EP0022192B1 - 1-Alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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EP0022192B1
EP0022192B1 EP80103367A EP80103367A EP0022192B1 EP 0022192 B1 EP0022192 B1 EP 0022192B1 EP 80103367 A EP80103367 A EP 80103367A EP 80103367 A EP80103367 A EP 80103367A EP 0022192 B1 EP0022192 B1 EP 0022192B1
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EP
European Patent Office
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compounds
deoxynojirimycin
hydroxymethyl
preparation
formula
Prior art date
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EP80103367A
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Bodo Dr. Junge
Lutz Dr. Müller
Rüdiger Dr. Sitt
Günter Dr. Thomas
Hans Peter Dr. Krause
Walter Dr. Puls
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Publication of EP0022192B1 publication Critical patent/EP0022192B1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for diabetes, hyperlipoproteinemia, atherosclerosis and obesity.
  • N-alkyl and N-alkenyl derivatives of 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine are potent inhibitors for a-glucoside hydrolases.
  • N-alkyl derivatives of these compounds with alkyl residues of medium chain length (C 5 to C 14 ) inhibit lipid absorption from the intestine (South African patent application No. 78/4842).
  • the latter compounds have an attenuated effect on the a-glucoside hydrolases compared to the 1-methyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine.
  • New derivatives of 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine have now been found which combine maximum effects on a-glucoside hydrolases and lipid absorption.
  • the new compounds correspond to the formula where n is an integer between 0 and 5.
  • the compounds of the present applications have the surprising advantage over those of South African patent application No. 78/4842 (corresponding to EP-A1-947) that they are simultaneously very effective ⁇ -glucosidase inhibitors and very effective inhibitors of intestinal fat absorption.
  • alkali metal cyanoborohydrides for the reductive alkylation, alkali metal cyanoborohydrides, dialkylaminoboranes and alkali metal borohydrides are used as hydrogen donor reducing agents.
  • the use of sodium cyanoborohydride is particularly preferred in this process variant.
  • the reaction is generally carried out at temperatures between -20 ° C and room temperature. However, it can also be advantageous to heat to the reflux temperature.
  • the process is usually carried out in an inert solvent.
  • anhydrous aprotic solvents can be used (e.g. tetrahydrofuran if the reducing agent is morpholinoborane)
  • a protic solvent is usually used.
  • a lower alkanol is particularly suitable as such.
  • water or an aqueous lower alkanol e.g. aqueous methanol or ethanol
  • other aqueous solvent systems such as e.g. aqueous dimethylformamide, aqueous hexamethylphosphoric triamide, aqueous tetrahydrofuran or aqueous ethylene glycol dimethyl ether can be used.
  • the process is usually carried out in a pH range from 1 to 11, a pH range between 4 and 7 is preferred.
  • reaction of 1-deoxynojirimycin with the alkyl halides is advantageously carried out in polar, protic or aprotic solvents in the presence of an acid-binding agent at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • alkali and alkaline earth metal hydroxides, carbonates and hydrogen carbonates, silver oxide, ammonia and organic amines such as triethylamine or pyridine are used as acid-binding agents.
  • the reaction is preferably carried out in dimethylformamide / water with Ag20 as acid-binding agent or in dimethylformamide with potassium carbonate as acid scavenger.
  • the active substances are N-hexadien-2,4-yl-1-deoxynojirimycin, N-heptadien-2,4-y) -1-deoxynojirimycin, N-octadien-2,4-yl-1-deoxynojirimycin, N-nonadiene- 2,4-yl-1-deoxynojirimycin, N-decadien-2,4-yl-1-deoxynojirimycin and N-pentadien-z, 4-yl-1-deoxynojirimycin.
  • inhibitors for glycoside hydrolases which complement one another in their action, be it that the combinations of the inhibitors according to the invention are combinations with one another or combinations of the inhibitors according to the invention with known ones.
  • combinations of the inhibitors according to the invention with known oral antidiabetics ⁇ -cytotropic sulfonylurea derivatives and / or blood sugar-effective biguanides
  • blood lipid-lowering active ingredients such as e.g. Clofibrate, nicotinic acid, cholestyramine and others.
  • the compounds can be used without dilution, e.g. can be applied as a powder or in a gelatin shell or in combination with a carrier in a pharmaceutical composition.
  • compositions can contain a greater or lesser amount of the inhibitor, e.g. 0.1 to 99.5%, in combination with a pharmaceutically acceptable, non-toxic, inert carrier, the carrier being able to contain one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and / or non-toxic, inert and pharmaceutically acceptable formulation auxiliaries.
  • Such pharmaceutical preparations are preferably in the form of dosage units, i.e. physically discrete units containing a certain amount of the inhibitor, which are a fraction or a multiple of the dose required to produce the desired inhibitory effect.
  • the dosage units can contain 1, 2, 3, 4 or more single doses or 1 ⁇ 2, 1 ⁇ 2 or 1 ⁇ 2 of a single dose.
  • a single dose preferably contains a sufficient amount of active ingredient to achieve the desired inhibitory effect when administered in accordance with a predetermined dosage regimen of one or more dosage units, with a whole, half, or a third or a quarter of the daily dose usually being taken at all main and secondary meals is administered during the day.
  • the dosage and dosage regimen should in any event be carefully weighed, using thorough professional judgment and taking into account the age, weight and condition of the patient, the nature and severity of the disease, the dosage will usually range between about 0.5 to about 100 mg / kg of body weight per day. In some cases a sufficient therapeutic effect will be achieved with a lower dose, while in other cases a larger dose will be required.
  • European Offenlegungsschrift No. 947 shows how the compounds according to the invention are formulated and applied.
  • sucrose inhibition test in vitro enables the enzyme-inhibitory activity of a substance to be determined by comparing the activity of the solubilized intestinal disaccharidase complex in the presence or absence (so-called 100% value) of the inhibitor.
  • a practically glucose-free sucrose (glucose ⁇ 100 ppm) serves as the substrate, which determines the specificity of the inhibition test; the enzyme activity determination is based on the spectrophotometric determination of released glucose using glucose dehydrogenase and nicotinamide adenine dinucleotide as a cofactor.
  • the intestinal disaccharidase complex is made from pig small intestinal mucosa by tryptic digestion, precipitation from 66% ethanol at -20 ° C, taking up the precipitate in 100 mmol / Phos pH buffer, pH 7.0 and final dialysis against the same buffer.
  • 10 ⁇ l of a sample solution that is prepared so that the absorbance of the test mixture is at least 10%, but not more than 25% below that of the 1 00% value is diluted with 100 ⁇ l of the intestinal disaccharidase complex in 0.1 mol Maleate buffer, pH 6.25, added and preincubated for 10 min at 37 ° C.
  • the dilution of the disaccharidase complex should be set to an activity of 0.1 Se / ml.
  • the saccharolytic reaction is then started by adding 100 ⁇ l of a 0.4 mol solution of sucrose (Serva 35579) in 0.1 mol maleinate buffer, pH 6.25 and after an incubation period of 20 min at 37 ° C. by adding 1 ml of glucose dehydrogenase reagent (1 vial of glucose / dehydrogenase / mutarotase mixture lyophilized (Merck 14053) and 331.7 mg of ⁇ -nicotinamide adenine dinucleotide (free acid, Boehringer purity grade I) in 250 ml of 0.5 mol of Tris buffer, pH 7.6 dissolved). To detect the glucose, incubate for 30 min at 37 ° C. and finally photometry at 340 nm against a blank reagent (with enzyme, but without sucrose).
  • the calculation of the inhibitory activity of inhibitors is complicated by the fact that even minor changes in the test system, for example a 100% value that varies slightly from one determination to another, have a not negligible influence on the test result. These difficulties are avoided by running a standard with every determination; the standard used is a saccharase inhibitor of the formula C 25 H 43 O 18 N, which has a specific inhibitory activity of 77 700 UI / g and, when used in quantities of 10 to 20 ng, leads to an inhibition of the order of magnitude specified above in the test.
  • the extinction difference of 100% value and the approach inhibited by the sample solution can be used to take into account its specific inhibitory activity, taking into account the amount of inhibitor used calculate, expressed in saccharase inhibitor units per gram (SIE / g).
  • a solution of 5 g of 1-deoxynojirimycin in 100 ml of methanol and 4.5 ml of glacial acetic acid is mixed with 4.4 ml of hexadienal and 3 g of sodium cyanoborohydride at 0 ° C. After stirring for one hour at 0 ° C., the mixture is stirred at room temperature for 18 h.
  • a solution of 25 g of 1-deoxynojirimycin in 500 ml of methanol and 22.5 ml of glacial acetic acid is mixed at 0 ° C. with 22 ml of hexadienal and 15 g of sodium cyanoborohydride. After stirring for one hour at 0 ° C., the mixture is stirred at room temperature for 18 h.
  • the reaction mixture is then applied to a column filled with Amberlite IR 120 (He form) and the column first eluted with alcohol / water 2: 1 and then with alcohol / water 2: 1, which contains 4% NH 3 .
  • the ammoniacal eluate is evaporated to dryness and the residue is crystallized from acetone.
  • the crystalline product is dissolved in water and applied to a column filled with Amberlite IR 400 (OHe form).
  • the column is eluted with alcohol / water 1: 1 and the eluate is evaporated to dryness on a rotary evaporator.
  • the residue is crystallized from a little water. Yield: 14.4 g of N-hexadien-2,4-yl-1-deoxynojirimycin.
  • FP 172-173 ° C.
  • the product obtained according to Example 3 is a mixture of two cis / trans isomeric compounds. According to HPLC and H'-NMR investigations, it consists of 90-95% of the trans / trans compound and 5-10% from the trans / cis compound
  • the two isomers in the n-butanol / water system were separated 1: 1 (phase ratio: 0.5) in 2325 separation stages by Craig distribution (recycle method). From 3.3 g of mixture 615 mg of the trans / trans compound (purity> 99.5% according to HPLC) and 50 mg of the trans / cis compound (purity> 98% according to HPLC; FP: 107-110 ° C) isolated.
  • trans / trans isomer inhibits porcine small intestinal mucosa saccharase about 6 times more than 1-deoxynojirimycin
  • trans / cis isomer is about 4 times more effective.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere gegen Diabetes, Hyperlipoproteinämie, Atherosklerose und Adipositas.
  • Es ist bereits bekannt geworden, dass N-Alkyl-und N-Alkenylderivate des 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidins potente Inhibitoren für a-Glucosidhydrolasen sind. Darüber hinaus ist bekannt geworden, dass N-Alkylderivate dieser Verbindungen mit Alkylresten mittlerer Kettenlänge (C5 bis C14) die Lipidabsorption aus dem Darm hemmen (südafrikanische Patentanmeldung Nr. 78/4842). Die letztgenannten Verbindungen weisen aber eine gegenüber dem 1-Methyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin abgeschwächte Wirkung auf die a-Glucosidhydrolasen auf.
  • Es wurden nun neue Derivate des 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidins gefunden, die maximale Wirkung auf a-Glucosidhydrolasen und Lipidabsorption in sich vereinigen. Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
    Figure imgb0001
    worin n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldungen weisen gegenüber denen der südafrikanischen Patentanmeldung Nr. 78/4842 (entsprechend der EP-A1-947) den überraschenden Vorteil auf, gleichzeitig sehr wirksame a-Glucosidaseninhibitoren und sehr wirksame Inhibitoren der Fettabsorption aus dem Darm zu sein.
  • Verbindungen der Formel I erhält man, wenn man 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin-(1-desoxynojirimycin) in Gegenwart eines Wasserstoffdonors mit einem Aldehyd der Formel II
    Figure imgb0002
    in der n die oben angegebene Bedeutung hat, reduktiv alkyliert.
  • Die neuen Verbindungen erhält man weiterhin, wenn man 1-Desoxynojirimycin mit Alkylhalgeniden der Formel III
    Figure imgb0003
    in der
    • n die oben angegebene Bedeutung hat, und
    • X ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom
    • oder Jod bedeutet,
    • zur Reaktion bringt.
  • Setzt man 1-Desoxynojirimycin mit Sorbindaldehyd und NaCN BH3 als Wasserstoffdonor um, so lässt sich der Reaktionsablauf wie folgt formulieren:
    Figure imgb0004
  • Mit 1-Desoxynojirimycin und 1-Bromhexadien-2,4 ergibt sich folgendes Reaktionsschema:
    Figure imgb0005
  • 1-Desoxynojirimycin und die Aldehyde der Formel II [E.L. Pippen und M. Nonaka, "J. Org. Chem." 23, 1580 (1958)] bzw. Halogenide der Formel III [M. Jacobson, "J. Amer. Chem. Soc." 77, 2461 (1955)] sind literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.
  • Für die reduktive Alkylierung werden als Wasserstoffdonor-Reduktionsmittel Alkalimetallcyanoborhydride, Dialkylaminoborane und Alkalimetallborhydride verwendet. Besonders bevorzugt in dieser Verfahrensvariante ist die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -20° C und Raumtemperatur durchgeführt. Es kann aber auch günstig sein, auf Rückflusstemperatur zu erhitzen.
  • Das Verfahren wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Obwohl wasserfreie aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden können (z.B. Tetrahydrofuran, wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran ist), wird gewöhnlich doch ein protisches Lösungsmittel verwendet. Als solches eignet sich besonders ein niederes Alkanol. Es kann aber auch Wasser oder ein wässeriges niedriges Alkanol (z.B. wässeriges Methanol oder Äthanol) oder andere wässerige Lösungsmittelsysteme, wie z.B. wässeriges Dimethylformamid, wässeriges Hexamethylphosphorsäuretriamid, wässeriges Tetrahydrofuran oder wässeriger Äthylenglykoldimethyläther verwendet werden.
  • Das Verfahren wird gewöhnlich in einem pH-Bereich von 1 bis 11 durchgeführt, bevorzugt ist ein pH-Bereich zwischen 4 und 7.
  • Die Umsetzung von 1-Desoxynojirimycin mit den Alkylhalogeniden wird in polaren, protischen oder aprotischen Lösungsmitteln zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0° C und Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Als säurebindende Mittel werden insbesondere Alkali- und Erdalkalihydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate, Silberoxid, Ammoniak und organische Amine wie Triäthylamin oder Pyridin eingesetzt.
  • Bevorzugt wird die Reaktion in Dimethylformamid/Wasser mit Ag20 als säurebindendem Mittel oder in Dimethylformamid mit Kaliumcarbonat als Säurefänger durchgeführt.
  • Als Wirkstoffe seien N-Hexadien-2,4-yl-1-desoxynojirimycin, N-Heptadien-2,4-y)-1 -desoxynojirimycin, N-Octadien-2,4-yl-1-desoxynojirimycin, N-Nonadien-2,4-yl-1-desoxynojirimycin, N-Decadien-2,4-yl-1-desoxynojirimycin und N-Pentadien-z,4-yl-1-desoxynojirimycin genannt.
  • Es sei darauf hingewiesen, dass die meisten der genannten Wirkstoffe 4 stereoisomere Verbindungen bezüglich der Anordnung der Substituenten an den beiden Doppelbindungen umfassen. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Stereoisomeren als auch Gemische derselben.
  • Die erfindungsgemässen Inhibitoren eignen sich als Therapeutika für folgende Indikationen bei Mensch und Tier:
    • Prädiabetes, Gastritis, Obstipation, Karies, Infektionen des Gastrointestinaltraktes, Meteorismus, Flatulenz, Hypertension, und besonders Atherosklerose, Adipositas, Diabetes und Hyperlipoproteinämie.
  • Zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums kann es sich empfehlen, Inhibitoren für Glycosidhydrolasen, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung ergänzen, zu kombinieren, sei es, dass es sich um Kombinationen der erfindungsgemässen Inhibitoren untereinander oder um Kombinationen der erfindungsgemässen Inhibitoren mit bereits bekannten handelt.
  • Vorteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der erfindungsgemässen Inhibitoren mit bekannten oralen Antidiabetika (ß-cytotrope Sulfonylharnstoffderivate und/oder blutzuckerwirksame Biguanide) sowie mit blutlipid-senkenden Wirkstoffen wie z.B. Clofibrat, Nicotinsäure, Cholestyramin und anderen.
  • Die Verbindungen können ohne Verdünnung, z.B. als Pulver oder in einer Gelatinehülle oder in Kombination mit einem Trägerstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen können eine grössere oder kleinere Menge des Inhibitors enthalten, z.B. 0,1 bis 99,5%, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen, inerten Trägerstoff, wobei der Trägerstoff eine oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und/oder nichttoxische, inerte und pharmazeutisch verträgliche Formulierungshilfsmittel enthalten kann. Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d.h. physikalisch-diskreten, eine bestimmte Menge des Inhibitors enthaltenden Einheiten, die einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Dosis entsprechen, die zur Herbeiführung der gewünschten Hemmwirkung erforderlich sind. Die Dosierungseinheiten können 1, 2, 3, 4 oder mehr Einzeldosen oder ½, ½ oder ½ einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine genügende Menge Wirkstoff, um bei einer Applikation gemäss eines vorher bestimmten Dosierungsschemas einer oder mehrerer Dosierungseinheiten die gewünschte Hemmwirkung zu erzielen, wobei eine ganze, eine halbe, oder ein Drittel oder ein Viertel der Tagesdosis gewöhnlich zu allen Haupt- und Nebenmahlzeiten am Tage verabreicht wird.
  • Andere therapeutische Mittel können auch eingenommen werden. Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgsam abgewogen werden sollte, unter Anwendung gründlichen fachmännischen Urteils und unter Beachtung des Alters, des Gewichts und des Zustands des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, wird die Dosierung gewöhnlich in einem Bereich zwischen etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag liegen. In manchen Fällen wird man dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung mit einer geringeren Dosis erreichen, während in anderen Fällen eine grössere Dosis erforderlich sein wird.
  • Der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 947 kann entnommen werden, in welcher Weise die erfindungsgemässen Verbindungen formuliert und appliziert werden.
    • Sacchara-seinhibitionstest in vitro
  • Der Saccharaseinhibitionstest in vitro ermöglicht die Bestimmung der enzyminhibitorischen Aktivität einer Substanz durch den Vergleich der Aktivität des solubilisierten intestinalen Disaccharidasenkomplexes in Gegenwart bzw. in Abwesenheit (sog. 100-%-Wert) des Inhibitors. Als Substrat, welches die Spezifität des Inhibitionstestes bestimmt, dient dabei eine praktisch glucosefreie Saccharose (Glucose <100 ppm); die Enzymaktivitätsbestimmung basiert auf der spektrophotometrischen Bestimmung freigesetzter Glucose mittels Glucosedehydrogenase und Nicotinamidadenindinucleotid als Cofaktor.
  • Eine Saccharaseinhibitoreinheit (SIE) ist definiert als diejenige inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten Testansatz eine vorgegebene saccharolytische Aktivität um eine Einheit (Saccharaseeinheit = SE) reduziert; die Saccharaseeinheit ist dabei als diejenige Enzymaktivität definiert, welche unter vorgegebenen Bedingungen 111mol Saccharose/min spaltet und damit zur Freisetzung von je 1 11mol Glucose, welche im Test bestimmt wird, und Fructose, welche im Test nicht erfasst wird, führt.
  • Der intestinale Disaccharidasenkomplex wird aus Schweinedünndarmmucosa durch tryptische Verdauung, Fällung aus 66% Äthanol bei -20° C, Aufnehmen des Präzipitates in 100 mmol/Phosphatpuffer, pH 7,0 und abschliessende Dialyse gegen denselben Puffer gewonnen.
  • 10 µl einer Probelösung, die so angesetzt ist, dass die Extinktion des Testansatzes mindestens 10%, jedoch nicht mehr als 25% unter der des 1 00- %-Wertes liegt, werden mit 100 µl einer Verdünnung des intestinalen Disaccharidasenkomplexes in 0,1 mol Maleinatpuffer, pH 6,25, versetzt und für 10 min bei 37° C vorinkubiert. Die Verdünnung des Disaccharidasenkomplexes ist auf eine Aktivität von 0,1 Se/ml einzustellen.
  • Anschliessend wird die saccharolytische Reaktion durch Zugabe von 100 µl einer 0,4 mol Lösung von Saccharose (Serva 35579) in 0,1 mol Maleinatpuffer, pH 6,25 gestartet und nach einer Inkubationsdauer von 20 min bei 37° C durch die Zugabe von 1 ml Glucosedehydrogenasereagenz (1 Fläschchen Glucose/Dehydrogenase/Mutarotase-Gemisch lyophilisiert (Merck 14053) und 331,7 mg β-Nicotinamidadenindinucleotid (freie Säure, Boehringer Reinheitsgrad I) in 250 ml 0,5 mol Trispuffer, pH 7,6 gelöst) abgestoppt. Zum Nachweis der Glucose wird 30 min bei 37° C inkubiert und schliesslich bei 340 nm gegen einen Reagenzienblank (mit Enzym, jedoch ohne Saccharose) photometriert.
  • Die Berechnung der Hemmaktivität von Inhibitoren ist dadurch erschwert, dass schon geringfügige Änderungen im Testsystem, beispielsweise ein geringfügig von Bestimmung zu Bestimmung variierender 100-%-Wert, von nicht mehr zu vernachlässigendem Einfluss auf das Testergebnis sind. Man umgeht diese Schwierigkeiten, indem man bei jeder Bestimmung einen Standard mitlaufen lässt; als Standard dient ein Saccharaseinhibitor der Formel C25H43O18N, welcher eine spezifische Hemmaktivität von 77 700 SIE/g aufweist und bei eingesetzten Mengen von 10 bis 20 ng im Test zu einer Hemmung von oben spezifizierter Grössenordnung führt. Bei Kenntnis der Differenz der Extinktionen bei 340 nm von 100-%-Wert und durch Standard gehemmten Ansatz lässt sich aus der Extinktionsdifferenz von 100-%-Wert und durch die Probelösung gehemmtem Ansatz unter Berücksichtigung der eingesetzten Menge an Inhibitor in bekannter Weise dessen spezifische Hemmaktivität errechnen, ausgedrückt in Saccharaseinhibitoreinheiten pro Gramm (SIE/g).
    • Herstellungsbeispiele Beispiel 1: N-Hexadien-2,4-yl-1-desoxynojirimcyin
  • Figure imgb0006
  • Eine Lösung von 5 g 1-Desoxynojirimycin in 100 ml Methanol und 4,5 ml Eisessig wird bei 0° C mit 4.4 ml Hexadienal und 3 g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0° C wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Es wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und auf eine 120 cm lange und 3,5 cm weite Säule aufgetragen, die als stationäre Phase Cellulose und als mobile Phase Aceton enthält.
  • Zuerst wird mit Aceton, dann mit Aceton, dem schrittweise bis zu 30% Wasser zugefügt ist, eluiert. Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch überprüft, jene mit dem gewünschten Produkt zusammengefasst und eingeengt.
  • Man erhält nach Kristallisation mit Aceton 4 g der gesuchten Verbindung mit einem RF-Wert von 0,55 (Fliessmittel: Chloroform/Methanol/wässeriger Ammoniak 4:3:1), RF-Wert für 1-Desoxynojirimycin: 0,21, F.P.: 172-173° C.
    • Beispiel 2:
  • Analog Herstellungsbeispiel Nr. 1 wurde erhalten:
    • N-Heptadien-2,4-yl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0007
  • RF-Wert: 0,57, RF-Wert für 1-Desoxynojirimycin: 0,21, F.P.: 135-137° C.
    • Beispiel 3: N-Hexadien-2,4-yl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0008
  • Eine Lösung von 25 g 1-Desoxynojirimycin in 500 ml Methanol und 22,5 ml Eisessig wird bei 0° C mit 22 ml Hexadienal und 15 g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0° C wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf eine mit Amberlite IR 120 (He-Form) gefüllte Säule aufgetragen und die Säule zunächst mit Alkohol/Wasser 2:1 und dann mit Alkohol/Wasser 2:1, das 4% NH3 enthält, eluiert. Das ammoniakalische Eluat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand ausAceton kristallisiert. Das kristalline Produkt wird in Wasser gelöst und auf eine mit Amberlite IR 400 (OHe-Form) gefüllte Säule aufgetragen. Die Säule wird mit Alkohol/Wasser 1:1 eluiert und das Eluat am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig Wasser kristallisiert. Ausbeute: 14,4 g N-Hexadien-2,4-yl-1-desoxynojirimycin. F.P.: 172-173°C.
    • Beispiel 4:
  • Analog Beispiel 1 erhält man bei Verwendung von Pentadienal das N-Pentadien-2,4-yl-l-desoxynojirimycin.
    • Beispiel 5: N-Hexa-2,4-dienyl-1-desoxynojirimycin
  • 130,4 g 1 Desoxynojirimycin und 154,8 g fein gepulvertes K2CO3 werden in 1,3 I DMF gerührt. Dazu gibt man bei Raumtemperatur in einem Guss 180,3 g 1 -Bromhexadien-2,4 in 200 ml DMF. Die Reaktionstemperatur steigt dabei auf ca. 40° C. Es wird weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die Salze abgesaugt und der Nutschrückstand 2mal mit je 50 ml DMF nachgewaschen. Das Filtrat wird mit 21 Eiswasser versetzt und in einem Scheidetrichter 2mal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die Wasser/DMF-Phase wird am Rotationsverdampfer im Vakuum bei 50° C Badtemperatur zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit 1,4 I Aceton verrührt und bei 0° C abgesaugt. Ausbeute: 150,5 g an salzhaltigem Rohprodukt. Das Rohprodukt wird aus 200 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 90 g. N-Hexadienyl-1-desoxynojirimycin vom F.P.: 165-168° C.
    • Beispiel 6:
  • Das nach Beispiel 3 erhaltene Produkt ist ein Gemisch zweier cis/trans isomerer Verbindungen. Es besteht nach HPLC und H'-NMR-Untersuchungen zu 90-95% aus der trans/trans-Verbindung
    Figure imgb0009
    und zu 5-10% aus der trans/cis-Verbindung
    Figure imgb0010
  • Durch Craig-Verteilung (Kreislaufverfahren) wurden die beiden Isomeren in dem System n-Butanol/Wasser 1:1 (Phasenverhältnis: 0,5) in 2325 Trennstufen getrennt. Aus 3,3 g Gemisch wurden 615 mg der trans/trans-Verbindung (Reinheit >99,5% nach HPLC) und 50 mg der trans/cis-Verbindung (Reinheit >98% nach HPLC; F.P.: 107-110°C) isoliert.
  • Beide Isomeren wurden in vitro auf saccharaseinhibierende Wirkung (Saccharaseinhibitiontest) geprüft. Während das trans/trans-Isomere die Saccharase aus Schweinedünndarmmucosa etwa 6mal stärker hemmt als 1-Desoxynojirimycin, ist das trans/cis-Isomere etwa 4mal wirksamer.

Claims (7)

1. Verbindung der Formel
Figure imgb0011
worin n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 ist.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel
Figure imgb0012
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Desoxynojirimycin in Gegenwart eines Wasserstoffdonors mit einem Aldehyd der Formel
Figure imgb0013
worin n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 ist, reduktiv alkyliert.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Desoxynojirimycin mit Alkylhalogeniden der Formel
Figure imgb0014
in der
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 ist, und
X ein Halogen bedeutet,
zur Reaktion bringt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 und gegebenenfalls pharmazeutisch geeigneten Zusatzstoffen.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Beeinflussung des Kohlenhydrat- und/oder Lipidstoffwechsels.
7. Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Behandlung von Adipositas, Diabetes, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56108767A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Bismoranoline derivative
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4690486A (en) * 1985-04-29 1987-09-01 Texas Instruments Incorporated Four position interlacing apparatus
US4837026A (en) * 1985-10-03 1989-06-06 Rajakhyaksha Vithal J Transdermal and systemic preparation and method
GB8827701D0 (en) * 1987-12-09 1988-12-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Thrombolytic &c compositions
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
JPH0369383U (de) * 1989-11-01 1991-07-10
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
JP2640897B2 (ja) * 1992-11-16 1997-08-13 中央紙器工業株式会社 板状材梱包用の段ボール製パッキン
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
EP0749423B1 (de) * 1994-03-09 2003-06-18 Novo Nordisk A/S Piperidine und pyrrolidine
IL128036A (en) * 1996-07-15 2005-08-31 Univ Amsterdam Deoxynojirimycin derivatives comprising a polyclic alcohol group, pharmaceutical composition comprising a deoxynojirimycin derivative and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS5943946B2 (ja) * 1978-04-28 1984-10-25 日本新薬株式会社 Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体
GB2020278B (en) * 1978-05-03 1983-02-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline dervitives
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten

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