HU180149B - Process for producing 1-bracket-2,4-alkadine-1-yl-bracket closed-2-hydroxy-methyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing 1-bracket-2,4-alkadine-1-yl-bracket closed-2-hydroxy-methyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU180149B
HU180149B HU80801592A HU159280A HU180149B HU 180149 B HU180149 B HU 180149B HU 80801592 A HU80801592 A HU 80801592A HU 159280 A HU159280 A HU 159280A HU 180149 B HU180149 B HU 180149B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bracket
compounds
pharmaceutical compositions
formula
compositions containing
Prior art date
Application number
HU80801592A
Other languages
English (en)
Inventor
Bodo Junge
Lutz Mueller
Ruediger Sitt
Guenter Thomas
Hans P Krause
Walter Puls
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU180149B publication Critical patent/HU180149B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

BAYER AG., Leverkusen Német Szövetségi Köztársaság (54)
Eljárás l-í2,4-alkadién-l-il)-24iidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperidin -származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás az uj 2-hidroxi-metll-3»4,5“ -trihldroxi-piperidln-származékok éa az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására» Az uj gyógyszerkészítmények különösen diabétesz, hiperlipoprotelnémia, ártérloszklerózis és adlposzitáaz kezelésére alkalmasak.
Ismeretes, hogy a 2-hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperldin N-alkil- éa N-alkenll-azármazékai az ^-glükozidázok erős inhibitorai. Ezen túlmenően ismeretes, hogy ezeknek a vegyületeknek közepes lánchosszuságu /5-14 azénatomos/ alkilcsoportokát tartalmazó N-alkil-azármazékai gátolják a lipldabszorpciót bélből /78/4842 számú dél-afrikai szabadalmi bejelentés/. Az utóbbi vegyülétek azonban az 1-metil-2-hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxl-piperidlnnél gyengébb hatást fejtenek ki az /-glükóz ld hidrolazokra.
Azt tapasztaltuk, hogy az uj 2-hidroxi-metil-3,4, hidroxl-piperidin-származékok egyesítik az χ-glükozidázokra éa a llpldabazorpcióra gyakorolt maximális hatást.
Az uj vegyületeket az /1/ képlet jellemzi, amelyben n /1 vagy 2/.
Az uj /1/ képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 2«*· -hldroxl-metll-3,4,5-trlhldroxl-piperidlnt /1-dezoxlnojlrimioln/ hldrogéndonor jelenlétében valamely /11/ képletű aldehiddel, - a /11/ képletben n jelentése a fenti * reduktív alkllezéanek vetünk alá.
Az uj vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy
1-dezoxinojirlmlcint /111/ általános képletű alkll-halogenidek-1-
180146 kel - ahol a képletben n jelentése a fenti éa X halogénatomot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - reagáltatunk.
Ha 1-dezoxlnojlrimiolnt szorbinaldehiddel és nátrium-ciano-bórhidrlddel, mint hidrogéndonorral reagáltatunk, akkor a reakciót a mellékelt A reakcióvázlattal szemléltethetjük.
1-dezoxinojirimicint éa l-bróm-2,4-hexadiént haaználva, a reakciót a B reakcióvázlat szemlélteti. Az 1-dezoxinojirimicln és a /11/ általános képletű aldehidek /E.L. Pippen és M. Nonaka, J. Org. űhem. 25, 1580 /1958// illetve a /111/ általános képletű halogenidek /M. Jaoobson. J. Amer. Chem. Soc. 77, 2461 /1955// ismertek vagy ismert eljárásokkal előállithatók.
A reduktív alkilezéshez hidrogénleadó redukálószerként alkálifém-ciano-bór-hidrideket, dialkil-amino-borónokat és alkálifém-bór-hidrideket alkalmazunk. Ebben az eljárásban különösen előnyös a nátrium-ciano-bór-hldrid alkalmazaaa. A reagáltatáat általában -20°C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, de az is kedvező lehet, ha a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk.
Az eljárást szokásos módon, inért oldószerben hajtjuk végre. Bár használhatunk vízmentes aprotonos oldószert is /például tetrahidrofuránt, ha a redukálószer morfolino-borán/, általában mégis protonos oldószert használunk. Erre a célra különösen alkalmas valamilyen rövidszénláncú alkanol, de vizet vagy vizes, rövidszénláncú alkanolt /például vizes metanolt vagy etanolt/ vagy egyéb vizes oldószerrendszert, igy például vizes dimetil-formamidot, vizes hexametll-foszforsavtriamidot, vizes tetrahidrofuránt vagy vizes etilén-glikol-dimetil-étert is használhatunk.
Az eljárást általában pH 1 és pH 11 között, előnyösen pH és pH 7 között hajtjuk végre.
Az 1-dezoxinojirimicin reagáltatását az alkil-halogenidekkel poláros, protonos vagy aprotonos oldószerekben, célszerűen savmegkötőszer jelenlétében, 0°0 és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Savmegkötőszerként alkáli- és alkállföldfém-hidfoxidokat-, -karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, ezüst-oxidot, ammóniát és szerves aminokat, például trietil-amint vagy piridint használunk.
A találmány szerinti vegyületek előállítását előnyösen dlmetll-formamid/viz elegyében ezüstoxid savmegkötőszerrel vagy dlmetll-formamidban kálium-kar bonát savmegkötőszerrel végezzük.
A találmány szerint előállitható vegyületekre példaként az alábbiakat soroljuk fels
N-b.exadlén-2,4-il-l-dezoxinojlr Imiéin, N-hept adl én-2,4, il-l-dezoxino j Ír lm lóin «
Utalunk arra, hogy a felsorolt hatóanyagok a szubsztituensek elrendeződését illetően a két kettősköt esen, négy sztereoizomer vegyületet foglalnak magukba. A találmány az egyes sztereolzomerekre és azok keverékére egyaránt vonatkozik.
A találmány szerinti inhibitorok a következő indikációknál alkalmazhatók terápiás szerként embernél és állatnál» prediabetesz, gasztritisz, obsztipaoio, kariesz, a gyomorbéltraktus fertőzései, meteorizmus, flatuíenz, hipertenzio és különösen arterioszklerozis, adiposzitasz, diabétesz és hiperlipoprotelnémia.
A hatásspektrum szélesítése céljából a glükozidázoknak
-2180149 azok az inhidibtorai, amelyek egymás hatását kölcsönösen kiegészítik, kombinálhatók, tehát a találmány szerinti inhibitorokat egymással vagy már ismert inhibitorokkal kombináljuk.
Néhány esetben előnyös a találmány szerinti inhibitorok és Ismert orális antidiabetikumok / ,-citotróp szulf onil-karbamld-származékok és/vagy a vér cukorszintjére ható biguanid-származékok/ valamint a vér lipidtartalmát csökkentő hatóanyagok, például klofibrát, nikotinsav, kolesztiramin és mások kombinációja is.
A vegyületeket hígítás nélkül, például porként vagy zselatin kapszulákban vagy hordozóanyaggal kombinálva gyógyszerkészítményben alkalmazhatjuk.
A gyógyszerkészítmények 0,1 - 99,5 % inhibitort tartalmazhatnak olyan farmakológlallag elfogadható, nem toxikus, inért hordozóanyaggal együtt, amely egy vagy több szilárd, felig szilárd vagy folyékony higitószert, töltőanyagot és/vagy nem toxikus. inért és farmakologiailag elfogadható gyógyszergyártási segédanyagot tartalmazhat. Ilyen gyógyszerkészítmények előnyö-’ sen adagolási egységek formájában állnak rendelkezésre, azaz fizikailag diszkrét, az inhibitor meghatározott mennyiségét tartalmazó egységek formájában, amelj annak a dózisnak a töredéke vagy többszöröse, amely a kívánt gátló hatás előidézéséhez szükséges. Az adagolási egységek 1,2,5,4 vagy több egyszeri adagot vagy annak felétA harmadát vagy negyedét tartalmazzák. Egy egyszeri adag előnyösen elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz ahhoz, hogy előre megállapított adagolási séma szerinti alkalmazásánál egy vagy több adagolási egységgel a kívánt gátló hatást elérjük. Általában a napi dózist vagy annak a felét, harmadát vagy negyedét adagoljuk minden nappali fő- és mellékétkezéshez.
Más gyógyszereket is alkalmazhatunk. Bár az adagolást és az adagolás pontos módját minden esetben gondosan mérlegelni kell, a szakember alapos Ítéletének és a páciens állapotának, korának és súlyának, a betegség fejtájának és súlyosságának rifyelembevétele mellett körülbelül 0,5 - 100 mg/testsuly kg taálmány szerinti hatóanyagot adagolunk naponta. Néhány esetben kielégítő hatást érünk el kisebb dózissal, mig más esetekben nagyobb dózis szükséges.
A találmány szerinti vegyületek kiszerelése és alkalmazása szempontjából a 947 számú európai nyllvánosságrahozatali iratot vehetjük alapul.
Enzlmgátlási próba szaharázzal in vitro
Az in vitro enzlmgátlási próba lehetővé teszi egy anyag enzlmgátló aktivitásának a meghatározását úgy, hogy azt Összehasonlítjuk a szolubilizált intesztinálls diszaharidáz-komplex aktivitásával az inhibitor jelenlétében és távollétében /úgynevezett 100 %-érték/. A gátlási próba speclfitását meghatározó szubsztrátként gyakorlatilag glükozmentes szaharózt használunk /glükóz δ 100 ppm/, az enzimaktivitás meghatározása a glükóz-dehldrogenáz és a nlkotÍnsavamid-adenin-dinukleotid kofaktor segítségével szabaddá tett glükóz spektrofotometriás meghatározásán alapul.
Egy szaharáz-gátló egység /SIE/definíció szerint az az inhibitoraktivitás, amely egy definiált vizsgálati oldatban az előre megadott szaharolitikus aktivitást egy egységgel /szaharáz egység ® SE/ csökkenti, a szaharáz egység akkora enzimaktivltást jelent, amely előre megadott feltételek között egy umol
-3180149 szahorózt hasit pereenként éa ezzel egy-egy ,umol glükózt, amit a próba során meghatározunk, és fruktózt, amit a próba során nem mérünk, tesz szabaddá.
Az lntesztinália diszaharidáz-komplexet sertés vékonybélmukozá-ból állítjuk elő, amit trlpszinnel emésztünk, 66 %-os alkohollal -20 °C-on kicsapunk, a csapadékot 100 mM-os foszfát-pufferben, pH 7,0, felvesszük és ezután ugyanazzal a pufferrel szemben dlallzáljuk.
Egy próbaoldat 10 ul-ét. amelynek extinkciója legkevesebb 10 %-kal, de nem több , mint 25 %-kal különbözik a 100 %os értéktől, 0,1 M-os malelnát-pufferrel pH 6,25 hígított intesztlnálls diszaharidáz-komplex 100 zul-ével elegyítjük és J7 °C-on 10 percen át előinkubáljuk. A diszaharidáz-komplex hígítását 0,1 SE/ml aktivitásra kell beállítani- Ezután 100 ul, 0.1 M-os maleinát-pufferrel pH 6.25 készített 0,4 M-os szaharozoldat /”SERVA” 35579/ hozzáadásával elindítjuk a reakciót és 20 perces inkubálás után 37 °θ-οη 1 ml glükÓz-aehidrogenáz-reagens /250 ml 0,5 M-os trisz-pufferben, pH 7,6 oldott 1 üveg liofillzált glükóz-dehidrogenáz-mutarotáz-keverék /MERŐK 14053/ és 331,7 mg .'-nlkotinsavamid-adenin-dinukleotid /szabad sav, BOEHRINGER” tisztasági fok I// hozzáadásával leállítjuk. A glükóz kimutatásához 30 percen át 37 °C-on inkubáljuk a reakcióelegyet és 340 nm-en vakmintával szemben /csak szaharózt nem tartalmaz/ fotometráljuk.
Az inhibltorhatas mértékének számítását megnehezíti, hogy a mérési rendszer csekély változása, például a meghatározásról meghatározásra kismértékben ingadozó 100 %-os értek, már nem elhanyagolható befolyást gyakorol az eredményre. Ezt a nehézséget úgy küszöböljük ki, hogy minden meghatározásnál egy standard-et is mérünk, a standard egy CgcH^jH^gN összegképletü szaharázinhibitor, amelynek fajlagos innibitoraktivitása 77700 SIE/g és a mérésben 10 - 20 ng mennyiségben használva a fent megadott nagyságrendű gátlást eredményez. A J40 nm-en mért 100 %-os értéknek és a standard-del gátolt reakclóelegynek megfelelő extinkciók különbségének ismeretében ebből a különbségből a használt inhibitor mennyiségének figyelembevételével ismert módon kiszámítható a fajlagos inhibitoraktivitás, szaharáz-inhibitoregység/gramm-ban /SIE/g/ kifejezve.
Előállítási példák
1. példa
N-2,4-hexadién-l-il-l-dezoxinojirimicin £/1/ képletű vegyületj 100 ml metanolban és 4,5 ml jégecetben oldott 5 g l-dezoxinojirimicint 0 °C-on 4,4 ml 2,4-hexadienallal és J g nátrium-ciano-bór-hidriddel elegyítünk. Egy órán át 0 °C-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
Szárazra bepároljak, a maradékot vizzel felvesszük és egy 120 cm hosszú és 3,5 cm széles kromatográfiás oszlopra visszük. A stacioner fázis cellulóz, a mobil fázis aceton.
Először acetonnal, majd fokozatosan 30 %-ig emelkedő víztartalmú acetonnal eluálunk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, a kívánt terméket tartalmazókat egyesitjük és bepároljuk. Acetonos átkristályosítás után 4 g kívánt vegyületet kapunk, amelynek R^-értéke 0,55 /futtatószer: kloroform/metanol/vizes ammónia « 4:x3 * 1/, az 1—dezoxinoji— rlmioin Rf-értéke 0,21. ·
Olvadáspont: 172 - 173 °0·
-4180149
2. példa
N-/2,4-heptadién-1-11/-1-de3oxlnojirimicin//2/ képletű vagyület/.
Az 1. előállítási példával analóg módon kapjuk. Rf-érték: 0,57
Az 1-dezoxinojÍrimicin R^-értéke: 0,21 Olvadáspont: 135-157 °C.
3· példa
N-/2.4—hexadién-l-il/-l-dez>xinojirimicin/71/ képletű vegyület l 500 ml metanolban és 22,5 ml jegecetben oldott 25 g 1-dezoxinojirimicint 0 °C-on 22 ml hexadienallal és 15 g nátrium-ciano-bor-hidriddel elegyítünk. Egy órán át 0 °C-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcloelegyet Ámbár11te IR 120-al /H -forma/ töltött oszlopra visszük és az oszlopot először alkohol/viz 2 : 1 arányú eleggyel, majd 4 % ammóniát tartalmazó alkohol/viz 2 t 1 arányú eleggyel elualjuk. Az ammónián eluátumot szárazra bepároljuk és a maradékot acetonból kristályosítjuk.. A kristályos terméket vízben oldjuk és Amerlite IR 400-al /OH-fór ma/ töltött oszlopra visszük. Az oszlopot alkohol/viz 1: 1 arányú elegyével eluáljuk és az eluátumot rotációs lepárlóban szárazra bepároljuk. A maradékot kevés vízből kristályosltjuk.
Kitermelés: 14,4 g N-/2.4-hexadién-l-il/-l-dezoxinojirimicin Olvadáspoht: 172 - 173 ÓC.
4. példa
Pentadlenalt használva az 1. példával analóg módon állíthatjuk elő az N-pentacLién-2,4-11-1-dezoxlnoj ir imicint.
5· példa
N-/2,4-hexadlen-l-iy-l-dezoxinojir imicin
130,4 g 1-dezoxinoj irimicini; és 154,8 g finoman porított kálium-karbonátot 1,3 1 dimetil-formamldban kevertetünk. Ehhez az elegyhez egyszerre 200 ml dimet11-fórmamidban oldott 180,3 g l-bróm~2,4-hexadlént adunk. A reakcióhőmérséklet eközben körülbelül 40 °C-ra emelkedik. Az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a sókat leszivatjuk és a szűrőn maradt anyagot kétszer, 50-50 ml dimetil-formamiddal mossuk. A szürletet 2 1 jégecettel elegyítjük és választótölcséxben kétszer, 500-500 ml dietil-éterrel extraháltjuk. A vizes/dlmetllformamidos fázist rotációs lepárlóban vákuumban, 50 °c-os fürdőhőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot elkeverjük 1,4 1 acetonnal és 0 °C-on leszivatjuk.
Kitermelés: 150,5 g sótartalmú nyerstermék. A nyersterméket 200 ml vízből átkrlstályosltjuk.
Kitermelés: 90 g.
Az N-/2,4-hexadlen-l-i]/-l-dezoxinojlr imicin olvadáspontja: 165 - 168 oC.
6. példa
A 3· példa szerint előállított termék két, clsz-transz izomer vegyület keveréke. Nagynyomású folyadékkromatográfiás és H^-magmágneses rezonancia spektrőszkópiás vizsgálatok szerint 90-95 %~a transz/transz vegyület /6a képlet/ és 5-10 %-a transz/ ölsz vegyület /6b képlet/. Craig-raegoaztásaal /körfolyamat/
-5180149 u-butapol/vlz 1:1 rendszerben /fázisarány: 0,5/ a két izomert 2325 elválasztási lépcsőben elválasztottuk. p,3 g keverékből 615 mg transz/transz vegyülebet/tisztaság >-99,5 nagynyomású fo~ lyadékkromatográf iával meghatározott/ és 50 mg transz/cisz vegyületet /tisztaság 98 % nagynyomású folyadékkrómatográfiával meghatározott, olvadáspont: 107 - 110 °0/ Izoláltunk.
Megvizsgáltuk mindkét vegyület szaharázgátló hatását /szaharáz enzimgátlási' próba/ in vitxo. Mig a tranaz/transz izomer a sertés vékonybél mukozából izolált szaharázt körülbelül hatszor erősebben gátolja* mint az 1-dezozinojirimicln, addig a transz/cisz izomer körülbelül négyszer hatékonyabb.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az /1/ általános képletü vegyületek előállítására - a képletben n jelentése 1 vagy 2 - azzal jellemezve, hogy a/ l-dezoxi-nojirimiclnt alkálitém-ciano-bórhidxid hldrogéndonor jelenlétében egy /11/ általános képletü aldehiddel a képletben n a tárgyi körben megadott jelentésű - reduktiven alkilezünk, vagy b/ 1-dezoxl-nojÍrimiclnt egy /111/ általános képletü alkll-halogenicldel - a képletben n a tárgyi körben megadott jelentésű
    X jelentése halogénatom - reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont a/ vagy b/ változata szerinti Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított /1/ általános képletü vegyületet - a képletben n az 1. igénypontban megadott jelentésű - egy vagy több gyögyászatilag elfogadható, nem-toxikus vivőanyaggal és adott esetben egyéb szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  3. 3 db rajz
    F. ki: Hlmer Zoltán ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL
    70 - OTH - 83.060
HU80801592A 1979-06-27 1980-06-26 Process for producing 1-bracket-2,4-alkadine-1-yl-bracket closed-2-hydroxy-methyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU180149B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792925943 DE2925943A1 (de) 1979-06-27 1979-06-27 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl3,4,5-trihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180149B true HU180149B (en) 1983-02-28

Family

ID=6074298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80801592A HU180149B (en) 1979-06-27 1980-06-26 Process for producing 1-bracket-2,4-alkadine-1-yl-bracket closed-2-hydroxy-methyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4312872A (hu)
EP (1) EP0022192B1 (hu)
JP (1) JPS6026388B2 (hu)
AT (1) ATE3421T1 (hu)
AU (1) AU5933080A (hu)
CA (1) CA1138879A (hu)
DE (2) DE2925943A1 (hu)
DK (1) DK274980A (hu)
ES (1) ES492821A0 (hu)
FI (1) FI802023A (hu)
GR (1) GR69296B (hu)
HU (1) HU180149B (hu)
IL (1) IL60382A0 (hu)
NO (1) NO801731L (hu)
PT (1) PT71408A (hu)
ZA (1) ZA803818B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56108767A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Bismoranoline derivative
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4690486A (en) * 1985-04-29 1987-09-01 Texas Instruments Incorporated Four position interlacing apparatus
US4837026A (en) * 1985-10-03 1989-06-06 Rajakhyaksha Vithal J Transdermal and systemic preparation and method
GB8827701D0 (en) * 1987-12-09 1988-12-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Thrombolytic &c compositions
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
JPH0369383U (hu) * 1989-11-01 1991-07-10
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
JP2640897B2 (ja) * 1992-11-16 1997-08-13 中央紙器工業株式会社 板状材梱包用の段ボール製パッキン
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
JP4128615B2 (ja) * 1994-03-09 2008-07-30 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ピペリジン及びピロリジン
US6177447B1 (en) * 1996-07-15 2001-01-23 Universiteit Van Amsterdam Deoxynojirimycin derivatives and their uses as glucosylceramidase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS5943946B2 (ja) * 1978-04-28 1984-10-25 日本新薬株式会社 Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体
GB2020278B (en) * 1978-05-03 1983-02-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline dervitives
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0022192B1 (de) 1983-05-18
DE3063301D1 (en) 1983-07-07
ES8103043A1 (es) 1981-02-16
ES492821A0 (es) 1981-02-16
DE2925943A1 (de) 1981-01-29
ZA803818B (en) 1981-07-29
IL60382A0 (en) 1980-09-16
FI802023A (fi) 1980-12-28
JPS567763A (en) 1981-01-27
CA1138879A (en) 1983-01-04
ATE3421T1 (de) 1983-06-15
NO801731L (no) 1980-12-29
DK274980A (da) 1980-12-28
GR69296B (hu) 1982-05-13
US4312872A (en) 1982-01-26
JPS6026388B2 (ja) 1985-06-24
EP0022192A1 (de) 1981-01-14
AU5933080A (en) 1981-01-08
PT71408A (de) 1980-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1088073A (en) Hydantoin therapeutic agents
US7247616B2 (en) Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
EP0629602B1 (en) 3,4-Dihydroxychalcone derivatives
HU180149B (en) Process for producing 1-bracket-2,4-alkadine-1-yl-bracket closed-2-hydroxy-methyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
GB2177700A (en) Substituted androsta-1, 4-diene-3,17-diones useful as aromatase inhibitors
US5225426A (en) Thiazolidine-2,4-dione compound and method of treatment of diabetic complications
JPH0641466B2 (ja) ピラゾロトリアジン誘導体およびそれを含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤
US4517198A (en) Diuretic imidazole derivatives
DK155321B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater
JPS6052157B2 (ja) スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体
JPH01131156A (ja) ピペリジン誘導体
US4840948A (en) 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same
HU199158B (en) Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US3829434A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
US4474967A (en) 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
EP0193855B1 (en) Hydantoin derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
NO313413B1 (no) Hydrokinonderivat, anvendelse derav og farmasöytisk preparat
HU191685B (en) Process for preparung spiro-imidazolidine-indoline derivatives
US4753949A (en) 2-chloronicergoline having antihypoxic activity
JP2851117B2 (ja) インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍薬
US4092322A (en) 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines
DE2610986A1 (de) Neue 1-deoxyribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPH09169747A (ja) 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法
IE871652L (en) T-butyl-ergoline derivatives
CS199258B2 (en) Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup