.
A fenti oldatot ezután 315 ml-re betöményítjük, a kikristályosodott terméket szűrjük és szárítjuk. Ennél a módszernél a szűrőre gyűjtött anyagot nem mossuk át. A kitermelés 159,9 g, hozzávetőlegesen 86%.
Az oszlopot regeneráljuk, és pontosan a leírtak szerint eljárva, egy második sarzs kisavanyítását végezzük el a segítségével. Az első sarzs anyalúgját a második sarzs feldolgozása során kapott eluátumhoz adjuk, az így kapott oldatot betöményítjük 315 ml-re, majd ismét szűrjük a kikristályosodott terméket. Ezúttal a kitermelés 175,8 g, hozzávetőlegesen 95%.
Egy harmadik sarzs anyagát a fentiek szerint feldolgozva, beleértve a második sarzs anyalúgjának visszaforgatását, ismét mintegy 95%-os kitermeléssel kapjuk a terméket.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, legalább 4 M koncentrációjú vagy annál töményebb, vizes nátrium-hidroxid-, lítiumhidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal reagáltatva egy (Illa) és egy (Illb) általános képletű vegyületté - a képletekben M® jelentése nátrium-, lítium- vagy káliumion - hidrolizálunk; és
b) a reakcióelegy közömbösítése, illetve megsavanyítása révén a terméket felszabadítjuk a sójából.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közömbösítést, illetve kisavanyítást a só formájában képződött termék oldatának hidrogénfázisú kationcserélő gyantával töltött oszlopon való átengedésével végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közömbösítést, illetve kisavanyítást valamilyen ásványi savval végezzük.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében R jelentése metilcsoport.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a műveleteket inért atmoszférában végezzük.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az inért atmoszférát nitrogéngázzal biztosítjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4 M és 8 M közötti koncentrációjú nátrium-hidroxid-, lítium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldatot alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 9,5 M koncentrációjú nátrium-hidroxid-, lítiumhidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldatot alkalmazunk.
9. Az 1., 7. vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-, lítium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatának a (II) általános képletű vegyülethez viszonyított 2,5-5 mólekvivalensnyi nátrium-, lítium- vagy káliumiont tartalmazó mennyiségét alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-, lítium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatának a (II) általános képletű vegyülethez viszonyított 3,3 mólekvivalensnyi nátrium-, lítium- vagy káliumiont tartalmazó mennyiségét alkalmazzuk.
11. Az L, 7. vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-hidroxid vizes oldatát alkalmazzuk.
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-hidroxid vizes oldatát alkalmazzuk.
13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-hidroxid vizes oldatát alkalmazzuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrolízist -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
15. Az L, 3. és 14, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbösítés után a reakcióelegy hőmérsékletét 20 és 45 °C közötti hőmérsékletre állítjuk be.
16. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet közvetlenül 3,5 és 4,5 közötti pH-értékre savanyítjuk.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közvetlen megsavanyítást 3,9 körüli pH-értékig folytatjuk.
18. A 16. vagy 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet fokozatosan tovább savanyítjuk 3 vagy az alatti pH-értékig.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további savanyítást 15 perces időközben, 0,2 pH-egységként végezzük.
20. A 3., 16. vagy 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanyítást sósavval végezzük.
21. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanyítást sósavval végezzük.
HU 208 525 Β
22. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanyítást sósavval végezzük.
23. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanyítást olyan vizes sósavoldattal végezzük, amely legalább 35 tömeg%-os vagy annál nagyobb töménységű.
24. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanyítást olyan vizes sósavoldattal végezzük, amely legalább 35 tömeg%-os vagy annál nagyobb töménységű.
25. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanyítást olyan vizes sósavoldattal végezzük, amely legalább 35 tömeg%-os vagy annál nagyobb töménységű.
5 26. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénfázisú ioncserélő gyantaként polisztirol alapú, divinil-benzollal térhálósított kationcserélő gyantát alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/432,028 US5026873A (en) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Process for direct isolation of captopril |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU907031D0 HU907031D0 (en) | 1991-05-28 |
| HUT55754A HUT55754A (en) | 1991-06-28 |
| HU208525B true HU208525B (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=23714462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU907031A HU208525B (en) | 1989-11-06 | 1990-11-05 | Direct process for producing captopril |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026873A (hu) |
| EP (1) | EP0427435B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03169856A (hu) |
| KR (1) | KR0163956B1 (hu) |
| CN (1) | CN1028169C (hu) |
| AT (1) | ATE119148T1 (hu) |
| AU (1) | AU635341B2 (hu) |
| CA (1) | CA2027377A1 (hu) |
| CY (1) | CY1852A (hu) |
| CZ (1) | CZ277714B6 (hu) |
| DE (1) | DE69017355T2 (hu) |
| DK (1) | DK0427435T3 (hu) |
| EG (1) | EG18964A (hu) |
| ES (1) | ES2068349T3 (hu) |
| FI (1) | FI98814C (hu) |
| HK (1) | HK109895A (hu) |
| HU (1) | HU208525B (hu) |
| IE (1) | IE67284B1 (hu) |
| IL (1) | IL96018A (hu) |
| MX (1) | MX166721B (hu) |
| MY (1) | MY106445A (hu) |
| NO (1) | NO904796L (hu) |
| NZ (1) | NZ235958A (hu) |
| PH (1) | PH26962A (hu) |
| PL (1) | PL287642A1 (hu) |
| PT (1) | PT95781B (hu) |
| RU (1) | RU2001909C1 (hu) |
| SK (1) | SK278604B6 (hu) |
| ZA (1) | ZA908523B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| JP3980684B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-09-26 | 株式会社カネカ | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
| CN107652215A (zh) * | 2017-09-19 | 2018-02-02 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种卡托普利的制备方法 |
| CN110146624B (zh) * | 2019-06-14 | 2022-02-22 | 湖南汉森制药股份有限公司 | 一种卡托普利有关物质的检测方法 |
| CN110950792A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-03 | 华中药业股份有限公司 | 一种卡托普利的改进制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| NL7809120A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US4332726A (en) * | 1980-08-25 | 1982-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purification of mercaptoacyl amino acids |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
-
1989
- 1989-11-06 US US07/432,028 patent/US5026873A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-10 AU AU63977/90A patent/AU635341B2/en not_active Ceased
- 1990-10-11 MY MYPI90001775A patent/MY106445A/en unknown
- 1990-10-11 CA CA002027377A patent/CA2027377A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-16 PH PH41385A patent/PH26962A/en unknown
- 1990-10-16 IL IL9601890A patent/IL96018A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 IE IE375990A patent/IE67284B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 ZA ZA908523A patent/ZA908523B/xx unknown
- 1990-10-29 DK DK90311824.8T patent/DK0427435T3/da active
- 1990-10-29 EP EP90311824A patent/EP0427435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 ES ES90311824T patent/ES2068349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 AT AT90311824T patent/ATE119148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 DE DE69017355T patent/DE69017355T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-31 MX MX023131A patent/MX166721B/es unknown
- 1990-11-02 SK SK5405-90A patent/SK278604B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 CZ CS905405A patent/CZ277714B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-04 EG EG600690A patent/EG18964A/xx active
- 1990-11-05 NO NO90904796A patent/NO904796L/no unknown
- 1990-11-05 KR KR1019900017821A patent/KR0163956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 PT PT95781A patent/PT95781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 FI FI905467A patent/FI98814C/fi active IP Right Grant
- 1990-11-05 NZ NZ235958A patent/NZ235958A/xx unknown
- 1990-11-05 HU HU907031A patent/HU208525B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 RU SU904831477A patent/RU2001909C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 JP JP2302311A patent/JPH03169856A/ja active Pending
- 1990-11-06 CN CN90108901A patent/CN1028169C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 PL PL28764290A patent/PL287642A1/xx unknown
-
1995
- 1995-07-06 HK HK109895A patent/HK109895A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY185296A patent/CY1852A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU208525B (en) | Direct process for producing captopril | |
| US20020193587A1 (en) | Penicillin crystal and process for producing the same | |
| EP0970947B1 (en) | Process for producing butyric ester derivatives | |
| US5847205A (en) | Method for producing homocystine | |
| SI9620018A (en) | Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate | |
| US4889929A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins | |
| JPS60202839A (ja) | ジヒドロキシベンゾフエノンの製造方法 | |
| JPH0692408B2 (ja) | ヒポキサンチン及びその誘導体とグアニン及びその誘導体との相互分離方法 | |
| US20030013903A1 (en) | Process for crystallization of 2-acetylthio-3-phenyl-propionic acid | |
| JPS6317869A (ja) | ２−低級アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンの製造法 | |
| JPS5852253A (ja) | Ρ−ヒドロキシフエニルグリシン・α−フエニルエタンスルホン酸塩及びその光学分割法 | |
| DE69835705D1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Imidazolverbindungen, Zwischenprodukte zu deren Herstellung und ihre Herstellung | |
| JPH05140087A (ja) | システアミンの精製方法 | |
| JPH05170766A (ja) | ６−クロロプリンの合成方法 | |
| JP2000229940A (ja) | 高純度ピロリドン類の製造法 | |
| CN107674046A (zh) | 一种阿扎那韦环氧化物中间体的纯化方法 | |
| JPH02152970A (ja) | ウラシルの製造方法 | |
| JPH06321892A (ja) | シスタミン炭酸塩類及びその製造法 | |
| JPS58105959A (ja) | アミノアルキルチオ−ル類の製造法 | |
| JPS637541B2 (hu) | ||
| JPH0253755A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |