NO154918B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154918B NO154918B NO782713A NO782713A NO154918B NO 154918 B NO154918 B NO 154918B NO 782713 A NO782713 A NO 782713A NO 782713 A NO782713 A NO 782713A NO 154918 B NO154918 B NO 154918B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- compound
- alkyl part
- formula
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N piperidine-3,4,5-triol Chemical class OC1CNCC(O)C1O RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 175
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 169
- -1 hydroxy, amino, carboxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 21
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002905 alkanoylamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 17
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 17
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 1-deoxynojirimycin Chemical compound OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 8
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 3
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#N BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N Cyclododecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCC1 SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N Nojirimycin Natural products OCC1NC(O)C(O)C(O)C1O BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N nojirimycin Chemical compound OC[C@H]1NC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCS(O)(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000001523 saccharolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OFHHDSQXFXLTKC-UHFFFAOYSA-N 10-undecenal Chemical compound C=CCCCCCCCCC=O OFHHDSQXFXLTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWAQHTYWDAKBC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC(OCC2OC2)=C1 QMWAQHTYWDAKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHIEEOPFMLMOI-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-4,5-dihydro-1h-imidazole;hydrobromide Chemical compound Br.CCSC1=NCCN1 OYHIEEOPFMLMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAOGXMGZVFIIE-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 XSAOGXMGZVFIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001112741 Bacillaceae Species 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 1
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000006668 aldol addition reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020006 aldose 1-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 108091022872 aldose 1-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGIRBAOVIAHGDV-UHFFFAOYSA-N ethyl thiocyanatoformate Chemical compound CCOC(=O)SC#N QGIRBAOVIAHGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylborane Chemical group BN1CCOCC1 UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000013573 potato product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåten til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin med formel I
hvori
i) betyr eventuelt med hydroksy, amino, karboksy, fenyl,
nitrofenyl, karboksyfenyl, sulfofenyl, halogenfenyl, alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenoksy, halogenfenoksy, pyridyl, oksyranyl, N-ftalimido, glukopyranosylmerkapto, alkyl med 1-4 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl med 3-6 karbonatomer, norbornenyl, alkoksy med 1-4 karbonatomer, bifenyl, alkyltio med 1-4 karbonatomer, alkoksyalkyl med 1-4 karbonatomer i hver alkyldel, vinylsulfonyl, alkoksykarbonylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, imidazolylalkylsulfonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkylaminokarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksykarbonyl-benzylaminokarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, substituert alkyl med 1-14 karbonatomer, alkenyl med 2-14 karbonatomer eller alkynyl med 3-5 karbonatomer, fenyl, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer eller desoksyglucityl,
R2 betyr hydrogen eller cyano,
ii) betyr hydrogen eller har den under punkt i) angitte
betydning,
R2 betyr hydrogen, cyano, karboksy, karbamoyl, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzylamino-
karbonyl, eller med amino, hydroksy, benzoylamino, tosylamino, alkylamino med 7-10 karbonatomer, eventuelt med cyano, amino eller karboksy substituert alkanoylamino med 1-10 karbonatomer i alkyldelen,
eventuelt med halogen substituert alkylsulfonylamino med 1-10 karbonatomer,
alkylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksybenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenacetylamido, nitrobenzamido, halogenbenzamido, alkylsulfonylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen,
eventuelt med halogen substituert benzensulfonamido,
eventuelt med alkoksy med 1-4 karbonatomer substituert nitrobenzensulfonamido,
eventuelt med alkanoyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert aminobenzensulfonamido, alkylsulfonamido med 1-4 karbonatomer, cykloalkylamino med 10-12 karbonatomer eller imidazolinylamino substituert metyl,
idet og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen, iii)R1 har den under punkt ii) angitte betydning, og
R2 har den under punkt ii) angitte betydning, eller betyr fenylureido, benzylureido,
eventuelt med cyano, amino, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzoylamino substituert alkyl-ureido med 1-6 karbonatomer,
alkoksykarbonylamino med 1-12 karbonatomer i alkyldelen eller alkoksykarbonyltioureido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert metyl,
og
R^ og R2 kan sammen danne en -CI^-NH-CO-CI^-gruppe, idet R^ og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen,
idet fremgangsmåten er karakterisert ved at
a(i) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor betyr cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, eventuelt med hydroksy substituert alkyl med 1-4 karbonatomer eller
fenyl, og
R2 har overnevnte betydning, underkastes en forbindelse med
formel (II)
hvori
R^ har den ovenfor under a(i) angitte betydning, for fjerning av isopropylidengruppen en syrehydrolyse og den dannede forbindelse med R2 = OH - reduseres eventuelt etter frigjøring fra bisulfitadduktet - enten til en forbindelse med R2 = H eller omsettes med blåsyre til en forbindelse med R2 = CN, eller
b(i) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R^ betyr eventuelt med hydroksy, amino, karboksy, fenyl,
karboksyfenyl, sulfofenyl, halogenfenyl, alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, pyridyl, oksiranyl, N-ftalimido, glukopyranosulmerkapto, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, norbornenyl, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkyltio med 1-4 karbonatomer, alkoksyalkoksy med 1-4 karbonatomer i hver alkyldel substituert alkyl med 1-14 karbonatomer,
alkenyl med 10-12 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer eller desoksyglucityl og
1*2 betyr hydrogen, omsettes en forbindelse med formel (V)
hvori
R2 betyr hydrogen,
med en forbindelse med formel (VI)
hvori
R,, og R_ betyr hydrogen eller en har betydningen av R,
ovenfor under b(i) angitte betydning, og den andre substituenten betyr hydrogen, eller
R6 og R7 betyr sammen en av gruppene fenyl, karboksyfenyl,
sulfofenyl, halogenfenyl, alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, pyridyl, oksyranyl, N-ftalimido, glukopyranosylmerkapto, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl med 3-6 karbonatomer, norbornenyl,
i nærvær av et hydrogendonor-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis av natriumcyanoborhydrid eller maursyre, eller
c(i) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvori R^ betyr hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt med alkyl med 1-4 karbonatomer substituert
alkenyl med 2-10 karbonatomer eller
alkynyl med 3-5 karbonatomer, eller eventuelt med hydroksy, fenyl, nitrofenyl, halogenfenyl, halogenfenoksy, alkoksykarbonylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, vinylsulfonyl eller imidazolylalkylsulfonyl med
1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert metyl, og
1*2 betyr hydrogen, omsettes en forbindelse med formel (V) ,
hvori R» betyr hydrogen med en forbindelse med formel
(IX)
hvori
har den ovenfor under c(i) angitte betydning, og Z betyr halogen eller en epoksyd eller et Michaelreagens,
d(ii) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvori R-L betyr hydrogen- eller har den under (i) angitte betydning,
R2 betyr hydrogen, cyano, karboksy, karbamoyl, benzylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, eller
med amino, hydroksy, benzoylamino, tosylamino, alkylamino med 7-10 karbonatomer, eventuelt med cyano, amino, eller karboksy substituert alkanoylamino med 1-10 karbonatomer ,
eventuelt med halogen substituert alkylsulfonylamino med 1-4 karbonatomer,
alkylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksybenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenacetylamido, halogenbenzamido, nitrobenzamido, alkylsulfonylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen,
eventuelt med halogen substituert benzensulfonamido, eventuelt med alkoksy med 1-4 karbonatomer substituert nitrobenzensulfonamido,
eventuelt med alkanoyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert aminobenzensulfonamido, alkylsulfonamido
med 1-4 karbonatomer eller imidazolinylamino substituert metyl, idet Ri og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen,
underkastes en forbindelse med formel (II)
eller (Ila)
hvori
R^ har den ovenfor under d(ii) angitte betydning, en syrehydrolyse for fjerning av beskyttelsesgruppe og den dannede forbindelse med R2 = OH - eventuelt etter fri-gjøring fra bisulfitadduktet - reduseres til en forbindelse med R2 = H eller omsettes med blåsyre til en forbindelse med R2 = CN og eventuelt reduseres forbindelsen med R2 = CN, det dannede amid alkyleres, acyleres eller omsettes med et isocyanat eller isotiocyanat eller sulfoneres eller forbindelsen med R2 = CN hydrolyseres, den dannede karboksylsyre forestres, esteren reduseres eller omsettes med et amin til amid eller forbindelsen med R2 = CN reduseres til aminer, og aminet omsettes med et acyleringsmiddel til syreamid, eller
e(ii) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvori
R^ betyr hydrogen eller har den (i) angitte betydning,
R2 betyr hydrogen, cyano, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzylaminokarbonyl,
eller med alkylamino med 7-10 karbonatomer, cykloalkylamino med 10-12 karbonatomer, benzoylamino, tosylamido, substituert alkanoylamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen,
alkylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksybenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenacetylamido, nitrobenzamido,
eventuelt med halogen substituert alkylsulfonylamido med 1-8 karbonatomer, alkylsulfonylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkylsulf onamido med 1-4 karbonatcmer substituert metyl, idet R^ og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen,
omsettes forbindelser med formel (V)
hvori
R2 har den under punkt e(ii) angitte betydning, med en forbindelse med formel (VI)
hvori
Rg og R^ betyr hydrogen, eller en har betydningen av R2 ifølge
b(i), og den andre substituenten betyr hydrogen, eller
Rg og R^ betyr sammen en av gruppene fenyl, karboksyfenyl,
sulfofenyl, halogenfenyl, alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, pyridyl, oksyranyl, N-ftalimido, glukopyranosylmerkapto, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl med 3-6 karbonatomer, norbornenyl, i nærvær av et hydrogendonor-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis av natriumcyanoborhydrid eller maursyre, eller
f(ii) til fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R-j^ har under (i) angitte betydning,
<R>2 betyr hydrogen,
omsettes en forbindelse med formel (V), hvori
R2 betyr hydrogen med en forbindelse med formel (IX)
hvori
R^ har den under c(i) angitte betydning, og
Z betyr halogen eller et epoksyd eller Michael-reagens,
g(iii) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvori R^ har den under (ii) angitte betydning,
R2 har den under (ii) angitte betydning, samt betyr fenylureido, benzylureido,
eventuelt med cyano, amido, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzoylamino, substituert alkyl-ureido med 1-6 karbonatomer i alkyldelen
alkoksykarbonylamino med 1-12 karbonatomer i alkyldelen, eller alkoksykarbonyltioureido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert metyl, eller
R-^ og R2 danner sammen en -CP^-NH-CO-Cf^-gruppe,
idet R1 og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen, underkastes en forbindelse med formel (II)
hvori
R^ har den under punkt d(ii) angitte betydning for fjerning av beskyttelsesgruppen en syrehydrolyse og den dannede forbindelse med R2 = OH reduseres eventuelt etter fri-gjøring fra bisulfitadduktet til en forbindelse med R2 = H eller omsettes med blåsyre til en forbindelse med R2 = CN, og eventuelt reduseres forbindelse med R2 = CN, det dannede amin alkyleres, acyleres eller omsettes med et isocyanat eller isotiocyanat eller sulfoneres eller forbindelsen med R2 = CN hydrolyseres, den dannede karboksylsyre forestres, esteren reduseres eller omsettes med et amin til amid, eller forbindelsen med R2 = CN reduseres til aminer og aminene bmsettes med et acyleringsmiddel til syreamid, eller
h(iii) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvori R^ betyr hydrogen eller har den under punkt (i) angitte be-
tydning,
R2 betyr hydrogen, cyano, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzylaminokarbonyl, eller med alkylamino med 7-10 karbonatomer, cykloalkylamino med 10-12 karbonatomer, benzoylamino, tosylamido, substituert alkanoylamino med 1-4 karbonatomer i alkyldelen,
alkylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksybenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenacetylamido, nitrobenzamido,
eventuelt med halogen substituert alkylsulfonylamino med 1-8 karbonatomer,
alkylsulfonylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, med alkylsulfonamido med 1-4 karbonatomer substituert metyl, idet R1 og R2 ikke samtidig betyr hydrogen,
omsettes en forbindelse med formel (V)
hvori
R2 har den under punkt e(ii) angitte betydning, med en forbindelse med formel (VI)
hvori
Rg og R^ betyr hydrogen eller en har betydningen av Rx, ifølge
punkt b(i), og den andre betyr hydrogen eller
Rg og R^ sammen betyr en av gruppene fenyl, karboksyfenyl,
sulfofenyl, halogenfenyl, alkylfenyl med 1-4 karbonatomer
i alkyldelen, pyridyl, oksyranyl, N-ftalimido, glukopyranosylmerkapto, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl med 3-6 karbonatomer, norbornenyl,
i nærvær av et hydrogendonor-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis av natriumborcyanoborhydrid eller maursyre, eller
i(iii) for fremstilling av forbindelse med formel (I),
hvori
har den under punkt (i) angitte betydning,
R2 betyr hydrogen, omsettes en forbindelse med formel (V),
hvori R2 betyr hydrogen, med en forbindelse med formel (IX), hvori
R^ har den under punkt c(i) angitte betydning, og
Z betyr halogen eller et epoksyd eller et Michael-reagens.
Det ble funnet at de nye forbindelser med formel I er potente inhibitorer for a-glukosidaser, spesielt for disakkaridaser. Derfor er de nye forbindelser verdifulle midler til påvirk-ning av et flertall stoffskifteprosesser og berikeE således legemiddeltilbudet. I forhold til det fra DT-OS 2.656.602 kjente 2-hydroksy-metyl-3,4,5-trihydroksypiperidin har de nye forbindelser fordelaktige terapeutiske egenskaper.
Man får forbindelsen med formel I når man i forbindelse med formel II eller Ila
hvori har overnevnte betydning,
ved forsiktig syrehydrolyse fjerner isopropyliden- eller cykloheksylidenbeskyttelsesgruppen, idet det eventuelt er hensiktsmessig å oppfange forbindelsene med formel I i form av addukter av svovelsyrling eller blåsyre (R2 = SO^H eller CN) . Fra bisulfitaddisjons produktene frigjøres forbindelsene med formel I med R2 = OH ved behandling med baser, fortrinnsvis jordalkalihydroksyder som Ca(OH)2, eller Sr(OH)2, spesielt imidlertid Ba(OH)2>
Ved omsetning med hydrogen-donor-reduksjonsmidler som eksempelvis NaBH4 ., fremstilles av forbindelsene med formel I med R_ 2 = OH forbindelsene med formel I med R2 = H.
Man får forbindelser med formel I når man omsetter forbindelsene med formel I med R2 = OH på i og for seg kjent måte med blåsyre til forbindelser med formel I med R2 = CN og eventuelt fra disse ved katalytisk hydrogenering av nitrilgruppene får forbindelsene med R2 = -CH2NH2 og acylerer, alkylerer eller sulfonylerer aminogruppen eventuelt på i og for seg kjent måte til forbindelser hvori R2 = R'CONCH2-, R<1>CONR"CH2-, NHR'-CH2-, NR'R"-CH2- eller R'S02NHCH2-.
Forbindelsene med formel I, hvor R2 betyr -OR', -SH, -SR', -NH2~, -NHR' eller -NR<1>R" kan fåes idet man omsetter forbindelser med formel I med R2 = -OH på i og for seg kjent måte med alkoholer (R'OH), H2S, merkaptaner (R'SH), ammoniakk eller aminer (H2NR<f>, HNR'R").
Forbindelsene med formel I, hvori R2 betyr -COOH, fåes idet man på i og for seg kjent måte hydrolyserer forbindelser med formel I med R2 = -CN.
Av de således dannede karboksylsyrer lar det seg på i og for seg kjent måte oppnå forbindelser med formel I med R2 = -COOR<*> ved omsetning med alkoholer (R<*>OH), forbindelser med formel I med R2 = -CONHR<1> eller -CONR'R" eller -CONH2 ved
aminolyse av esterene med NH^, R'NH2 resp. R'R"NH.
Forbindelsene med formel I med R» ~~0H ^an °9så fåes når man omsetter forbindelser med formel II i et reaksjonstrinn A med trifluoracetanhydrid til forbindelser med formel III og deretter i reaksjonstrinn B ved syrehydrolyse avspalter isopropylidenbeskyttelsesgruppen og deretter i trinn C i nøytralt alkalisk reaksjonsmedium fjerner trifluoracetyl-gruppen av forbindelse IV.
Den angitte reaksjonsrekkefølge lar seg anskueliggjøre som følger: H H
Denne reaksjonsrekkefølge lar seg analogt overføre på forbindelser med formel Ila.
Man får forbindelser med formel I med R = H, når man omsetter forbindelser med formel V
med karbonylforbindelser med formel VI hvori Rg og R^ enten betyr H eller har den for R^ angitte betydning eller er ledd av en acyklisk eller heterocyklisk ring i nærvær av et hydrogen-donor-reduksjonsmiddel. Videre får man forbindelser med formel I med R2 = H når amider med formel VII eller karbamater med formel VIII
eventuelt også med hydroksybeskyttelsesgrupper utstyrte derivater av disse forbindelser, reduseres til aminer med et aminreduksjonsmiddel.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I med R2 = H, består i at man omsetter forbindelser med formel V med reaktive alkyleringsmidler med formel
IX,
idet R^ har den ovenfor for alkyl angitte betydning og Z betyr et i alkyleringsmidler vanlig lett uttredende gruppe som eksempelvis halogenid eller O-SO^H. Videre får man forbindelser med formel I, når man eksempelvis i forbindelse med formel I med R3 = CH2OH selektivt omdanner -CH„OH-qruppen på i og for seg kjent måte til en
og denne igjen overfører reduk-
tivt i -CH3~gruppen eller over en -CH2-N3~gruppe reduktivt i en aminogruppe. Forbindelser med formel I får man også når man i forbindelse med formel I med R3 = -CH2NH2 deri-vatiserer aminogruppen på i og for seg kjent måte med aldehyder eller ketoner i nærvær av en hydrogendonor med alkyl-halogenider, karboksylsyre- eller sulfonsyreklorider, klorkarbonsyreestere, isocyanater og sennepsoljer.
Forbindelse med formel I, hvori R^ betyr en med en acylamino-, sulfonsyreamino-, alkoksykarbonylamino-, ureido- eller en tioureidogruppe substituert alifatisk eller aromatisk rest får man idet det gåes ut fra forbindelser med formel I, hvori R^ betyr en med en aminogruppe substituert alifatisk eller aromatisk rest, ved omsetning av denne aminogruppe med karboksylsyre- eller sulfonsyreklorider med klorkarbonsyreestere, isocyanater eller sennepsolje på i og for seg kjent måte.
De enkelte fremgangsmåtetrinn til fremstilling av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen anskueliggjøres i det føl-
gende:
Anvender man som utgangsstoffer en forbindelse med formel II med R.. = etyl, så lar reaksjonsforløpet seg gjengi som følger:
Med 1-desoksynojirimycin med formel V og formaldehyd som utgangsstoffer fremkommer følgende formelskjema:
Mens benzaldehyd som karbonylkomponent gjennomføres den re-duktive alkylering som følger:
Går man ut fra syreamider med formel VII lar reaksjonen seg gjengi som følger:
Uretaner med formel VIII - eventuelt som med hydroksybeskyttelsesgrupper utstyrte derivater - lar seg redusere med LiAlH^ til N-metyl-l-desoksynojirimycin:
For reaksjonen av 1-desoksynojirimycin med alkyleringsmidler skal reaksjonen med allylbromid angis som eksempel:
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel II er delvis kjent. Dette er tilfelle når R3 = H, -CH2OH eller -CH2NH2 og R1 = H. Andre forbindelser med formel II resp. Ila er nye, de kan imidlertid fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter fra litteraturen kjente forbindelser. Således kan man eksempelvis gå ut fra litteraturkjente forbindelser med formel X
og omsetter denne med karbonylforbindelser med formel VI i nærvær av et hydrogen-donor-reduksjonsmiddel til forbindelser med formel II.
Videre kan man omsette forbindelsen X med reaktive syrederivater tilsyreamider eller uretaner og redusere disse med et amid-reduksjonsmiddel til aminer. Dette skal vises ved hjelp av et
HOCH,
eksempel: H I
For forbindelsen med formel X kan man også omsette med reaktive alkyleringsmidler med formel IX
til forbindelser med formel II.
Videre kan man også i de ovennevnte reaksjoner i steden for forbindelse X anvende kjente partieltbeskyttede derivater med formel XI.
og deretter fjerne trityl- og benzyl-beskyttelsesgruppene pa kjent måte, eksempelvis med natrium i flytende ammoniakk. For fremstilling av forbindelser med formel II kan også de likeledes litteraturkjente forbindelser med formel XII omsettes med aminer med formel XIII i nærvær av et hydrogen-donor-reduksjonsmiddel, eksempelvis i nærvær av NaBH^CN. Ved denne reaksjon oppstår vanligvis en diastereomerblanding. Den ikke ønskede diastereomere adskilles eventuelt på dette trinn eller på et senere trinn ved de vanlige kromatografiske metoder eller ved fraksjonert krystallisering. Endelig avspaltes trityl- og benzylbeskyttelsesgruppen på kjent måte, eksempelvis med natrium i flytende ammoniakk. Videre kan man få nye forbindelser med formel II resp. Ila også idet de litteraturkjente avbygningsprodukter av D-glukose med formel XIV til XVI
med reagenser med karbanionkarakter som eksempelvis alkyl-
Li eller Grinard-forbindelser eller Li-saltet av 1,3-ditians og de dannede forbindelser med formel XVII
omdannes på i og for seg kjent måte /~S. INOUYE et. al., Tetra-hedron 23, 2125-2144/ over ketonet og oksimet til aminet, idet vanligvis det oppstår en blanding av gluko- og idofor-bindelser, hvorfra den ønskede gluko-forbindelse XVIII lar seg isolere ved vanlige kromatografiske metoder.
Fjerning av benzylbeskyttelsesgruppen ved katalytisk hydrogenering eller med Na i flytende NH^ gir da forbindelsen med formel II.
Forbindelser med formel XIX får man når aldehydene med formel XIV til XVI på i og for seg kjent måte omsettes med aminer og blåsyre til aminonitriler, . eksempelvis XVI til
XIX
idet også her vanligvis den ønskede gluko-forbindelee må adskilles fra ido-forbindelser ved vanlig kromatografiske metoder. Den ytterligere modifikasjon av nitrilgruppen ved hydrogenering eller hydrolyse før eller etter fjerning av benzylbeskyttelsesgruppe fører til ytterligere forbindelser med formel II. Omsetningen av XIV til XVI med CH-acide forbindelser som eksempelvis nitroalkaner, alkylnitriler, CH-acider estere eller ketoner kan likeledes føre til forbindelser med formel II. Derved får man enten direkte eller ved dehydratisering av aldoladdisjonsproduktene umettede forbindelser eksempelvis med formel XX,
som ved Michael-addisjon av aminer etter kromatografisk adskillelse av gluko- og ido-isomerer gir forbindelser med formel Ila.
Avspaltningen av isopropylidenbeskyttelsesgruppen for forbindelser med formel II foregår i måtelig sterkt surt til svakt sur oppløsning, fortrinnsvis i et pH-område mellom 1 og 4
i vandig oppløsning eller i et med vann blandbart vannholdig organisk oppløsningsmiddel. Som syrer kan det anvendes fortynnede mineralsyrer som eksempelvis svovelsyre eller også organiske syrer som eddiksyre. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved atmosfæretrykk og en temperatur mellom værelsestemperatur og oppløsningsmidlets koketemperatur.
Til opparbeidelse av reaksjonsblandingen nøytraliseres
syren og adskilles som salt eller ved hjelp av en basisk ioneutveksler. Isoleringen av forbindelsene med formel I med R2 = OH foregår da eventuelt med en skånende fjerning av opp-løsningsmidlet, eksempelvis ved lyofilisering.
En foretrukket utførelsesform av avspaltningen av isopropylidenbeskyttelsesgruppen fra forbindelser med formel II be-
står i at man metter den vandige eller vannholdige alkoholiske oppløsning av forbindelsene med formel II med S02 og opp-bevarer i flere dager ved temperaturer mellom 20°C og 50°C. Forbindelser med formel I fremkommer da som for det meste
godt krystalliserende bisulfitaddukter (R2 = -S03H) hvorav det lar seg frigjøre forbindelser med formel I ved hjelp av f. eks. vandig Ba(OH)2.
Reduksjonen av forbindelsene med formel I med R2=OH til forbindelser med formel I med R2 = H, foregår ved anvendelse av alkalimetallborhydrider, alkalimetallcyanoborhydrider eller også av dialkylaminoboraner. Foretrukket er anvendelsen av natriumborhydrid i vandig oppløsning eller i et med vann blandbart vannholdig organisk oppløsningsmiddel som eksempelvis dioksan ved værelsestemperatur eller eventuelt forhøyet temperatur. Helt spesielt foregår reduksjonen imidlertid katalytisk med Pt eller Pd som katalysator eller i nærvær av Raney-nikkel. Derved arbeider man fortrinnsvis i vandig oppløsning ved værelsestemperatur.
Forbindelser med formel I fåes videre ved at forbindelser med f°rmel CH. CH_
hydrolyseres med sterk mineralsyre av pH <1 ved -20 til +2o°C og deretter hydrogeneres ved pH 4 til 6 med f. eks. H^/ Raney-nikkel, H2/P + 02 eller NaBH^. Forbindelsene med formel XXI fåes idet forbindelser med formel CHo CH2hvori Rg betyr H eller CH^CO og R^q betyr metyl eller tosyl omsettes med aminer med formel
ved 20 til 150°C i et polart oppløsningsmiddel, f. eks. en alkohol, dimetylsulfozid eller i overskytende amin.
Utgangsproduktet med formel V er kjent og fremstilles enten ved katalytisk hydrogenering av det ved fermentering oppnåelige nojirimycin /"se S. INOUYE et. al., Tetrahedon 23, 2125-2144 (1968)_7 eller ved ekstrahering av morbærtrebark (se DT-OS 2 656 602) eller imidlertid helsyntetisk. Etter en ny fordelaktig fremgangsmåte kan man også fremstille 1-desoksy-nojirimycin ved at man kultiverer organismer fra familien Bacillaceae i vanlige næringsoppløsninger ved temperaturer fra ca. 15 til ca. 80°C i ca. 1 til ca.8 dager under lufting i vanlig fermentasjonskar, avslynger cellene og isolerer desoksyforbindelser fra kulturvæsken eller celleekstrakten ved vanlige rensefremgangsmåter / Tysk søknad nr. P 26 58 563.77.
Karbonylforbindelsene med formel VI er enten kjente eller kan fremstilles etter standardfremgangsmåter.
Som hydrogen-donor-reduksjonsmiddel kan det eksempelvis anvendes maursyre (Leukart-Wallac-reaksjonen). Maursyren anvendes i stort overskudd. Med formaldehyd som karbonylkomponent kan reaksjonen gjennomføres i vandig oppløsning med ketoner og mindre reaksjonsdyktig aldehyder i vannfri maursyre. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 100 og 200°C, eventuelt må reaksjonen gjennomføres i en autoklav.
Som hydrogen-donor-reduksjonsmiddel kan man også anvende katalytisk frembragt hydrogen. Som katalysator kommer det fremfor alt på tale Raney-nikkel, det kan imidlertid også finne anvendelse jordmetallkatalysatorer. Reaksjonen gjennom-føres vanligvis ved trykk mellom 80 og 150 atmosfærer 1^-trykk og temperaturer mellom 70 og 150 C. Som oppløsnings-middel foretrekkes protiske, polare oppløsningsmidler spesielt alkoholer.
Som hydrogen-donor-reduksjonsmiddel anvendes også alkalimetallcyanoborhydrider, dialkylaminoboraner og alkalimetallborhydrider. Spesielt foretrukket i disse fremgangsmåtevarian-ter er anvendelsen natriumcyanoborhydrid.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved værelsestemperatur.
Det kan også være gunstig å oppvarme til tilbakeløpstempera-tur.
Fremgangsmåten gjennomføres vanligvis i et inert oppløsnings-middel. Enskjønt det kan anvendes vannfri aprotisk oppløsning-midler (f. eks. tetrahydrofuran, når reduksjonsmidlet er morfolinoboran) anvendes vanligvis imidlertid et protisk opp-løsningsmiddel. Som slikt egner det seg spesielt en lavere alkanol. Det kan imidlertid også anvendes vann eller en vandig lavere alkanol (f. eks. vandig metanol eller etanol), eller andre vandige oppløsningsmiddelsystemer, som f. eks. vandig dimetylformamid, vandig heksametylfosforsyretriamid, vandig tetrahydrofuran eller vandig etylenglykoldimetyleter.
Fremgangsmåten gjennomføres vanligvis i et pH-område fra 1
til 11, fortrinnsvis i et pH-område mellom 4 og 7.
Syreamidene med formel VII og uretaner med formel VIII er delvis kjente, eller kan fåes etter kjente fremgangsmåter av forbindelse V og reaktive syrederivater, som også kan dannes in situ av de frie syrer.
Derved kan reaksjonen føres således at bare aminogruppene
av forbindelse V reagerer med syrederivater., eksempelvis ved anvendelse av overskytende syreanhydrid i en vandig eller alkoholisk oppløsning men også således at det i første rekke oppstår de peracylerte forbindelser som deretter ved omsetning med alkoholisk ammoniakk eller ved alkalialkoholat katalysert omforestring overføres i de N-acylerte forbindelser. Sist-nevnte fremgangsmåte skal forklares ved hjelp av et eksempel:
Reduksjonen av syreamidene med formel II til aminer med
formel I (R=H) kan foregå med komplekse metallhydrider eller også med borhydrogenforbindelser. Foretrukket er anvendelsen av NaBH^ i pyridin eller også av natriumacyloksyborhydrider, spesielt de av natriumtrifluoracetoksyborhydrid. Reduksjons-midlene anvendes vanligvis i overskudd. Natriumtrifluoracetoksyborhydrid frembringes in situ av natriumborhydrid og trifluor-eddiksyre. Som oppløsningsmidler kommer det ved siden av pyri-
din på tale med polare aprotiske oppløsningsmidler som dioksan, tetrahydrofuran eller diglym. Reaksjonen gjennom-
føres fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets koketemperatur. Eventuelt kan også LiAlH^ anvendes til reduksjon, fortrinnsvis når hydroksylgruppen beskyttes på forhånd på vanlig måte.
De reaktive alkyleringsmidler med formel IX er kjent eller
kan fremstilles etter vanlige fremgangsmåter. Omsetningen med forbindelsen V foregår i inerte organiske oppløsnings-midler ved værelses- eller koketemperatur med eller uten tilsetning av et syrebindende middel.
Inhibitoren ifølge oppfinnelsen egner seg som terapeutika for følgende indikasjoner: Prediabetes, gastritis, obstipasjon, karies, infeksjoner av gastro-intestinalsystemet, meteorismus, flatulens, hyper-tensjon, aterosklerose og spesielt adipositas, diabetes og hyperlipoprotemi.
For utvidelse av det virksomme spektrum kan det lønne seg å kombinere inhibitorer for glykosidhydrolaser som kompletterer seg gjensidig i deres virkning, enten ved at det dreier seg om kombinasjoner av inhibitorer ifølge oppfinnelsen med hverandre eller om kombinasjoner av inhibitorene ifølge oppfinnelsen med allerede kjente. Således kan det eksempelvis være hensiktsmessig å kombinere sakaraseinhibitorer ifølge oppfinnelsen med allerede kjente amylase-inhibitorer.
Fortrinnsvis er i mange tilfelle også kombinasjoner av inhibitorene ifølge oppfinnelsen med kjente orale antidiabetika (B-cytotrope sulfonylurinstoffderivater og/eller blodsukker-virksomme biguanider) samt med blodlipid-senkende virksomme stoffer som f. eks. klofibrat, nikotinsyre, cholestyramin og andre.
Forbindelsene kan appliseres uten fortynning, f. eks. som pulvere eller i en gelatinhylse eller i kombinasjon med et bærestoff i en farmasøytisk sammensetning.
Farmasøytiske tilberedninger kan inneholde en større eller mindre mengde av inhibitoren, f. eks. 0,1 % til 99,5 % i kombinasjon med et farmasøytisk tålbar ikke-toksisk, inert bærestoff, idet bærestoffet kan inneholde en eller flere faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og/ eller ikke-toksiske, inerte og farmsøytisk-tålbare formulerings-hjelpemidler. Slike farmasøytiske tilberedninger foreligger fortrinnsvis i form av doseringsenheter, dvs. fysikalsk-dis-krede enheter, inneholdende en bestemt mengde av inhibitoren, som tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av dosen, som er nødvendig til tilveiebringelse av den ønskede hemmevirkning. Doseringsenhetene kan inneholde 1, 2, 3, 4 eller flere enkelt-doser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis en tilstrekkelig mengde virksomt stoff for ved en applikasjon ifølge et på forhånd bestemt doseringsskjema i en eller flere doseringsenheter å
oppnå den ønskede hemmevirkning, idet en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av dagsdosen vanligvis administreres til alle, hoved- og bdmåltider i løpet av dagen. Andre terapeutiske midler kan også inntas. Enskjønt doseringen og doseringsskjemaet i hvert tilfelle omhyggelig skal avveies under anvendelse av grundig vurdering av fagfolk og under iakt-tagelse av pasientens alder, vekt og tilstand, sykdommens type og tyngde, vil doseringen vanligvis ligge i et område mellom ca. 1 til ca. 1 x 10 4 SIE/kg av legemsvekten pr. dag.
I mange tilfelle vil man da oppnå en tilstrekkelig terapeutisk virkning med en vesentlig mindre dose, mens i andre tilfelle en større dose kan være nødvendig.
Oral applikasjon kan gjennomføres under anvendelse av faste og flytende doseringsenheter som f. eks. pulver, tabletter, drageer, kapsler, granulater, suspensjoner, oppløsninger og lignende.
Pulveret fremstilles ved knusing av stoffet i en egnet størrelse og blanding med et likeledes knust farmasøytisk bærestoff. Enskjønt et spisbart kullhydrat som f. eks. stivel-se, laktose, sakkarose eller glukose normalt finner anvendelse for dette formål og også kan benyttes her er det ønske-
lig å benytte et ikke metaboliserbart kullhydrat, som f. eks. et celleulosederivat.
Søtningsmidler, smakstilsetninger, konserveringsstoffer, dis-pergeringsmidler og farvemidler kan også medanvendes.
Kapslene kan fremstilles ved tilberedning av den ovennevnte pulverblanding og ved fylling av allerede dannede gelatin-hylser. Pulverblandingen kan man før fyllprosessen blande med glidemiddel, som f. eks. kiselgel, talkum, magnesium-stearat, kalsiumstearat eller fast polyetylenglykol. Blandingen kan man likeledes blande med en desintegrator eller opp-løsningsformidler, f. eks.Agar-agar, kalsiumkarbonat eller natriumkarbonat, for ved inntag av kapselen å forbedre in-hibitorens tilgjengelighet.
Fremstillingen av tablettene foregår eksempelvis ved fremstilling av en pulverblanding, grov- eller finkornet og til-settelse av et glidemiddel og disintegrator. Av denne blanding former man tabletter. En pulverblanding tilbereder man på forhånd ved blanding av stoffet som på egnet måte ble knust og kompletterer et fortynningsmiddel eller et annet bærestoff som nevnt ovenfor. Eventuelt tilsetter man et bindemiddel: f. eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner eller polyvinylpyrrolidoner, en oppløsningsmiddelforsinker, som f. eks. parafin, en resorpsjonsaksellerator som f. eks. et kvaternært salt og/eller et adsorpsjonsmiddel, som f. eks. bentonit, kaolin eller dikalsiumfosfat. Pulverblandingen kan granuleres sammen med et bindemiddel, som f. eks. sirup, stivelsespasta, akazieslim eller oppløsning av cellulose-eller polymermaterialene. Deretter presser man produktet gjennom en grov sikt. Som alternativ hertil kan man la pulverblandingen passere en tabletteringsmaskin og knuse de dannede ujevnt formede stykker inntil kornstørrelse. For at de dannede korn ikke skal bli hengende i tablettdannende dyser, kan man blande dem med et glidemiddel, som f. eks. stearinsyre, stearinsalt, talkum eller mineralolje. Denne glidbargjorte blanding presses deretter i tablettform. De virksomme stoffer kan også forenes med frittflytende inerte bærestoffer og bringes direkte i tablettform under utelukkelse av granulat- eller knusetrinn. Man kan utstyre produktene med et klart eller opakt beskyttelseshylse, f. eks. et overtrekk av skjellakk, et overtrekk av sukker eller polymerstoffer eller en polert hylse av voks. Farvestoffet kan tilsettes disse overtrekk foråt det mellom skal kunne adskilles mellom de forskjellige doseringsenheter.
Tilberedningsformene som skal administreres oralt, som f. eks. oppløsninger, siruper og eliksirer lar seg fremstille i doseringsenheter således at en bestemt mengde preparat inneholder en bestemt mengde virksomt stoff. Sirup kan fremstilles således at det virksomme stoff oppløses i en vandig oppløsning som inneholder egnede smaksstoffer: eliksirer fåes under anvendelse av ikke-toksiske, alkoholiske bærestoffer. Suspensjoner kan man fremstille ved dispergering av forbindelsene i et ikke-toksisk bærestoff. Oppløsningsformidlere og emul-geringsmidler, som f. eks. etoksylerte isostearylalkoholer og polyoksyetylénsorbitestere, konserveringsmiddel, smakfor-bedrende tilsetninger, som f. eks. peppermynteolje eller sakkarin og lignende, kan også tilsettes.
Doseringsforskriftene kan angis på kapslene. Dessuten kan doseringen sikres således at det virksomme stoff avgis forsin-ket, f. eks. ved innarbeidelse av det virksomme stoff i poly-merstof f et, voks eller lignende.
I tillegg til de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger lar seg også fremstille næringsmidler som inneholder disse virksomme stoffer, eksempelvis sukker, brød, potetprodukter, fruktsaft, øl, sjokolade og andre konfektartikler og kon-server som f. eks. marmelade, idet det til disse produkter haes en terapeutisk-virksom mengde av minst ett av inhibitorene ifølge oppfinnelsen.
De under anvendelse av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen fremstilte næringsmidler egner seg såvel som diett ved pasi-enter som lider under stoffskifteforstyrrelser som også til ernæring av friske personer innen rammen av en ernærings-måte som skal forebygge stoffskifteforstyrrelser.
Inhibitorene kan anvendes enkeltvis eller også i ønskelige blandinger med hverandre.
Sakkarase- inhibitortest in vitro.
Sakkarase-inhibisjonsprøven in vitro muliggjør bestemmelsene av den enzyminhibitoriske aktivitet av et stoff ved sammenligning av aktiviteter av det solubiliserte intestinale disakkaridase-kompleks i nærvær resp. i fravær (såkalt 100 % verdi) av inhibitoren. Som substrat som bestemmer spesi-fiteter av inhibisjonsprøven, tjener derved en praktisk glukose-fri sakkarose (glukose < 100 ppm). Enzymaktivi-tetsbestemmelsen basert på den spektrofotometriske bestemmelse av frigjort glukose ved hjelp av glukose-dehydrogenase og nikotinamid-adenin-dinukleotid som kofaktor.
En sakkarose-inhibitor-enhet (SIE) er definert som den inhi-bitoriske aktivitet, som i en definert prøveblanding reduserer en på forhånd gitt sakkarolytisk aktivitet med en enhet (sakkaraseenhet = SE), sakkarase-enheten er derved definert som den enzymaktivitet som under på forhånd gitte betingelser spalter en ymol sakkarase pr. minutt og dermed fører til frigjøring av hver gang et ymol glukose, som bestemmes i prøven, og fruktose som ikke påvises i prøven.
:Den intestinale disakkaridase-kompleks fremstilles av svine-tynntarm-mucosa ved tryptisk fordøyelse, utfelling av 66 % jetanol ved -20°C, opptagelse av precipitatet i 100 mM fosfat-puffer, pH 7,0 og etterfølgende, dialyse mot samme puffer.
10 yl av en prøveoppløsning, som settes således at ekstink-.sjonen av prøveblandingen minst ligger 10 %, imidlertid 'ikke mere enn 25 % under denne for 100 %-verdien, blandes med 100 yl av en fortynning av det intestinale disakkaridase-kompleks i 0,1 M maleinat-puffer, pH 6,25 og forinkuberes for 10 minutter ved 37°C. Fortynningen av disakkaridase-rkomplekset er å innstille på en aktivitet på 0,1 SE/ml. Deretter startes den sakkarolytiske reaksjon ved tilsetning <:>av 100 yl av en 0,4 M oppløsning av sakkarose ("SERVA 35579") i 0,1 M maleinat-puffer, pH 6,25 og stoppes etter en inku-basjonstid på 20 minutter ved 37°C ved hjelp av tilsetning "av 1 ml glukose-dehydrogenase-reagens (1 liten flaske glukose-dehydrogenase-mutarotase-blanding lyofilisert ("MERCK 14053") .og 331,7 mg 3-nikotinamid-adenin-dinukleotid (fri syre, "BOEHRINGER", renhetsgrad I) i 250 ml 0,5 M tris-puffer,
pH 7,6). Til påvisning av glukose inkuberes 30 minutter ved 37°C og til slutt fotometreres ved 340 nm mot en reagens-blindprøve (med enzym, imidlertid uten sakkarose). Beregnet av hemaktiviteten av inhibitorer er vanskeliggjort ved at allerede små endringer i prøvesystemet, eksempelvis en liten endring av bestemmelsen til bestemmelse av varierende 100 %-verdi, av ikke mere uunngåelig innvirkning på prøve-resultatet. Man omgår disse vanskeligheter, idet man ved hver •bestemmelse lar det gå med en standard, som standard tjener .en sakkarase-inhibitor med formel C^^ E^^ O^ qU, som har en spesifikk hemaktivitet på 77 700 SIE/g og ved anvendte mengder fra 10 til 20 mg i prøven fører til en hemming av ovenfor nevnte spesifiserte størrelsesorden. Ved kjennskap til differansen av ekstinksjonen ved 340 nM fra 100 %-verdi og ved standard hemmet blanding lar det seg av ekstinksjonsdiffe-
ransen fra 100 %- verdien og ved prøveoppløsning av hemmet blanding under hensyntagen til de anvendte blandinger av inhibitorer på kjent mengde beregne den spesifikke hemaktivitet, uttrykt i sakkarase-inhibitor-enheter pr. gram (SIE/g).
Spesifikke, sakkaraseinhibitorisk aktivitet in vitro.
Fremstillingseksempler Eksempel 1 N- metyl- l- desoksynoj irimycin
Til 4 ml 98 %-ig maursyre setter man under isavkjøling 3,2 g 1-desoksynojirimycin og 2 ml 30 %-ig vandig formaldehyd. Deretter oppvarmes 8 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med aceton. Det fremkommer en harpikslignende utfelling. Man fradekanterer acetonoppløs-ningen og vasker harpiksen flere ganger med aceton. Residuet oppløses deretter i destillert vann og oppløsningen befris ved tilsetning av basiske ioneutvekslere i øOH-formen ("Amberlite JRA 410") for maursyre. Ioneutveksleren frafiltreres og den vandige oppløsning bringes under nedsatt trykk til tørrhet.
Det blir tilbake 3,0 g harpiksaktig N-metyl-l-desoksynojirimycin. Forbindelsen kan vidererenses ved kromatografi på cellulose.
Som elueringsmiddel anvendes vannholdig butanol. Smelte-
punkt: 153°C (etanol).
Massespektrum
Den viktigste topp i øvre masseområde befinner seg ved m/e = 146 (M-CH2OH).
Til ytterligere karakterisering overføres forbindelsen med acetanhydrid/pyridin 1:1 ved værelsestemperatur i en peracylert forbindelse, N-metyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-l-deoksynoji-rimycin. Av dette derivat ble det ved 100 MHz målt et proton-resonansspektrum i CDCl^: Mellom 6 = 2,0 og 2,1 ppm finner man 4 singletter for til sammen 12 protoner, som tilsvarer metylgruppen av O-acetyl-gruppen Den til N-bundne metylgruppe
finner man som singlett ved 6 = 2,45 ppm. Mellom 6 = 2,1 og 2,5 ppm absorberer som dårlig oppløst multiplett to protoner til et ved nitrogen bundet C-atom Et ytterligere slikt proton fremstår som dublett av en dublett (Jx = 11 Hz, J2 = 4 Hz) ved 6 = 3,18 ppm. Ved <5 = 4,16 og <S =4,22 ppm absorberer en metylengruppe som AB-system. De resterende tre protoner
finner man som multiplett mellom <5 = 4,9 og 5,2ppm.
Eksempel 2
N- n- butyl- l- desoksynoj irimycin.
Til 3,2 g 1-desoksynojirimycin (0,02 mol) i 40 ml abs. metanol settes i rekkefølge under isavkjøling og omrøring 12,5 ml n-butyraldehyd 0,01 mol metanolisk HCl og 5 g NaCNBH^. Deretter inndamper man på rotasjonsfordamper til tørrhet. Residuet oppløses i 50 ml vann og ekstraheres 3 ganger med hver gang 30 ml CHCl^. Den vandige fase bringes igjen til tørrhet, residuet opptas i 30 ml H„0 og påføres en 50 cm lang og 2 cm vid søyle, som er fylt med sterkt basisk ioneutveksler i OH 0-form ("Amerlite<1>! IRA 400 eller "Dowex" 1x2).
Det elueres med vann og de enkelte fraksjoner undersøkes tynnsj iktkromatografisk (Kiselgelplater,
elueringsmiddel: eddikester/metanol)vann 25 %-ig ammoniakk 100:60:40:2, forstøvningsréagens KMn04~oppløsning). Fraksjonene som inneholder N-n-butyl-l-desoksynojirimycin samles og den vandige oppløsning inndampes på rotasjonsfordamper. Residuet blandes med aceton, idet det inntrer krystallisasjon.
Krystallene frasuges, ettervaskes kort med aceton og tørkes. Det fåes 3 g N-n-butyl-l-desoksynojirimycin med sm.p. 126-127°C.
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde finner man ved m/e = 188 (M-CH2OH) og m/e =17 6 (M-CH2-CH2"CH3).
Ved mindre reaksjonsdyktige aldehyder ble det til reaksjonsblandingen for binding av reaksjonsvann satt molekylarsikt 3Å.
Analogt til denne forskrift ble det fremstillet: N- etyl- l- desoksynoj irimycin.
Massespektrum:
Intens topp ved m/e = 160 (M-CH20H). N- n- propyl- l- desoksynojirimycin
Massespektrum:
Intens topp ved m/e = 174 (M-CH20H)
Dessuten topper ved m/e = 206 (M+H) og m/e = 204 (M+H).
N- iso- butyl- l- desok synoj irimycin
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde finner man ved m/e = 188 (M-CH20H),
m/e = 220 (M+H) og m/e = 218 (M-H)T
N- n- heptyl- l- desoksynojirimycin.
Sm.p.: 111-113°C (aceton).
Massespektrum:
Den viktigste topp i øvre masseområde ligger ved m/e = 230 (M-CH20H). Dessuten finner man topper ved m/e = 26 2 (M+H) og 260 (M-H). N- benzyl- l- desoksynojirimycin
Massespektrum:
Den viktigste topp i øvre masseområde finner man ved m/e = 222 (M-CH20H).
Sm.p.: 183-184°C (metanol).
N-( 2- pyridyl)- metyl- l- desoksynojirimycin
Massespektrum:
Den viktigste topp i øvre masseområde finner man ved m/e = 255 (M+H), m/e = 236 (M-H20) og m/e = 223 (M-CH20H), sm.p. : 174-175<W>C (etanol). N- 2- hydroksyetyl- l- desoksynoj irimycin
sm.p.: 114°C (etanol).
Massespektrum:
Den viktigste topp i øvre masseområde ligger ved m/e = 176 (M-CH2OH). N- 2, 3- dihydroksy- n- propyl- l- desoksynojirimycin
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde ligger ved m/e = 206 (M-CH20H) og m/e = 176. Stoffet er en blanding av to diastereomere forbindelser.
N-( S- B- D- glukopyranosyl- 2- merkaptoetyl)- 1- desoksynojirimycin.
Massespektrum:
Massespektret ble målt av forbindelsen peracylert i pyridin/ acetanhydrid. De viktigste topper i øvre masseområde finner man ved m/e = 648 m/e = 588 og m/e = 344.
Det for omsetningen nødvendige aldehyd ble fremstilt av 0-acylert 1-tioglukose og kloracetaldehyd. Avspaltning av acetylgrupper foregikk i sluttproduktet ved omsetning med katalytiske mengder NaOCH^ i MeOH.
N- oksyranyl- metyl- l- desoksynojirimycin.
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområder finner man ved m/e = 219 (M), m/e = 202, m/e = 188 (M-CH2OH) og m/e = 176
Stoffet er en blanding av to diastereomere forbindelser.
N-( 3- N- ftalimido- n- propyl)- 1- desoksynoj irimycin.
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde ble funnet ved n/e = 348, m/e = 319 (M-CH2OH), m/e = 301, m/e = 200, m/e = 188, m/e = 174, m/e = 160 og m/e = 147.
I dette tilfellet ble det sett bort fra kromatografi på basisk ioneutveksler og forbindelsen renset ved utkoking med aceton og utkrystallisering fra etanol.
Sm.p. 208-210°C.
N-( 3- amino- n- propyl)- 1- desoksynojirimycin.
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde ligger ved m/e = 189 (M-CI^OH) og m/e = 146. Forbindelsen ble fremstillet av ovennevnte ftalimidoforbindelse ved hydrazinolyse i metanol. N-( 1- desoksynoj irimycinyl)- eddiksyre
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde finner man ved m/e = 203 (M-H 0), m/e = 159, m/e = 145 og m/e = 100.
Rensningen av forbindelsen foregikk ikke ved kromatografi over basisk ioneutveksler, men ved omkrystallisering fra metanol/ vann.
sm.p.: 187-188°C.
N- o- nitrobenzyl- l- desoksynojirimycin.
Rf-verdi: 0,85 (på DC-ferdigplate fra firma Merck Kieselgel 60, elueringsmiddel: eddikester/metanol/H20/25 %-ig ammoniakk 100: 60:40:2). Til sammenligning: Rf-verdi av 1-desoksynojirimycin: 0,3.
N- o- karboksybenzyl- l- desoksynoj irimycin.
Rf-verdi: 0,7 (plater og elueringsmiddel som angitt for fore-gående forbindelser).
Til rensning ble forbindelsen kromatografert basisk som angitt ovenfor, idet det imidlertid til slutt ble eluert 1 %-ig eddiksyre.
N- p- karboksybenzyl- l- desoksynoj irimycin.
Rf-verdi: 0,7 (plater og elueringsmiddel som angitt ovenfor).
Også her ble forbindelsen eluert med 1%-ig eddiksyre av basisk utveksler.
sm.p.: 280-281°C (metanol).
N- p- sulfobenzyl- l- desoksynoj irimycin.
Til 2 g 1-desoksynojirimycin i 40 ml metanol ble det satt 4,8
g benzaldehdyd-4-sulfonsyre, 1,8 ml iseddik og 0,8 g NaCNBH^.
Det ble oppvarmet 4 timer under tilbakeløp og omrørt ved værelsestemperatur natten over. Det utfelte reaksjonsprodukt ble suget fra og omkrystallisert fra vann.
Utbytte: 1,2 g.
sm.p.: 320°C (under spaltning)
Eksempel 3
N- B- fenyletyl- l- desoksynojirimycin.
Til 2 g 1-desoksynojirimycin og 1,8 ml eddiksyre i 40 ml metanol settes 3 g fenylacetaldehyd og 0,8 g NaCNBH^. Deretter ble det omrørt natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble bragt til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet ble opp-løst i etanol/H„0 2:1 og påført en søylefylt men sterkt sur ioneutveksler i H ffi-form ("Amberlite" IR 120). Søylen ble vasket med 2 1 etanol/H20 2:1. Deretter ble reaksjonsproduktet eluert med etanol/2 %-ig vandig NH^ 2:1 fra søylen. De enkelte fraksjoner ble undersøkt tynnsjiktkromatografisk og de fraksjoner som inneholdt N-g-fenyletyl-l-desoksynojirimycin ble samlet og bragt til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra ca.
100 ml etanol. Utbytte: 2,5 g N-B-fenyletyl-l-desoksynojirimycin med sm.p. 179-181°C.
På analog måte ble det fremstillet: N-n-pentyl-l-desoksynoj irimycin
sm.p.: 97°C (fra aceton). N-n-heksyl-l-desoksynojirimycin sm.p.: 112-113°C (fra etanol/aceton) N-n-oktyl-l-desoksynojirimycin sm.p.: 115-117°C (fra etanol/aceton) N-n-nonyl-l-desoksynoj irimycin sm.p.: 105-107°C (fra etanol/aceton). N-n-decyl-l-desoksynojirimycin sm.p.: 151°C (sintret ved 91PC, fra MeOH/aceton). N-n-undecyl-1-desoksynojirimycin sm.p.: 162°C (sintret ved 97°C, fra etanol/aceton). N-n-dodecyl-1-desoksynoj irimycin sm.p.: 164°C (sintret ved 97°C, fra etanol/aceton) N-n-tetradecyl-l-desoksynojirimycin sm.p. 105-107°C (fra metanol). N-n-(5-hydroksypenty1)-1-desoksynoj irimyc in sm.p.: 86-87°C (fra butanol). N-cykloheksylmetyl-l-desoksynojirimycin sm.p.: 138-140°C (fra aceton). N-(3'-cykloheksenylmetyl)-1-desoksynoj irimycin sm.p.: 142-144°C (fra aceton). N-(2<«->norbornen-5'-yl-metyl)-1-desoksynojirimycin sm.p.: 160-162°C (fra etanol). N-p-klorbenzyl-1-desoksynojirimycin sm.p.: 153-155°C (fra aceton). N-m-metylbenzyl-l-desoksynoj irimycin sm.p.: 134-136°C (fra metanol). N-(p-bifenylmetyl)-1-desoksynojirimycin sm.p.: 240-245°C (fra vann/etanol) N-(n-3<1->fenylpropyl)-1-desoksynojirimycin sm.p.: 125-127°C (fra etanol). Eksempel 4 N-allyl-l-desoksynojirimycin
5 g 1-desoksynojirimycin i 30 ml dimetylformamid og 30 ml H20 ble omrørt med 5 g Ag20 og 5 g allylbromid i 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble sølvsaltene frafiltrert og filtratet ble bragt til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet ble omkrystallisert fra etanol. Utbytte: 4,5 f N-allyl-l-desoksyno j irimycin med sm.p. 131-132°C
På analog måte ble det fremstilt følgende forbindelser. Derved foregikk isoleringen og rensningen av sluttproduktene eventuelt også ved en kromatografisk over sterkt sur ioneutveksler (H<®->form).
N-propargyl-1-desoksynoj irimycin
sm.p.: 160°C (fra aceton). N-(3',4'-d iklorbenzyl)-1-desoksynoj irimycin sm.p.: 130-132°C. N-(p-nitrobenzyl)-1-desoksynojirimycin sm.p.: 144-146°C N-(m-nitrobenzyl)-1-desoksynoj irimycin sm.p.: 168-170°C Eksempel 5 1-cyano-l-desoksynoj irimycin
Til 200 ml H20 og 21,2 g Ba(0H)2 . 8 H20 settes 17,5 g nojiri-mycinbisulfitaddukt. Man omrører en time ved værelsestemperatur og frasuger det faste stoff. Filtratet blandes med 12 ml flytende blåsyre og man lar det omrøre 1/2 time. Oppløsningen filtreres igjen og inndampes på rotasjonsfordamper til 20 ml. Man blander deretter med 20 ml MeOH, idet det ønskede produkt begynner å utkrystallisere og fullstendiggjør krystallisasjonen ved tilsetning av 100 ml etanol. Utfellingen frasuges. Utbytte: 12,0 g 1-cyano-l-desoksynojirimycin, sm.p. 152-153°C. Etter omkrystallisering fra metanol og litt vann smelter stoffet ved 155-156°C
Eksempel 6
N-metyl-l-cyano-l-desoksynoj irimycin
Forbindelsen fåes analogt eksempel 3 ved reduktiv metylering av 1-cyano-l-desoksynojirimycin med 5%-ig vandig formaldehyd og NaCNBH3 i metanol.
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde ligger ved m/e =171 (M-CH2OH), m/e = 157 og m/e = 144.
Eksempel 7
1-desoksynoj irimycin-l-karboksylsyre
10 g 1-cyano-l-desoksynojirimycin oppvarmes med 5 g NaOH i 100 ml H^O en time under tilbakeløp. Deretter innstilles svakt surt med konsentrert HC1 (pH = 4). Deretter inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet ekstraheres med metanol varmt, NaCl adskilles og den metanoliske oppløsning bringes igjen til tørrhet. Residuet omkrystalliseres først fra litt vann og deretter fra vann/metanol.
Utbytte: 10,5 g 1-desoksynojirimycin-l-karboksylsyre med sm.p. 268-270°C.
Eksempel 8
1-desoksynoj irimycin-l-karboksylsyreetylester
7 g 1-desoksynojirimycin-l-karboksylsyre oppvarmes med 100 ml etanolisk saltsyre 2 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet blandes med etanol og for frigjøring av basen med etanolisk ammoniakk. Det filtreres og den etanoliske opløsning inndampes. Utbyttet av ikke-krystallinsk 1-desoksynojirimycin-l-karboksylsyre-etyl-ester: 8 g. NMR- spektrum ved 100 MHz i CD3 OD; Triplett ved <S =1,3 (3H, Multiplett ved 6 = 2,4-2,6 ppm
Multiplett ved 6 = 3,2-3,5 ppm (4H)
Multiplett ved 6 = 3,6-3,9 ppm (2H, -CH2 H)
Kvartett ved 6 =4,25 ppm (2H, -COO-CH2"CH3)
Eksempel 9
N-metyl-l-desoksynoj irimycin-l-karboksylsyreetylester
Av 1-desoksynojirimycin-l-karboksylsyreetylester analogt til eksempel 6.
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde finner man ved: m/e = 218 (M-CH2OH), m/e = 200, m/e = 176, m/e = 158 og m/e = 126.
Eksempel 10
1-desoksynojirimycin-l-karboksylsyreamid
6 g 1-desoksynojirimycin-l-karboksylsyreetylester oppvarmes i 90 ml 25 %-ig vandig ammoniakk en time under tilbakeløp. Den avkjølte oppløsning blandes med etanol og en dannet utfelling utskilles (1,2 g, ammoniumsalt av 1-desoksynojirimycin-l-karboksylsyre) . Filtratet inndampes, opptas i vann og påføres på en søyle fylt med sterk basisk utveksler i OH ø-form ("Amberlite" IRC 400). Det elueres med vann. Fraksjonene som inneholder karboksylsyreamider samles og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 3 g 1-desoksy-noj irimycin-l-karbaksylsyreamid av sm.p. 175-176°C.
Eksempel 11
1-desoksynoj irimycin-l-karboksylsyrebenzylamid
500 mg 1-desoksynojirimycin-l-karboksylsyreetylester oppvarmes i 1 ml benzylamin i 5 minutter til koking. Etter avkjøling utrøres flere ganger med eter og avdekanteres. Residuet omkrystalliseres fra metanol. Utbytte: 4 00 mg 1-desoksynojirimycin-1-karboksylsyrebenzylamid av sm.p. 221-222°C. Eksempel 12 N-metyl-l-desoksynoj irimycin-l-karboksylsyrebenzylamid
Fra 1-desoksynojirimycin-1-karboksylsyrebenzylamld analogt eksempel 6. Sm.p.: 229-230°C _(fra metanol).
Eksempel 13
1-aminometyl-l-desoksynoj irimycin
5 g 1-cyano-l-desoksynojirimycin hydrogeneres i 100 ml vann med
10 g Raney-nikkel som katalysator i en time ved 3,5 atmos-
færer I^-trykk i en rysteautoklav. Deretter frasuges katalysatoren, oppløsningen bringes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet ble opptatt i litt kokende metanol, oppløsningen filtrert og igjen bragt til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra ca. 15 ml metanol. Utbytte: 3,4 g 1-aminometyl-l-desoksyno j irimycin med sm.p. 148-150°C. Etter gjentatt krystallisering fra metanol øker smeltepunktet til 154-155°C
Eksempel 14
1-acetamidometyl-l-desoksynoj irimycin
3,8 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin i 40 ml MeOH/H20 1:1 blandes ved 0°C med 3 ml acetanhydrid. Det ble omrørt 15 minutter ved 0°C og 30 minutter ved værelsestemperatur.
Deretter inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet opptas i ca. 60 ml vann og det nøytraliseres med basisk ioneutveksler (OH ø-form). Etter fjerning av utveksleren ble det igjen inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert to ganger fra etanol.
Utbyttet av 1-acetamidometyl-l-desoksynojirimycin: 3 g av sm.p. 169-171°C.
MS- spektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde finner man ved m/e = 216, m/e = 203, m/e = 162 (basetopp) og m/e = 144.
Eksempel - 15
N-metyl-l-acetamidometyl-l-desoksynojirimycin
Forbindelsen fremstilles av 1-acetamidometyl-l-desoksynojirimycin analogt eksempel 6.
MS- spektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde finner man ved m/e = 176 og m/e = 158. Mindre intense topper finner man ved m/e = 230, m/e = 218 og 217.
Eksempel 16
1-benzylaminometyl-l-desoksynojirimycin
Forbindelsen fremstilles av 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin og benzoylklorid etter forskriftene i eksempel 14. Sm.p.: 216°C (fra metanol).
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde ligger ved m/e = 278, m/e = 265, m/e = 175, m/e = 162 og m/e = 105.
Eksempel 17
N-metyl-l-benzoylaminometyl-l-desoksynojirimycin
Forbindelsen ble fremstillet av 1-benzoylaminometyl-l-desoksy-nojirimycin analogt eksempel 6. Sm.p.: 135-136°C (fra butanol) .
Eksempel 18 1-tosylamidometyl-1-desoksynojirimycin
960 mg 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin oppvarmes med 1 g tosylklorid i 10 ml MeOH/H20 1:1 i tre timer under tilbakeløp. Deretter fjernes oppløsningsmidlet på rotasjonsfordamper, og residuet utrøres med aceton. Det faste stoff suges fra, oppløses i vann, og nøytraliseres med basisk ioneutveksler. Etter fjerning av ioneutveksleren ble oppløsningen bragt til tørrhet på rotasjonsfordamper og residuet omkrystallisert fra vann. Utbytte: 1-tosylamidometyl-l-desoksynojirimycin: 600 mg av sm.p.: 173-175°C
NMR- spektrum:
Singlett ved 6 = 2,3 6 ppm (3H, Multiplett ved 6 = 2,4-2,7 ppm (1H, AA'BB'-system mellom 6= 7,2 og 7,8 ppm (4H,
De øvrige 8 C-H-protoner er ikke å tilordne enkeltvis og absorberer mellom 6=2,9 og 6=3,9 ppm.
Eksempel 19
N-mety1-1-tosylamidometyl-1-desoksynojirimycin
Forbindelsen fremstilles av 1-tosylamidometyl-l-desoksynojirimycin: 218-219°C (fra H20).
Eksempel 20 1-(N'-fenylureidometyl)-1-desoksynojirimycin
960 mg 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin i 10 ml metanol/
vann 1:1 omrøres ved -20°C med 0,8 ml fenylisocyanat 1/4 time. Deretter lar man temperaturen etter hvert stige til værelsestemperatur. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble residuet påført en søyle fylt med cellulose. Det ble eluert med butanol som inneholdt 10 % vann. Fraksjonene som inneholdt desoksy-nojirimycinderivat ble samlet og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol. Utbytte: 400 mg 1-(N'-fenylureido-metyl)-1-desoksynojirimycin med sm.p. 161-162°C
Massespektrum:
De viktigste- topper i øvre masseområde befinner seg ved m/e = 218, m/e = 200, og m/e = 187, en ytterligere mindre topp ved m/e = 293. Eksempel 21 N-(1-desoksynoj irimycin-yl)-eddiksyre-6-lakton 5 g N-(1-desoksynojirimycin-yl)-eddiksyre oppvarmes i 50 ml dimetylformamid 1/2 time under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet fjernes i høyvakuum på rotasjonsfordamper og den gjenblivende olje omkrystalliserer fra 25 ml etanol. Utbytte: N-(1-desoksynoj irimycin-yl)-eddiksyre-6-lakton: 3,5 g med sm.p.: 157-159°C.
Eksempel 22
N-(1-desoksynoj irimycin-yl)-eddiksyrebenzylamid
500 mg N-(l- desoksynojirimycin-yl)-eddiksyre-6-lakton oppvarmes med 1 ml benzylamin i 20 ml DMF i 6 timer under til-bakeløp. Oppløsningsmidlet fjernes i høyvakuum og residuet omkrystalliseres fra etanol/aceton 1:2.
Utbytte: 400 mg N-(1-desoksynojirimycin-yl)-eddiksyrebenzyl-amid av sm.p. 129°C.
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde befinner seg ved m/e = 292, m/e = 279, m/e = 203 og m/e = 106.
På analog måte fremstilles:
N-(1-desoksynoj irimycin-yl)-eddiksyre-n-butylamid
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre massområde befinner seg ved m/e = 245, m/e = 203, m/e = 176, m/e = 159 og m/e = 145.
Eksempel 23
1-hydroksymetyl-l-desoksynojirimycin
Til 1,9 g LiAlH^ i 50 ml abs. THF settes en suspensjon av
2,3 g 1-desoksynojirimycin-l-karboksylsyreetylester i 50 ml abs. THF. Det omrøres en time ved værelsestemperatur og oppvarmes deretter 5 timer under tilbakeløp. Deretter til-dryppes under omrøring i rekkefølge 20 ml eddikester, 2 ml vann og 4 ml 15%-ig KOH. Den dannede utfelling frasuges og ekstraheres med metanol/vannblanding. Metanol/vannekstraktet bringer til tørrhet på rotasjonsfordamper og residuet ekstraheres med metanol. Den metanoliske oppløsning inndampes igjen og residuet påføres med vann på en søyle fylt med en sterkt sur utveksler i H ffi-form. Det elueres først med vann og deretter med 0,25 %-ig ammoniakk. Fraksjonene som inneholdt
1-hydroksymetyl-l-desoksynojirimycin, samles og inndampes. Det fåes 500 mg 1-hydroksymetyl-l-desoksynojirimycin.
Messespektrum;
Den viktigste topp (base topp) i øvre masseområde ligger ved m/e = 162. Mindre topper finner man ved m/e = 144 og m/e = 102.
Eksempel 24
6-0-benzoyl-l-desoksynojirimycin
Til 2)1 g 1-desoksynojirimycin i 40 ml aceton og 15 ml vann settes ved værelsestemperatur 3,5 g pulverisert I^CO^ og 2,0 g benzoylklorid. Det oppvarmes 3 timer ved 40°C og om-røres deretter natten over ved værelsestemperatur. Deretter frafiltreres salter og oppløsningen inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på en kiselgelsøyle. Det elueres
i første rekke med eddikester/metanol 10:4 og deretter med eddikester/metanol/vann/ammoniakk 10:4:0,5:0,02. Det opp-fanges fraksjoner for hver gang 10 ml. Fraksjonene 51-57 inneholdt 350 mg 6-0-benzoyl-l-desoksynojirimycin med sm.p. 160°C (fra metanol).
Eksempel 25
N-(g-metoksyetyl)-1-desoksynoj irimycin
5,2 g B-metoksyacetaldehyddimetylacetal i 15 ml N20 og 5 ml metanol hydrolyseres med 0,6 ml konsentrert HC1 i 48 timer ved værelsestemperatur og 6 timer ved 60°C. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 1,6 g 1-desoksynojirimycin og 0,7 g NaCNBH^• Man lar det reagere natten over ved værelsestemperatur og deretter ytterligere 12 timer ved 50 C. Reaksjonsblandingen bringes til tørrhet i vakuum, residuet påføres i vann pa en søyle fylt med sterkt sur ioneutveksler i H ffi-form ("Amberlite" IR 120) . Det elueres i første rekke med vann, deretter med 2 %-ig ammoniakk. Fraksjonene, som inneholdt N-(B-metoksyetyl)-1-desoksynojirimycin samles og inndampes. Residuet kromatograferes for adskillelse av litt utgangsprodukt (1-desoksynojirimycin) på en cellulosesøyle. Som elueringsmiddel anvendes butanol/vann 9:1. Utbytte av N-(B-metoksyetyl)-1-desoksynojirimycin: 1,2 g. Rf-verdi 0,57 (tynnsjiktkromatografisk på bruksferdig silika-gel 60-plater elueringsmiddel: etylacetat/metanol/I^O/ 25 % ammoniakk 100:60:40:2).
Til sammenligning Rf-verdi for 1-desoksynojirimycin = 0,3.
På analog måte fåes: N(B-metylmerkaptoetyl)-1-desoksynojiri-mvcin
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde ligger ved m/e = 220, m/e = 206, og m/e = 176 (basistopp).
N-(B-etylmerkaptoetyl)-1-desoksynojirimycin
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre masseområde ligger ved m/e = 220 og m/e = 176 (basistopp). N-/~B-(B1-metoksy)-etoksyetyl7_l-desoksynoj irimycin
Massespektrum:
De viktigste topper i øvre massområde ligger ved m/e = 234, og m/e = 176. Videre topper finner man ved m/e = 218, m/e = 204, m/e = 158, m/e = 146 og m/e = 132. Eksempel 26 N-n-nonyl-1-acetamidometyl-l-desoksynoj irimycin
Forbindelsen fåes av 1-acetamidometyl-l-desoksynojirimycin ved reduktiv alkylering med nonylaldehyd og NaCNBH^ i metanol analogt eksempel 3.
Massespektrum:
De viktigste topper av øvre masseområde ligger ved m/e = 329, m/e = 288 (basis topp) m/e = 270 og m/e = 258.
Eksempel 27
1-n-nonylaminometyl-l-desoksynojirimycin
Til 1,9 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin i 40 ml metanol haes ved 0°C 1,2 ml eddiksyre, 1,56 g nonylaldehyd og 0,7 g NaCNBH^. Det omrøres en time ved 0°C og deretter natten
over ved værelsestemperatur. Deretter bringes reaksjonsblandingen til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet opptas i vann og påføres på en søyle fylt med en sterkt sur ioneutveksler i H<®->form. ("Amberlite" IR 120). Søylen elueres med etanol/vann 1:1, deretter med 0,3 %-ig vandig ammoniakk og endelig med en l:l-blanding etanol og 0,6 %-ig vandig ammoniakk. Fraksjonene, som etter tynnsjiktkromatografisk under-søkelse inneholder 1-n-nonylaminometyl-l-desoksynojirimycin, samles og inndampes. Utbytte: 1 g. Rf-verdi 0,52, 1-desbksy-nojirimycin: 0,3. Plater og elueringsmiddel som i eksempel 25.
Eksempel 28
N-metyl-noj irimycin-hydroklorid.
1. Fremstilling av utgangsproduktet.
I en oppløsning av 294,0 g (0,5 mol) 3-0-benzyl-6-O-trifenyl-metyl-1,2-isopropyliden-5-amino-5-desoksy-ct-D-glukofuranose i 800 ml abs. THF og 83,6 ml trietylamin dryppes under isavkjøl-ing 57 ml klormaursyreetylester, oppløst i 360 ml abs. THF.
Det etteromrøres 2 timer ved 20°C, frasuges fra utfelt salt
og inndampes. Det opptas i eddikester, utrystes to ganger med vann, tørkes og inndampes. Man får 318,6 g (98,3 % av det teoretiske) rått 3-0-ben?yl-6-C—trifenylmetyl-1,2-0-isopropyliden-5-etoksykarbonylamino-5-desoksy-a-D-glukofuranose som svak gul olje.
174,7 g av denne olje oppløses i 340 ml abs. eter og dryppes ved 10°C til 15°C i en suspensjon på 39 g litiumaluminium-hydrid i 690 ml abs. eter. Det oppvarmes deretter 5 timer under tilbakeløp. Under direkte isavkjøling spaltes deretter ved inndrypping av 520 ml eddikester, 40 ml vann og endelig 78,5 ml 15 %-ig kalilut. Det suges fra, vaskes med eter og inndampes i vakuum. Man får 144,2 g (91,3 % av det teoretiske) 3-0-benzyl-6-0-trifenyl,etyl-1,2-isopropyliden-5-metylamino-5-desoksy-ct-D-glukof uranose som farveløs olje.
Dette råprodukt oppløses i 165 ml abs. tetrahydrofuran og ved -70°C dryppes inn i en med tørris/aceton avkjølt blanding av 24,6 g natrium i 820 ml flytende ammoniakk. Det tilsettes dessuten 2,5 g natrium porsjonsvis og etteromrøres i 2 timer. Deretter blandes ved - 70°C porsjonsvis med 91 g ammoniumklorid og lar det avryke natten over uten kuldebad. Den dannede suspensjon utrøres med 500 ml metanol. Det frasuges og filtratet inndampes. Inndampningsresiduet opptas i vann/kloroform og adskilles. Den vandige fase inndampes. Det således dannede råprodukt renses over en utvekslersøyle "Dowex 50WX 4". Man får etter omkrystallisering fra eddikester 14,8 g (24,3 % av det teoretiske) 5-metylamino-5-desoksy-1,2-0-isopropyliden-a-D-glukosefuranose av sm.p. 124-126°C
C10H19NO5 <239'2) Beregnet: C = 51,5 H = 8,15 N = 6,0
2. N-metyl-nojirimycin (hydroklorid)
En oppløsning av 470 mg 5-metylamino-5-desoksy-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranose i 2 ml 6 n HC1 hensettes 16 timer i kjøleskap, inndampes deretter i vakuum ved 20°C, oppløses to ganger i vann og inndampes igjen. Det på denne måte dannede ikke-krystallinske N-metyl-nojirimycin-hydroklorid viser i sakkarasehemmeprøve en treganger sterkere virkning enn 1- desoksy-no j irimyc in.
Eksempel 29
N-fenyl-l-desoksy-nojirimycin
1. Fremstilling av utgangsproduktet
20 g l-O-acetyl-2,3-0-isopropyliden-6-p-toluen-sulfonyl-a-L-sorbofuranose av sm.p. 120°C oppvarmes med 30 ml anilin
i 5 timer ved H0°C. Det avkjøles, blandes med 200 ml eddikester og frafiltreres fra dannet residuum. Det inndampes i vakuum og overskytende anilin fjernes ved destillering i høyvakuum. Det dannede residuum renses ved utvekslingskrom-atografi med "Dowex 50 WX 4". Man får etter omkrystallisering av eddikester/petroleter 3,0 g 6-fenylamino-2,3-0-isopropyliden-6-desoksy-a-L-sorbofuranose med sm.p. 156°C.
N-fenyl-l-desoksy-noj irimycin
1,0 g 6-fenylamino-2,3-0-ispropyliden-6-desoksy-a-L-sar-bofuranose oppløses i 4 ml 6n HC1 og hensettes ved 0°C i 24 timer. Deretter fortynnes med 6 ml vann, innstilles til pH 6-7 med 3 ml trietylamin og hydrogeneres etter tilsetning av 1 g Raney-nikkel i 3 timer ved et trykk på 3,5 bar. Det frafiltreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Blandingen renses over en utvekslingssøyle "Dowex 50 WX 4". Man får 470 mg av en svakt gul olje, som ved utdrivning med etanol krystalliserer.
Massespektrum:
De viktigste topper av øvre masseområde er ved m/e = 239,
m/e = 208 og m/e = 148.
Eksempel 30
N-cykloheksyl-l-desoksynojirimycin
Metode A
2 g (12,25 mmol) 1-desoksynojirimycin oppløses i 40 ml abs. metanol og 1,8 ml (30 mmol) iseddik og blandes i rekke-
følge med 5,2 ml (50 mmol) cykloheksanon og 3,4 g (54 mmol) natriumcyanoborhydrid. Denne blanding oppvarmes 96 timer til tilbakeløp (DC-kontroll), avkjøles og inndampes i vakuum. Det sirupøse inndampningsresidum opptas i metanol/vann 1:1 og renses over en utvekslersøyle med "Dowex WX 4" H -form. Man får 1,9 g rent produkt.
Rf: 0,58 eddikester/metanol/vann/25 %-ig ammoniakkvann 120:70:10:1, DC-plater kiselgel 60 F 254 Merck Rf 1-desoksy-nojirimycin:0,13
Metode B
1 g 6-cykloheksylamino-2,3-0-isopropyliden-6-desoksy-a-L-sorbofuranose av sm.p. 95°C (fremstillet av l-0-acetyl-2,3-0- isopropyliden-6-0-p-toluensulfonyl-a-L-sorbofuranose ved koking med cykloheksylamin i butanol) hensettes i en blanding av 6 ml metanol)6n saltsyre 1:1 ved 0°C i 40 timer, fortynnes med 10 ml vann, blandes med 3,0 ml trietylamin og hydrogeneres etter tilsetning av platinadioksyd i 2 timer ved 3,5 bar. Det filtreres fra katalysatoren, inndampes i vakuum og renses ved utvekslerkromatografi på "Dowex 50 WX 4". Man får 610 mg 1- cykloheksyl-l-desoksy-nojirimycin, som er identisk med produktet fremstilt ifølge metode A.
Analogt metode A ble det fremstillet:
N-isopropyl-l-desoksy-noj irimycin
Rf-verdi: 0,45
N-(1-metyl-decyl)-1-desoksy-nojirimycin, diastereomerblanding Rf: 0,79 og 0,86.
(Plater og elueringsmiddel som angitt i eksempel A).
Eksempel 31
1,6-desoksynojirimycin
(a) 5-azido-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-l,2-0-isopropyliden-a-D-glukofuranose
186 g (0,5 mol) 3-0-benzyl-6-desoksy-l,2-0-ispropyliden-5-O-metylsulfonyl-3-L-idofuranose (fremstillet ifølge T.D. Inch. Carbohyd. Res. (1967) 45-52), 500 ml dimetylsulfoksyd og 65 g (1 mol) NaN^ ble oppvarmet 5 timer ved 120-125°C under svak nitrogenstrøm. Etter avkjølingen ble blandingen hatt på 500 ml isvann, ekstrahert 3 ganger med petroleter, den organiske fase vasket med vann og tørket over Na2SO^. Etter innrptering får man 156 g (99 %) av den rå 5-azido-3-O-benzyl-5,6-didesoksy-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranose som olje, som ved behov kan renfremstilles ved kromatografi på kiselgel fra firma Merck (70-230 mesh) med heksan/eter 3:1 som elueringsmiddel.
Karakteristiske bånd i <1>H-NMR (100 MHz, oppløsningsmiddel C,D,) er 6 = 7,15 ppm (m, 5H), 5,72 ppm (d. J=4Hz, 1H), 1,32
b D
ppm (s, 3H), 1,17 ppm (d, J=6Hz, 3H), 1,06 ppm (s, 3H).
b) 5-amino-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukof uranose
Man fremla 6 g (0,156 mol) LiAlH^ i 250 ml vannfri tetrahydrofuran og tildryppet ved værelsestemperatur 100 g (0,313 mol) urenset 5-azido-3-0-benzyl-3,6-didesoksy-l,2-O-isopropyliden-a-d-glukofuranose i 200 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur og kokt 1 time under tilbakeløp. Etter avkjøling satte man under isavkjøling dråpevis 6 ml vann og deretter 18 ml 15 %-ig KOH-oppløsning, rørte natten over, frasugde utfellingen og inndampet filtratet på rotasjonsfordamper. Residuet ble opptatt i 500 ml eter og ekstrahert to ganger med 100 ml 2-n saltsyre. Den vandige fase innstilte man alkalisk med 45 %-
ig NaOH-oppløsning og ekstraherte tre ganger med hver gang 200 ml eter. Etter tørkning av den organiske fase over Na2SO^ ble oppløsningsmidlet avrotert. Man fikk 62,5 g (68 %) 5-amino-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranose som olje.
"'"H-NMR (100 MHz, CDCl^ som oppløsningsmiddel) viste følgende karakteristiske bånd: & = 7,3 ppm (m, 5H), 5,8 ppm (d, J= 4Hz, 1H), 5,70 ppm (d, J=12 Hz, 1H), 5,58 ppm (d, J=4Hz, 1H), 5,42 ppm (d, J=12Hz, 1H), 3,98 ppm (d, J=4Hz), 1,45 ppm (s,
3H), 1,30 ppm (s, 3H), 1,15 ppm (d, J=6Hz, 3H).
c) 5-amino-5,6-didesoksy-l,2-isopropyliden-a-D-glukofuranose
50 g (0,17 mol) 5-amino-3-G—benzyl-5,6-didesoksy-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranose ill metanol ble hydrogenert i nærvær av 10 g palladium på kull (5 %-ig) ved 60°C
under et trykk på 70 atm i 5 timer. Etter frafiltrering av katalysatoren ble oppløsningsmidlet avrotert. Utbytte: 25,7 g (76 %). Ved omkrystallisering fra eddikester får man krystaller
<1>H-NMR (100 MHz, stoff oppløst i CDC13 og utrystet med D20):
= 5,97 ppm (d, J=4Hz, 1H), 4,50 ppm (d, J=4Hz, 1H), 4,34 ppm (d, J=4Hz, 1H) , 1,49 ppm (s, 3H) , 1,32 ppm (s, 3H)', 1,28 ppm (d, J=6Hz, 3H).
d) 5-amino-5,6-didesoksy-D-glukose-l-sulfonsyre.
10 g (0,049 mol) 5-amino-5,6-didesoksy-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukof urose ble suspendert i 50 ml vann og 15 timer.
e) 1,6-didesoksynojirimycin
10 g (0,041 mol) 5-amino-5,6-didesoksy-D-glukose-l-sulfonsyre, 120 ml vann, 13,3 g Ba(OH)2 . 8 H20 (0,042 mol) og 10 g Raney-nikkel ble hydrogenert ved værelsestemperatur og normaltrykk til avslutning av hydrogenopptak (ca. 7 timer). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Det ble tilbake en olje som etter kort tid gjennomkrystalliserte og lot seg omkrystallisere fra metanol.
Utbytte: 5,3 g (83 %), sm.p. 163-164°C.
Som karakteristiske bånd i "''H-NMR (100 MHz, oppløsningsmiddel D20) skal det anføres:
6 = 3,24 ppm, 1,12 ppm (d, J=6Hz).
Svoveldioksyd innføres. Det oppstod en klar oppløsning, hvor-på det ble oppvarmet til 60°C. Etter ca. 4 timer begynte utskilling av krystallinsk 5-amino-5,6-didesoksy-D-glukose-l-sulf onsyre. Til opparbeidelse blandet man blandingen med 100 ml metanol og lot det stå natten over og frasugde utfellingen av 5-amino-5,6-didesoksy-D-glukose-l-sulfonsyre.
Utbytte: 8,5 g (71 %), sm.p.: 180°C under spaltning.
<1>H-NMR (100 MHz, oppløsningsmiddel DMSO-dg) viste som karak-teristisk bånd ved 6 =1,13 ppm en dublett med J=6Hz.
Eksempel 32
N-(1-desoksyglucityl)-1-desoksynoj irimycin
0,8 g (0,01 mol) desoksynojirimycin, 7,2 g (0,04 mol) glukose, 40 ml metanol, 10 ml vann, 1,5 ml iseddik og 1,3 g NaBN^CN ble omrørt natten over ved værelsestemperatur og deretter kokt under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum, blandet med 10 ml 2n HC1, oppvarmet til avslutning av hydrogenutvikling ved 40°C, på
en søyle (30 cm lang, 2,5 cm diameter) med sur ioneutveksler ("Lewatit TWS 40") og ettervaskes med 2 liter vann. Reaksjonsproduktet ble deretter eluert med 0,3 n NH^-oppløsning fra søylen, eluatet inndampet i vakuum og residuet renset på 100 g kiselgel fra firma Merck (70-230 mesh) med metanol/ konsentrert ammoniakkoppløsning i forhold 10:5 søylekromato-grafisk.
Utbytte: 1 g.
Reaksjonsproduktet lar seg karakterisere ved følgende fragment-er i massespektrum: m/e = 296 (20 %), 278 (15 %), 176 (100 %), 158 (30 %), 132 (30 %).
Eksempel 33
l-desoksy-6-O-metylnojirimycin
a) 3- 0- benzyl- 1, 2- 0- isopropyliden- 6- O- metyl- p- L- idofuranose 440 g 5,6-anhydro-3-0-benzyl-l,2-0-isopropyliden-B-L-indo-furanose 1,5 1 metanol og 92 g natriummetylat ble kokt i 1 time under tilbakeløp. Etter avkjøling ble det nøytrali-sert med iseddik, metanol avdestillert, residuet hatt på
300 ml vann og ekstrahert.med kloroform. Etter tørkning over natriumsulfat og avdestillering av oppløsningsmidlet ble det tilbake 338 g av en olje.
b) 3-O-benzyl-l,2-0-isopropyliden-6-0-metyl-5-0-metylsulfo-n yl- B- L- idofuranose.
Til 384 g (1), 380 ml pyridin og 760 ml kloroform dryppet man ved 0°C 148 ml metansulfonsyreklorid og omrørte natten over ved værelsestemperatur. For opparbeidelse tilsatte man 20 0
ml isvann, omrørte 20 minutter og ekstraherte tre ganger med hver gang 200 ml kloroform. Den organiske fase ble vasket to ganger med fortynnet saltsyre, deretter med vann og med 10 %-ig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etter oppløsningsmidlets avdestillering i vakuum ble residuet omkrystallisert fra eddikester. Man fikk 347 g.
Fra moderluten kunne man etter filtrering over 200 g kiselgel isolere ytterligere 26 g. Utbytte: 79 %.
Sm.p. 133°C.
c) 5-azido-3-0-benzyl-5-desoksy-l,2-0-isopropyliden-6-0-metyl- g- D- glukofuranose. 201 g (2) 500 ml heksametylfosforsyretriamid og 65 g natrium-azid ble oppvarmet under svak nitrogenstrøm natten over ved 100 - 110°C. Etter avkjøling ble blandingen helt på isvann, ekstrahert 4 ganger med eter, de forenede eterekstrakter vasket med fortynnet saltsyre, vann og NaHC03-oppløsning, tørket over Na2S0^ inndampet i vakuum. Det ble tilbake 159 g (91 %) . d) 5-amino-3-0-benzyl-5-desoksy-l,2-0-isopropyliden-6-0-metyl- g- D- glukof uranose.
Til 7,3 g LiAlH4 i 500 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) dryppet man 134,5 g (3) i 200 ml vannfritt THF ved værelsestemperatur, omrørte 4 timer og lot blandingen stå natten over ved værelsestemperatur. Deretter tildryppet man 7,3 ml H20 langsomt, blandet deretter med 22 ml 15 %-ig KOH-opp-løsning og omrørte 8 timer ved værelsestemperatur. Utfellingen ble frasuget, vasket med THF og filtratet inndampet i vakuum. Den dannede olje ble oversiktet med 300 ml eter under isavkjøling, blandet ved 0 - 10°C med 150 ml 5-n saltsyre, den organiske fase adskilt, vasket en gang med fortynnet saltsyre og de forenede vandige faser en gang med eter. Deretter blandet man den vandige fase med 100 ml 40 %-ig NaOH-oppløsning og ekstraherte tre ganger med hver gang 150 ml eter. De forenede eterekstrakter ble tørket over Na2S04 og inndampet i vakuum. Det ble tilbake 91 g som olje. e) 5-amino-5-desoksy-l,2-0-isopropyliden-6-0-metyl- oo-D-glukofuranose.
Til 1,51 g flytende ammoniakk ble det satt ved -70°C en oppløsning av 85 g (4) i 500 ml vannfri THF og deretter porsjonsvis 30,5 g natrium i småstykker. Etter 4 timer ble blandingen porsjonsvis blandet forsiktig med tilsammen 106 g NH^Cl og deretter hensatt natten over ved værelsestemperatur, idet ammoniakken dampet av. Residuet ble blandet med metanol, utfellingen suget fra og filtratet inndampet i vakuum. Residuet opptar man i eter og fortynnet saltsyre ved 0 - 10°C, ekstraherte eterfasen tre ganger med til sammen 300 ml fortynnet saltsyre, blandet de forenede saltsyrefaser med 200 ml konsentrert natronlut og ekstraherte tre ganger med til sammen 600 ml kloroform. Etter tørkning av kloroform-ekstraktet over Na2S04 ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum og residuet omkrystallisert fra eddikester. Man fikk 47 g (77 %), sm.p. 95-96°C.
f) 5- amino- 5- desoksy- 6- 0- metyl- D- glukose- l- sulfonsyre 10 g (5) ble oppløst i 50 ml vann. Deretter ble det i 2 timer ved værelsestemperatur, og deretter natten over ved 60°C innført S02 i oppløsningen. Krystallgrøten ble blandet med 100 ml metanol, hensatt 1 dag ved værelsestemperatur, utfellingen suget fra og tørket over CaCl2 i vakuum. Man fikk 11,8 g (99 %), sm.p. 154°C (under spaltning).
g) l- desoksy- 6- O- metylnoj irimycin
11 g (6) ble blandet i 90ml vann med 13,3 g Ba(OH)2.8H20. Produktet ble uten isolering hydrogenert i nærvær av 5 g Raney-nikkel under normaltrykk ved værelsestemperatur i 10 timer. Det uoppløste ble frafiltrert og den klare oppløsning ble inndampet i vakuum. Residuet ble opptatt i 30 ml 2-n saltsyre og fylt på en søyle med sur ioneutveksler. Det ble etter-
vasket med 2 liter vann og eluert med 0,3-n ammoniakk-oppløsning. Etter eluatets inndampning i vakuum ble det tilbake krystallinsk l-desoksy-6-0-metylnojirimycin, som etter omkrystallisering fra etanol smeltet ved 145-146°C. Utbytte: 5,5 g (78 %). Eksempel 34 1-propionylaminometyl-l-desoksynoj irimycin Til 2,88 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin (eksempel 13) og 0,975 g KOH i 30 ml MeOH og 30 ml H20 ble det ved 10°C tildryppet 1,94 ml propionsyreklorid. Deretter ble det omrørt 2 timer ved 0°C. I tilknytning ble det igjen ved -10°C tilsatt 0,49 g KOH og 0,87 ml propionsyreklorid. Etter ytterligere 2 timers omrøring ved 0°C ble det opparbeidet. Reaksjonsblandingen ble inndampet på rotasjonsfordamper, residuet fortynnet med vann og påført på en med "Amberlite IR 120" (H<®->form) fylt søyle. Det ble i første rekke eluert med vann og deretter med fortynnet ammoniakk.
Det ammoniakalske eluat ble bragt til tørrhet på rotasjonsfordamper og residuet renset ved kromatografi på en med cellulose fylt søyle. Det ble eluert med en aceton/vann-blanding med økende vanninnhold. Det således dannede produkt ble omkrystallisert fra metanol.
Utbytte: 1,4 g 1-propionylaminometyT-l-desoksynojirimycin av sm.p. 183-185°C.
Analogt ble det fremstilt: 1-(isovalerylaminometyl)-1-desoksynojirimycin sm.p. 193-195°C. 1-valerylaminometyl-1-desoksynoj irimycin sm.p.: 191°C. 1-heptanoylaminometyl-1-desoksynoj irimycin sm.p.: 202°C.
1-oktanoylaminometyl-l-desoksynoj irimycin
sm.p.: 20 5°C. 1-nonylaminometyl-l-desoksynojirimycin
sm.p.: 202-203°C. Eksempel 35 1- (3-cyanopropionylaminometyl)-1-desoksynoj irimycin
3 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin i .30 ml DMF og 3 ml
H20 ble blandet med 3,1 g dicykloheksylkarbodiimid og 1,5 g 3-cyanopropionsyre og omrørt natten over ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt ytterligere 1,55 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,75 g 3-cyanopropionsyre, og det ble omrørt videre 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det fortynnet med 100 ml H^O og utfellingen frafiltrert Filtratet ble inndampet og residuet renset ved kromatografi på en med cellulose fylt søyle. Det ble eluert med en aceton/vannblanding med økende vanninnhold. Det således dannede produkt ble krystallisert med etanol.
Utbytte: 2,0 g.
\[_ 3-cyanopropionylaminometyl/-l-desoksynojirimycin av sm.p. 174-175°C.
Eksempel 36
1-(4-aminobutyrylaminometyl)-1-desoksynoj irimycin
1,5 g 1-(3-cyanopropionylaminometyl)-1-desoksynojirimycin i 60 ml H20 ble hydrogenert med Raney-nikkel som katalysator i 2 timer ved 3,5 atmosfæres trykk ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble suget fra, oppløsningen inndampet og residuet krystallisert fra litt etanol.
Utbytte: 700 mg av 1-(4-aminobutyrylaminometyl)-1-desoksy-noj irimycin.
Eksempel 37
1-(3-karboksylpropionylaminometyl)-1-desoksynoj irimycin
3,8 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin i 80 ml pyridin og 16 ml vann ble ved 0°C blandet med 2,4 ml ravsyreklorid og
omrørt 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det inndampet på rotasjonsfordamper og residuet påført på en med "Dowex" 1x2 (OH<9>) fylt søyle. Det ble først eluert med vann, deretter med vann/etanol 1:1 og endelig med 1 %-ig eddiksyre. Eddiksyreeluatet ble inndampet og residuet blandet med aceton. Det ble frasuget, opptatt i vann og igjen bragt til tørrhet. Produktet ble karakterisert massespektroskopisk og NMR-spektroskopisk. Utbytte: 1,7 g 1-(3-karboksy-propionylmetyl)-1-desoksynojirimycin.
Eksempel 38
N-etyl-1-(acetamidometyl)-1-desoksynojirimycin
5,4 g 1-acetamidometyl-l-desoksynojirimycin i 10 0 ml MeOH
og 6,4 ml eddiksyre ble blandet med 2,6 ml acetaldehyd og 2,6 g NaCNBH^. Det ble omrørt 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det inndampet til tørrhet i vakuum og residuet ble som vandig oppløsning påført på en med "Amberlite IR
120" (H -form) fylt søyle. Det ble første eluert med vann og deretter med 0,5 %-ig vandig ammoniakk. Det ammoniakalske eluat ble inndampet og residuet påført på en med cellulose fylt søyle. Det ble eluert med en aceton/vannblanding med økende vanninnhold. Det dannede produkt ble karakterisert massespektroskopisk og NMR-spektroskopisk. Utbytte: 2,6 g N-etyl-1-(acetamidometyl)-1-desoksynojirimycin.
Eksempel 39
N,N'-(2-oksoetylen)-1-aminometyl-l-desoksynoj irimycin
960 mg 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin i 10 ml MeOH og 10 ml H20 ble ved værelsestemperatur blandet med 1,4 ml trietylamin og 0,565 g kloreddiksyreklorid. Det ble omrørt 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det enda en gang tilsatt 0,4 ml kloreddiksyreklorid .og 1,4 ml trietylamin. Det ble igjen oppvarmet 2 timer ved værelsestemperatur og deretter 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsproduktet ble renset som allerede beskrevet i første rekke over en med "Amberlite IR 120" (H -form) og deretter over en med cellulose fylt søyle og deretter krystallisert fra metanol. Utbytte: 200 mg N,N'-(2-oksoetylen-l-aminomety1-1-desoksy-nojirimycin og sm.p. 233-235°C.
Eksempel 40
1-n-oktylsulfonylaminometyl-1-desoksynoj irimycin
2,3 g av hydrokloridet av 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin ble suspendert i 40 ml DMF. Deretter ble det tildryppet 3 ml trietylamin og 2,5 ml oktansulfonsyreklorid. Det ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. Deretter ble det igjen tilsatt 0,3 ml trietylamin og 0,5 ml oktansulfonsyreklorid.
og det ble omrørt ytterligere 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet, og residuet påført
på en med "Amberlite IR 120" (H<®->form) fylt søyle. Det ble i første rekke eluert med EtOH/H20 4:1 og deretter med EtOH/NH-j (10 %-ig) 4:1. Det ammoniakalske eluat ble inndampet og residuet renset videre ved kromatografi over en med cellulose fylt søyle. Som elueringsmiddel ble det anvendt en aceton/vannblanding med økende vanninnhold. Utbytte: 600 mg 1-oktylsulfonylaminometyl-l-desoksynoj irimycin. Produktet ble karakterisert NMR- og massespektroskopisk. Viktigste fragmenttopper i massespektrum: m/e = 337 (M-31) og m/e = 162.
Analogt ble det dannet:
1-butylsulfonylaminometyl-l-desoksynojirimycin
MS-spektrum: <m>/e=281 (M-31) og <m>/e = 162.
1-(4-klorbutylsulfonylaminimetyl)-1-desoksynojirimycin
Produktet ble karakterisert NMR-spektroskopisk.
Eksempel 41
1-(N'-benzylureidometyl)-1-desoksynojirimycin
3,84 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin ble oppløst i 80 ml MeOH og til den fullstendige oppløsning nødvendige vannmengde. Deretter ble det ved -20°C tildryppet 3 ml benzylisocyanat.
Det ble omrørt en halv time ved -20°C og endelig ble avkjøl-ingen fjernet og omrørt inntil reaksjonsblandingen nådde værelsestemperatur. Oppløsningen ble inndampet og residuet påført i vann på en med "Amberlite IT 120" (H<®->form) fylt søyle. Det ble først eluert med vann, deretter med 2 %-ig ammoniakk. Det ammoniakalske eluat ble inndampet og residuet med aceton bragt til krystallisering. Utbytte: 2,8 g 1-(N<1->benzylureidometyl)-1-desoksynojirimycin av sm.p.
176°C.
Analogt ble det fremstilt:
1-(N1-metylureidometyl)-1-desoksynoj irimycin
Reaksjonen ble i dette tilfellet gjennomført ved -75°C.
I massespektrum finner de viktigste topper seg i det øvre masseområdet ved: <m>/e = 218 (M-31), 187, 162, 127 og 85.
1-N'-n-butylureidometyl)1-1-desoksynoj irimycin
Reaksjonen ble i dette tilfellet gjennomført ved -40°C. I massespektrum finner de viktigste topper seg i det øvre masseområdet ved: <m>/e = 187, 172, 162 og 144. 1-(N'-5-cyano-pentylureidometyl)-1-desoksynoj irimycin
Reaksjonen ble i dette tilfellet gjennomført ved -75°C. sm.p.: 160-165°C (fra metanol).
Eksempel 42
1-(N1-6-aminoheksylureidometyl)-1-desoksynoj irimycin
1 g 1-(N'-5-cyano-n-pentylureidometyl)-1-desoksynojirimycin ble hydrogenert i 40 ml vann ved Raney-nikkel som katalysator 3,5 timer ved værelsestemperatur og 3 atmosfære H2~trykk. Katalysatoren ble frasuget og oppløsningen inndampet til tørrhet. Utbytte: 0,7 g 1-(N'-6-amino-n-heksylureidometyl)-1-desoksynojirimycin. Produktet ble karakterisert NMR- og massespektroskopisk. Eksempel 43 1-(N'-6-benzoylaminoheksylureidometyl)-1-desoksynoj irimycin
Produktet ble dannet ved omsetning av reaksjonsproduktet
fra eksempel 42 med benzoylklorid i pyridin/vann 5:1 ved 0°C.
I massespektrum finner man de viktigste fragmenttopper i
det øvre massområdet ved:
<m>/e = 220, 218, 204, 191, 187, 162, 148, 134, 105, 86 og 77. Eksempel 44 1-metoksykarbony1-aminometyl-l-desoksynojirimycin
1,92 g 1-a-aminometyl-l-desoksynojirimycin ble oppløst i
200 ml vann og 60 ml metanol og blandet med 1,4 ml trietylamin. Ved 0°C til -5°C ble det tildryppet 1,2 ml klormaur-syremetylester i 30 ml eddikester. Etter 4 timers omrøring ved værelsestemperatur ble det inndampet. Inndampningsresiduet ble oppløst i litt metanol/vann i volumforhold 8:1, bragt på en anionutvekslersøyle i OH -form og eluert godt med metanol/vann 8:1. Filtratet ble inndampet og inn-
dampningsresiduet renset over en aceton/cellulosesøyle,
Man får 1,9 g rent produkt av sm.p. 157°C etter omkrystallisering fra etanol.
Analogt ble det fremstilt:
1-etoksykarbonylaminometyl-1-desoksynojirimycin,
sm.p.: 169-72°C.
1-butoksykarbonylaminometyl-l-desoksynojirimycin,
sm.p.: 162-65°C.
1-nonyloksykarbonylaminometyl-1-desoksynojirimycin,
sm.p.: 172°C.
1-dodecyloksykarbonylaminometyl-1-desoksynojirimycin,
sm.p.: fra 170°C.
Eksempel 45
1-(4-metoksybenzamidometyl)-1-desoksynoj irimycin
5,4 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin ble oppløst i en blanding av 14,1 ml vann og 42,3 ml metanol og blandet med 3,94 ml trietylamin. Ved 0°C ble det tildryppet 5,26 g p-metoksybenzosyreklorid i 21,2 ml eddikester. Det ble etteromrørt 2 timer ved værelsestemperatur, blandet med 54 ml etanol, omrørt 1 time ved 0°C, det utfelte faste produkt frasuget og vasket med etanol. Man får 5,35 g fargeløse krystaller av sm.p.: 224-226°C under spaltning.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
1-fenacetylamidometyl-l-desoksynojirimycin av sm.p.: 164-167°C (fra etanol). 1-(3-metylbenzamidometyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p. 205°C 1-(4-nitro-benzamidometyl)-1-despksynoj irimycin av sm.p. 246-248°C (fra vann). 1-(4-klor-benzamidometyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 249°C 1-(4-metyl-benzamidometyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p. 242°C
1-(2-metylsulfonyl-benzamidometyl)-1-desoksynojirimycin av sm.p.: 227°C
Analogt eksempel 18 ble det fremstilt: 1-(4-klor-benzensulfonamidométyl)-1-desoksynojirimycin av sm.p.: 243°C (isolert som hydroklorid) 1-benzensulfonamidometyl-l-desoksynojirimycin av sm.p.: 115°C 1-(2-nitro-benzensulfonamidométyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 143-147°C (fra isopropanol) 1-(4-nitro-benzensulfonamidométyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 207°C
1-(4-metyl-3-nitro-benzensulfonamidometyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p. 128°C
1-(4-acetylamino-benzensulonamidometyl)-1-desoksynoj irimycin
(skum)
Ved avacetylering får man 1-(4-amino-benzensulfonamidométyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 153°C Eksempel 46 1-metylsulfonamidometyl-l-desoksynojirimycin
1,92 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin ble oppløst i 10 ml 4-n kalilut og blandet med 3,2 g tetrabutylammoniumklorid og 12 ml toluen. Man tildrypper deretter ved 0-5°C en opp-løsning av 2,76 ml metansulfonsyreklorid i 12 ml toluen. Det ble etteromrørt 6 timer ved værelsestemperatur, adskilt og den vandige fase påført på en 1 m lang og 2 cm vid aceton/ cellulosesøyle. Etter adskillelse av biproduktene får man stoffet med 80 %-ig aceton. De rene fraksjoner ble samlet og inndampet. Det dannede skum krystalliserte fra litt aceton. Man fikk 0,6 g fargeløse krystaller av sm.p.:
184°C under spaltning.
Eksempel 47
N-metyl-1-(4-metoksy-benzamidometyl)-1-desoksynojirimycin
1,9 6 g 1-(4-metoksy-benzamidometyl)-1-desoksynojirimycin ble oppløst i 20 ml metanol, 1,62 ml eddiksyre og 3,9 ml 35 %-ig formaldehydoppløsning og ved 0°C blandet med 660 <m>9
natriumcyanoborhydrid. Det ble omrørt 18 timer ved 20°C, og påført på en kationutvekslersøyle "Amberlite IR 120" H+. Det ble vasket godt med metanol/vann i volumforhold 2:1
og deretter eluert med 2 %-ig ammoniakk og metanol/vann 2:1. De renere fraksjoner ble samlet og inndampet. Produktet krystalliserte ved utrøring med isopropanol. Man får 1,2 g fargeløse krystaller av sm.p.: 196-197°C.
Analogt ble det dannet: N-heksyl-1-(4-metoksy-benzamidometyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 14 2°C N-etyl-1-(4-metoksy-benzimidometyl)-1-desoksynojirimycin av sm.p.: 154°C N-propyl-1-(4-metoksy-benzamidometyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 146°C
N-metyl-l-fenacetylaminometyl-l-desoksynojirimycin av sm.p.: 182-185°C
N-metyl-1-(3-metylbenzamidometyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 164°C N-metyl-l-benzensulfonamidométyl-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 213°C 1-cyklododecylaminometyl-l-desoksynoj irimycin av sm.p. 174°C (fra 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin av cyklododekanon).
N-metyl-1-(4-nitro-benzamidometyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 138-140°C
N-metyl-1-(2-metylsulfonyl-benzamidometyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p.: 158-160°C N-metyl-l-metylsulfonamidométyl-1-desoksynojirimycin av sm.p.: 172°C Eksempel 48 N-(B-hydroksyetyl)-1-metylsulfonamidometyl-l-desoksynoj irimycin
1,6 g 1-metylsulfonamidometyl-l-desoksynojirimycin ble opp-løst i 3,6 ml vann og blandet ved 0°C med 0,85 ml etylenoksyd. Det ble omrørt 24 timer ved 20-25°C og deretter renset over en aceton/cellulosesøyle. Man får 0,6 g stoff som fargeløst harpiks.
De to sterkeste massetopper er: <m>/e = 283 ( fl- CH^ OH) og <m>/e = 206 (M-CH2-NH-S02-CH3).
Eksempel 49
1-(2-imidazolinylaminometyl)-1-desoksynoj irimycin-dihydro-klorid
7,1 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin ble kokt med 24,4 g 2-etyltio-imidazolin-hydrobromid i 34 ml vann i 18 timer. Den samlede blanding ble påført på en 18 cm lang og 5 cm tykk kationutvekslersøyle "Dowex 50 W x 4" og vasket godt med vann. Det ønskede produkt ble oppnådd ved kromatografi med IN HC1. Etter inndampning av de renere fraksjoner ble det krystallisert med isopropanol. Man får 5,5 g hygroskopiske, fargeløse krystaller av sm.p. fra 215°C under spaltning. Eksempel 50 1-(N1-etoksykarbonylmetylureidometyl)-1-desoksynoj irimycin
3,84 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin ble oppløst i en blanding av 40 ml vann og 80 ml etanol og ved 0°C til 5°C blandet dråpevis med en oppløsning av 2,84 ml isocyanato-eddiksyreetylester i 60 ml eddikester. Det ble omrørt 18 timer ved 20-25°C, inndampet og renset over en aceton/ cellulosesøyle. Man får det rene produkt med 8 5 %-ig
aceton som fargeløst skum med et utbytte på 2,1 g.
Eksempel 51
N-vinylsulfonyletyl-l-desoksynoj irimycin
En oppløsning av 19,6 g 1-desoksynojirimycin i 60 ml vann ble ved 35°C dryppet i en blanding av 500 ml etanol, 120 ml vann, 1 dråpe konsentrert natronlut og 25 ml divinylsulfon. Det ble omrørt 18 timer ved 20-25°C, inndampet og påført som konsentrert vandig oppløsning på 120 cm lang og 6 cm vid cellulose/acetonsøyle. Etter omhyggelig vasking med aceton ble produktet blandet med 80 %-ig aceton. Det ble inndampet og krystallisert med metanol. Man fikk 16,2 g omtrent fargeløse krystaller av sm.p. 154-155°C.
N-metoksyetylsulfonyletyl-l-desoksynojirimycin ble dannet av ovennevnte eksempel ved omsetning med vandig metanol i nærvær av trietylamin: sm.p. 118°C.
Eksempel 52
N-(1-imidazolyletylsulfonyl-etyl)-1-desoksynoj irimycin
16,8 g N-vinylsulfonyletyl-l-desoksynojirimycin ble oppløst i 150 ml vann og etter tilsetning av 4,5 g imidazol omrørt 18 timer ved 20-25°C. Det ble inndampet og renset over en cellulose/acetonsøyle. Man får 11,9 g av et fargeløst
stoff i form av et skum.
Eksempel 53
4,7 g B-/~N-(1-desoksynojirimycin]_7_ProPionsyre ble omrørt med 5,03 g fenylglycinester-hydroklorid og 6,3 g dicykloheksylkarbodiimid i en blanding av 80 ml pyridin og 80 ml vann i 3 timer ved 60°C. Det ble avkjølt og frasuget. Filtratet ble inndampet, residuet opptatt i 100 ml vann, uoppløselig frafiltrert og utrystet 2 ganger med eddikester. Den vandige fase ble renset, inndampningsresiduet oppløst i litt vann og påført på en aceton/cellulosesøyle. Etter adskillelse av biproduktene får man det ønskede produkt med 85 % aceton med et utbytte på 3,0 g. Eksempel 54 N-/~y-(3-klorfenoksy)-B-hydroksy-propyl7-l-desoksynojirimycin 16 g 1-desoksynojirimycin ble oppløst i 60 ml vann og i rekkefølge blandet med 40 ml metanol og 32 ml 3-klor-fenoksy-2,3-epoksypropan. Det ble omrørt 72 timer ved 20-25°C og inndampet. Inndampningsresiduet ble opptatt i vann og utrystet 2 ganger med eter. Den vandige fase ble påført på en kationutvekslersøyle "Amberlite IR 120" og vasket omhyggelig med metanol/vann i volumforhold 8:1. Deretter ble det kromatografert med 2 % ammoniakk i metanol/ vann 8:1. De rene fraksjoner ble inndampet og inndampningsresiduet krystallisert med litt metanol. Man fikk 10,1 g fargeløse krystaller av sm.p.: 120-123°C.
Analogt ble det fremstilt: N-(y-fenoksy-B-hydroksy-propyl)-1-desoksynoj irimycin av sm.p. 127°C.
Eksempel 55
1-etoksykarbonyltioureidometyl-1-desoksynoj irimycin
2,65 g 1-aminometyl-l-desoksynojirimycin ble oppløst i 20 ml vann og 80 ml metanol og ved 20oC dråpvis blandet med 1,61 ml etoksykarbonyltiocyanat i 10 ml eddikester. Det ble omrørt 18 timer ved 20°C, inndampet og renset over en aceton/cellu-losesøyle. Man fikk 0,5 g av et fargeløst skum.
De viktigste massetopper i det øvre masseområdet er:
<m>/e = 305 (M-18) og
<m>/e = 292 (M-31).
Eksempel 56
N-benzyl-l-desoksynoj irimycin
Til 13,04 g 1-desoksynojirimycin og 15,48 g K2C03 (vannfritt) i 130 ml tørr dimetylformamid ble det ved 20°C dryppet 17,1 g benzylbrom i 20 ml tørr dimetylformamid. Deretter ble det om-rørt 2 timer ved 25-30°C og deretter opparbeidet. Man fjerner saltene fra reaksjonsblandingen ved filtrering, blander den klare dimetylformamidoppløsning med 150 ml H20 og ekstraherer med dietylester for å fjerne overskytende benzylbromid. Di-metylf ormamid-vannblandingen ble inndampet på rotasjonsfordamper, residuet oppvarmet med etanol til koking og klaret over kiselgur. Ved avkjøling utkrystalliserte produktet.
Det ble suget fra, ettérvasket med etanol og tørket, utbytte: av N-benzyl-l-desoksynojirimycin 10,5 g med et sm.p. på 185°C.
Analogt eksempel 56 ble det dannet:
N-(4-metoksykarbonyl-benzyl)-1-desoksynojirimycin av
sm.p.: 197°C.
Eksempel 57 N-(B-hydroksyetyl)-1-desoksynojirimycin
90,0 g 1-desoksynojirimycin ble oppløst i 450 ml H20 og mettet ved 5°C med CO.,. Blandingen ble omrørt 20 timer ved 20 C, deretter avkjølt til 5°C og igjen mettet med C02. 27,97 g etylenoksyd ble avveiet flytende og tilsatt på en gang. Reaksjonsblandingen ble omrørt 30 minutter
ved 5-10°C, deretter oppvarmet i løpet av 3 0 minutter til 50°C og omrørt 6 timer ved 50°C. Etter ytterligere 20 timers omrøring ved 20°C ble det opparbeidet. Reaksjonsblandingen ble inndampet på rotasjonsfordamper, residuet ble oppvarmet til koking med 2-metoksyetanol og klaret med aktivkull. Man lot produktet utkrystallisere ved 20°C. Det ble frasuget, ettervasket med 2-metoksyetanol og deretter med etanol og tørket. Det således dannede 84,2 N-(3-hydroksyetyl)-1-desoksynojirimycin med et smeltepunkt på 144-145,5°C ble omkrystallisert av 90 %-ig etanol. Utbytte av N-(B-hydroksyetyl)-1-desoksynojirimycin 78,3 g med et smeltepunkt på 147-149°C.
Eksempel 58
N-5,5-7,7-tetrametyl-okten-2-yl-l-desoksynoj irimycin
Forbindelsen ble fremstilt analogt til eksempel 4, idet det ble anvendt DMF/MeOH 2:1 som oppløsningsmiddel.
sm.p.: 112-118°C.
Analogt ble det dannet:
N-cinnamyl-l-desoksynoj irimycin
sm.p.: 163°C. Eksempel 59 N-undecen-10-yl-l-desoksynojirimycin
Forbindelsen ble fremstilt analogt til eksempel 3 med 10-undecenal som karbonylkomponent.
Sm.p.: 144-146°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksy-piperidin med formel I hvori i) R^ betyr eventuelt med hydroksy, amino, karboksy, fenyl,nitrofenyl, karboksyfenyl, sulfofenyl, halogenfenyl,alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenoksy,halogenfenoksy, pyridyl, oksyranyl, N-ftalimido, glukopyranosylmerkapto, alkyl med 1-4 karbonatomer, cykloalkylmed 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl med 3-6 karbonatomer,norbornenyl, alkoksy med 1-4 karbonatomer, bifenyl,alkyltio med 1-4 karbonatomer, alkoksyalkyl med 1-4karbonatomer i hver alkyldel, vinylsulfonyl, alkoksykarbonylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, imida-'.zolylalkylsulfonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen,alkylaminokarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksykarbonyl-benzylaminokarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen,substituert alkyl med 1-14 karbonatomer,alkenyl med 2-14 karbonatomer eller alkynyl med 3-5karbonatomer, fenyl, cykloalkyl med 3-6 karbonatomereller desoksyglucityl,R2 betyr hydrogen eller cyano, ii) R-^ betyr hydrogen eller har den under punkt i) angittebetydning,R2 betyr hydrogen, cyano, karboksy, karbamoyl alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzylaminokarbonyl,eller med amino, hydroksy, benzoylamino, tosylamino, alkylamino med 7-10 karbonatomer, eventuelt med cyano, amino eller karboksy substituert alkanoylamino med 1-10 karbonatomer i alkyldelen,eventuelt med halogen substituert alkylsulfonylamino med 1-10 karbonatomer,alkylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksybenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenacetylamido, nitrobenzamido, halogenbenzamido, alkylsulfonylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen,eventuelt med halogen substituert benzensulfonamido, eventuelt med alkoksy med 1-4 karbonatomer substituert nitrobenzensulfonamido,eventuelt med alkanoyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert aminobenzensulfonamido, alkylsulfonamido med 1-4 karbonatomer, cykloalkylamino med 10-12 karbonatomer eller imidazolinylamino substituert metyl,idet og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen, iii) R^ har den under punkt ii) angitte betydning, og R2 har den under punkt ii) angitte betydning, eller betyr fenylureido, benzylureido,eventuelt med cyano, amino, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzoylamino substituert alkyl-ureido med 1-6 karbonatomer,alkoksykarbonylamino med 1-12 karbonatomer i alkyldelen eller alkoksykarbonyltioureido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert metyl,ogog R2 kan sammen danne en -CH2-NH-CO-CH2-gruppe, idet R-l og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen,karakterisert ved at a(i) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor R^ betyr cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, eventuelt med hydroksy substituert alkyl med 1-4 karbonatomer eller fenyl, og R2 har overnevnte betydning,underkastes en forbindelse med formel (II)R1 har den ovenfor under a(i) angitte betydning, for fjerning av isopropylidengruppen en syrehydrolyse og den dannede forbindelse med R2 = OH - reduseres eventuelt etter frigjøring fra bisulfitadduktet - enten til en forbindelse med R2 = H eller omsettes med blåsyre til en forbindelse med R2 = CN, eller b(i) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R^ betyr eventuelt med hydroksy, amino, karboksy, fenyl, karboksyfenyl, sulfofenyl, halogenfenyl, alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, pyridyl, oksiranyl, N-ftalimido, glukopyranosulmerkapto, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl med 3-6 karbonatomer, norbornenyl, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkyltio med 1-4 karbonatomer, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i hver alkyldel substituert alkyl med 1-14 karbonatomer, alkenyl med 10-12 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer eller desoksyglucityl, og<R>2 betyr hydrogen,omsettes en forbindelse med formel (V)hvoriR2 betyr hydrogen.,med en forbindelse med formel (VI)hvoriR, og R_ betyr hydrogen eller en har betydningen av R, ovenfor under b(i) angitte betydning, og den andre substituenten betyr hydrogen, ellerR,l, a og R_ I betyr sammen en av gruppene fenyl, karboksyfenyl, sulfofenyl, halogenfenyl, alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, pyridyl, oksyranyl, N-ftalimido, glukopyranosylmerkapto, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl med 3-6 karbonatomer, norbornenyl,i nærvær av et hydrogendonor-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis av natriumcyanoborhydrid eller maursyre, eller c(i) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvori R^ betyr hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer,eventuelt med alkyl med 1-4 karbonatomer substituert alkenyl med 2-10 karbonatomer elleralkynyl med 3-5 karbonatomer ellereventuelt med hydroksy, fenyl, nitrofenyl, halogenfenyl, halogenfenoksy, alkoksykarbonylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, vinylsulfonyl eller imidazolylalkylsulfonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert metyl, og 1*2 betyr hydrogen,omsettes en forbindelse med formel (V), hvori R» betyr hydrogen med en forbindelse med formel (IX) hvoriR1 har den ovenfor under c(i) angitte betydning, og Z betyr halogen eller epoksyd eller et Michael-reagens, d(ii) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvori R^ betyr hydrogen eller har den under (i) angitte betydning ,R2 betyr hydrogen, cyano, karboksy, karbamoyl, benzylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen ellermed amino, hydroksy, benzoylamino, tosylamino, alkylamino med 7-10 karbonatomer, eventuelt med cyano, amino eller karboksy substituert alkanoylamino med 1-10 karbonatomer ,eventuelt med halogen substituert alkylsulfonylamino med 1-4 karbonatomer,alkylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksybenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenacetylamido, halogenbenzamido, nitrobenzamido, alkylsulfonylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen,eventuelt med halogen substituert benzensulfonamido, eventuelt med alkoksy med 1-4 karbonatomer substituert nitrobenzensulfonamido,eventuelt med alkanoyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert aminobenzensulfonamido, alkylsulfonamido med 1-4 karbonatomer' eller imidazolinylamino subtituert metyl, idet og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen,underkastes en forbindelse med formel (II)nvon R^ har den ovenfor under d(ii) angitte betydning, en syrehydrolyse for fjerning av beskytttelsesgruppe og den dannede forbindelse med R2 = 0 H- eventuelt etter frigjøring fra bisulfidadduktet - reduseres til en forbindelse med R2 = H eller omsettes med blåsyre til en forbindelse med R2 = CN og eventuelt reduseres forbindelsene med R2 = CN, det dannede amin alkyleres, acyleres eller omsettes med et isocyanat eller isotiocyanat eller sulfoneres eller forbindelsen med R2 = CNhydrolyseres, den dannede karboksylsyre forestres, esteren reduseres eller omsettes med et amin til amid eller forbindelsen med R- = CN reduseres til aminer, og aminet omsettes med et acyleringsmiddel til syreamid, eller e(ii) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvoribetyr hydrogen eller har den (i) angitte betydning, R2 betyr hydrogen, cyano, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzylaminokarbonyl,eller med alkylamino med 7-10 karbonatomer, cykloalkylamino med 10-12 karbonatomer, benzoylamino, tosylamido, substituert alkanoylamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksybenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenacetylamido, nitrobenzamido,eventuelt med halogen substituert alkylsulfonylamido med 1-8 karbonatomer, alkylsulfonylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkylsulfonamido med 1-4 karbonatomer substituert metyl,idet R^ og R^ ikke samtidig kan bety hydrogen,omsettes en forbindelse med formel (V) hvoriR2 har den under punkt e(ii) angitte betydning, med en forbindelse med formel (VI) hvoriRg og R^ betyr hydrogen, eller en har betydningen av R^ ifølge b(i), og den andre substituenten betyr hydrogen eller Rg og R? betyr sammen en av gruppene fenyl, karboksyfenyl, sulfofenyl, halogenfenyl, alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, pyridyl, oksyranyl, N-ftalimido, glukopyranosylmerkapto, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl med 3-6 karbonatomer, norbornenyl, i nærvær av et hydrogendonor-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis av natriumcyanoborhydrid eller maursyre, ellerf(ii) til fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^ har under (i) angitte betydning,R2 betyr hydrogen,omsettes en forbindelse med formel (V), hvori R2 betyr hydrogen med en forbindelse med formel (IX)hvori R^ har den under c(i) angitte betydning, ogZ betyr halogen eller et epoksyd eller Michael-reagens, g(iii) for fremstilling med formel (I), hvori R^ har den under (ii) angitte betydning,R2 har den under (ii) angitte betydning, samt betyr fenylureido, benzylureido,eventuelt med cyano, amino, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzoylamino, substituert alkyl-ureido med 1-6 karbonatomer i alkyldelen, alkoksykarbonylamino med 1-12 karbonatomer i alkyldelen eller alkoksykarbonyltioureido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen substituert metyl, eller Rl og R2 banner sammen en -CH2-NH-CO-CH2-gruppe, idet R1 og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen, underkastes en forbindelse med formel (II) hvori R^ har den under punkt d(ii) angitte betydning for fjerning av beskyttelsesgruppen en syrehydrolyse og den dannede forbindelse med R2 = OH reduseres eventuelt etter frigjøring av bisulfitadduktet til en forbindelse med R2 = H eller omsettes med blåsyre til en forbindelse med R2 = CN, og eventuelt reduseres forbindelse med R2 = CN, det dannede amin alkyleres, acyleres eller omsettes med et isocyanat eller isotiocyanat eller sulfoneres eller forbindelse med R2 = CN hydrolyseres, den dannede karboksylsyre forestres, esteren reduseres eller omsettes med et amin til amid, eller forbindelsen med R2 = CN reduseres til aminer og aminene omsettes med et cylerings-middel til syreamid, eller h(iii) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvori R^ betyr hydrogen eller har den under punkt (i) angitte betydning,R2 betyr hydrogen, cyano, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, benzylaminokarbonyl eller med en alkylamino med 7-10 karbonatomer, cykloalkylamino med 10-12 karbonatomer, bénzoylamino, tosylamido, substituert alkanoylamino med 1-4 karbonatomer i alkyldelen,alkylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksybenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, fenacetylamido, nitrobenzamido,eventuelt med halogen substituert alkylsulfonylamino med 1-8 karbonatomer,alkylsulfonylbenzamido med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, med alkylsulfonamido med 1-4 karbonatomer substituert metyl, idet. og R2 ikke samtidig kan bety hydrogen,omsettes en forbindelse med formel (V)hvoriR2 har den under punkt e(ii) angitte betydning, med en forbindelse med formel (VI)hvoriRo ,, og R_ / betyr hydrogen eller en har betydningen av R^ ifølge punkt b(i), og den andre betyr hydrogen eller Rg og R^ sammen betyr en av gruppene fenyl, karboksyfenyl, sulfofenyl, halogenfenyl, alkylfenyl med 1-4 karbonatomeri alkyldelen, pyridyl, oksyranyl, N-ftalimido, glukopyranosylmerkapto, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl med 3-6 karbonatomer, norbornenyl,i nærvær av et hydrogendonor-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis av natriumborcyanoborhydrid eller maursyre, eller i(iii) for fremstilling av forbindelse med formel (I), hvori R-^ har den under punkt (i) angitte betydning, R^ betyr hydrogen, omsettes en forbindelse med formel (V), hvori R2 betyr hydrogen, med en forbindelse med formel (IX), hvori R^ har den under punkt c(i) angitte betydning, og Z betyr halogen eller et epoksyd eller et Michael-reagens.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19772738717 DE2738717A1 (de) | 1977-08-27 | 1977-08-27 | N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE19772758025 DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1977-12-24 | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO782713L NO782713L (no) | 1979-02-28 |
NO154918B true NO154918B (no) | 1986-10-06 |
NO154918C NO154918C (no) | 1987-01-14 |
Family
ID=25772626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO782713A NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1978-08-09 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4639436A (no) |
EP (1) | EP0000947B2 (no) |
JP (1) | JPS5446786A (no) |
AT (1) | AT373239B (no) |
AU (2) | AU3921478A (no) |
CA (1) | CA1123437A (no) |
DE (1) | DE2860330D1 (no) |
DK (1) | DK152753C (no) |
ES (1) | ES472838A1 (no) |
FI (1) | FI72715C (no) |
GR (1) | GR73065B (no) |
HU (1) | HU182449B (no) |
IE (1) | IE47070B1 (no) |
IL (1) | IL55423A (no) |
IT (1) | IT1111197B (no) |
LU (1) | LU90211I2 (no) |
NL (1) | NL960027I2 (no) |
NO (1) | NO154918C (no) |
PT (1) | PT68474A (no) |
Families Citing this family (241)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5943946B2 (ja) * | 1978-04-28 | 1984-10-25 | 日本新薬株式会社 | N−アルケニルモラノリン誘導体 |
DE2839309A1 (de) * | 1978-09-09 | 1980-03-27 | Bayer Ag | 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate |
DE2848117A1 (de) * | 1978-11-06 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Derivate des 2-hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxy-piperidins, ihre herstellung und verwendung zur beeinflussung des kohlenhydrat- und fettstoffwechsels |
DE2922760A1 (de) * | 1979-06-05 | 1980-12-11 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung |
DE2925943A1 (de) * | 1979-06-27 | 1981-01-29 | Bayer Ag | 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl3,4,5-trihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE2936240A1 (de) * | 1979-09-07 | 1981-03-26 | Bayer Ag, 51373 Leverkusen | Verfahren zur herstellung bekannter und neuer 6-amino-6-desoxy-2,3-0-isopropyliden-(alpha)-l-sorbofuranose-derivate sowie neue zwischenprodukte des verfahrens |
DE2942365A1 (de) * | 1979-10-19 | 1981-05-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPS56108768A (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Cinnamylmoranoline derivative |
JPS56108767A (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Bismoranoline derivative |
DE3007078A1 (de) * | 1980-02-26 | 1981-09-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung |
DE3038901A1 (de) * | 1980-10-15 | 1982-05-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins |
US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
DE3507019A1 (de) * | 1985-02-28 | 1986-08-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5231185A (en) * | 1985-11-19 | 1993-07-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Monosaccharide analog-based glycosidase inhibitors |
DE3620645A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-07-02 | Bayer Ag | 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3611841A1 (de) * | 1986-04-09 | 1987-10-15 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten |
DE3737523A1 (de) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
US5192772A (en) * | 1987-12-09 | 1993-03-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Therapeutic agents |
US4849430A (en) * | 1988-03-09 | 1989-07-18 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
ES2108680T3 (es) * | 1987-12-21 | 1998-01-01 | Monsanto Co | Uso del derivado n-n-butilo de desoxinojirimicina en la fabricacion de un medicamento. |
DE3743749A1 (de) * | 1987-12-23 | 1989-07-13 | Bayer Ag | Arzneimittel enthaltend in kombination interferon und 1-desoxy-piperidinosen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
US5250545A (en) * | 1988-02-12 | 1993-10-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cancer cell metastasis inhibitor methods |
EP0345104B1 (en) * | 1988-06-02 | 1995-11-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel Alpha-glucosidase inhibitors |
EP0344383A1 (en) * | 1988-06-02 | 1989-12-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alpha-Glucosidase inhibitors |
US4880917A (en) * | 1988-07-01 | 1989-11-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide |
EP0350012A3 (en) * | 1988-07-08 | 1990-09-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Antiviral composition |
US5043416A (en) * | 1988-09-26 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
US5310745A (en) * | 1988-11-03 | 1994-05-10 | G. D. Searle & Co. | Antiviral compounds |
US4876268A (en) * | 1988-11-03 | 1989-10-24 | G. D. Searle & Co. | Antiviral compounds and use thereof |
US4973602A (en) * | 1988-11-03 | 1990-11-27 | G. D. Searle & Co. | Antiviral compounds and a method of use thereas |
US5221746A (en) * | 1988-11-03 | 1993-06-22 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives |
US5003072A (en) * | 1988-11-03 | 1991-03-26 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives |
US4937357A (en) * | 1988-11-03 | 1990-06-26 | G. D. Searle & Co. | Intermediates for antiviral compounds |
US5144037A (en) * | 1988-11-03 | 1992-09-01 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives |
US4957926A (en) * | 1988-12-22 | 1990-09-18 | Monsanto Company | Method of treating herpesviruses |
EP0389723A1 (en) * | 1989-03-29 | 1990-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alpha-glucosidase inhibitors |
US5100797A (en) * | 1989-06-27 | 1992-03-31 | Monsanto Company | Fucosidase inhibitors |
EP0422307A1 (en) * | 1989-10-10 | 1991-04-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alpha-glucosidase inhibitors |
DE3936295A1 (de) * | 1989-11-01 | 1991-05-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine |
US5030638A (en) * | 1990-02-26 | 1991-07-09 | G. D. Searle & Co. | Method of antiviral enhancement |
DE4009561A1 (de) * | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Bayer Ag | Neue desoxynojirimycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
US5151519A (en) * | 1990-05-07 | 1992-09-29 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof |
US5504078A (en) * | 1990-06-08 | 1996-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | α-glucosidase inhibitors |
WO1992000277A1 (fr) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derive de piperidine |
US5273981A (en) * | 1990-10-18 | 1993-12-28 | Monsanto Company | Intramolecular carbamate derivative of 2,3-Di-O-blocked-1,4-dideoxy-4-fluoro-nojirimycins |
US5128347A (en) * | 1990-10-18 | 1992-07-07 | Monsanto Company | Glycosidase inhibiting 1,4-dideoxy-4-fluoronojirimycin |
US5331096A (en) * | 1992-04-01 | 1994-07-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
US5342951A (en) * | 1992-04-01 | 1994-08-30 | G.D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
US5206251A (en) * | 1992-04-01 | 1993-04-27 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
US5216168A (en) * | 1992-04-01 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
US5268482A (en) * | 1992-04-01 | 1993-12-07 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
US6291657B1 (en) * | 1993-05-13 | 2001-09-18 | Monsanto Company | Deoxygalactonojirimycin derivatives |
US5399567A (en) * | 1993-05-13 | 1995-03-21 | Monsanto Company | Method of treating cholera |
US5798366A (en) * | 1993-05-13 | 1998-08-25 | Monsanto Company | Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases |
EP0749423B1 (en) * | 1994-03-09 | 2003-06-18 | Novo Nordisk A/S | Piperidines and pyrrolidines |
US5863903A (en) * | 1994-03-09 | 1999-01-26 | Novo Nordisk A/S | Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes |
US20030100532A1 (en) | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
NZ525022A (en) * | 1997-04-15 | 2004-05-28 | Csir | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity |
JP2001522833A (ja) * | 1997-11-10 | 2001-11-20 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 多剤耐性を治療するためのアルキル化イミノ糖類の使用 |
US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
CA2319713C (en) | 1998-02-12 | 2012-06-26 | G.D. Searle & Co. | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
BR9908911A (pt) | 1998-03-19 | 2001-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | Sistema bifásico e processo de distribuição por liberação controlada de substâncias farmacêuticas de alta solubilidade |
US6274597B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-14 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A |
SK3202001A3 (en) | 1998-09-17 | 2002-04-04 | Bristol Myers Squibb Co | Drug and a pharmaceutical composition for treating diabetes, insulin resistance, obesity, hyperglycemia, hyperinsulinemia or increased level |
ES2311921T3 (es) * | 1999-02-12 | 2009-02-16 | United Therapeutics Corporation | N-(8,8,8-trifluorooctil)1-5,-didesoxi-1,5-imino-d-glucitol para tratar infecciones por el virus de la hepatitis. |
US6515028B1 (en) | 1999-02-12 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
US6548529B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
GB0100889D0 (en) * | 2001-01-12 | 2001-02-21 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Compounds |
US7816560B1 (en) | 1999-08-10 | 2010-10-19 | Thomas Jefferson University | Long chain n-alkyl compounds and oxa-derivatives thereof |
GB2396815B (en) * | 1999-10-27 | 2004-09-08 | Phytopharm Plc | A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
AU2001236938A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-27 | Pharmacia Corporation | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
GB2363985B (en) * | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
EP1387675A2 (en) | 2000-08-07 | 2004-02-11 | Ranbaxy Signature LLC | Liquid formulation of metformin |
FR2816840B1 (fr) * | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
EP1385549A2 (en) * | 2001-03-12 | 2004-02-04 | Novartis AG | Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound |
US6774112B2 (en) | 2001-04-11 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
US6984645B2 (en) * | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
FR2833813B1 (fr) * | 2001-12-26 | 2005-08-26 | Phytosynthese | Complement alimentaire destine a l'animal |
BR0309093A (pt) * | 2002-04-09 | 2005-02-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral sob a forma de suspensão aquosa de microcápsulas permitindo a liberação modificada de amoxicilina |
WO2003084518A2 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules de principes actifs |
JP4585851B2 (ja) * | 2002-07-17 | 2010-11-24 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 |
EP1534676B1 (en) * | 2002-07-17 | 2012-09-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramide synthase |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
WO2004066929A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor |
TW200504021A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
AU2004242777B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-05-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors |
US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
GB0313677D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compound |
GB0313678D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compounds |
US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
FR2861991B1 (fr) * | 2003-11-07 | 2008-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose |
AR046778A1 (es) | 2003-11-12 | 2005-12-21 | Phenomix Corp | Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas. |
US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
US7786163B2 (en) * | 2004-07-12 | 2010-08-31 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Constrained cyano compounds |
US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
WO2006037069A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Allergan, Inc. | Compositions comprising nb-dnj, ne-dnj or d-glucaro-delta-lactam and their uses for the treatment of pain and other neurological conditions |
US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
EP1811991B1 (en) | 2004-11-10 | 2018-11-07 | Genzyme Corporation | Treatment of type 2 diabetes using inhibitors of glycosphingolipid synthesis |
WO2006056845A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
US7220859B2 (en) | 2005-01-12 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7368458B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
WO2006076598A2 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7317024B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US20060160850A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
ES2319461T3 (es) * | 2005-02-10 | 2009-05-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht. |
UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
ES2705335T3 (es) | 2005-05-17 | 2019-03-22 | Amicus Therapeutics Inc | Un método para el tratamiento de la enfermedad de Pompe usando 1-desoxinojirimicina y derivados |
BRPI0613221A2 (pt) * | 2005-06-08 | 2010-12-28 | Amicus Therapeutics Inc | furanose cristalina e método para produzir uma furanose cristalina |
WO2006133448A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Amicus Therapeutics, Inc. | Stabilization of triflated compounds |
SI2027137T1 (sl) * | 2005-06-08 | 2015-06-30 | Amicus Therapeutics, Inc. | Čiščenje imino in amino sladkorja |
US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
US7452892B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7572808B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7629342B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US20060287342A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Mikkilineni Amarendra B | Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7632837B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
US7317012B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
FR2887549B1 (fr) | 2005-06-23 | 2009-07-10 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations, notamment pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation |
AU2006275694A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
AR056155A1 (es) | 2005-10-26 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica |
CA2627599A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
PE20080697A1 (es) * | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
ES2546181T3 (es) | 2006-05-09 | 2015-09-21 | Genzyme Corporation | Métodos de tratar la enfermedad del hígado graso mediante inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos |
US8975280B2 (en) * | 2006-05-24 | 2015-03-10 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Deoxynojirimycin and D-arabinitol analogs and methods of using |
CN101494980A (zh) * | 2006-07-14 | 2009-07-29 | 兰贝克赛实验室有限公司 | HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用 |
GB0614947D0 (en) * | 2006-07-27 | 2006-09-06 | Isis Innovation | Epitope reduction therapy |
CN102727437A (zh) | 2006-08-02 | 2012-10-17 | 牛津大学院长校长专家委员会 | 病毒感染的脂质体治疗 |
EP2054076A2 (en) * | 2006-08-21 | 2009-05-06 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
US8198311B2 (en) | 2006-11-01 | 2012-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
EP2089355A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof |
US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
EP2120980B1 (en) | 2007-03-12 | 2011-08-03 | Zadec APS | An anti-diabetic extract of rooibos |
US8097728B2 (en) * | 2007-04-30 | 2012-01-17 | Philadelphia Health & Education Corporation | Iminosugar compounds with antiflavirus activity |
EP2594564B1 (en) | 2007-05-31 | 2016-09-28 | Genzyme Corporation | 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors |
AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US20090011994A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
PE20090938A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
CA2696579C (en) * | 2007-08-17 | 2017-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purine derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
MX337396B (es) * | 2007-10-05 | 2016-03-02 | Genzyme Corp | Metodo para el tratamiento de enfermedades del riñon poliquisticas con derivados de ceramica. |
WO2009058944A2 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and /or nf- kappa b activity and use thereof |
CA2752868C (en) | 2008-02-18 | 2018-11-27 | Summit Corporation Plc | Treatment of energy utilization disease |
JP2011518124A (ja) * | 2008-03-26 | 2011-06-23 | ユニバーシティ・オブ・オックスフォード | 小胞体ターゲッティングリポソーム |
AR071175A1 (es) * | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP2320886B1 (en) | 2008-07-28 | 2017-06-28 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
EP3626238A1 (en) * | 2008-08-15 | 2020-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients |
CA2736421A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US8309593B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-11-13 | Genzyme Corporation | 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
PE20120106A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-02-20 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de receptores tipo toll |
AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
BRPI1008560B1 (pt) | 2009-02-13 | 2021-08-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos |
BRPI1013638A2 (pt) * | 2009-02-13 | 2020-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | composição farmacêutica que compreende derivados de glicopiranosildifenil-metano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para sua preparação, e seus usos para melhor controle glicèmico em um paciente |
CN106420740A (zh) | 2009-02-23 | 2017-02-22 | 伊莫根特病毒学有限责任公司 | 亚氨基糖以及治疗病毒性疾病的方法 |
KR20170117614A (ko) * | 2009-02-24 | 2017-10-23 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 이미노슈가 및 아레나바이러스성 감염을 치료하는 방법 |
EA201101231A1 (ru) | 2009-03-27 | 2012-06-29 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Способы предотвращения или снижения риска смертности |
WO2010109330A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | University Of Oxford | Cholesterol level lowering liposomes |
KR101463661B1 (ko) | 2009-06-12 | 2014-11-19 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 면역당 및 분야바이러스 및 토가바이러스 질환의 치료 방법 |
ES2527623T3 (es) * | 2009-09-04 | 2015-01-27 | United Therapeutics Corporation | Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por filovirus |
ES2485623T3 (es) * | 2009-09-04 | 2014-08-13 | United Therapeutics Corporation | Procedimiento para el tratamiento de infecciones por poxvirus |
BR112012004676A2 (pt) * | 2009-09-04 | 2019-09-24 | United Therapeutics Corp | método de tratar infecções orotomixovirais. |
JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
JP5736377B2 (ja) * | 2009-09-30 | 2015-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンジル]ベンゼンの結晶形の調製方法 |
US10610489B2 (en) * | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
US9457029B2 (en) | 2009-11-27 | 2016-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
US9186392B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
EP2571860A1 (en) | 2010-05-21 | 2013-03-27 | Pfizer Inc | 2-phenyl benzoylamides |
MX2012014247A (es) | 2010-06-24 | 2013-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia para la diabetes. |
RU2016125229A (ru) | 2010-07-09 | 2018-12-04 | БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. | Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина |
WO2012011174A1 (ja) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | ビオフェルミン製薬株式会社 | 脂質代謝改善剤、脂質代謝改善作用増強剤、抗肥満剤及び抗肥満作用増強剤 |
WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
EP2680874A2 (en) | 2011-03-04 | 2014-01-08 | Pfizer Inc | Edn3-like peptides and uses thereof |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
MY188344A (en) | 2012-03-09 | 2021-12-01 | Biotropics Malaysia Berhad | Extract formulations of rhodamnia cinerea and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2014039411A1 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
WO2014039412A1 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
US9486433B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-11-08 | Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
ITMI20122090A1 (it) | 2012-12-06 | 2014-06-07 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un inibitore delle glicosiltransferasi |
ITMI20130083A1 (it) | 2013-01-22 | 2014-07-23 | Dipharma Francis Srl | Imminozucchero in forma cristallina |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
US10441560B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
SG11201507288UA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Mochida Pharm Co Ltd | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
TR201901110T4 (tr) | 2013-04-05 | 2019-02-21 | Boehringer Ingelheim Int | Empagliflozinin terapötik kullanımları. |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AU2014255381A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-10-08 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
MX2021004308A (es) | 2013-04-18 | 2022-10-26 | Boehringer Ingelheim Int | Empagliflozina para usarse en el tratamiento de micro y macroalbuminuria. |
EP4424697A2 (en) | 2013-06-05 | 2024-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
WO2016007765A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
ES2901114T3 (es) | 2014-08-29 | 2022-03-21 | Tes Pharma S R L | Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa |
WO2016044182A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a toll-like receptor modulator |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
US9718777B2 (en) | 2014-12-11 | 2017-08-01 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity miglustat |
ITUB20150176A1 (it) | 2015-04-17 | 2016-10-17 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un azazucchero e i suoi intermedi |
US10328061B2 (en) | 2016-05-02 | 2019-06-25 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Treatment of Zika virus infections using alpha-glucosidase inhibitors |
CA3022202A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
AU2017342083A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
AU2019385644A1 (en) | 2018-11-20 | 2021-06-03 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
US11248001B2 (en) | 2019-01-18 | 2022-02-15 | Astrazeneca Ab | PCSK9 inhibitors and methods of use thereof |
US11369592B2 (en) | 2020-02-21 | 2022-06-28 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Treatment of human coronavirus infections using alpha-glucosidase glycoprotein processing inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1555654A (en) * | 1977-06-25 | 1979-11-14 | Exxon Research Engineering Co | Agricultural burner apparatus |
DE2660486C2 (de) * | 1975-12-29 | 1984-03-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto | Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin als Arzneimittel |
US4065562A (en) * | 1975-12-29 | 1977-12-27 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method and composition for reducing blood glucose levels |
JPS5943948B2 (ja) * | 1978-07-06 | 1984-10-25 | 日本新薬株式会社 | 置換モラノリン誘導体 |
GB2020278B (en) * | 1978-05-03 | 1983-02-23 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Moranoline dervitives |
DE2830469A1 (de) * | 1978-07-11 | 1980-01-24 | Bayer Ag | Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten |
JPS5943948A (ja) * | 1982-09-03 | 1984-03-12 | Toyota Motor Corp | 可変ベンチユリ型気化器 |
-
1978
- 1978-08-09 NO NO782713A patent/NO154918C/no unknown
- 1978-08-23 US US05/936,280 patent/US4639436A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-24 GR GR57073A patent/GR73065B/el unknown
- 1978-08-24 IL IL55423A patent/IL55423A/xx active IP Right Grant
- 1978-08-24 PT PT68474A patent/PT68474A/pt unknown
- 1978-08-24 AU AU39214/78A patent/AU3921478A/en active Pending
- 1978-08-25 AT AT0621778A patent/AT373239B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 ES ES472838A patent/ES472838A1/es not_active Expired
- 1978-08-25 IE IE1716/78A patent/IE47070B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 EP EP78100750A patent/EP0000947B2/de not_active Expired
- 1978-08-25 FI FI782607A patent/FI72715C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 DE DE7878100750T patent/DE2860330D1/de not_active Expired
- 1978-08-25 HU HU78BA3696A patent/HU182449B/hu unknown
- 1978-08-25 DK DK377678A patent/DK152753C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 IT IT27067/78A patent/IT1111197B/it active
- 1978-08-25 CA CA310,084A patent/CA1123437A/en not_active Expired
- 1978-08-25 JP JP10297478A patent/JPS5446786A/ja active Granted
- 1978-08-28 AU AU39304/78A patent/AU520686B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-09-20 US US06/077,507 patent/US4260622A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-21 NL NL960027C patent/NL960027I2/nl unknown
-
1998
- 1998-02-04 LU LU90211C patent/LU90211I2/fr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA621778A (de) | 1983-05-15 |
IE47070B1 (en) | 1983-12-14 |
NO782713L (no) | 1979-02-28 |
US4260622A (en) | 1981-04-07 |
GR73065B (no) | 1984-01-30 |
IT1111197B (it) | 1986-01-13 |
FI72715C (fi) | 1987-07-10 |
DK377678A (da) | 1979-02-28 |
EP0000947B2 (de) | 1984-10-10 |
NO154918C (no) | 1987-01-14 |
AT373239B (de) | 1983-12-27 |
DK152753C (da) | 1988-10-31 |
NL960027I2 (nl) | 1997-07-01 |
JPS5446786A (en) | 1979-04-12 |
CA1123437A (en) | 1982-05-11 |
FI72715B (fi) | 1987-03-31 |
JPS6231703B2 (no) | 1987-07-09 |
HU182449B (en) | 1984-01-30 |
EP0000947B1 (de) | 1981-01-14 |
US4639436A (en) | 1987-01-27 |
IL55423A0 (en) | 1978-10-31 |
AU3930478A (en) | 1980-03-06 |
IL55423A (en) | 1982-09-30 |
NL960027I1 (nl) | 1997-01-06 |
DE2860330D1 (en) | 1981-03-12 |
IT7827067A0 (it) | 1978-08-25 |
ES472838A1 (es) | 1979-03-16 |
DK152753B (da) | 1988-05-09 |
EP0000947A1 (de) | 1979-03-07 |
PT68474A (de) | 1978-09-01 |
AU3921478A (en) | 1980-02-28 |
AU520686B2 (en) | 1982-02-18 |
IE781716L (en) | 1979-02-27 |
LU90211I2 (fr) | 1998-04-08 |
FI782607A (fi) | 1979-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO154918B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. | |
US4871747A (en) | 3-Amino-4,5-dihydroxypiperidines, process for their preparation and their use | |
DE3320521C2 (no) | ||
NZ214570A (en) | Homonojirimycin glycosides and pharmaceutical compositions | |
DE2758025A1 (de) | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
EP0749423B1 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
FR2688219A1 (fr) | Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
DK155321B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater | |
JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
US4312872A (en) | 1-Alka-2,4-dienyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines as inhibitors of α-glucoside hydrolases | |
NO170305B (no) | Framgangsmaate og anordning for framstilling av isoleringslegeme | |
CA1146558A (en) | 3,4,5-trihydroxypiperidine compounds, their production and their use as medicaments and in animal nutrition | |
EP0298350A2 (de) | Chirale 6-Hydroxymethylenverzweigte 3-Amino-4,5-dihydroxypiperidine, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
NO147273B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksadien-derivater | |
US4908439A (en) | Synthesis of intermediate useful in the preparation of nojirimycin and related compounds | |
CN115368250B (zh) | 拆分福莫特罗手性中间体的方法 | |
JPS62155291A (ja) | 3−アミノ−4,5−ジヒドロキシピペリジン類、それらの製造方法及びそれらの使用 | |
FR2487359A1 (fr) | 11a-amino-androstanes, leur preparation et compositions en contenant | |
SU980617A3 (ru) | Способ получени производных морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров | |
鶴見膠一 et al. | L-Serine from D-Glucosamine | |
DK152123B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf | |
DK157922B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater | |
JPH0323536B2 (no) |