RU2001909C1

RU2001909C1 - Способ получени каптоприла

Info

Publication number: RU2001909C1
Application number: SU904831477A
Authority: RU
Inventors: Г.Андерсон Нил; А.Ласт Дэвид; Дж.Беннетт Барбара; Ф.Фелдман Алан; Е.Поломски Роберт
Original assignee: Е.Р.Сквибб Энд Санз, Инк.(US)
Priority date: 1989-11-06
Filing date: 1990-11-05
Publication date: 1993-10-30
Also published as: PH26962A; ES2068349T3; CA2027377A1; HU907031D0; MX166721B; AU6397790A; EP0427435B1; HU208525B; CS540590A3; FI98814C; DE69017355D1; IE67284B1; PT95781A; CN1028169C; EG18964A; PL287642A1; US5026873A; DE69017355T2; CZ277714B6; JPH03169856A

Abstract

Сущность изобретени , продукт - каптоприл ф - лы i- БФ CgH 5N03S; т пл. 103-107° С, выход 90,5%. Реагент i : соединение ф - лы ii, где R - алкил или алкоксил. Реагент 2 : водный раствор ,роксидэ щелочного металла Реагент 3 : мине- р-зльна кислота или ионообменна смола Услови реакции водна среда, рН 3 - 4,5, концентраци щепоти от 4 до 18 М. 12 3 п. ф-лы. Структура ф-пы i HS-CH2CH(CH3bC(0)-NICOOH II. RC(0)SCH2CH(CH3)-C(0)-N

Description

Изобретение относитс к способу получени ингибитора конвертирующего анги- отенсин фермента (АСЕ) каптоприла.

Капроприл (Капотен®) представл ет собой выпускаемый в промышленных масштабах ингибитор АСЕ, использующийс в качестве сердечно-сосудистого агента. Получение капроприла описано в патенте США № 4105776 1. Капроприл может быть описан следующей структурной формулой I

i

О

В патенте США № 4668798 2 описан способ получени капроприла из соединени формулы А

СН.

6

в которой X означает атом хлора или брома, По этому способу дисульфид углерода подвергают взаимодействию с мочевиной формулы В

-Nz c

XNH2

мн„

в

ь которой Q означает атом водорода, на три , кали или аммоний. По реакционной схеме, аналогичной описанной, соединение D подвер ают взаимодействию с тритиокар- бонотом щелочного металла, после чего провод т гидролиз образующегос соединени кислотой. Полученный продукт раствор ют в серной кислоте, обрабатывают порошком цинка дл удалени примесей ди- сульфида и подвергают кристаллизации из органического растворител дл удалени примеси сульфида.

Получение каптоприла из соединений А и D требует использовани реагента-переносчика серы,такого как соединение В или С. Многие из таких реагентов про вл ют склонность к окислительно-восстановитель- и и реакци м с соединени ми, содержащими i .зру, что приводит к образованию ллс/льфида и других загр зн ющих примесей . Помимо этого, другим источником за- (р знени получаемого продукта дисульфидом вл етс взаимодействие капроприла с молекул рным кислородом по следующей схеме:

2R1 - SH + 02 - R1 - S - S - R1 + Н202 2R1 - SH + Н202 - R1-S-S-R1 + 2H20

5

f

5

в присутствии основани щепочногс металла с образованием в результате соединени формулы С

С1

п,МН

м-s-c-z-cc. с

NH,

в которой М означает атом щелочного металла , a Z - атом кислорода или сеоы. Соединение С подвергают затем взаимодействию с соединением А и образующийс продукт подзергают гидролизу, в результате которого в реакционной смеси образуетс капроприл. После этого реакционную смесь несколько раз подвергают экстракции метиленхлоридом или этилацетатом, обрабатывают горошком цинка дл удалени примесей сульфида и полученный сырой капроприл подвергают кристаллизации из органического рзствори- тел .

В патенте США № 4460780 3 описан способ получени капроприла с испопьзо- ванием в качестве исходного материала со единени формулы D

СН,

С1 vp

Лг

.а

О

0

И

2R1 -S-S-R1 + 2H20

где R

лы

4R -SH + 02

означает остаток калропри а формуX

сн,

х

и

О

С02Н

0

5

0

5

Изаесген еще р д способов получени капроприла , однако все они неизбежно св заны с образованием дисульфида и других примесей и поэтому требуют дополнительной стадии удалени этих примесей путем обработки цинковой пылью при низких значени х рН или другими аналогичными методами . Кроме того, эти способы предполагают использование органических растворителей, например метиленхлорида, которые в следовых количествах могут попадать в целевой продукт. Эти органические растворители могут придавать целевым продуктам нежелательные свойства при приеме последним человеком, поэтому их следует удал ть из этих продуктов. Кроме того, экстракци каптоприла в органический растворитель, отделение и отгонка растворител дл выделени сырого каптоприла и послеаующа кристаллизаци последнего требует больших затрат времени и использований дорогосто щего оборудовани .

С помощью изобретени каптоприл мо- жег быть получен, не прибега к стадии обработки цинком и использованию каких-либо растворителей дл очистки, а также к кристаллизации. Предлагаемый способ включает взаимодействие соединени формулы II

R S снзО П

уЧлЧн 0 °

в которой R означает низший алкил или низшую алкоксигруппу, с водным раствором гидроксида щелочного металла с концентрацией 4 М или выше. Реакционную смесь затем нейтрализуют, получа в результате концентрированный раствор соли щелочного металла каптоприла, соединение R-COCTM (например, ацетат натри ) и избыток гидроксида щелочного металла (например, гидро- ссида натри ). После подкислени реакционной смеси минеральной кислотой (например, сол ной) получают каптоприл в концентрированном растворе соли (например , NaCI). Растворимость кислорода, который может окисл ть каптоприл с образованием нежелательных примесей дисульфида , в концентрированном растворе соли гораздо ниже, чем в воде или разбавленных растворах солей. Поэтому опасность нежелательных побочных реакций с кислородом при последующей обработке, в ходе которой полученный каптоприл осаждаетс и собираетс , сводитс к минимуму. Кроме того, отпадает необходимость в дополнительной обработке получаемого про- дукта. Предпочтительной вл етс нейтрализаци с помощью минеральной кислоты. По другому варианту нейтрализацию можно осуществл ть с помощью ионообменных смол, выдел ющих ионы водорода,

Под выражением низший алкил имеютс в виду пр мые или разветвленные углеводородные группы, содержащие 1-4 атома углерода. Примерами таких низких алкилов вл ютс метил, этил, пропил, изо- пропил, бутил, трет-бутил и изобутил,

Под выражением низша алкокси- группа имеетс в виду низший алкил, св занный с атомом кислорода.

Под выражением гидроксид щелочного металла имеютс в виду NaOH. LiOH и КОН. Предпочтительным гидроксидом щелочного металла вл етс NaOH.

Соединение формулы II может быть получено по способу, описанному в патенте США № 4105776 1. Хот в качестве исходного материала дл осуществлени за вл емого способа можно использовать любое соединение формулы II, предпочтительным

однако вл етс соединение, у которого R обозначает метил.

Соединение формулы II может быть подвергнуто взаимодействию с гидроксидом щелочного металла с образованием в результате соединений формулы Ilia

@е сн3 2

М С02И+ П1а

и 1MbО

R-C02 M+,

в которых М+ обозначает ион щелочного металла (например, Na). Предпочтительно эту стадию проводить в инертной атмосфере (наприме-р, в атмосфере азота или аргона). Гидролиз провод т при температуре примерно -10 - 50°С. Предпочтительно, чтобы температура на этой стадии не превышала 45°С Соединение формулы II подвергают взаимодействию С 2,5-5, предпочтительно примерно с 3,3 моль-эквивалентами иона щелочного металла.

Концентраци раствора гидроксида щелочного металла имеет существенное значе- ние с точки зрени достижени оптимального выхода соли капроприла (соединение ), Было установлено, что при концентрации раствора гидроксида щелочного металла 4М или выше снижаетс до миним м объем реагентов и максимально возрастает кристаллизаци капроприла. При концентрации гидроксида щелочного металла менее 4М большое количество каптоприла после подкислени остаетс в растворе , а кристаллизующийс каптоприл содержит большое количество примесей дисульфида вследствие окислени его растворенным молекул рным кислородом. В отличие от этого при проведении процесса за вленным способом используетс концентрированный раствор соли, что резко снижает растворимость кислорода, и благодар этому каптоприл защищаетс от окис- лени с образованием примесей дисульфида. Рабочий диапазон концентраций гидроксида щелочного металла составл ет примерно 4-18М, однако наиболее предпочтительной вл етс концентраци примерно 9,5 М.

После получени соли каптоприла (соединение Ша) провод т нейтрализацию. Предпочтительно проводить нейтрализацию путем подкислени минеральной кислотой . Предпочтительно далее проводить нейтрализацию до рН, при котором происходит кристаллизаци каптоприла, а не образование масл нистой жидкости. Было установлено, что предпочтительно осуществл ть подкисление непосредственно до рН примерно 3,5-4,5 (наиболее предпочтительно до 3,9) дл обеспечени быстрого роста кристаллов. Дл оптимизации процесса кристаллизации каптоприла можно дополнительно подкислить реакционную смесь до более низкого значени рН, предпочтительно до рН менее или примерно равного 3. Было установлено, что такое дополнительное подкисление можно проводить посто нно (предпочтительно на 0,2 единицы рН) через определенные промежутки времени (предпочтительно примерно через каждые 15 мин). Предпочтительно использовать дл подкислени сол ную кислоту, наиболее предпочтительно концентрированный водный раствор (а именно 35%-ную сол ную кислоту или раствор с еще более высокой концентрацией).

Кристаллизацию можно также осуществл ть непрепрывно, дл чего раствор соли каптоприла добавл ют к суспензии каптоприла , имеющей кислую реакцию. При добзв- лении с небольшой скоростью не происходит образовани масл нистого продукта . В процессе подкислени следует устанавливать такую температуру, котора способствовала бы росту кристаллов. Предпочтительно проводить процесс при температуре примерно 20-45 С. Дл создани хороших условий дл кристаллизации можно , кроме того, вносить в раствор затравку каптоприла. Вызывать кристаллизацию каптоприла из водного раствора гидролиза- та можно далее путем охлаждени раствора. Предпочтительно охладить раствор до примерно 0-4°С.

По другому варианту подкисление можно осуществл ть с помощью ионообменной смолы в водородной форме. При прохождении раствора соединени Ilia через ионообменную смолу ионы М+ обмениваютс с водородом, в результате чего образуетс раствор каптоприла. Предпочтительными вл ютс гелеобразные сульфированные полистироловые катионообменные смолы, содержащие 8-10% дивинилбензолового сшивающего агента (например, амберлит IR-120 и IR-122 фирмы Rohm & Haas). Полученный раствор затем концентрируют, в результате чего из него происходит кристаллизаци каптоприла. Маточный раствор и некоторое количество промывных вод могут быть добавлены -к последующим порци м соединени Ilia. Такой возврат раствора с содержащимс в нем каптоприлом снижает потери продукта со сбрасываемыми водами .

Изобретение по сн етс на примерах осуществлени . Эти примеры лишь иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1. 160 мл 9,5 н. раствора гидроксида натри охлаждали до 0-2°С в атмосфере азота, после чего добавл ли к нему 128 г (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил Ьпролина (на основе 120 г безводного вещества), не дава температуре подн тьс выше 45°С. Спуст примерно 5 мин при гидролиз заканчивалс (протекание реакции контролировали с по0 мощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии). Раствор образующейс соли каптоприла подкисл ли 51 мл концентрированной сол ной кислоты до рН 7,3. Раствор фильтровали при 45°С и

5 установку промывали 21 мл дистиллированной воды. Объединенные фильтры подкисл ли при 37-45°С до рН 3,90 49 мл концентрированной сол ной кислоты и вносили затравку 0,1 г каптоприла. Суспензию

П охлаждали до примерно 32°С, дл того чтобы вызвать кристаллизацию и выдерживали при этой температуре примерно в течение часа. После этого суспензию подкисл ли концентрированной сол ной кислотой каж5 дые 15 мин, понижа каждый раз рН примерно на 0,2 единицы, и так до достижени рН 3,0. Затем суспензию подкисл ли до рН 1,8 и выдерживали при 30-34°С в течение примерно 30 мин, быстро охлаждали до 00 4°С и выдерживали уже при этой температуре в течение еще примерно 30 мин. Образующийс продукт отфильтровывали и дважды промывали порци ми холодной воды (с температурой примерно 4°С) по 70 мл.

5 После сушки в вакууме при 40°С получали 88,0 г (90.5 мол,%) каптоприла. Т.лл. 103- 107°С.

Дополнительные аналитические характеристики: степень чистоты по результатам

0 титровани 99,9%; степень чистоты поданным высокопроизводительной жидкостной хроматографии 99,9%; содержание воды 0,1 %; содержание дисульфида 0,3%.

Пример 2. Получали раствор соли

5 каптоприла таким же образом, как и в случае примера 1, и разбавл ли его дистиллированной водой до концентрации ионов натри 3,5 н. (примерно 1,0 М по соли каптоприла). Этот исходный раствор (852

9 мл. рН 13,8) пропускали со скоростью 200 мл/мин через колонку, заполненную геле- образной сульфонированной полистироль- ной катионообменной смолой, содержащей 10% дивинилбензола в качестве сшивающе5 го агента (Rohm & Haas IR-122). Дл обеспечени прохождени этого исходного раствора через колонку использовали дистиллированную воду. В общей сложности на выходе из колонки собирали 5 л раствора. рН его равн лась 1,37.

Собранный раствор концентрировали до объема 315 мл, подвергали кристаллизации , продукт отфильтровывали и высушивали Промывные воды не использовали . Выход составл л 159,9 г (около 86 мол.%).

Колонку регенерировали и всю процедуру повтор ли. Маточный раствор после первого прохода объедин ли с элюатом второго прохода и полученный раствор концен- трировали до объема 315 мл, подвергали кристаллизации, продукт отфильтровывали

Claims

Формула изобретени

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПТОПРИ- 15

2. Способ по п.1, отличающийс тем.
Л А формулы

Г)

A/W

соон

20

взаимодействием оксопроизводного топрила общей формулы

капчто процесс провод т в инертной атмосфере .

3.Способ по п.1. отличающийс тем, что процесс провод т при температуре -10 ... 50 С.
4.Способ по пп.1 - 3, отличающийс тем, что температуру нейтрализованной смеси устанавливают равной 20 - 45 С.
5. Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве исходного соединени используют оксопроизводное каптоприла, где R - метил.
где R-низшие алкил или алкоксил,6 Спос°б по -1- отличающийс тем,

с щелочным водным раствором, выбран- 30 то используют щелочной водный раствор группы гидроксид натри , лити с концентрацией 9,5 моль.

7. Способ по пп.1 и 5, отличающийс

25

соон.

ным из группы: гидроксид натри ,

или кали , с образованием реакционной

смеси, включающей

си

M S

со

RCOV

тем, что щелочной водный раствор в реакционной смеси содержит 2,5 - 5 моль 35 ионов натри , лити или кали .

8.Способ по п.6, отличающийс тем, что щелочной водный раствор в реакционной смеси содержит 3,3 моль ионов на«Q три , лити или кали .

9.Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве щелочного водного раствора используют раствор гидроксида натри .

10.Способ по п.1, отличающийс тем, 45 что нейтрализацию осуществл ют сол ной

где R имеет указанные значени ;кислотой.

М - катион натри , лити или кали ,1 Способ по п.8, отличающийс тем,

с последующей нейтрализацией реакцион-что нейтрализацию осуществл ют водным ной смеси минеральной кислотой или про-50 раствором сол ной кислоты с концентрапусканием реакционной смеси черезцией 35% или выше.

ионообменную смолу в водородной форме,12 Способ по п.1, отличающийс тем.

отличающийс тем, что в качестве щелоч-что нейтрализацию первоначально провоного водного раствора используют растворд т до рН раствора 3,9. с концентрацией 4 - 18 моль и нейтрализа-55 13. Способ по п.1, отличающийс тем,

цию минеральной кислотой осуществл ютчто В качестве ионообменной смолы в вов два приема - первоначально до рН рас-дородной форме используют полистирольteopa 3,5 - 4,5 и затем довод т рН раство-ную катионообменную смолу, содержащую

ра до величины, не превышающей 3, путемдивинилбензол в качестве сшивающего

постепенного изменени рН раствора наагента

и высушивали, получа в результате 175.8 г (около 95 мол. %).

После этого процесс повтор ли третий раз. использу маточный раствор второго проход . И в этом случае выход составл л 95 мол. %.

кл

(56) 1. Патент США № 4105776, кл С 07 D 403/12, 1978.

2.Патент США №4668798. С 07 С 154/00, 1987.

3.Патент США № 4460780, кл. С 07 D 207/16, 1987.

0,2 единицы через 15-минутные лы.

кап