PT1627881E

PT1627881E - Processo para a preparação de topiramato

Info

Publication number: PT1627881E
Application number: PT04019684T
Authority: PT
Inventors: Geza Arvai
Original assignee: Helm Ag; Cf Pharma Gyogyszergyarto Kft
Priority date: 2004-08-19
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2006-12-29
Also published as: ES2270243T3; US20060040874A1; CA2505656A1; DE602004002692T2; US7414126B2; EP1627881A1; ATE341558T1; DE602004002692D1; PL1627881T3; EP1627881B1

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TOPIRAMATO" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de topiramato, a intermediários deste processo e a um processo para a preparação destes intermediários. 0 topiramato (sulfamato de 2,3 : 4,5-bis-0-(1- metiletilideno)-β-D-frutopiranose) de fórmula I: CL ?

OII,ο—S-NH, II 2•0\°CHS

X o'' •o CH, h3c

CH, é um composto conhecido que se verificou apresentar actividade anticonvulsiva e é, por isso, útil no tratamento de patologias, tais como epilepsia. Este composto está divulgado no documento EP-A-0138441, que também divulga processos para a preparação de topiramato.

No documento EP-A-0138441 são apresentados três esquemas reaccionais para a preparação de topiramato. Cada processo utiliza a 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose de fórmula II prontamente disponível (ver e. g. Brady et al. Carbohydr. fies. 15, 1970, 35-39): 1 ο

ch3 ο

X ο CH. '3

II como material de partida e difere apenas no modo como é formado o grupo éster sulfamato. Os três processos compreendem os seguintes passos químicos:

No processo A, faz-se reagir o composto de fórmula II com cloreto de sulfamoílo de fórmula CISO2NH2 na presença de hidreto de sódio utilizando dimetilformamida (DMF) como solvente.

No processo B, a reacção do composto de fórmula II e cloreto de sulfurilo dá um éster clorossulfato de fórmula V, que é, então, tratado com uma azida metálica de fórmula MN3 e é finalmente reduzido.

No processo C, faz-se reagir o éster clorossulfato de fórmula V, obtido de acordo com o processo B, com amoníaco em cloreto de metileno ou em acetonitrilo.

Os processos A, B e C referidos acima estão sumariados no seguinte esquema reaccional 1: 2

Esquema reaccional 1

M = metal alcalino ou amónio 0 documento EP-A-0533483 descreve o processo A acima referido como tendo duas desvantagens principais. Afirma-se que uma desvantagem é que requer uma associação de NaH e DMF que tem uma exotérmica incontrolável e é, portanto, potencialmente explosiva. Afirma-se que outra desvantagem é que o processo também utilizou isocianato de clorossulfonilo altamente tóxico e corrosivo para preparar o cloreto de sulfamoilo (CISO2NH2) não disponível comercialmente. 0 documento EP-A-0533483 divulga um melhoramento do processo C, em que a reacção do éster 3 clorossulfato de fórmula V e amoníaco sob pressão é realizada em THF.

Os processos acima referidos sofrem ainda das seguintes desvantagens:

De acordo com o processo A, é utilizado cloreto de sulfamoilo de fórmula CISO2NH2, que não está disponível comercialmente. É preparado pela hidrólise parcial de isocianato de clorossulfonilo (Chem. Ber. 92, 1959, 509-513) . Uma vez que o isocianato de clorossulfonilo reage violentamente com água, o procedimento só pode ser realizado com segurança em escala laboratorial. O cloreto de sulfamoilo é extremamente instável e tem de ser utilizado prontamente após a sua preparação. Além disso, é utilizado hidreto de sódio altamente inflamável no segundo passo. Consequentemente, este processo é menos adequado para produção em escala industrial.

De acordo com o processo B, o clorossulf ato de fórmula V é tratado com a azida metálica potencialmente explosiva para se obter o azidossulfato de fórmula VI. Os compostos azido são perigosos de manusear devido à sua natureza explosiva. Consequentemente, não são adequados para aplicação industrial segura.

No processo C, a reacção do clorossulfato de fórmula V e amoniaco dá o éster sulfamato de fórmula I. De acordo com o documento EP-A-0533483 este processo dá um produto de baixa qualidade com rendimento medíocre. No documento EP-A-0533483 é apresentado um melhoramento, que realiza a amonólise sob pressão em THF, para conseguir melhores rendimento e qualidade. Por reprodução do processo melhorado, obteve-se o composto de fórmula I com um rendimento de 80-85%. Contudo, mesmo a recristalização 4 repetida, por vezes, não proporcionou topiramato de qualidade farmacêutica.

Assim, enquanto que o processo C melhorado resulta num melhor rendimento de 80-85% e qualidade melhorada, apesar de tudo, na reprodução do processo melhorado, verificou-se que não é possível preparar um produto estável e de qualidade aceitável mesmo após recristalização repetida. O topiramato assim obtido não passou no ensaio corrente de estabilidade acelerada, nomeadamente observando-se descoloração (decomposição).

Além disso, a preparação do intermediário de fórmula V por reacção da frutopiranose de fórmula II com cloreto de sulfurilo é realizada em soluções diluídas que requerem uma grande quantidade de solventes. Acresce que o cloreto de sulfurilo tem dois grupos cloro reactivos pelo que se pode formar o produto de bis-adição como um produto secundário indesejado. Finalmente, o intermediário de fórmula V é obtido como um óleo, que é difícil de purificar e armazenar.

Também na reacção do intermediário de fórmula V e amoníaco se podem formar bis-adutos e oligómeros como produtos secundários indesejados. derivados N-substituídos como intermediários na N-substituídos podem ser fórmula V acima com uma fórmula II acima com um CISO2NHCOOR, em que R é O documento WO 03/097656 divulga de topiramato e a sua utilização preparação de topiramato. Os derivados preparados por reacção do composto de amina ou por reacção de um álcool de derivado de clorossulfonilo de fórmula alquilo, arilo ou aralquilo. 5

Quando se aumentou a escala do processo divulgado no documento WO 03/097656 verificou-se que o produto assim preparado não era sempre estável, o que levantou dúvidas quanto à reprodutibilidade do processo. Além disso, embora de acordo com o documento WO 03/097656 os intermediários carbamatos de sulfonilo podem ser convertidos nos seus sais (o que permitiria um método de purificação fácil), a formação do sal requer a reacção com hidreto de sódio num solvente aprótico polar, tal como THF.

Existe ainda uma necessidade de um processo económico melhorado para a preparação de topiramato. Consequentemente, um objectivo da presente invenção é proporcionar esse processo que proporciona topiramato não só de qualidade farmacêutica mas também numa forma altamente estável. Além disso, o processo deve ser exequível em escala industrial. De um modo preferido, o processo deve proporcionar meios fáceis para a purificação dos intermediários. Finalmente, o processo deve ser seguro e económico.

Surpreendentemente, verificou-se agora que os problemas acima referidos podem ser resolvidos por hidrólise de um composto de fórmula geral IX:

6 '3

Assim, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de topiramato ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreende o passo de hidrólise de um composto de fórmula geral IX:

1 ? em que R e R são seleccionados independentemente de alquilo linear, ramificado e/ou ciclico, saturado ou insaturado, arilo ou aralquilo, ou R e R tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterocicloalquilo saturado ou insaturado.

Aqui, um grupo alquilo linear, ramificado e/ou ciclico, saturado ou insaturado, é de um modo preferido um grupo Ci-Cio alquilo linear ou ramificado, de um modo mais preferido um grupo C1-4 alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo e terc-butilo. 0 grupo alquilo ciclico pode ser um grupo C3-C6 alquilo ciclico. Estes grupos podem ser saturados ou insaturados, de um modo preferido saturados. 0 alquilo preferido é etilo. Arilo pode ser, por exemplo, fenilo ou naftilo, de um modo preferido fenilo. Aralquilo pode ser uma combinação de quaisquer dos grupos alquilo e arilo anteriormente referidos, de um modo preferido benzilo. 7 0 heterocicloalquilo saturado ou insaturado formado quando 1 2 R e R são tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados de um modo preferido tem cinco ou seis átomos no anel. Exemplos desses heterocicloalquilos incluem pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina. A hidrólise do composto de fórmula geral IX pode, por exemplo, ser realizada numa mistura de solvente aquoso, tal como uma mistura de água e de um solvente orgânico miscivel em água, tal como acetona. 0 pH da mistura reaccional é, de um modo preferido, ajustado na gama de 2-5, de um modo preferido 3,5-4,5. Numa forma de realização preferida do processo da presente invenção o pH é mantido durante a hidrólise do composto de fórmula geral IX por utilização de uma solução tampão apropriada, tal como uma solução tampão de acetato de sódio e ácido acético. A reacção de hidrólise pode ser realizada numa gama de temperatura de, por exemplo, 10-100 °C, de um modo preferido 70-90 °C. A reacção de hidrólise pode ser realizada a qualquer pressão adequada, tal como a pressão atmosférica ou a pressão elevada, por exemplo, entre 1 e 5 bar, de um modo mais preferido na gama entre 1 e 2 bar, para aumentar a temperatura da mistura reaccional.

O composto intermediário de fórmula geral IX pode ser preparado por reacção de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose de fórmula II '3

OH

I! '3

com um cloreto de aminocarbonilsulfamoílo substituído de fórmula geral VIII

VIII 1 2 em que R e R são como definidos acima.

Esta reacção é de um modo preferido realizada na presença de uma base, de um modo preferido uma base amina orgânica, de um modo muito preferido uma base amina terciária orgânica, tal como trietilamina. Como solvente pode utilizar-se qualquer solvente adequado, por exemplo um hidrocarboneto clorado, solvente aromático ou de tipo éter ou acetonitrilo, de um modo preferido cloreto de metileno, tolueno ou tetra-hidrofurano (THF). A reacção entre o cloreto de sulfamoílo N-protegido de fórmula geral VIII e o composto de fórmula II pode ser realizada a uma temperatura, por exemplo, na gama de -30 °C a 80 °C, de um modo preferido -15 °C a 0 °C. A proporção molar dos compostos de fórmula II e de fórmula geral VIII não é particularmente relevante mas de um modo 9 preferido está na gama de 1:1,5 a 1:0,5 (composto de fórmula II: composto de fórmula geral VIII) . De um modo mais preferido esta proporção molar é cerca de equimolar, tal como cerca de 1:1,2. O composto de fórmula geral VIII pode ser preparado por reacção de isocianato de clorossulfonilo (composto de fórmula III) :

O

II

Cl—S-N=c=0 o com um composto de fórmula geral VII:

HN k-

VII 1 2 em que R e R são definidos como acima. O processo da presente invenção está sumariado no seguinte esquema reaccional 2: 10

Esquema Reaccional 2

'0

H3C

CH,

IX hidrólise o

11 0 processo da presente invenção pode ser realizado como uma reacção num só reactor sem isolamento dos compostos intermediários de fórmulas gerais VIII e IX. 0 rendimento combinado do procedimento num só reactor está entre 50 e 55%. A presente invenção refere-se ainda a um composto de fórmula geral IX indicada acima ou um seu sal, bem como à utilização deste composto ou de um seu sal para a preparação de topiramato ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Além disso, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula geral VII indicada acima para a preparação de topiramato ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma vantagem particular do processo da presente invenção é que a unidade de éster N-acilsulfaminico dos compostos de fórmula geral IX indicada acima, dá oportunidade para um método de purificação fácil. Os compostos de fórmula geral IX podem ser prontamente convertidos num sal solúvel em água por tratamento, por exemplo, com uma base aquosa e a maioria das impurezas, que não contêm um grupo funcional ácido adequado para formar sais, podem ser retiradas por extracção com solventes orgânicos. Exemplos de bases adequadas incluem, mas não estão limitados a hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Como solventes orgânicos para extracção das impurezas pode utilizar-se éteres, tais como éter dietilico e éter terc-butilmetilico, hidrocarbonetos, tais como ciclo-hexano, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, ou as suas misturas. A forma ácida do composto de fórmula geral IX é, então, precipitada por tratamento do sal alcalino deste composto com um ácido mineral ou orgânico e recuperada por filtração. 12

Assim, os sais preferidos do composto de fórmula geral IX são sais de metais alcalinos, tais como os sais de sódio e de potássio. 0 processo da presente invenção tem as seguintes vantagens em relação aos processos do estado da técnica: 0 isocianato de clorossulfonilo de fórmula III reage violentamente com água. Consequentemente, não é conhecido no estado da técnica um método industrial e seguro para produção do cloreto de sulfamoilo resultante de fórmula CISO2NH2. Contudo, por substituição da água com uma amina secundária apropriada de fórmula geral VII e efectuando a reacção de adição num solvente orgânico adequado, o cloreto de sulfamoilo N-protegido de fórmula geral VIII pode ser preparado sem dificuldade, mesmo em escala industrial. A separação dos compostos de fórmula geral VIII do meio reaccional não é necessária, podendo ser utilizados directamente e imediatamente após a sua preparação. 0 cloreto de sulfamoilo N-protegido de fórmula geral VIII reage com o monossacárido de fórmula II na presença de uma base, tal como trietilamina, em oposição ao caso do cloreto de sulfamoilo em que é necessário hidreto de sódio em dimetilformamida para efectuar a reacção. Não se formou bis-aduto em qualquer das reacções realizadas. A síntese do agente sulfamoilante de fórmula geral VIII bem como a sua reacção subsequente com o composto de fórmula II requer apenas condições de reacção suaves. Consequentemente, o produto de fórmula IX pode ser isolado com rendimento elevado e em forma pura.

Devido à facilidade de purificação do composto de fórmula geral IX, o topiramato preparado de acordo com a presente 13 invenção não contém impurezas nocivas para a sua estabilidade. 0 topiramato obtido de acordo com o processo da presente invenção não apresenta descoloração (decomposição) durante o ensaio de armazenagem acelerado, que é o procedimento corrente para caracterizar a estabilidade na prática farmacêutica. A unidade CONR]_(R2) protectora do composto de fórmula geral IX é removida selectivamente, com rendimento elevado, por hidrólise. 0 topiramato preparado de acordo com a presente invenção é adequado para a produção de composições farmacêuticas devido à sua pureza elevada e estabilidade térmica. A presente invenção é agora ilustrada pelos exemplos seguintes, que não pretendem limitar o âmbito da presente invenção.

Exemplos

Exemplo 1 - Preparação de sulfamatos de N-[(dialquilamino)carbonil], N-{[aril(alquil)amino]carbonil} e N-[(diarilamino)carbonil]-2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (IX)

Exemplo 1.1 - Sulfamato de 77-[ (difenilamino) carbonil] - 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (IX, Rj,_R2_= fenilo)

Adiciona-se, gota a gota, difenilamina (9,72 g, 57,4 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) a uma solução de isocianato de clorossulfonilo (8,94 g, 63,2 mmol) em cloreto de metileno (20 14 mL) em atmosfera de árgon seco enquanto a temperatura é mantida a -20 °C. Depois de completada a adição, a mistura reaccional é agitada a -10 °C durante 0,5 horas. A solução resultante de N,N-difenil-N'-clorossulfonilureia é arrefecida até -25 °C, e uma mistura de 2,3:4,5-bis-O- (1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (13,45 g, 51,7 mmol) e trietilamina (8,03 g, 79 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) , é adicionada gota a gota enquanto se mantém a temperatura da mistura reaccional entre -20 e -15 °C. É então agitada a 5 °C e a evolução da reacção é monitorizada por análise por TLC. Quando a reacção está completa, a mistura reaccional é lavada com água (2 x 100 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a pressão reduzida num evaporador rotativo. O produto xaroposo resultante pesa 28,0 g e é utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 1.2 - Sulfamato de N-[(dietilamino)carbonil]- 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (IX, Ri,_Rg_= etilo) 1.2.1

Uma solução de isocianato de clorossulfonilo (32 g, 0,226 mol) em cloreto de metileno (100 mL) é arrefecida até -25 °C em atmosfera de árgon seco. Adiciona-se, então, dietilamina (16,52 g, 0,226 mol) em cloreto de metileno (100 mL) , gota a gota, enquanto a temperatura é mantida a -20 °C. Depois de terminada a adição, a mistura é aquecida até 25 °C e agitada durante 0,5 horas. É, então, arrefecida a -25 °C e adiciona-se trietilamina (24,82 g, 0,245 mol) em cloreto de metileno (40 mL) seguida por 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (47 g, 0,18 mol) em cloreto de metileno (60 mL) enquanto a temperatura é mantida a -20 °C. A mistura resultante é agitada a 25 °C e a 15

evolução da reacção é monitorizada por análise por TLC. Após 3 horas, a reacção fica completa. A maior parte do solvente é removida a pressão reduzida num evaporador rotativo. O resíduo é dissolvido em metanol (400 mL) e a solução é concentrada até cerca de metade do seu volume num banho de água a 40 °C, a pressão reduzida, num evaporador rotativo. A solução é então arrefecida a 15 °C e por adição lenta de água (300 mL) precipitam cristais brancos. O produto é recolhido por filtração, lavado com água fria e seco de um dia para o outro sob vácuo a 40 °C. O rendimento é de 56,6 g (0,129 mol, 71,6%). O produto em bruto é recristalizado por dissolução em metanol (150 mL) a 40-45 °C e precipitação com água (225 mL) a 15 °C. O rendimento é de 42,7 g (0,097 mol, 54%).

Ponto de fusão (placa aquecida): 110-112 °C [CC]20d = -43,7 (c = 1,0, metanol)

Bandas características no IV (cm 1 , KBr) : 3447, 2989, 2945, 1654, 1477, 1378, 1193, 1159, 1102, 1071, 1058, 1018, 911, 831, 756.

RMN de 1H (metanol-d4, 500 mhz : 1 δ: 1,17 N(CH2CH3)2) , 1,33, 1,42, 1,44 , 1, 52 (s cada isopropilideno), 3,27 e 3,39 (m cada, 4H (t, J = 7 Hz, 6H, , 12H global, CH3 de global, N(CH2CH3)2), 1H, J = 13 e 1,5 Hz, (d, 2H, J = 10 Hz, H-4,62 (d, 1H, J = 8 e 3,65 (d, 1H, J = 13,0 Hz, H-6a) , 3,93 (dd, H-6b), 4,18 (d, 1H, J = 10 Hz, H-la) , 4,24 lb e H-5), 4,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H-3) , 2,5 Hz, H-4). 16 RMN de 13C (metanol-d4, 125 MHz) δ: 13,04, (N (CH2CH3)2) , 24,46, 25, 88, 26, 52, 26, 91 (CH3 de isopropilideno) , 42,91 (N(CH2CH3)2) , 62, 60 (C — 6), 71,33 (C-3), 71,54 (C-4), 71,65 (C-l), 72,33 (C-5), 102,20 (C-2), 110,31, 110,62 (Cq de isopropilideno), 153,9 (C-O, ausente no espectro de 1D, detectável no espectro de gs-HMBC 2D). 1.2.2 O produto em bruto (25 g) obtido de acordo com o Exemplo 1.2.1 é suspenso em água (85 mL). Adiciona-se, então, hidróxido de sódio 10 M (6,5 mL) , para se obter uma solução límpida a pH 12. As impurezas são removidas por extracção com éter t-butilmetílico (4 x 15 mL) . A fase aquosa é tratada com ácido fosfórico a 85% (3 mL) e seguida pela adição de ácido fosfórico 1 M (4 mL) , para ajustar o pH para 4. Os cristais brancos precipitados são recolhidos por filtração e secos sob vácuo a 40 °C. O rendimento é de 18,6 g (74,4%). 1.2.3

Uma solução de isocianato de clorossulfonilo (16 g, 0,113 mol) em acetonitrilo (50 mL) é arrefecida a -25 °C em atmosfera de árgon seco. Adiciona-se então dietilamina (8,26 g, 0,113 mol) em acetonitrilo (50 mL) , gota a gota, enquanto a temperatura é mantida a -20 °C. Depois de completada a adição, a mistura é aquecida a 10 °C e agitada durante 0,5 horas. É, então, arrefecida a -25 °C e adiciona-se trietilamina (12,41 g, 0,122 mol) em acetonitrilo (20 mL) seguida por 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (20,8 g, 0,08 mol) em acetonitrilo (55 mL) enquanto a temperatura é mantida a -20 °C. A mistura resultante é deixada aquecer até 15 °C e a evolução da 17 reacção é monitorizada por análise por TLC. Após 4 horas a reacção está completa. A mistura reaccional é tratada com água (50 mL) e extraída com tolueno (4 x 80 mL) . As fases orgânicas recolhidas são muito bem extraídas com carbonato de sódio a 10% (10 x 60 mL) . As fases aquosas recolhidas são extraídas com éter terc-butil metílico (3 x 80 mL) e, depois , tratadas com ácido fosfórico a 85% (39 mL). Precipitam cristais brancos entre pH3-4. O produto é filtrado, lavado com água fria e seco em vácuo. O rendimento é de 11,9 g (33,9%).

Exemplo 1.3 - Sulfamato de N-{[metil(fenil)amino]carbonil}- 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (IX, Rj_= metilo, R2 = fenilo)

Uma solução de isocianato de clorossulfonilo (7 g, 50 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) é arrefecida a -25 °C em atmosfera de árgon seco. Adiciona-se então metilanilina (5,35 g, 50 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) , gota a gota, enquanto a temperatura é mantida a -20 °C. Depois de completada a adição, a mistura é agitada a -20 °C durante 20 min. À solução resultante de N-metil-N-fenil-N'-clorossulfonil ureia, adiciona-se, gota a gota, uma mistura de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (11,5 g, 44,3 mmol) e trietilamina (5,05 g, 50 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) , enquanto a temperatura da mistura reaccional é mantida entre -20 e -15 °C. Depois de completada a adição, é aquecida a 20 °C e a evolução da reacção é monitorizada por análise por TLC. Quando a reacção está completa, a mistura reaccional é lavada com água (3 x 30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a pressão reduzida, num evaporador rotativo. O produto xaroposo resultante é dissolvido em hidróxido de sódio 1 M (50 mL) e extraído com tolueno (3 x 30 mL) . Em seguida, a fase aquosa é acidificada a pH 4 por ácido 18 fosfórico a 85% e extraída com éter t-butilmetílico (3 x 30 mL) . As camadas orgânicas recolhidas são concentradas a pressão reduzida, num evaporador rotativo, e o resíduo é tratado com hexano para dar o produto como cristais brancos. O rendimento é de 16,11 g (34 mmol, 77%).

Ponto de fusão (placa aquecida): 51-55°C [OC]20p = -44,2 (c = 0,41, metanol)

Bandas características no IV (cm 1, KBr): 3397, 2992, 2938, 1706, 1598, 1456, 1384, 1208, 1189, 1071, 1009, 886. RMN de 1H (CDCI3, 500 MHz) δ: 1,35, 1,45, 1,48, 1,54 (s cada, 12H global, CH3 de isopropilideno) , 3,28 (s, 3H, NCH3), 3,75 (d, 1H, J = 13, 0 Hz, H-6a) , 3,90 (dd, 1H, J = 13 e 1,5 Hz , H -6b) r 4,24 (dd, 1H, J = 7,5 e 1 Hz, H-5) , 4, 36 (d, 1H, J = 10 ,5 Hz, H- la) , 4,41 (d, 1 H, J = : 2,5 Hz, H-3) , 4, ,49 (d, 1H, J = 10 ,5 Hz, H- lb) , 4, 62 (d, 1H, J = 8 e 2,5 Hz, H-4) , v ,27 (m, 2H) , 7 ,43 (m, 1 H) , 7,49 (m, 2H) . RMN de 13 'C (CDCI3, 125 MHz) δ: 24, 35, 25, 33, 26, 12, 26, 69 (CH3 de isopropilideno) , 37,89 (NCH3), 61,60 (C-6), 70,23, 70,40, 70,86 (CH), 72,82 (C-l), 100,79 (02), 109,36, 109,59 (Cq de isopropilideno), 127,31, 129,34, 130,97 (CH aromático), 141,12 (C-l aromático), 149,93 (C-O). 19

Exemplo 2 sulfamatos

Preparação de topiramato por hidrólise de de N- [(dialquilamino)carbonil], N- e {[aril(alquil)amino]carbonil} N-[(diarilamino)carbonil]- 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose

Exemplo 2.1 0 produto em bruto obtido no Exemplo 1.1 é dissolvido em acetona (15 mL) e solução tampão de acetato de sódio-ácido acético (preparada por tratamento de uma solução de ácido acético glacial (13 mL) e água (15 mL) com hidróxido de sódio 10 M (ca. 4 mL) para ajustar o pH da mistura para 3,5). A mistura reaccional é aquecida a refluxo a (68-70 °C) durante 1-1,5 horas quando a análise por TLC mostra que o material de partida foi consumido. A mistura arrefecida é diluída com água (15 mL) e tornada alcalina com hidróxido de sódio 10 M (ca. 26 mL, pH - 13-14) . É, então, extraída com éter t-butilmetílico (2 x 50 mL e 1 x 25 mL). A fase aquosa é tratada com ácido fosfórico a 85% para ajustar o pH para 5,5-6 e precipitam cristais brancos por arrefecimento a 10 °C. O produto é recolhido por filtração, lavado com água fria e seco de um dia para o outro em vácuo, a 40 °C. O rendimento é de 11,75 g (34,6 mmol, 67%). A pureza pode ser aumentada por recristalização de uma mistura de 2-propanol (12 mL) e água (48 mL).

Ponto de fusão: 125-126 °C.

[a]20d = _32 (c = 0,4, metanol) HPLC (% de área): 99,8 20

Exemplo 2.2 0 derivado N- (dietilamino)carbonilo, preparado de acordo com o Exemplo 1.2 (5 g), é dissolvido numa mistura de acetona (12 mL) , ácido acético (11 mL) e água (12,5 mL) e o pH é ajustado para 2,5 com hidróxido de sódio 1 M (0,4 mL). A solução resultante é aquecida a refluxo a 78-79 °C. Após 1 hora a TLC mostra que o material de partida foi consumido. A mistura arrefecida é neutralizada com hidróxido de sódio 10 M e extraída com cloreto de metileno (4 x 15 mL). As fases orgânicas recolhidas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas, para se obter o produto em bruto como um xarope (5,5 g) . É, então, cristalizado de 2-propanol (4 mL) e água (14,5 mL) para dar cristais brancos. O rendimento é de 2,95 g, HPLC (% de área): 99,8

Na Tabela 1 estão apresentados exemplos adicionais.

Tabela 1

Exemplo PH Tempo horas Rendimento o, 'O HPLC % de área 2.2.1 3, 0 1,5 83,2 99, 8 2.2.2 3,5 1 72 99, 6 2.2.3 4,0 3 69 99, 7 2.2.4 4,5 3 61 99, 6 2.2.5 5, 0 8,5 77 99,1 21

Exemplo 2.3

Uma mistura do derivado N-[metil(fenil)amino]carbonilo, preparado de acordo com o Exemplo 1.3 (30,7 g, 65 mmol), acetona (30 mL) e tampão de acetato de sódio-ácido acético (pH 3,5, 35 mL) é aquecida a refluxo (70 °C) durante 2-2,5 horas quando a análise por TLC mostra que o material de partida foi consumido. A mistura arrefecida é tornada alcalina com hidróxido de sódio 10 M (ca. 45 mL, pH = 13-14) . É, então, extraida com éter t-butilmetílico (2 x 50 mL e 1 x 25 mL) . A fase aquosa é tratada com ácido fosfórico a 85% para ajustar o pH para 5,5-6. Adiciona-se 2-propanol (20 mL) e a mistura é arrefecida a 10 °C para precipitar o produto como cristais esbranquiçados. O produto é recolhido por filtração, lavado com água fria e seco, de um dia para o outro, em vácuo a 40 °C. O rendimento é de 13,9 g (41 mmol, 63%) . O produto em bruto é recristalizado de uma mistura de 2-propanol (14 mL) e água (50 mL).

Exemplo 3 - Procedimento num vaso reaccional único para a preparação de topiramato (I)

Exemplo 3.1

Uma solução de isocianato de clorossulfonilo (7,08 g, 0,05 mol) em acetonitrilo (25 mL) é arrefecida a -25C em atmosfera de árgon seco. Adiciona-se então, gota a gota, dietilamina (3,66 g, 0,05 mol) em acetonitrilo (25 mL) enquanto a temperatura é mantida a -20 °C. Depois de completada a adição, a mistura é aquecida a 10 °C e agitada durante 0,5 horas. É, então, arrefecida a -25 °C e adiciona-se trietilamina (6,07 g, 0,06 mol) em acetonitrilo (10 mL) seguida por 2,3:4,5-bis-O-(1- 22 metiletilideno)-β-D-frutopiranose (10,41 g, 0,04 mol) em acetonitrilo (25 mL) enquanto a temperatura é mantida a -20 °C. Deixa-se a mistura resultante aquecer a 15 °C e a evolução da reacção é monitorizada por análise por TLC. Uma vez completada, adiciona-se tampão de acetato de sódio-ácido acético (30 mL, pH 3,5) e a mistura é aquecida a 80 °C e o acetonitrilo (70 mL) é lentamente destilado. Após 1,5-2 horas a reacção está completa. A mistura, é então, arrefecida à temperatura ambiente e tornada alcalina pela adição de hidróxido de sódio 5 Μ. A solução resultante é extraida com éter terc-butilmetilico (3 x 25 mL). A fase aquosa é neutralizada com ácido fosfórico a 85% e muito bem extraida com cloreto de metileno (5 x 20 mL) . A fase orgânica recolhida é concentrada e o residuo é dissolvido numa mistura quente de 2-propanol (7 mL) e água (25 mL) e cristalizado a 0-5 °C. O rendimento é de 7,47 g (55%).

Exemplo 3.2

Uma solução de isocianato de clorossulfonilo (16,3 g, 0,12 mol) em cloreto de metileno (50 mL) é arrefecida a -25 °C em atmosfera de árgon seco. Adiciona-se, então, gota a gota dietilamina (8,49 g, 0,12 mol) em cloreto de metileno (50 mL) enquanto a temperatura é mantida a -20 °C. Depois de completada a adição, a mistura é aquecida a 30 °C e agitada durante 0,5 horas. É então arrefecida a -20 °C e adiciona-se trietilamina (12,41 g, 0,12 mol) em cloreto de metileno (10 mL) seguida por 2,3:4,5-bis-O- (1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (23,1 g, 0,09 mol) em cloreto de metileno (30 mL) enquanto a temperatura é mantida a -15 °C. A mistura resultante é agitada a 25 °C e a evolução da reacção é monitorizada por análise por TLC. Quando a reacção está completa (3,5-4 horas), adiciona-se tampão de acetato de sódio-ácido acético (50 mL, pH 3,5) e acetona (10 mL) e a mistura é 23 aquecida a 50 °C. Após remoção do cloreto de metileno por destilação, adiciona-se mais tampão (10 mL) e acetona (10 mL) à mistura reaccional e aquece-se a refluxo a 76-77 °C. Após 1,5-2 horas a reacção está completa. A mistura é, então, arrefecida até à temperatura ambiente e tornada alcalina pela adição de hidróxido de sódio 5 Μ. A solução resultante é extraída com éter terc-butilmetílico (3 x 25 mL) . Os voláteis são removidos a pressão reduzida e o produto cristaliza por neutralização com ácido fosfórico a 85% a 5-10 °C. O produto em bruto (17,0 g) é recristalizado de 2-propanol (15 mL) e água (50 mL). O rendimento é de 15,3 g (50%).

Lisboa, 16 de Outubro de 2006 24

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de topiramato ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreende o passo de hidrólise de um composto de fórmula geral IX: O"'

N—R1 R1 h3c

IX 1 2 em que R e R são seleccionados independentemente de alquilo linear, ramificado e/ou ciclico, saturado ou insaturado, arilo ou aralquilo, ou R e R tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterocicloalquilo saturado ou insaturado. H3C O II O—s—NH / II

O CH, IX

N—R1 R1 1 1 Processo para a preparação de um composto de fórmula geral IX: 1 2 ou um seu sal, em que R e R são seleccionados independentemente de alquilo linear, ramificado e/ou 1 ciclico, saturado ou insaturado, arilo ou aralquilo, ou R O e R tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterocicloalquilo saturado ou insaturado, processo esse que compreende o passo de fazer reagir um composto de fórmula II:

com um composto de fórmula geral VIII:

N—R R2 1 0 II Cl—S—NH II o VIII 1 2 em que R e R são como definidos acima.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a reacção dos compostos de fórmulas II e VIII é realizada na presença de uma base, de um modo preferido trietilamina. 2
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula geral IX é obtido de acordo com o processo da reivindicação 2 ou 3.
5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4, em que o composto de fórmula geral VIII é obtido por reacção de isocianato de clorossulfonilo com um composto de fórmula geral VII ,R1 HN VII 1 2 em que R e R são seleccronados independentemente de alquilo linear, ramificado e/ou ciclico, saturado ou 1 2 insaturado, arilo ou aralquilo, ou R e R tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterocicloalquilo saturado ou insaturado.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, que é realizado como uma reacção num vaso reaccional único sem isolamento dos compostos intermediários de fórmulas gerais VIII e IX.
7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 2 anteriores, em que R e R são etilo.
8. Composto de fórmula geral IX: 3

1 2 ou um seu sal, em que R e R são seleccionados independentemente de alquilo linear, ramificado e/ou 1 cíclico, saturado ou insaturado, anlo ou aralquilo, ou R e R tomados conjuntamente com o atomo de azoto ao qual estão liqados formam um heterocicloalquilo saturado ou insaturado.
9. Método de purificação de um composto de fórmula geral IX: / O" h3c- CH, o II-s- IIo 11 /sO—s—NH—X ii \ .0 Cl-L CH, IX N—R1 R2 ou um seu sal, independentemente em que R"1 e R são seleccionados de alquilo linear, ramificado e/ou 1 cíclico, saturado ou insaturado, arilo ou aralquilo, ou R e Rz tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual 4 estão ligados formam um heterocicloalquilo saturado ou insaturado, método esse que compreende a preparação de uma solução aquosa de um sal solúvel em água do composto de fórmula geral IX e a extracção da referida solução com um solvente orgânico. Lisboa, 16 de Outubro de 2006 5