FI76549B - Foerfarande foer framstaellning av ett enantiomerpar av cyanbensyl-isopropylfenylacetatderivat. - Google Patents

Description

1 76549

Menetelmä syaanibentsyyli-isopropyylifenyyliasetaattijohdannaisen enantiomeeriparin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tuholaismyrkkynä 5 käyttökelpoisen fenyyliasetaattijohdannaisen enantiomee- rien paria, välituotteesta, joka on eri enantiomeeripari, ja jonka kideominaisuudet ovat tärkeät menetelmän toimivuudelle.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan sy-10 aanibentsyylifenyyliasetaattia, jolla on kaava (I) ! % /CH3 f R ^ /-Λ o cn H-\ 15 i - c - o - ώ-(I)

H

jossa R* on vetyatomi, halogeeniatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai metoksi- tai etoksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogee-20 niatomilla, ja X* on fenoksi; ja joka on rikastunut S-C syaanibentsyyli-S-C^,-isopropyylifenyyliasetaatin ja sen enantiomeerin (joita seuraavassa nimitetään enantiomeeri-pariksi Y) suhteen. Tässä menetelmässä saostetaan S-Qi-syaanibentsyyli-R-C^/-isopropyylifenyyliasetaatin ja sen 25 enantiomeerin (joita seuraavassa kutsutaan enantiomeeripa-riksi X) suhteen rikastuneet kiteet vastaavan raseemisen R, S-C^-syaanibentsyyli-R, S- Οί,-isopropyylifenyyliasetaatin alkanoliliuoksesta käyttäen siemenkiteinä enantiomeeriparin X kiteitä.

30 Enantiomeeripari X on tunnettu US-patenttijulkai susta 4 238 406 ja GB-hakemusjulkaisusta 2 041 366. Se voidaan kiteisenä valmistaa vastaavasta raseemisesta R,S-Q,-syaanibentsyyli-R,S-CV,-isopropyylifenyyliasetaatista johtamalla rasemaatti kromatografiakolonnin läpi, joka si-35 sältää sopivaa pakkausmateriaalia, esimerkiksi piihappo- geeliä, käyttäen eluenttinestettä, esimerkiksi 1 % dietyy-lieetteriä heksaanissa. Enantiomeeripari X otetaan talteen 2 76549 kahdesta enantiomeeriparista aikaisemmin ulostulevana osana. Kiteinen enantiomeeri X voidaan sitten saada jäähdyttämällä kromatografisesta erotuksesta saatu enantiomeeri-pari X. Jäähdytys (kiteytys) suoritetaan missä tahansa 5 lämpötilassa, jossa X:n kiteet muodostuvat, esimerkiksi n. -50-+20°C:ssa ja edullisesti n. -15-+5°C:ssa. Kiteinen enantiomeeripari X, jolla on eniten kaupallista merkitystä, sisältää S-Ol-syaani-3-fenoksibensyyli-R-Cfc-isopro-pyyli-p-kloorifenyyliasetaattia ja R-Q^-syaani-3-fenoksi-10 bensyyli-S-Qi-isopropyyli-p-kloorifenyyliasetaattia. Tä mä materiaali saadaan tavallisesti talteen yli 60 %:n ja yleensä n. 64 %:n puhtausasteena; toistetut uudelleenki-teytykset antavat tuotteen puhtaudeksi vähintään 75 % ja tavallisesti vähintään yli 80 % tai jopa yli 90 %. Enan-15 tiomeeriparin X rikastamia kiteitä (ts. kiteitä, jotka sisältävät enantiomeeriparin X kiteitä ja jomman kumman X-diasteroisomeerin muita kidemuotoja), muodostuu myös jäähdytettäessä in situ yllä kuvattua rasemaattia liuottimes-sa, esimerkiksi metanolissa, josta halutut X-rikastuneet 20 kiteet kiteytyvät spontaanisti ensisijaisesti lisäämättä X-sienenkiteitä, esimerkiksi kuten alla esimerkissä I (A) on kuvattu. Epäpuhtaiden kiteiden toistettu uudelleenki-teytys kuten jäljempänä esimerkissä I (B) on kuvattu, tuottaa enantiomeeriparin X kiteisenä muotona, joka on erit-25 täin puhdas, ja jonka sulamispiste on 68°C.

Enantiomeeripari Y koostuu S-Ct-syaanibentsyyli- S- Ok-isopropyylifenyyliasetaatista ja vastaavasta R-Ct-syaanibentsyyli-R-O^-isopropyylifenyyliasetaatista. Enantiomeeriparin Y kiteillä on sulamispistealue ja ne osoit-30 tautuvat niiden molempien isomeerien kiteiden seoksiksi, jotka muodostavat tämän enantiomeeriparin. Enantiomeeriparin X kiteiden ominaisuudet ovat merkittävästi erilaiset kuin kiteisellä parilla Y. Näitä erilaisia omianisuuk-sia ovat korkeampi ja terävämpi sulamispiste kuin kitei-35 sellä parilla Y, mikä osoittaa että kiteinen enantiomeeripari X on niiden kahden enentiomeerin kiteinen rasee- 3 76549 minen yhdiste, jotka muodostavat parin X, eikä molempien enantiomeerien kiteinen seos, kuten kiteisessä parissa Y. Lisäksi on todettu, että kiteisen Y:n liukoisuus on 2-4 kertaa suurempi kuin kiteisen enantiomeeriparin X liukoi-5 suus tai niiden kiteiden liukoisuus, joihin pari X on rikastunut, ja että enantiomeeriparilla X on hyvin paljon suurempi kiteytymisnopeus kuin enantiomeeriparilla Y. Nämä kiteisen enantiomeeriparin X ja parilla X rikastuneiden kiteiden ominaisuudet tekevät mahdolliseksi enentio-10 meeriparilla Y rikastuneen tuotteen valmistuksen tämän keksinnön mukaisella menetelmällä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä edellä määritellyn kaavan I mukaisen syaanibentsyyli-isopropyyliasetaa-tin valmistamiseksi, johon on rikastunut enantiomeeriparia 15 Y (kuten yllä määriteltiin), saostetaan enentiomeeriparil-la X rikastuneet kiteet enantiomeeriparin X kiteiden läsnäollessa vastaavan raseemisen R,S- (2,-syaanibentsyyli-R,S-Q,-isopropyylifenyyliasetaatin liuoksesta 1-4 hiiliatomia sisältävässä alkanolissa, erotetaan nämä enantiomeeripa-20 rin X suhteen rikastuneet kiteet emäliuoksesta, liuotetaan ne uudelleen liuottimeen ja käsitellään saatua liuosta emäksellä liuotetun enantiomeeriparin X epimeroimiseksi vastaavaksi raseemiseksi seokseksi, kierrätetään raseemi-nen seos takaisin saostusvaiheeseen ja otetaan enantio-25 meeriparilla Y rikastunut emäliuos talteen.

US-patenttijulkaisussa 4 238 406 kuvataan prosessia enantiomeeriparin Y valmistamiseksi kiteyttämällä vastaavasta rasemaatista enantiomeeriparin Y siemenkiteiden läsnäollessa. Enantiomeeriparilla X rikastuneita emäliu-30 oksia ei kiteytetä, vaan sen sijaan epimeroidaan oleellisesti raseemisen kierrätysvirran muodostamiseksi. Näin ollen tämän keksinnön mukainen menetelmä on aivan erilainen - käytännöllisesti katsoen päinvastainen - kuin mainitussa US-patenttijulkaisussa kuvattu menetelmä. Kun ensim-35 mäisen enantiomeeriparin X kiteitä tai sen suhteen rikastuneita kiteitä on muodostunut, on todettu erittäin vaike- 4 76549 aksi saada enantiomeeriparin Y kiteitä. Keksinnön mukaisella menetelmällä vältetään tämä ongelma poistamalla tarve saada enantiomeeriparin Y kiteitä ja siinä käytetään hyväksi kiteisen enantiomeeriparin X ja X-rikastuneiden ki-5 teiden aikaisemmin tuntemattomia ja erilaisia ominaisuuksia. Lisäksi enantiomeeriparin X tai X-rikastuneiden kiteiden hyvin paljon nopeampi kiteytyminen tekee mahdolliseksi käyttää haluttaessa monivaiheista, jatkuvatoimista kiteytintä suurten panoskiteyttimien sijasta. Jatkuva iö prosessi on usein edullinen panosprosessiin nähden sekä teknisistä että taloudellisista syistä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä on erityistä kaupallista arvoa valmistettaessa kaavan I mukaisia syaani-bentsyylifenyyliasetaatteja, joissa R1 on halogeeniatomi IS tai mahdollisesti halogenoitu alkyyli-, metoksi- tai etok-siryhmä, esimerkiksi kloori- tai fluoriatomi tai metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, tert.-butyyli-, metoksi-, etoksi-, difluorimetoksi- tai trifluorimetoksiryhmä ja X* on 3-fe-noksiryhmä. R1 on edullisesti meta- tai vielä edullisem-25 min para-asemassa happo-osassa olevaan bensyylihiiliato-miin nähden.

Valmistettavan tuotteen tuholaismyrkkyominaisuuk-sien vuoksi tällä menetelmällä on erityistä arvoa valmistettaessa kaavan I mukaisen fenyyliasetaatin enantiomee-2¾ riparin Y suhteen rikastunutta muotoa, jossa R1 on kloori-tai difluorimetoksiryhmä ja X^ on 3-fenoksiryhmä; ja erityisesti yhdisteen Q, "Syaani-3-fenoksibentsyyli-£fcr-iso-propyyli-p-kloorifenyyliasetaatti valmistuksessa.

Menetelmässä käytettävistä 1-4 hiiliatomia sisältä-3J0 vistä alkanoliliuottimista ovat edullisia etanoli ja meta-noli, erityisesti metanoli.

Vaikka kiteytys- ja epimeroinivaiheissa eri liuottimia voidaan käyttää, on usein sopivaa käyttää samaa liuotinta molemmissa vaiheissa.

5 76549

Epimerointikatalyyttinä käytettävä emäs voi olla mikä tahansa emäksinen aine, esim. luonteeltaan epäorgaaninen tai orgaaninen, joka ei itse muodosta stabiileja reaktiotuotteita syaanihydriiniesterin kanssa ja jonka pK^ 5 on edullisesti alle 6. Esimerkkejä sopivista epäorgaanisista yhdisteistä ovat alkali- ja maa-alkalimetallien hydroksidit, karbonaatit, hydridit ja syanidit ja metallioksidit, kuten natriumsyanidi, natriumhydroksidi, bariumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, 10 kalsiumoksidi, alumiinioksidi, sinkkioksidi yms.

Sopivia orgaanisia emäksiä ovat heikkojen orgaanisten happojen tai orgaanisten typpiemästen alkali- tai maa-alkalimetallisuolat, alkalimetallialkoholaatit ja alkali-metalliamidit. Sopivia suoloja ovat natriumasetaatti, mag-15 nesiumformaatti, kaliumtert.-butylaatti, natriumpropylaat- ti yms. Typpiemäs voi olla ammoniakki, ammoniumhydroksidi tai mikä tahansa alkyyli-, aryyli- tai heterosyklinen typpiemäs mukaanluettuna mono- tai polyamiinit yms. Mieluummin orgaaninen typpiemäs on amiini, jossa mitkä tahansa 20 alkyyliryhmät sisältävät 1-10 hiiliatomia, mitkä tahansa aryyli- tai aralkyyliryhmät sisältävät 6-20 hiiliatomia ja 1-20 hiilivetyrengasta ja mitkä tahansa heterosykliset amiinit sisältävät vähintään yhden rengastyppiatomin 5- tai 6-jäsenisessä heterosyklisessä renkaassa, joka sisältää 25 valinnaisesti rikki- tai happiatomin tai toisen typpiato-min, kuten trimetyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyli-amiini, piperidiini, isoamyyliamiini, bensyyliamiini, 1-naftyyliamiini, dietyyliamiini, tri-n-propyyliamiini, efedriini, ter.-butyyliamiini, etanoliamiini, trietyleenidi-30 amiini, tetrametyleenidiamiini, pyrrolidiini, kinoliini, pyridiini, morfoliini tai tetrabytyyliammoniumhydroksidi. Amiinit ovat mieluummin sekundäärisiä ja erityisesti ter-tiäärisiä amiineja, jotka sisältävät minkä tahansa yllä kuvattujen ryhmien yhdistelmän. Kun amiini on tertiääri-35 nen amiini, se sisältää mieluummin kolme alkyyliryhmää, joissa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi: trimetyyliamiini, tri-n-propyyliamiini ja erityisesti trietyyliamiini.

6 76549

Muita sopivia emäksisiä aineita ovat ioninvaihto-hartsit, joilla on vahva emäksinen luonne. Tällaisia hartseja ovat kvaternääriset ammonium- ja amiini-ioninvaihto-hartsit. Tämän tyyppisiä hartseja myydään usein kauppani-5 millä Dowex ja Amberlite, esimerkiksi ne, jotka on johdettu trimetyyliamiinista (kuten tuotteet, jotka tunnetaan kauppanimillä "Amberlite IRA-400" "Amberlite IRA-40L", "Amberlite IRS-402", "Amberlite IRA-900", "Duolite A-101-D" "Duolite ES-111", "Dowex 11", "Dowex 2lK" ja "Ionac A-450") 10 ja ne, jotka on johdettu dimetyylietanoliamiinista (kuten tuotteet, jotka tunnetaan kauppanimillä "Amberlite IRA-410" "Amberlite IRA-911", "Dowex 2", "Duolite A-102-D", "Ionac A-542" ja "Ionac A-550"). Erittäin hyvät tulokset on saatu trimetyyliamiinista johdetuilla hartseilla. Kun nämä 15 katalyytit ovat saatavissa neutraloidussa muodossa, esimerkiksi kloridimuodossa, ne on aktivoitava hydroksyylimuo-toon käsittelemällä alkalimetallihydroksidin, esimerkiksi natrimhydroksidin vesiliuoksella ja pestävä vedellä suola-anionien poistamiseksi ennen käyttöä. Emäksisinä aineina 20 hyödyllisiä ovat myös korkean molekyylipainon nestemäiset amiinit, jotka ovat veteen liukenemattomia, kuten "nestemäiset Amberlite-tuotteet", jotka myydään kaupallisesti nestemäisinä Amberlite-tyyppeinä LAl ja LA2.

Fosforia sisältävät emäkset ovat myös sopivia, ku-25 ten alemmat alkyylifosfiinit, kuten trifenyylifosfiini ja tri-n-butyylifosfiini.

Edullinen epimerointiemäs on ammoniakki tai terti-äärinen alkyyliamiini, jossa jokainen alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten trietyyliamiini.

30 Epimerointikatalyytin väkevyys voi vaihdella välil lä 0,001-100 mol-% ja sopivasti välillä 0,01-50 mol-% laskettuna rasemaatin määrästä, edullisesti välillä 0,05-20 mol-% ja erityisesti välillä 0,1-15 mol-%. Normaalisti emästä käytetään n. 1 mol-%.

t 7 76549

Stabiloiva määrä happoa voidaan haluttaessa lisätä raseemisen seoksen liuokseen ennen kiteytystä katalyytin tai muiden emäksisten materiaalien neutraloimiseksi ja enentiomeeriparin Y epimeroitumisen estämiseksi emäliuok-5 sessa niiden kiteiden myöhemmän kiteytyksen aikana, jotka ovat rikastuneet enentiomeeriparilla X.

Vaikka tarvittava hapon määrä riippuu käytetyn emäksisen katalyytin tai muun läsnäolevan emäksisen materiaalin määrästä, voidaan happoa käyttää 0,001-5 paino-% 10 ja edullisesti 0,01-0,5 paino-% laskettuna fenyyliasetaat-tisyötön määrästä.

Mitä tahansa epäorgaanista tai orgaanista happoa tai happamasti toimivaa materiaalia, joka ei vaikuta haluttuun tuotteeseen haitallisesti, voidaan käyttää liuok-15 sen stabilointiin, esimerkiksi mineraalihappoja, kuten kloori-, vety- tai rikkihappoa, sulfonihappoja, kuten to-lueenisulfonihappoa tai orgaanisia happoja mukaan luettuna alemmat alkaanihapot, kuten etikka-, propioni- tai voi-happo. Etikkahappo on suositeltava.

20 Enantiomeeriparin X saostus, siis kiteytys suori tetaan muodostamalla rasemaatin seos sopivaan liuottimeen, jotka määriteltiin yllä. Menetelmä voidaan toteuttaa missä tahansa lämpötilassa, jossa enentiomeeriparilla X rikastuneita kiteitä muodostuu, sopivasti välillä -50-+60°C, 25 edullisesti välillä -35-+5°C ja erityisesti välillä -15-+5°C.

Usein on toivottavaa lisätä huomattavia määriä sie-menkiteitä kiteytymisnopeuden parantamiseksi. Sopivinta on tavallisesti käyttää oleellisesti puhtaan enantiomeeripa-30 tin X kiteitä tai niillä rikastuneita kiteitä siemenkitei-nä, vaikka jomman kumman enentiomeeriparissa X olevan yksittäisen diastereoisomeerin kiteitä tai molempien enenti-meeriparissa X olevien diastereoisomeerien kiteiden seosta voidaan myös käyttää. Erittäin puhtaan enantiomeeriparin 35 X siemenkiteiden käyttö näyttää johtavan suurempiin enantiomeeriparin Y saantoihin suodoksessa. Käytetty siemenkiteiden määrä ei ole kriittinen, mutta kiteytyminen on no- β 76549 peampaa suuremmalla määrällä siemenkiteitä. Siemenkiteiden määrä voi vaihdella välillä 0,05-10 % laskettuna liuoksessa olevasta fenyyliasetaatista ja on edullisesti n. 1 %. Luonnollisesti prosessin edetessä muodostuvat enantiomee-5 riparin X kiteet toimivat myös siemenkiteiden lisämäärinä. Prosessin aikana muodostuneet enantiomeeriparilla X rikastuneet kiteet voidaan erottaa ja ottaa talteen kiteytyksestä esimerkiksi emäliuoksen suodatuksella, sentrifugoinnilla tai dekantoinnilla yms. Erotusmenetelmän valinta riippuu 10 osaksi siitä, onko kiteet määrä epimeroida samassa astiassa, jossa ne muodostettiin, vai siirtää toiseen astiaan kulloinkin tarkoituksenmukaisella tavalla panos-, jatkuvassa tai puolijatkuvassa prosessissa.

Epimerointi on sopivaa suorittaa liuottamalla enan-15 tiomeeripari X sopivaan yllä määriteltyyn liuottimeen ja lisäämällä haluttu määrä epimerointi katalyyttiä liuokseen. Tämä voidaan tehdä missä tahansa lämpötilassa, jossa epimerointi sujuu ilman merkittävää fenyyliasetaatin hajaantumista. Epimeroituminen on paljon nopeampaa korkeammissa 20 lämpötiloissa. Sopivasti epimerointi suoritetaan lämpötiloissa, jotka vaihtelevat -50°C:sta liuottimen refluksoin-tilämpötilaan, edullisesti välillä -20-+150°C ja erityisesti välillä 0-50°C.

Epimeroinnin tuote on oleellisesti raseemisen fe-25 nyyliasetaatin liuos. Tämä tuote voidaan sitten yhdistää raseemisen fenyyliasetaattiliuoksen tuoreisiin määriin ja tälle saadulle seokselle suorittaa jälleen saostus (kiteytys) yllä aikaisemmin kuvatuissa olosuhteissa.

Jäljelle jääneen epimerointikätalyytin neutralointi 30 tai poisto suoritetaan tunnetuilla menetelmillä. Joissakin tapauksissa katalyytit, jotka ovat liukenemattomia prosessin liuottimiin, ovat edullisia, esimerkiksi emäksinen io-ninvaihtohartsikatalytti, kun taas toisissa tapauksissa voidaan lisätä pieni määrä hapanta materiaalia, esimerkik-35 si etikkahappoa, kun käytetään emäksistä katalyyttiä kuten ammoniakkia.

9 76549

Kuten aikaisemmin mainittiin, enantiomeeriparilla Y rikastunut emäliuos erotetaan enantiomeeriparista X tai X-rikastuneista kiteistä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi sentrifugoimalla pois X tai X-rikastuneet kiteet. Enan-5 tiomeeripari Y voidaan sitten väkevöidä tai erottaa liuot-timsesta, esimerkiksi paisuntatislaamalla pois kevyempi liuotin kuten metanoli. Muut kevyet epäpuhtaudet voidaan poistaa esimerkiksi päällekkäiskalvohaihduttimessa.

Alan ammattimiehelle on selvää, että tämä menetel-10 mä voidaan suorittaa panosprosessina tai puolijatkuvana tai jatkuvana prosessina käyttäen yhtä tai useampaa käsit-telyastiaa kulloinkin tarkoituksenmukaisella tavalla.

Edullisimmassa toteutusmuodossaan tämä keksintö tarjoaa käytettäväksi menetelmän enantiomeeriparin valmista-15 miseksi, joka koostuu S- &-syaani-3-fenoksibentsyyli-S-(2'- isopropyyli-p-kloorifenyyliasetaatista ja vastaavasta R-(i-syaani-3-fenoksibentsyyli-R- Ö»-isopropyyli-p-kloorife-nyyliasetaatista (käytetään jäljempänä nimitystä fenvale-raatti Y), jossa menetelmässä saostetaan enantiomeeriparin 20 kiteet, jotka koostuvat S-O^-syaani-3-fenoksibentsyyli-R- (X-isopropyyli-p-kloorifenyyliasetaatista ja R-£l>-syaani- 3-fenoksibentsyyli-S- 0>-isopropyyli-p-kloorifenyyliasetaa-tista (käytetään nimitystä fenvaleraatti X) fenvaleraatti X:n kiteiden läsnäollessa R,S-0^syaani-3-fenoksibentsyyli-25 R,S— Qj.—isopropyyli—p—klooritenyyliasetaatin liuoksesta, erotetaan fenvaleraatti X:n kiteet emäliuoksesta, liuotetaan uudelleen fenvaleraatti X:n kiteet liuottimeen, käsitellään fenvaleraatti X:n liuosta emäksellä fenvaleraatti X:n epimeroimiseksi vastaavaksi raseemiseksi fenvaleraa-30 tiksi, kierrätetään raseeminen seos takaisin saostusvaihee-seen ja otetaan fenvaleraatti Y talteen emäliuoksesta.

Vaikka eri katalyyttejä, reaktio-olosuhteita ja liuottimia, joita aikaisemmin kuvattiin yllä, voidaan käyttää fenvaleraatti Y:n valmistamiseksi, on suositeltavaa 35 käyttää liuottimena metanolia ja katalyyttinä ammoniakkia tai tertiääristä alkyyliamiinia, joka sisältää 1-4 hiili- 10 76549 atomia jokaisessa alkyyliryhmässä, erityisesti ammoniakkia.

Fenvaleraatti X:n kiteiden sulamispiste on 68°C, noin 20°C korkeampi kuin kiteillä, jotka oli aikaisemmin saatu fenvaleraatti Y:llä.

5 Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeil lä, joissa tuotteiden identtisyys välituotteet mukaanluettuna varmistettiin kaasukromatografialla (GC) ja ydinmag-neettisella resonanssi (NMR)-spektrianalyysillä kulloinkin tarvittavalla tavalla.

10 Esimerkki 1 A) Kiteisen fenvaleraatti X:n valmistus

Liuos, joka sisälsi 240 g oleellisesti raseemista, teknillistä fenvaleraattia, 4,49 g kaliumasetaattia (valinnainen ytimenmuodostusaine), 0,6 g vettä ja 520 g metano-15 lia, jäähdytettiin alle 0°C:n. Kiteet alkoivat kasvaa nopeasti ja pian säiliön pohjalla oli kiteiden muodostama paksu kakku ja kakun yläpuolella pintaliuos. Tämän seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa useita tunteja. Sen jälkeen seosta ravisteltiin kiinteän aineen kokkareiden 20 hajottamiseksi ja pieni osa suodatettiin. Talteen saatu valkoinen kiinteä aine kahden jääkylmällä metanolilla suoritetun huuhtelun jälkeen analysoitiin GC:lla 74,2-%:isek-si fenvaleraatti X:ksi. Osa tästä kiinteästä aineesta kiteytettiin kerran uudelleen metanolista, jolloin saatiin 25 81,3-%:ista fenvaleraattia X:ä.

Ensimmäisestä suodatuksesta saatu suodos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisää kiteitä eristettiin. Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen etikkahapolla hapotetusta metanolista seitsemän kertaa analysoiden joka kerta tuote GC:llä.

30 Lopputuotteen normalisoitu analyysi oli 3,7 g fenvaleraatti X:ä, jonka puhtaus oli 99,8 % ja sulamispiste 68°C.

B) Y-rikastuneen fenvaleraatin valmistus

Liuos, joka sisälsi 400 g teknillistä raseemista fenvaleraattia (fenvaleraatin Y suhde fenevaleraattiin X 35 (47,1:52,9), 405 g metanolia ja 0,2 g etikkahappoa, yhdis tettiin ja lämmitettiin homogeenisen liuoksen muodostami- 11 76549 seksi. Seos jäähdytettiin ja sitä hämmennettiin 23°C:ssa ja 5,0 g hienoksi jauhettuja fenvaleraatti X:n kiteitä (valmistettu kuten kohdassa I (A) yllä) lisättiin. Lietteen lämpötila laskettiin hitaasti 0°C:seen n. 5 tunnin 5 aikana ja 45,9 g:n näyte lietteestä poistettiin ja säilytettiin jääkaapissa myöhemmin kokeessa tapahtuvaa siemennystä varten. Loppuosan lietteestä annettiin laskeutua ja 360,7 g emäliuosta laskettiin pois lasisuodatinhaaran kautta. Jäljelle jääneiden kiteiden kerros huuhdottiin kahdes-10 ti kylmän metanolin erillä (yhteensä 124,1 g) ja laskettiin myös pois suodatinhaaran kautta. Yhteensä 152,6 g saatiin talteen. Suodoksen GC-analyysi osoitti, että fenvaleraatti Y:n suhde fenvaleraatti X:ään oli kasvanut arvoon 77 %:23 %.

15 Yllä esitetystä kiteytyksestä saatu 359,6 g suodos- ta panostettiin 500 ml:n kolviin ja panostislattiin 1 tuuman 10-pohjäisen Oldershaw-kolonnin läpi 105°C:n kattoläm-pötilaan metanolin talteenottamiseksi kierrätystä varten. Yhteensä 237 g tislettä saatiin talteen ja jäljelle jää-20 nyt epäpuhdas fenvaleraatti Y-rikasteinen tuote painoi 106 g; GC-analyysi osoitti, että fenvaleraatti Y:n suhde fenvaleraatti Xtään pohjatuotteessa oli 79 %:21 %.

368 g:aan märkiä kiteitä, jotka jäivät jäljelle suodoksen ja pesuliuosten poiston jälkeen edellä olevas-25 ta kiteytyksestä, lisättiin 140 g tislauksesta talteenotet-tua metanolia. Seos lämmitettiin 50°C:seen kiinteiden aineiden liuottamiseksi ja pidettiin tässä lämpötilassa ja 0,375 ml väkevää ammoniakin vesiliuosta lisättiin kolmessa erässä 137 minuutin aikana epimeroinnin katalysoimisek-30 si. Kaikkiaan 250 minuutin kuluttua reaktioseos sammutet tiin lisäämällä 0,265 ml etikkahappoa. Fenvaleraatti Y:n suhde fenvaleraatti X:ään kasvoi seoksessa alkuperäisestä suhteesta 36 %:64 % suhteeksi, joka on parempi kuin 44 %:56 % (perustuen 205 minuutin kuluttua otettuun näyt-35 teeseen).

12 76549

Yllä esitetystä epimeroinnista saatu 494 g:n reak-tioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja 106 g täydentävää raseemista fenvaleraattia lisättiin yhdessä 151 g:n kanssa metanolipitoisia kiteiden pesuliuoksia edellisestä 5 kiteytyksestä ja 149 g:n kanssa täydennysmetanolia tislauksesta. Tämä 765 g seosta homogenisoitiin ja asetettiin 25°C:ssa olevaan hauteeseen. 45,2 g säilytettyä siemenlie-tettä aikaisemmasta kiteytyksestä lisättiin ja tätä seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 0°C:seen 3 tunnin aikana.

10 Seosta pidettiin tässä lämpötilassa vielä 15 tuntia, minkä jälkeen sitä käsiteltiin edellä kuvatulla tavalla. Yhteensä 337 g suodosta saatiin talteen, jossa GC-analyysi osoitti fenvaleraatti Y:n suhteen fenvaleraatti X:ään olevan 85 %:15 %.

15 Tämä suodos tislattiin kuten edellä, jolloin saa tiin 83,6 g pohjatuotetta, jossa GC-analyysi osoitti fenvaleraatti Y:n suhteen fenvaleraatti X:ään olevan 77 %:23 %.

Esimerkit II-V

Noudattaen samanlaisia menettelyjä kuin esimerkissä 20 I valmistettiin seuraavien fenyyliasetaattien Y-rikastei- sia muotoja kiteyttämällä vastaava X-enantiomeeripari, epi-meroimalla ja kierrättämällä: (X-syaani-3-fenoksibentsyyli- Q^-isopropyyli-p- (difluorimetoksi) fenyyliasetaatti (II) , Cb-syaani-3-fenoksibentsyyli- Ct-isopropyyli-p-metyylife-25 nyyliasetaatti (III) , Q^-syaani-3-fenoksibensyyli- Q!'-sy- aani-3-fenoksibentsyyli- Cfc-isopropyyli-p-fluorifenyyliasetaatti (IV) ja (fc-syaani-3-fenoksibentsyyli-Qi'-isopropyyli-p-(tert.-butyyli)fenyyliasetaatti (V).

Claims (7)

13 76549

1. Menetelmä syaanibentsyyli-isopropyylifenyyliase-taatin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 ch3 /CH3 X1 "’O-ρ·°·“·^ό jossa R1 on vetyatomi, halogeeniatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai metoksi- tai etoksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogee-15 niatomilla, ja X* on fenoksi; ja joka on rikastunut S- Q£. -syaanibentsyyli-S-Ot,-isopropyylifenyyliasetaatin ja sen enantiomeerin (joita seuraavassa nimitetään enantiomeeri-pariksi Y) suhteen, tunnettu siitä, että saostetaan S- Oi-syaanibentsyyli-R- Qi -isopropyylifenyyliasetaatin 20 ja sen enantiomeerin (joita seuraavassa nimitetään enan- tiomeeripariksi X) suhteen rikastuneet kiteet enantiomee-riparin X kiteiden läsnä ollessa vastaavan raseemisen R, S- Ού -syaanibentsyyli-R,S- Otf»-isopropyylifenyyliasetaatin liuoksesta 1-4 hiiliatomia sisältävässä alkanolissa, ero-25 tetaan nämä enantiomeeriparin X suhteen rikastuneet kiteet emäliuoksesta, liuotetaan näin erotetut kiteet uudelleen liuottimeen ja käsitellään muodostunutta liuosta emäksellä liuenneen enantiomeeriparin X epimerisoimiseksi vastaavaksi raseemiseksi seokseksi, kierrätetään raseeminen 30 seos takaisin saostusvaiheeseen ja otetaan enantiomeeriparin Y suhteen rikastunut emäliuos talteen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on ammoniakki.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että liuotin on metanoli. 14 76549

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enantiomeeriparin X suhteen rikastuneiden kiteiden saostus suoritetaan lisäämällä enantiomeeriparin X siemenkiteitä määrä, joka on 5 0,05 - 10 % liuoksessa olevan fenyyliasetaattijohdannai sen määrästä.

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happostabilisaat-toria lisätään raseemisen fenyyliasetaattijohdannaisen 10 emäliuokseen siihen sisältyvän enantiomeeriparin Y epime-roitumisen estämiseksi.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happostabilisaattori on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkaanihappo.

7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen syaanibentsyylifenyyliasetaattijohdannainen on Oi -syaani-3-fenoksibentsyyli- Qt-isopropyyli-p-kloorife-nyyliasetaatti. 15 76549