DE2503968A1 - Optisch aktive derivate des 1-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropan und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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Case 4-8573/3/+

DEUTSCHLAND

Optisch aktive Derivate des l-Phenoxy~2-hydroxy-3-aminopropan und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue optisch aktive Derivate des l-Phenoxy-Z-hydroxy-S-atnino-propan der S-Konfiguration der Formel I

O - CH₂CHOHCH₂- NH - R_£ (I)

worin R, ein Zuckerrest ist und R₂ Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes <x-14ethylphenäthyl oder l-Methyl-3-phenyl-propyl ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Ein Zuckerrest R-, ist z.B. ein Pentosidylrest oder ein Hexosidylrest, insbesondere ein Aldopentosidylrest oder ein Aldohexosidylrest, vorzugsweise ein 1-A.ldopentosidylrest oder ein 1-Aldohexosidylrest. Beispielsweise sei besonders hervorgehoben der 1-Glucopyranosidylrest. Ein Zuckerrest kann auch Estergruppen tragen, die ausserdem als Schutzgruppen zur Herstellung nicht geschützter Verbindungen der Formel I dienen.

Geschützte Hydroxygruppen sind insbesondere ver-"ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, die in freie Hydroxygruppen überführt werden können.

Verätherte Hydroxygruppen sind z.B. aliphatisch oder araliphatisch veräthertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. solches mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 C-Atomen, wie Aethoxy und insbesondere Methoxy oder n-Propoxy, oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyloxy, wobei der Niederalkoxyteil insbesondere dem obigen Niederalkoxy entspricht und bevorzugt Methylenoxy ist, und wobei als Substituenten z.B. genannt seien: Niederalkyl, wie solches mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 C-Atomen, wie iso oder n-Propyl, Aethyl oder insbesondere Methyl, Niederalkoxy wie oben definiert, Trifluormethyl, und insbesondere Halogen, wie Brom oder vor allem Chlor, sowie Niederalkylbenzyl, z.B. Methylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, z.B. Methoxy-

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benzyl, Trifluormethylbenzyl, oder insbesondere Benzyl oder Halogenbenzyl, z.B. Chlorbenzyl.

Verätherte Hydroxygruppen sind z.B. auch solche, in denen zwei benachbarte oder sterisch benachbarte Hydroxygruppen zusammen durch einen Ylidendioxyrest ersetzt sind. Ylidendioxy ist insbesondere Nrederalkylidendioxy, wie solches mit bis zu 7, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, wie insbesondere Isopropylidendioxy, oder gegebenenfalls substituiertes Benzylidendioxy, wie durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Benzylidendioxy, z.B. Methylbenzylidendioxy, Methoxybenzylidendioxy oder Chlorbenzyliden dioxy und insbesondere Benzylidendioxy.

Veresterte Hydroxygruppen sind z.B. solche, die Niederalkanoyloxy, z.B. solches mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 C-Atomen, wie Propionyloxy oder insbesondere Acetoxy, oder Benzoyloxy tragen.

Ein im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes α-Methylphen'äthyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl R„ ist z.B. im Phenylteil durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes a-Methylphenäthyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl. Niederalkoxy ist darin insbesondere solches mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, wie Aethoxy, n- oder iso*· Propoxy, n-, sek.- oder tert.-Butoxy undvor allem Methoxy.

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So ist im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphenäthyl z.B. o-, m- oder p-Hydroxy-a-methyl-phen'äthyl, om- oder prMethoxy-cc-metb^l-phenathyl und vor allem das im Phenylteil unsubstituierte α-Methylphenäthyl. Und so ist im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes 1-Methy1-3-phenylpropyl z.B. im'Phenylteil in o-, m- oder ρ-Stellung durch Hydroxy oder Methoxy substituiertes l-Methyl-3-phenyl-propyl und vor allem das im Phenylteil unsubstituierte l-Methyl-3-phenyl-propyl.

Die neuen Verbindungen der Formel I liegen in der S-Konfiguration vor [H.Kaufmann: Grundlagen der organischen Chemie, Universitäts-Taschenbücher, Verlag Birkhäuser, Basel (1971), Seite 61-63].

Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische

Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf adrenergische β-Rezeptoren. So stimulieren sie spezifisch kardiale β-Rezeptoren. Insbesondere wirken sie positiv inotrop und positiv chronotrop an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von 0,1- 5 mg/kg i.v. oder intraduodenal und positiv chronotrop am wachen Hund in einem Dosenbereich von 0,1-5 mg/kg p.o.

Die neuen Verbindungen können somit als kardioselektive β-Rezeptorenstimulatoren überwiegender positiv introper Wirkung, insbesondere zur Behandlung der Herzmuskulinsuffizienz, allein oder in Kombination mit anderen Präparaten, wie z.B. Herzglycosiden, verwendet werden.

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Sie körinen ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden.

Hervorzuheben sind optisch aktive l-Phenoxy-2-hydroxy-3-arnino-propane der S-Konfiguration der Formel 1, worin R-, gegebenenfalls O-niederalkanoyliertes oder O-benzoyliertes 1-Glucopyranosidyl ist und R^ Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes ct-Methylphen'äthyl oder l-Methyl-3-phenyl-propyl ist.

Besonders hervorzuheben sind optisch aktive V-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propane der S-Konfiguration der Formel I, worin R-. O-Acetyl-1-glucopyranosidyl, O-Benzoyl-1-glucopyranosidyl oder 1-Glucopyranosidyl ist und R2 Isopropyl tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes cc-Methylphenäthyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl ist.

Ganz besonders hervorzuheben sind die gemäss den Beispielen hergestellten Endprodukte der Formel I und deren Salze, insbesondere deren therapeutisch verwendbare Salze.

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Die neuen optisch aktiven l-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propane der S-Konfiguration können nach an sich be kannten Methoden hergestellt werden.

Man kann ein Phenol der Formel II

(II),

worin R, obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

X-,

Z - CH₂ - CH - CH₂ - NH - R₂ (HI),

umsetzen, worin R₉ obige Bedeutung hat, Z reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist und X, Hydroxy ist oder Z und X, zusammen Epoxy ist, oder Z und der Wasserstoff der Aminogruppe zusammen eine direkte Bindung sind.

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. So steht reaktionsfähiges

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verestertes Hydroxy insbesondere fur. Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial der Formel III verwendet werden oder Verbindungen der Formel III, worin Z und der Wasserstoff der Aminogruppe zusammen eine direkte Bindung sind, kann eine Verbindung der Formel II vorteilhaft in Form ihres Metall-Phenolate, wie Alkali-Phenolats, z.B. Natrium-Phenolats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensat ion-smitt eis, welches mit einer Verbindung der Formel II ein Salz bilden kann, wie eines Alkalialkoholats, z.B. Alkaliniederalkanolat, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat.

Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel IV

O - CH„ - CH - CH_n - Z

(IV)

worin R, obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V

Z₂-R₂ (V)

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umsetzen, worin R^ obige Bedeutung hat, einer der Reste Z₁ und Zr, Amino und der andere reaktionsfähiges verestert es Hydroxy ist, X, Hydroxy bedeutet oder Z, zusammen mit X, · Epoxy und Z^ Amino ist.

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. So steht reaktionsfähiges verestertes Hydroxy insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters der Formel IV bzw. V wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin der Formel IV oder V gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolate, z.B. Natriummethylat, Kaliumäthylat oder Kaliumtertiärbutylat.

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Ferner kann man eine Verbindung der Formel VI

OH

._ 1

HO -^ \y- O - CH₂ - CH - NH - R₂ (Vl),

worin R^ obige Bedeutung hat mit einem 0-niederalkanoylierten oder O-benzoylierten Zucker umsetzen·, worin Niederalkanoyl der angegebenen Definition entspricht. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer geeigneten Silylverbindung vorgenommen, welche mit einem der eingesetzten Reakt ions komponenten ein· reaktionsfähiges Zwischenprodukt bildet, welches dann im Sinne des beanspruchten Verfahrens mit der anderen Reaktionskomponente weiterreagiert. Als SiIyIverbindüngen kann man z.B. Trimethylsily!chlorid oder Hexamethyl-disilazan verwenden. Als Reaktionsmedium dient ein inertes Lösungsmittel, wie etwa ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Tetrachloräthan, Chlorbenzol oder auch aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol oder Gemische der vorstehend genannten Solventien. Die Reaktionstemperatur liegt in den Grenzen von 20 bis 150°, speziell 80 bis 120?.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I^ worin R., und R„ obige Bedeutungen haben und welche an der Aminogruppe und/oder an der Hydroxygruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese Reste abspalten.

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¹ Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch

Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste.

Durch Resuktion abspaltbare Reste sind beispielsweise cc-Arylalkylreste, wie Benzylreste, cx-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie schwachen Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Aethanol oder verdünnter wässeriger Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbony!resten kann ferner durch Chrom-(II)- ' Verbindungen, wie Chrom-(II)-chlorid oder Chrom-(II)-acetät

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erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe-, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendera Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in 'flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom entfernt werden kann.

Durch Reduktion abspaltbare zweiwertige Reste, die die Hydroxygruppe und die Aminogruppe substituieren, sind z.B. gegebenenfalls substituierte Methylenreste, wie Arylmethylenreste, z.B. gegebenenfalls substituierte Benzylidenreste, wobei als Substituenten am Phenylkern z.B. Halogen, wie etwa Chlor, Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, etwa Methoxy in Betracht kommen. So ist Arylmethylen insbesondere Benzyliden. Die Abspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Platin., Palladium oder Raney-Nickel.

Ferner kann man so vorgehen, dass man eine der Formel I entsprechende Verbindung, worin der Stickstoff mit einem seiner Substituenten doppelt verbunden ist, oder worin ein an den Stickstoff gebundenes C-Atom eine Hydroxygruppe trägt, reduziert.

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So kann man z.B. so verfahren, dass man eine Schiff sehe Base der Formel VII oder VIII

-O-^ \>— 0 - CH₉CHOlICH₉ -N = R' (VII)

R₁ - O -<ζ \>~ O - CH₂CHOHCH = N - R₂ (VIII)

oder ein- Formel VII entsprechendes Ring-Tautomeres der Formel IX

R₁-O -<f V— 0 - CH₉ - CH CH₉

0 NH

reduziert, worin R, und R„ obige Bedeutung haben und R₉H gleich R₉ ist.

Diese Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie einem Alkalimetallborhydrid oder -aluminiumhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Diboran, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel, wie Raney-Nickel.

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Bei der Reduktion muss darauf geaschtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

So kann man in Verbindungen, welche

Schutzgruppen im Zuckerrest R, tragen, die Schutzgruppen abspalten. Z.B. kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen in dem Zuckerrest R^ eine oder mehrere Hydroxygruppen durch einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest geschlitzt sind oder in denen in dem Zuckerrest R. zwei benachbarte Hydroxygruppen zusammen durch einen gegebenenfalls substituierten Benzylidenrest geschützt sind, diese Reste in üblicher Weise abspalten. Gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist z.B. Haigen-benzyl, wie Chlor-benzyl, Niederalkyl-benzyl, wie Methylbenzyl, oder Niederalkoxy-benzyl, wie Methoxy-benzyl, und insbesondere unsubstituiertes Benzyl. Gegebenenfalls substituiertes Benzyliden ist z.B.-Halogenbenzyliden., wie Chlor-benzyliden, Niederalkyl-benzyliden, wie Methyl-benzyliden, oder Niederalkoxy-benzyliden, wie Methoxy-benzyliden^i und insbesondere unsubstituiertes Benzyliden. Die Abspaltung kann z.B. durch Reduktion erfolgen, z.B. durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wassersto'ff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Platin, Palladium oder Raney-Nickel, wobei man entsprechende Verbindungen mit freien Hydroxygruppen

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im Zuckerrest R, erhält.

Man kann in erhaltenen Verbindungen, in denen in dem Zuckerrest R, eine oder mehrere Hydroxygruppen mit Niederalkanoyl verestert sind, diese Reste in üblicher Weise abspalten, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, vorzugsweise in Gegenwart eines milden basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats, z.B. Natriumhydrogencarbonat, wobei man entsprechende Verbindungen mit freien Hydroxygruppen im Zuckerrest R, erhält.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekann-

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_ IC _

ter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalζen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder SuIfanilsäure.

. Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze

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sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die .entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Man kann z.B. so vorgehen, dass man einen Aldehyd der Formel X

O - CH₂CHOH - CHO (X)

mit einem Amin H_?N - R₉ in Gegenwart eines Reduktionsmittels, umsetzt, wobei R₁ und R₉ obige Bedeutung haben. Dabei wird. als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VIII erhalten, die dann erfindungsgemäss weiter reduziert wird.

Man kann aber auch z.B. so vorgehen, dass man ein Amin der Formel XI

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O - CH₂CHOHCH₂ - NH₂ ' (XI)

mit einem Keton 0 = Rl in Gegenwart eines Reduktionsmittels , wie eines der oben genannten, umsetzt, wobei RlH gleich R„ ist und R₁ und R„ obige Bedeutung haben. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VII bzw. IX erhalten, die dann erfindungsgemäss weiter reduziert wird. Man kann dabei auch das Amin XI in situ bilden, z.B. aus einer seiner Schiff sehen Basen mit einem gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd, die insbesondere mittels katalytischer Hydrierung in situ in das Amin XI überführt wird.

Für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen verwendet man solche Ausgangsstoffe, die bereits als optisch aktive Verbindungen der S-Konfiguration vorliegen.

Eine andere Ausführungsform der erfindungsgemässen Verfahren besteht dazu, dass man. die Ausgangsstoffe als inaktive Verbindungen einsetzt, sodass die durch die angegebene Formel I charakterisierten Endprodukte als Gemische von Diastereomeren und/oder Racemate vorliegen. Diese werden dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt derart, dass die optisch aktiven Verbindungen der S-Konfiguration entsprechend

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der Formel I erhalten werden. Hierbei können die Gemische der Diastereomeren und/oder Racemate entweder als freie Basen oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Als eine für die Salzbildung besonders geeignete Säure wird N-Cyclo~ hexylsulfaminsäure genannt. Die fraktionierte Kristallisation wird mittels organischer Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Zweckmässigerweise verwendet man mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie etwa Aceton. Die hierbei zunächst anfallende Kristallisate werden nicht weiter verwendet, hingegen werden die "erfindungsgemässen Verbindungen, der Formel I aus den Mutterlaugen durch Eindampfen entweder in Form eines Salzes oder z.B. nach Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscher als freie Basen erhalten.

Die Trennung der Diastereomeren kann ebenso mittels Chromatographie gegebenenfalls in Kompination mit den angegebenen Kristallisationsverfahren erfolgen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Verbindungen IV können in üblicher Weise aus einem Phenol II einem reaktionsfähigen Derivat eines Propanols HOCH₂-CHX₁-CH₂Z₁₅ wie z.B. mit Epichlorhydrin hergestellt werden. Verbindungen der Formel I mit abspaltbaren Resten an der Amino- und/oder Hydroxygruppe

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können analog zu den Verbindungen IV hergestellt werden, ebenso Verbindungen VII bis XI.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie' oder ihre Salze in Mischung ,mit einem z.B. für die. enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesxumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die Präparate,welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Tagesdosis für einen Warmblüter von etwa 75 kg Körpergewicht beträgt etwa 10 - 100 mg, vor-

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zugsweise etwa 20 - 40 mg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a) 27,2 g (0,1 Mol) Hydrochinon-ß-D-glucopyranosid und 250 ml Epichlorhydrin werden in 1 Liter Aetha.no! gelöst, mit 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird heiss in Aethanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und bis zur beginnenden Trübung mit Aether versetzt. Das dabei kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit Aether gewaschen. Man erhält so das 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenylß-D~glucopyranosid als Diastereomerengemisch, F. 154-156°,

on [a]Z. = -52,4 in Methanol.

b) 25 g des Diastereomerengemisches

werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 18,5 g Isopropylamin 6 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Wasser gelöst und mit 11,6 g Cyclohexylsulfaminsäure gelöst in Aceton versetzt. Zu dieser Lösung gibt man Aceton bis zu beginnenden Trübung. Dabei beginnt sich das Reaktionsprodukt kristallin abzuscheiden. Zur Vervollständigung der Kristallisation lässt man 15 Stunden bei 0° stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und dreimal aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Man erhält 10 g des reinen Diastereomeren von

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1-[P"(β-D-Glucopyranosidyloxy)-phenoxy]-3-isopropylamino-

20

2R-propanol-N-cyclohexylsulfaminat-dihydrat, [^J_n ' -16,5

t 0,5° (C = 1,04% g/v in Methanol).

Die beim Kristallisationsprozess anfallenden Mutterlaugen werden vereinigt und im Wasserstrahlvakuum zum Sirup eingeengt, .der in 50 ml Wasser gelöst wird. Diese Lösung wird durch eine Säule mit 200 ml Amberlite IRA-400 R (stark basischer Ionenaustauscher mit Trimethylammoniumgruppen [Korngrösse 0,38-0,45 mm]) filtriert.. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, bis die freigesetzte Base vollständig eluiert ist. Die vereinigten wässerigen Eluate werden im Wasserstrahlvakuum total eingedampft und dreimal aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert, Man erhält das zweite Diastereomere, nämlich das 1-[p-(ß-D-Glucopyranosidyloxy) -phenoxy] -3-isopropylamino-(2S)-propanol, F. 157-160° / 186-189°, [a]^° = - 40° + 1, [oc]*° = -138° + 1 (Methanol, c = 1,008)-.

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Beispiel 2:

a) Eine Lösung von 9,4 g 4-(2S,3~EpoxypropOxy)-phenyl-/3-D-glucopyranosid in 94 ml Aethanol und 46,7 ml Isopropylamin wird 45 Minuten auf 70 erwärmt und anschiiessend im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel und überschüssigem
Amin befreit. Der kristalline Rückstand wird aus 230 ml Methanol umkristallisiert, wonach man das 4- (S-Isopropylamino-^S-hydroxy-

propoxy)-phenyl-ß-D-glucopyranosid erhält, F. 186-188 ;
f_a]20 ₌ _₄₆o t !°. [_a]20 ₌ _₁₆₁o + _{lO (Methanolj c = lj2}86).

b) Eine Lösung von 500 mg 4-(3-Isopropylamino-2S-hydroxy-propoxy)-phenyl-ß-D-glucopyranosid in 10 ml Methanol wird mit 230 mg N-Cyclohexylsulfaminsäure versetzt, nach 30 Minuten Stehen bei etwa 25 im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, wonach man das
amorphe 4-(3-Isopropylamino-2S-hydroxy-propoxy)-phenyl-ß-D-glucopyranosid-N-cyclohexylsulfaminsäuresalz erhält.

[<x]£° = -40° ± 1°, [a]²^ = -138° ± 1° (Methanol, c = 1,008).

Das als Ausgangsiriaterial verwendete 4-(2S,3-Epoxypropoxy)-phenyl-ß-D-glucopyranosid wird V7ie folgt hergestellt:

c) Eine Lösung von 100 g 4-Hydroxyphenyl-ß-D-glucopyranosid und 60,5 g l-O-Benzyl-28-anhydro-D-glycerin in

366 ml 0,1-n. Natronlauge und 740 ml Acetonitril wird 50 Stunden in einer Stxckstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht.

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Anschliessend wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakumm abdestilliert und der Rückstand in 1 Liter Wasser aufgenommen. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, aus 1 Liter Wasser unikristallisiert und getrocknet,' wonach man das 4-(3-Benzyloxy-2S-hydroxy-propoxy)-phenyl-ß-D-glucopyranosid erhält, F. 146-147°; Rf-Wert 0,45 auf Kieselgeldünnschichtplatten

im System Methylenchlorid-Methanol 3:1; [α]ρ^Ο = -34° * 1°

rid-Methanol 3:1; [α]^Ο (Methanol, c = 1,027).

d) Eine Lösung von 123 g 4-(3-Benzyloxy-2S-hydroxypropoxy)-phenyl-ß~D-glucopyranosid in 1400 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit 270 ml Acetanhydrid versetzt, 16 Stunden bei etwa 25 stehengelassen und auf 3000 ml Eiswasser gegossen. Nach 2 Stunden Stehen wird das kristalline Produkt abgesaugt,

3 mal mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und aus 700 ml Aethanol umkristallisiert, wonach man das 4-(2S-Acetoxy-3-benzyloxy-propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosid erhält, F. 93-95°; Rf-Wert .0,37 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 85:15; [α]*° = -22° t 1° (Chloroform, c.= 0,967).

e) Eine Lösung von 144 g 4-(2S-Acetoxy-3-benzyloxypropoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosid in 1500 ml Methanol wird mit 14 g 5%-igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert.

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Nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther erhält man das 4-^S-Acetoxy-S-hydroxy-propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra?0-acetyl-0-D-glucopyranosid, F. 103-105°; Rf-Wert 0,22 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 85:15; [a)^° = -29°* 1° (Chloroform, c = 1,141).

f) Eine Lösung von 116 g 4-(2S-Acetoxy-3-hydroxypropoxy)-phenyl-2,3,4,o-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid in 700 ml Pyridin wird unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde mit 17,4 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweiseversetzt und 5 Stunden bei etwa 25 stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 5 Liter Eiswasser gegossen, wobei das Produkt auskristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus 800 ml heissem Aethanol umkristallisiert, wonach man das 4-(2R-Acetoxy-3-methansulfonyloxy-propoxy)-phenyl-2,3,4,o-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid erhält, F. 110-115°; Rf-Wert 0,20 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 85:15; [a]*° = -28° ΐ 1° (Chloroform, c = 1,223).

g) Eine Suspension von 103 g 4-(2R-Acetoxy-3-methansulfonyloxy-propoxy) -phenyl-2,3 ₁ 4,6- tetra-O-acetyl- ,8-D-glucopyranosid in 3 Liter abs. Methanol wird mit 250 g frisch regeneriertem und mit abs. Methanol gewaschenem, stark basischem Anionenaustauscherharz Dowex 1 (0H~), 50-100 mesh versetzt

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und 30 Minuten bei etwa 25 stark gerührt. Anschliessend wird der Anionenaustauscher abfiltriert und mit 500 ml Methanol gewaschen. Das FiItrat wird im Wasserstrahlvakuum auf etwa 300 ml eingeengt und mit 1 Liter Aether unter Rühren versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und aus Aethanol-Aether umkristallisiert, wobei man das 4-(2S,3-Epoxypropoxy)-phenyl-/3-D-glucopyranosid erhalt, F. 134-136 ; Rf-Wert 0,37 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid-Methanol 3:1; [α]^° = -44° t 1°, [a]jj° ₌ __16gc * 1° (Methanol, c = 1,703).

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Beispiel 3:

a) 2,25 g l-(4-Hydroxyphenoxy)-(2,S)--2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, 3,3 g Hexamethyldisilazan und 20 ml abs. Dichloräthan werden 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird im Wasser strahl vakuum und zuletzt bei 1 Torr und •40° Badtemperatur eingedampft. Der· erhaltene sirupöse Rückstand wird mit 7,8 g ß-Pentaacetylglucose in 30 ml Dichloräthan gelöst, auf -10° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 5,2 g Zinntetrachlorid in 10 ml Dichloräthan versetzt, so dass die Temperatur nicht über 0° steigt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 200 ml 5%rige Natriumbicarbonatlösung eingerührt, die organische Phase vom entstandenen Niederschlag und der wässeri^n Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit einer Mischung gleicher Volumina konz. Salzsäure und Aethanol auf pH 5 eingestellt, über. Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der sirupiöse Rückstand wird mit 15 ml Aceton und nach Beginn der Kristallisation mit 15 ml Essigsäureäthylester versetzt, wonach man das 4-(3-Isopropylamino-(2,S)-2-hydroxy-propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid-hydrochlorid erhält, F. 256-258°, [a)^° = -23,5° in Methanol.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

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b) Eine auf 120° erwärmte Schmelze von 100 g 5,6-Anhydro-l,2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose und 100 g Hydrochinonmonobenzyläther wird mit einigen Tropfen Pyridin versetzt, wobei durch Aussenkühlung mit lauwarmem Wasser die Innentemperatur unterhalb 140° gehalten wird. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 140° gerührt, anschliessend auf 80° abgekühlt, mit 500 ml Methanol und dann mit Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach einigen Stunden Stehen bei 0° werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, wonach man l,2-0-Isopropyliden-6-0-(4-benzyloxyphenyl)-a-D-glucofuranose erhält; F. 99 - 102°; Rf-Wert = 0,25 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid: Methanol 15:1.

c) Eine auf 70° erwärmte Lösung con 127,3 g 1,2,0-Isopropyliden-6-0-(4-benzyloxy-phenyl)-a-D-glucofuranose in 800 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit 500 ml Wasser versetzt, 14 Stunden bei 70° weitergerührt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus 1 Liter Eisessig umkristallisiert, wonach man 6-0-(4-Benzyloxy-phenyl)-D-glucose erhält; F. 164-168°; Rf-Wert = 0,61 auf Kieselgeldünnschichtplatten mit Methanol; [cc] ^⁰ - -62° + 1° · (Methanol, c = 0,985).

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d) Eine Suspension von 36,2 g der erhaltenen 6-O-(4' Benzyloxyphenyl)-D-glucose in einem Gemisch von 600 ml Methanol, 1.0 ml Eisessig und 60 ml Wasser wird unter Aussenkühlung und Rühren während 15 Minuten mit 64 g Natrium-meta-perjodat portionenweise versetzt und 20 Stunden bei etwa 25° gerührt. Man filtriert das unlösliche Material ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht diese Lösung mit Wasser, trocknet-über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und in eine auf -5° abgekühlte Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 150 ml Methanol und 40 ml Wasser während 45 Minuten einegtropft. Nach weiteren 15 Stunden Stehen bei etwa 25° wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit eiskalter 2-n. Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat das Lösungs- ": mittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wonach man das l-(4-Benzyloxyphenoxy-2S,3-dihydroxy-propan erhält; F. 134-138°; Rf-Wert = 0,32 auf KieselgeldUnnschichtplatten im System Methylenchlorid:Methanol 15:1.

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e) Eine auf -10° gekühlte Lösung von 8,2 g des erhaltenen 1- (4-Benzyloxy-phenoxy)-2S, 3-dihydroxy-propan in 20 ml Pyridin wird unter Rühren und FeuchtigkeiteausSchluss während 4 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 5,7 g p-Tosylchlorid in 30 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei etwa 25° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform und Wasser verdünnt, die abgetrennte organische Phase mit eiskalter 2-n. Salzsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird Säulenchromatographisch auf 250 g Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid: Essigsäureäthylester 19:1 gereinigt und das Produkt aus Essigsäureäthylester/Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wonach man das 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2R-hydroxy-3-p-tosyloxy-propan erhält; F. 70-74°,Rf-Wert = 0,36 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid: Essigsäureäthylester 19:1; [α]_β = 11 ^T 1° (Chloroform, c = 1,631).

f) Eine Lösung von 3,8 g l-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2R-hydroxy-3-p-tosyloxy-propan in 40 ml Aethanol und 4 ml Isopropylamin wird 30 Stunden bei einer Temperatur von gehalten und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der

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- JJL -

Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 2-n. Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wonach man das l-Isopropylamino-^S-hydroxy-S-(4-benzyloxyphenoxy)-propan erhält, welches aus Methylenchlorid/Petroläther umkristallisiert wird; F. 91-93°.

Diese Verbindung wird in wenig Aethanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis pH 4 versetzt, dann gibt man Aether bis zur Trübung zu. Nach dem Abkühlen kristallisiert l-Isopropylamino-2S-hydroxy-3~(4-benzyloxyphenoxy)-propanhydrochlorid aus, welches abgesaugt und getrocknet wird; F. 161-163°; [aJ^⁰ = -19 * 1°; [α]^° = -57° + 1° (Methanol: c = 4,903).

g) Eine Lösung von 1,6 g l-Isopropylamino-ZS-hydroxy-3-(4-benzyloxy-phenoxy)-propau-hydrochlorid in 160 ml Aethanol· wird mit 0,2 g 5% Palladium auf Kohle bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 45,6 ml 0,1-n. Natronlauge gelöst und die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach man das l-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)-

Ig

on _i_ on

propan erhält; F. 127-128°; [ccj^ = -1° - 1°; [α]*" = + 2^C - 1° (Methanol, c = 0,940).

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Eine Lb'sung von 0, 7 g des erhaltenen 1-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propan in 5 ml Methanol wird mit 9,1 ml einer 4%-igen Lösung von Fumarsäure in Methanol versetzt. Dazu gibt man Aether bis zur Trübung zu und kühlt die Lösung ab. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und stellen das 1-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propan . 1/2 Fumarat dar; F. 209-211°; [a]^ = -23° ± 1°; [cc]£jj = -68° t 1° , (Methanol, c = 1,061.

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Beispiel 4:

1,0 g 4-(3-Isopropylamino-(2,S)-2-hydroxy-propoxy)-phenyl-2,3,4, o-tetra-O-acetyl-p-D-glucopj^ranosid-hy drochlorid werden in 50 ml bei 0° mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und 7 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird im Wasserstrahlvakuum vollständig eingedampft, der Rückstand nacheinander mit je 10 ml Essigsäureäthylester und Isο-propanol verrieben und abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält :aan das 4- (3-Isopropylamino- (2,S)-2-hydroxypropoxy)-phenyl-β-D-glucopyranosid-hydrochlorid; F. 168-170° ,

90
Ia]ZT = - 40,8° in Methanol.

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Beispiel 5:

Tabletten enthaltend 20 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt:

Zusammensetzung

1-[p-(ß-D-Glucopyranosidyloxy)-phenoxy]-(2,S)

hydroxy-3-isopropylamino-propan Weizenstärke Milchzucker Kolloidale Kieselsäure Talk

Magnesiumstearat

145 mg

Herstellung

Das 1-[p-(ß-D-Glucopyranosidyloxy)-phenoxy]-(2,S)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

20	mg
60	mg
50	mg
5	mg
9	mg
1	mg

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Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche .Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 145 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpresst.

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Claims (30)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Derivaten des l-Phenoxy-2-hydroxy~3-amino-propan der S-Konfiguration. der Formel I

0 - CH₂CHOHCH₂ - NH - R_£ (I),

worin R, ein Zuckerrest ist und R₂ Isopropyl, tert,-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Metliyl phenäthyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein Phenol der Formel II

(II),

worin R, obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III

^Xl

Z- CH₂ - CH - CH₂ - NH - R₂ (III),

umsetzt, worin R₂ obige Bedeutung hat, Z reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist und X₁ Hydroxy ist und Z und X₁ zusammen Epoxy ist, oder Z und der Wasserstoff der Aminogruppe zusammen eine direkte Bindung sind, oder b) eine Verbindung der Formel IV

O - CH₂ - CH - CH₂ - Z₁ (IV),

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worin R, obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V

Z₂ - R₂ (V)

umsetzt, worin R^ obige Bedeutung hat, einer der Reste Z, und Zp Amino ist und der andere reaktionsfähiges verestert es ■■ Hydroxy ist und X, Hydroxy ist, oder Z-, zusammen mit X, Epoxy ist und Z^ Amino ist, oder

c) eine Verbindung der Formel VI

OH

ο - CH₂ CH - NH - R₂ (VI) .

worin R„ obige Bedeutung hat, mit einem 0-niederalkan.oylierten oder O-benzoylierten Zucker umsetzt, oder

d) in einer Verbindung der Formel I, worin R, und R~ obige Bedeutungen haben und welche an der Aminogruppe und/oder an der Hydroxygruppe abspaltbaren Reste aufweisen, diese Reste abspaltet, oder

e) eine der Formel I entsprechende Verbindung, worin der Stickstoff mit einem seiner Substituenten doppelt verbunden ist, oder worin ein an den Stickstoff gebundenes C-Atom eine Hydroxygruppe trägt, reduziert,

und, wenn erwünscht erhaltene Salze in andere Salze oder in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

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2. Verfahren nach Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ein Halogen oder ein Sulfonyloxy ist.

3. Verfahren nach Anspruch Ib, dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ein Halogen oder ein Sulfonyloxy ist.

4. Verfahren nach Anspruch Ic, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer organischen Silylverbindung vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Trimethylsilylchlorid oder Hexamethyl-disilazan verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch Id, dadurch gekennzeichnet, dass abspaltbare Reste durch Solvolyse der Reduktion abspaltbare Reste sind.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein einwertiger, durch Reduktion abspaltbarer Rest ein oc-Arylalkyl, ein oc-Aralkoxycarbonyl, ein 2-Halogenalkoxycarbonyl oder ein Arylsulfonyl ist.

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8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein zweiwertiger, durch Reduktion abspaltbarer Rest ein gegebenenfalls substituiertes Methylen ist. ·

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein gegebenenfalls substituiertes Methylen Arylmethylen ist.

10. Verfahren nach Anspruch Id, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Di-leichtmetallhydrid, einem Hydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert,

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man aus erhaltenen Diästereomerengemischen von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen durch fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatographie die optisch aktiven Verbindungen der S-Konfiguration der Formel I herstellt.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive Ausgangsmaterialien der S-Konfiguration verwendet.

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13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahren als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel IX

R₁-O -<ζ "V)- 0 - CH₂CHOH - CHO (IX)

mit einem Amin H₂N-R₂ in Gegenwart eines Reduktionsmittels, umsetzt, wobei R-, und R₂ obige Bedeutung haben, oder dass man ein Amin der Formel X

R _ ο —<y y— 0 - CH₂CHOHCH₂ - NH₂ (X)

mit einem Keton 0 = RA in Gegenwart eines Reduktionsmittels wobei Ri H gleich R„ ist und R, und R₂ obige Bedeutung haben.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch

gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit Schutz· gruppen im Zuckerrest R, die Schutzgruppen abspaltet.

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16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive l-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propane der S-Konfiguration der Formel I, worin R, gegebenenfalls O-niederalkanoyliertes oder 0-benzoyliertes 1-Glucopyranosidyl ist und R^ Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a~Methylphena"thyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl ist, herstellt..

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive l-Phenoxy-2-hydroxy-3.-amino-propane der S -Konfigur at ion der Formel I, worin R-, O-Acetyl-l-glucopyranosidyl oder O-Benzoyl-l-glueopyranosidyl und R« Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes cc-Methylphenäthyl oder l--Methyl-3-phenyl-propyl ist, herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propane der S-Konfiguration der Formel I, worin R-. 1-Glucopyranosidyl oder O-Acetyl-l-glucopyranosidyl ist , und R„ Isopropyl oder tert.-Butyl ist, herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[p-(ß-D~Glucopyranosidyloxy)-

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phenoxy] -2S~hydroxy-3-isopropylaniino-propan oder 4- (3-Isopropylamino-2S-hydroxy-propoxy)~phenyl~2,3,4, 6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosid herstellt.

20. Verfahren nach den Ansprüchen I₅ 11, 12 und 16 bis 19j dadurch gekennzeichnet, dass man Salze der erhaltenen Endprodukte der Formel I herstellt.

21. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 11, 12 und bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man therapeutisch verwendbare Salze von Endprodukten der Formel I herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze mit N-Cyclohexylsulfaminsäure oder
Salzsäure herstellt.

23.) Optisch aktive 1-Phenoxy-2-hydroxy-

3-amino-propane der S-Konfiguration der Formel I

0 - CH₂CHOHCH₂ - NH - R₂ (I),

V7orin R, ein gegebenenfalls 0-niederalkanoylierter oder O-benzoylierter Zuckerrest ist und R₂ Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphenäthyl oder l-Methyl-3-phenyl-propyl ist.

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24. Optisch aktive l-Phenoxy-2-hydroxy~3~aumiopropane ■ der S-Konfiguration der Formel 1 nach Anspruch 23,,.wprin R, 0-Acetyl-l-glucopyanosidyl oder O-Benzoyl-l-glucopyranosidyl und R„ Isopropyl, tert»-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes tx-Methylphenäthyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl ist.

25. 1-[p-(ß-Glucopyranos idyloxy)-phenoxy]-2S--hydroxy-3~isopropylamina-propan.

26. 4-(3-Isopropylamino-2S-hydroxy-propoxy)-phenyl-2,3, 4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid.

27. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 26 in Form ihrer Salze.

28. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 26 in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

29. Pharmazeutisches Präparat'enthaltend eine der in einem der Ansprüche 23 bis 26 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial.

30. Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.

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