DK149749B

DK149749B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkyl-2-hydroxy-metyl-3,4,5-trihydroxy-piperidinderivater

Info

Publication number: DK149749B
Application number: DK269178AA
Authority: DK
Inventors: Hiromu Murai; Hiroshi Enomoto; Yoshiaki Aoyagi; Yoshiaki Yoshikuni; Masahiro Yagi; Ichiro Shirahase
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1977-06-25
Filing date: 1978-06-15
Publication date: 1986-09-22
Also published as: SE430333B; FR2420529A1; NL176071B; DK149749C; JPS5412381A; SE7805329L; NL176071C; US4182767A; FR2420529B1; ATA451778A; IT7849760A0; DE2824781B2; IT1104743B; NL7805253A; JPS5943459B2; BE868329A; GB1555654A; CH633264A5; DE2824781C3; AT365576B

Description

i 1*3749

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-alkyl-2-hydroxymetyl- 3,4,5-trihydroxy-piperidinderivater med den almene formel

OH

H0_ JL „OH

cx I Δ

R

hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

De omhandlede forbindelser med den ovenfor viste formel I er hidtil ukendte forbindelser som ikke tidligere er beskrevet i litteraturen, og det har vist sig at disse forbindelser har en medicinsk yderst nyttig egenskab nemlig evne til at inhibere forøgelsen af blodsukker hos sukkerbelastede dyr.

De omhandlede forbindelser er strukturelt nært beslægtede med forbindelsen nojirimycin, som ifølge Chemical Abstract, 1967, bind 66, 85989q antages at være 5-amino-5-deoxy-D-gluko-pyranose. Trods denne forbindelses nære strukturelle slægtskab med de her omhandlede forbindelser har den vist sig ikke at have disse forbindelsers inhiberende virkning på blodsukkerstigningen hos rotter, der belastes med et kulhydrat.

De omhandlede forbindelsers inhibering af blodsukkerstigningen hos således belastede rotter er derfor undersøgt under sammenligning med strukturelt mindre beslægtede kendte forbindelser, der er tilgængelige i handelen som hypoglykæmiske midler. Disse kendte hypoglykæmiske midler er tolbutamid, dvs.

l-butyl-3-(p-tolylsulfonyl)-urinstof, metformin, dvs. 1,1-di-metylbiguanidid, og glibenklåmid, dvs. 5-klor-N-[2-[4-[[[(cy-klohexylamino)-karbonyl]-amino]-sulfonyl]-fenyl]-ætyl]-2-me-toxybenzamid.

Ved undersøgelsen sammenlignedes den inhiberende virkning mod blodglukose-stigning af den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse N-metylmoranolin (dvs. N-metyl-2-hydroxy- 149749 2 metyl-3,4,5-trihydroxy-piperidin, formel I, R = metyl, MOR-14) med virkningen af de ovennævnte kendte forbindelser under anvendelse af med forskellige kulhydrater belastede rotter, og det er fastslået, at MOR-14 udviser en fremragende og karakteristisk virkning.

Den benyttede forsøgsmetode og de vundne resultater fremgår af det følgende.

Forsøgsmetode og benyttede materialer

Fem uger gamle hanrotter af stammen SD fastede natten over og klokken 10 til 11 den efterfølgende formiddag blev deres halevene skåret og der opsamledes 10 μΐ blod. Dette opløstes og hæmolyseredes i 500 μΐ isafkølet destilleret vand som i det følgende skal betegnes som "start-blodopløsning".

Derpå blev 2 g/kg kulhydrat (dvs. sakkarose, kogt opløselig stivelse eller maltose) indgivet oralt til rotter (4-8 rotter pr. gruppe) sammen emd forbindelsen MOR-14 eller med andre i handelen tilgængelige hypoglykaaniske midler, dvs. metformin, tolbutamid eller glibenklamid.

Med hensyn til forbindelsen MOR-14 og metformin blev disse opløst i vand og de resulterende vandige opløsninger blev indgivet til rotterne sammen med kulhydraterne mens tolbutamid og glibenklamid blev indgivet i form af en 0,5%s karb-oxymetylcellulose-suspension sammen med kulhydraterne.

Grupper som fik indgivet vand eller 0,5%s karboxymetyl-cellulosesuspension alene betegnes "basisgrupper" og dem som fik indgivet sakkarose, stivelse eller maltose alene betegnes "kontrolgrupper".

Blod opsamledes fra halevenerne 30, 60, 90, 120 og 180 minutter efter indgift af kulhydrater og lægemidler og disse opsamlede blodprøver behandledes på samme måde som ved behandlingen af start-blodpløsningen.

Proteiner fjernedes fra alle disse (hæmolyserede) blod-opløsninger med 0,3N bariumhydroxydopløsning og 5%s zinksulfat-opløsning og nogle portioner af den ovenstående væske vundet ved centrifugering underkastedes måling af blodglukoseniveauet. Niveauerne måltes ved hjælp af et udstyr ("New Blood Sugar" ® fra Boehringer Mannheim - Yamanouchi Pharmaceutical) som be- 3 *48749 nytter glukoseoxydasemetoden.

Differencerne mellem blodglukoseniveauet i opløsningen for hvert måletidspunkt og i start-blodopløsningen beregnedes og disse differencer er defineret som "blodglukoseændringer" ved Δ30, Δ60, Δ90, Δ120 og Δ180 minutter. Derpå bestemtes arealerne under kurverne (AAUC) for blodglukoseændringsvaerdierne ^ (Δ30, Δ60, Δ90, 1Δ120 og Δ180) for hver rotte og derefter beregnedes ifølge den nedenfor angivne ligning inhiberingen i % for den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse MOR-14 ved tre forskellige doser og for andre hypoglykæmiske midler ved hvert målepunkt: (kontrol AAUC) - (prøve AAUC)

Inhibering (%) = -- x 100 (kontrol AAUC) - (basis AAUC)

Derpå beregnedes ED-værdierne (effektiv dosis der udviser 50%s inhibering) for hvert middel ud fra hver procentuel inhibering ved hvert målepunkt og styrken af inhiberings-virkningen for hvert middel mod blodglukosestigning sammenlignedes.

Resultater

De afprøvede midlers virkninger i rotter belastet med sakkarose, stivelse og maltose er givet i det følgende. Blodglukoseniveauet før indgift af lægemidler og kulhydrater var 60-80 mg/dl i alle tilfælde. De anvendte rotters legemsvægt var 110-140 g.

1) Inhiberende virkning af forbindelsen MOR-14 mod blodglukose-stigning_i_sakkarosebelastede_rotter_______________________

Forbindelsen MOR-14 blev indgivet oralt sammen med 2 g/kg sakkarose i doser på 2, 6 og 20 mg/kg. Den derved iagttagede blodglukoseniveau-stigning er vist i tabel 1. Forbindelsen MOR-14 udviste signifikant inhiberende virkning mod blodglukoseniveau-stigning i en dosis på 6 mg/kg og derover. Da dosen var 20 mg/kg var den inhiberende virkning nærmest fuldstændig.

Metformin udviste signifikant inhiberende virkning mod blodglukoseniveau-stigning ved 300 mg/kg. Imidlertid er dets «0749 4 virkning ved indgift af 1000 mg/kg betydeligt svagere end for forbindelsen MOR-14 i en dosis på 20 mg/kg. Der henvises til tabel 2.

Tolbutamids inhiberende virkning mod blodglukoseniveau-stigning var næsten den samme som for forbindelsen MOR-14.

Ved højere doser blev blodglukoseniveauet imidlertid mindre end normalt efter 90 minutter. Efter 180 minutter var den 34 mg/dl lavere end ved 0 minutter (dvs. på starttidspunktet), hvilket forårsager en alvorlig hypoglykæmisk tilstand. Der henvises til tabel 3.

Glibenklamid udviste kraftigere inhiberende virkning end tolbutamid. Imidlertid blev fremkomsten af en hypoglykæmisk tilstand også iagttaget ved indgift af lavere doser. Jvf. tabel 4.

2) Inhiberende virkning af forbindelsen MOR-14 mod blodglukose-SiY§§H§i.igning_i_stivelsesbelastede_rotter__________________

Forbindelsen MOR-14 blev indgivet oralt til rotter sammen med 2 g/kg af en kogt opløselig stivelse i doser på 5, 10 og 20 mg/kg. Resultaterne er vist i tabel 5. Forbindelsen MOR-14 udviste således en signifikant inhiberende virkning mod blodglukoseniveau-stigning i en dosis på 5 mg/kg og derover.

Som det fremgår af tabel 6 var metformins^ virkning svag. Dets virkning ved 500 mg/kg var lavere end for 20 mg/kg af forbindelsen MOR-14.

Som det ses i tabel 7 var tolbutamids inhiberende virkning svagere end for forbindelsen MOR-14 ved Δ30 og Δ60 minutter men kraftigere ved Δ120 og Δ180 minutter. Imidlertid blev der ved en dosis på 30 mg/kg iagttaget den samme hypoglykæmi-ske tilstand som i tilfældet for sakkarosebelastede rotter.

Som det fremgår af tabel 8 udviste glibenklamid ligesom tolbutamid en inhiberende virkning mod blodglukoseniveaustig-ning men fremkomsten af en hypoglykæmisk tilstand var tydelig selv i en dosis på 2 mg/kg.

1*3749 5 3) Inhiberende virkning af forbindelsen MOR-14 mod blodglukose- niveausti2ning_i_maltosebelastede_rotter______________________

Forbindelsen MOR-14 blev indgivet oralt sammen med 2 g/kg maltose til rotter i en dosis på 3, 15 og 75 mg/kg og blodglukosestigningen var som vist i tabel 9. Det fremgår at forbindelsen MOR-14 udviste signifikant inhiberende virkning i en dosis på 3 mg/kg og derover.

Skønt metformin som vist i tabel 10 udviste signifikant inhiberende virkning mod blodglukosestigning i en dosis på 150 mg/kg og derover var virkningen betydeligt svagere end for forbindelsen MOR-14.

De inhiberende virkninger af tolbutamid og glibenklamid var som vist i tabel 11 svarende til tilfældene for sakkarose- og stivelse-belastede rotter og de var svage ved Δ30 og Δ60 minutter og kraftige ved Δ120 og Δ180 minutter. Der blev imidlertid iagttaget hypoglykæmisk tilstand i grupper der fik indgivet høje doser.

4) Sammenligning af ED,-q-værdier ED^q-værdierne der udviste 50%s inhibering af AAUC for forbindelsen MOR-14 ved forskellige målepunkter sammenlignedes med de tilsvarende værdier for metformin, tolbutamid og glibenklamid. Jvf. tabel 12.

ED^q-værdierne for forbindelse MOR-14 var meget lave ved 30 og 60 minutters-punkterne hvor blodglukoseniveauet stiger kraftigt. Dette blev iagttaget ved alle de undersøgte kulhydratbelastninger (belastning med sakkarose, stivelse og maltose).

Med tiden steg værdierne lidt efter lidt. ED5Q-værdierne for metformin var betydeligt højere end dem for forbindelsen MOR-14 i alle typer kulhydrater og den blodglukoseniveauinhiberende virkning var meget svag.

EDsQ-værdierne for tolbutamid var lavere end for metformin men højere end for forbindelsen MOR-14 ved 30-90 minutter. Værdierne var næsten identiske ved 180 minutter. Dette skyldes som allerede beskrevet den kendsgerning at der fremkommer en hypoglykæmisk tilstand ved 120 og 180 minutter.

6 143749 ED^-værdierne for glibenklamid var betydeligt lavere end for tolbutamid ved forsøgene med belastning med stivelse og maltose mens de var højere end dem for forbindelsen MOR-14 ved 30-90 minutter. Ved 120-180 minutter var de lavere hvilket skyldtes at der blev iagttaget en alvorligere hypoglykæmisk tilstand end for tolbutamid.

I forsøget med belastning med sakkarose var ED^Q-værdi-erne lavere end for forbindelsen MOR-14 og for tolbutamid ved 90-180 minutter mens de var højere ved 30-60 minutter.

52S3siH§i2S

Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse MOR-14 inhiberer tydeligt blodglukoseniveaustigningen i rotter belastet med kulhydrater såsom sakkarose, stivelse og maltose og virkningen er mærkbar ved 30-60 minutter hvor et højt blodglukoseniveau er signifikant.

Derimod er virkningen af metformin, der er et i handelen tilgængeligt oralt middel mod diabetes mellitus, svagere. Da virkningerne blev sammenlignet ved ED^Q-værdier der udviser 50%s inhibering af ΔΑϋϋ var virkningen af metformin kun 1/30 til 1/300 af virkningen af forbindelsen MOR-14.

Skønt tolbutamid og glibenklamid, der begge er vidt anvendte orale midler mod diabetes mellitus, udviser kraftigere inhiberende virkning mod blodglukoseniveaustigning end metformin, er deres virkninger ved 30-60 minutter hvor der iagttages udtalt høje blodglukoseniveauer, svagere end virkningen af forbindelsen MOR-14. Både tolbutamid og glibenklamid sænker mærkbart blodglukoseniveauet 120-180 minutter efter indgiften, men i de grupper hvor der blev indgivet en stor mængde lægemiddel blev der iagttaget en sænkning på mere end 30 mg/kg under det normale niveau.

Det skal bemærkes at en sådan hypoglykæmisk virkning er en meget farlig bivirkning og det skal fremhæves at den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse MOR-14 ikke på nogen måde udviser en sådan hypoglykæmisk virkning.

Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse MOR-14 udviser således to karakteristiske og ønskelige egenskaber.

149749 7

Den ene er at den mærkbart inhiberer de høje blodglukoseniveauer hos kulhydratbelastede rotter og den anden er at den ikke har nogen skadelig bivirkning til sænkning af blodglukoseniveauet under dets normale værdier. Forbindelsen MOR-14 er således et væsentligt bedre lægemiddel end de kendte og i handelen tilgængelige midler såsom metformin, tolbutamid og glibenklamid.

149749 8 β -η κ g -i ro in ι/ι ο +1 +| +[ +| + 1 οο . ι-ι οο ο cm t" -a·

ί_| < «Μ 1-1 CM

ω -Ρ -Ρ

2 X

XXX

0) Ν -¾1 Ν 00 «3*

Φ ο +[ +| +| +1 +| I

4-ϊ CM « tn Huii^ior^H Ο

ro <3 ri ni ίο m η S

0) β η (ϋ Ο X X -ο Μ — X X β 0 Η Ν Π 15 01 ΙΟ Μ 0Q Ρ td \ +1 +[ +[ +( +[ Ο X Dl Ο <Η λ; g 03 CO Μ Μ ο Ν Η

(θ'— <1 ^'ί'ΠΗ <D

ιη ^ iji Ό •Ρ β 0) Η •Η X X X S0 D> Ρ X XX Ρ β|0 Η m μ <# η Ο -Ρ •Η β -Ρ β ρ ίϋ +1+1 +1 +1 +1 +0

Ό (U Ο Ο X

β mvommHinu") Μ RJ 0<<+ιηιπΗΗ Η (U Λ! Ρ ·Ρ tn β 0) +> 0 Η · Ρ ,Χ D> X χχ η .β ό β ό χ χχχ . Η Η Ο θ' ΙΟ 10 Ν ΙΟ 01 Η 0

Di r—i Ή .β Ό PQ +[ +1 +1 +1 +1 +| -Ρ Ρ 0 ο ο Η ronoivo^vo -Ρ +> 4-ι η < in if Η Η Φ 0) Ρ > ·Ρ οιΰ aj *η η, > (Ρ Η Η Φ ο -3· (1) β » rH Φ ·Ρ ο ι β η æ m m ίο Φ ο; -ρ > ν

Ο SO

2 , Γ* ft Ρ X!

4-1 <ΰ X

cd Ρ --- X

— (U Di

Di CP +) X

β ιη Λ! β \ Η Ή\ (U Di β tn Di tn X ο S CM ID ο as

P Q — CM P CM

Ή Q-t > tu tn Ρ 0 o tn »

Η H <U 0 O

<D 0 + β P

h QjtnprP o) id μ <u a p +) ι h x Λ βιηβρί η Λ ft β ρ rd ο ο id id εί upaxis Ε tn χ 149749 9

β X

•Η X

. g h< η in m vo O o +[ +l +1 +1 +1 +J oo P h r- r- ·+ co oo

O < CM PI Μ H

p 0 Ό ’

OX C

P X -H

to cm m η -+ n 5

(0 P

H — o +[ +l +| +1 +1 0

0 H CM +J

XI Ό Η Οι Ο Η H 00 +)

d)\<l C0C0P0CM O

tO O' S

OS .

p 3 (B XXX Ο Μ O' X X X v M β ro cm in m co 3

(tj *H

to P +1+1 +1 +1 +1 P

Ό ο O

•H β ο ro ro cm cm H

fB < Μ1 Μ1 (Ο N H

tr> OJ 0) C to

HO Φ H

P X X XX 0 0

Ό 3 X X X S P

β Η I—i CM t'- CM 00 P

fB cn ο β

Ο) Ό +1+1 +1 +1+1 +> O

to ο o +> X

OHlOOi’+Oiin^' 0

X pQ < r- m -+ ro pH

3 -H

H 5m P

O' · Ο) Ό X XX W > Ό

Ο X XX · Λ H

H rH -+ ΙΟ Ό VO WO

X3 Η X

+ I + 1 + I + I + I +1 Η P

o(0 O P 0 å on -+ m ο in vo -H+i

<Hoioovoin Ό P

β P O -H

•H fB >

g > -Η H

P η O

o Ο Ό «·

ip Ό β O

p β -+ -+ -+ ^ Ό -H

m -H v g e > Q) ft

m pH

(0 ο λ x

P X

O' --- 0) β O' P O' •h to λ: c m β H\ O \ X tool ooo ioo>

p 0 g ooo fB

•Η Ω w HOOO PCM

> h a ~ O in

β POO

-H to *

CM H g Q) Ο O

OOP fi P

H OitAPO OHS'/ o a -η +> m h xs X5 3 to β P H ,¾ ft ο p ttf o o ni (ΰ

EM WCQ«a Em W X

ίο ί49749

C X X X

•Η X XX

• g ro ro cm »d* in oo .μ H cm o H in ^ O < i cm Η I ro P i

0) J

φ 'O

<D XXX -H

+) x x x x ε tn ^ «^nHCMin to

tti i—) -P

rH Ό O +| +| +1 + 1 +[ C

Q) \ cm Λ ,q tjiHnooinmm h

<D £ < cm i-h cm O

tn -- i -P

M tji C

to C X XX dj λ: -h x x x x ό

,ϋ ρ ^ ro r~ ro id C

t0 Ό

tn c +1+1 +1 +1 +1 P

ffi O 0)

-Η u ΟΙ ΟΙ I1 Η Π (N H

tn < CM 1—I rH H

θ' O I d> C X .

ri p Ό p Η X XX 0)

Ό tn X XXX £ rH

C Ό ro "3" -sr cm r~ O

B O 0) P

(1) H +1 +[ +1 +1 +! +> +>

tn cq o -PC

O ioHror-cnm O O

X < h id ro U X

C

rH P H

tP · 0) -P

Ό X X Η > -P

O X rH X · Λ _ η HorHinr·' ω Ό

J3 rH rH rH

+ 1+1+I+1+! +1 *h O

»te o -P Λ

O) CO rH rH O O ·Ρ P

«3 H 00 >D tn CM Ό-Ρ0

Ό P OJ 4H

ri B > ε ί> ·η -p ni rH tj>

-P φ Ό H

C Ό C O

,q c m m ^ ρ< <3< Ό -p *

Η Ή O

o ε > +> (1) v

P H

Ή dl Λ Qj

to P

~ fl) r-' X

cn tn -P U> X

C ω X CX

Η ·Η \ 0) \ C tn &> m m m in t7>

λ οε η B

P Q —' P CM

•Η ϋ '-r in > Ό <D o h p tu ε m o

ro H t0 (DO

<D O -P C P v H a ifl P 3 d) (0 <d a -η +) λ H^a Λ C in c η h x to P (0 O O tO (0

EO OOXitt E-t W X

149749 11 •

α C X XXX

+) Ή X XXX

4J g ro ro. vo ro ro ° o +| +| +1 +1 +1 oo <U h ^ i—i m o vo Ό < (N H ro ro <U III · +» Ό (0 ·Η «] ε ΓΗ X XXX « O H X X X X Η

Χϊ Ό « οι η in X

<U \ β w θ' ο +[ +| +1 +! +[ 0) Ο £ Μ Λ Μ η ιη ο ro ιη ro Η α$ < ro ι I ro Η ,Χ tn ι tn -X c (Ο ·Η β 0) Ρ X X X X Ο) Ό X XXX Ό •Η C rovovoror- d

OJ

tn tu +1+1 +!+!+[ u β to o to

•Η o en H ro en vo ιη H

Ρ X < ^ HH H

Od I tu

β Η H

Rj tn t) O

ti) Ό X X tU P

to o x xxx ε +> OH n t' e <ί ^ β x cd tu o d +1 +1 +1 +1+1 +> * H o +>

tn voHrovoin'3' OH

Ό o H vo ro ro ro pH

O +>

h P

Λ · 0) Ό

X w > H

•to X X * Λ O

di ro r- in vo to χ . Η p Ό +I+I+I+I+I + i h o H O +) lw g rorootncoH h

itj < H 00 VO VO vo Ό +> H

H p tu β > -i ° Q) η O' £ tU Ό o Η Ό fi η β in vo in in in 'd h v tn ’d ^ ε > o,

iw , (U

(0 P H

p x CJ - O y—w h &> +2 tn β to λ: p x X h\ $ v p iotn h ro o SO’ η o ε h æ > Q— p <Ί ft — m <U o P tu - to o

rj* Hl Φ O

tu O β tJ β p v

Η O, tO P tU H tU ItJ

tu o, h +> λ ε η ,χ & xi d to β h to η ,x

itj pftjOHH itj itJ

eh u m ix u ,x b to x 149749 12 c η h 'sr

g cm *3* m H m H

i o +1 +1 +1 +i +1 « • 00 2

μ Η H ID σι O S

0) <1 I H CM H

+J C

Tj ø O Ί3

c. C

H X X

ø Ό X X P

H \ H CM CM 00 Γ0 0

0 Dl H

4j £ o +1+1+1 +1 +1 m '— cm < h in ro ό 0 C <ϋ λ ·η ε

ø P

ø *d X XX

0 C X O X X +>

pH ftj ^ ΓΟ H CO -P

0 0 o

> ø +1+1 +1 +1 +1 H

•ri O O

4J ,«4 (ΪΪ CM ^ H "3· 00 P

tn C < ro in h ø pH > Η θ’ Λ

>0 O

(j> O X X X X 1-1 P

C pH X XXX Η -P

-pi® ro -=^ r- cm cm -PC

O +1 +1 +1 +1+1 -P x co a)

φ νοσιΐ^ιοιηιη >pH

ø < ID CO Η H HH

to o> +> O 'S ^ ly* 1 C ^

3 XXXX H-HpH

pH XXXX · ^ o

[Ti CM C^ ΓΟ ΓΟ pH W > JG

Ό 0 P

0 +1+1+1+1+1 +1 ^ ,°

pH O Λ 4H

ro io # in m ri h

< cocmpHpH Xi -- H

ord P tP

Qj SJ Λ! H

> \ o Ί^ι pH U> *· pH <2 °

1 Ό CM

(i; CVDcoiniDin T5 -— v

O H

2 g ø a ø

+1 P rH

nj ø ø X

p > x

tr> — ØH

C O' -P -P

•p) in ,ϋ C ø C h\ O) ,14 tnCn moo u tr

U O & pH cm ίϋ H

·ρ| q PH

> a ø in ø tn o p ® *·

H O

in h ø a

0 o 'cp c o V

h a ø p h ø ø a h +> i h +) a xj c ø c d h tn ø P ttS o o <d o

E-i CJPQWS EhXIX

149749 13 β • ·Η β 6 •Η X Η

• g m m m r- m O

H <w

Q) o+|+|+|+l+[ -P

+>oo fl) +> h m σ> o r~ cm ε

O < I Η H

* ' S

.3 ~ G

O) Η X X

+> Ό X XX P

cn \ ro m ^ in ^ <D

id tr> h η εο +i+i+i+[+i h QJ w CM d> Λ H in cm om σ\ n (fl tjl < fM Η I Ό <D c <u in -H 6

i—I H

0) τΙ X X <U

> G X X -P

•H ft) CM H <£> <* ’tf +> +) 11) o

in in +1+1 +1 +1 +1 P

O o

-H ,¾ σι OO H i£> »tf H H

G < m cm cm i O

Di H >

β D> Λ H

•Η Ό O

Η O X XX HH

T3HXXXX *H +> β pq m n t- >o *tf +>fi æ o (U +i +1 +1 +1+1 +> -x tn o <u

O ΙΟ σι Η O H »tf >H

X < t-~ in >tf H Ή Ή G D> +> Η Ό _ D> · β Ό

Ό X XX W -Η H

O X XX ‘2 η m in h cm cn > Λ o ti) h + 1 +1 +1 +1 +1 +1 h o orej o Λ +i

ft covo’d'inooH -H

< co i' m O^-h β P Cr>

•H IB X H

S > \ O

Η H D> *· o ω o

IH Ό CM

+j c in >o m ιο tf Ό—-V

O) -H

g a g ft

IH HH

(0 <D <U X

Η > X

&i — <U -H

β D> +> +> •h in a, β in β ·η \ <i) _ X md> ooo tn 0> H Og in o o (Β·η

•H q —- h m in HH

> h ft il) m O) in o β H ® -

•Η H O

lo Hg O) ft O) O Η β O v H ft 01 H O O) O) ft-H-piH H-Pft Λ G in β +i H D> id Η β O O) Id o E-ι ca « « a ehmx 143749 14

Ti Η . ε β XX Π5 •η X XX £ • g η η ϋ' ΐίΐ 3 φ ο +| +[ +1 +1 +1 Η +) οο ο +J Η Η Γ~ CO CO CM +>

0 < Η Η I CM

Η I G

Η 0) Φ ^ Ό $

φ X XX

β Η X X X X Ρ to τ3 ·5Γ in η η m © <d ν, Η Η CP ο + [ +1 +1 +1 +1 “}

Φ g cm flJ

ο — η η co cm cm to <a cm H cm ό

Φ CP I P

to β ε i—I *rt Φ ft X ® > -d x N v Η β co σι vo co Η +>

Jj SH 0

to φ +I+I+I+I+1 P

to o

•Η ο σ\ cm Η σι Η ο P

M < I 11 CM (Μ H (U

CP 3 £ J

G H ^

-h cr> , P

ft Ό X x d H

Ό 0 X X "1 "ΰ β η cm ^ νο co r- +1¾ fti Ο Φ +1+1 +1 +1+1 +> Μ tn ο Ο to æ <ί m > to ><-) *· < VO m LD H -H -rl

3 CP -P

H ^

tn -GO

TJ X X H -rl H

O X * ' . p r-t to in (M 'f 'ί

3 Φ M

+ [ +1 +1 +1 +1 +1 rj O

0(¾ ο Λ Ή

Oj co vo co m <=r -ft

<3 00 in Ό -H

rrl ft CP

-π s a: h £ > V. ° <0 H CP “

Μ φ O

3 ΐ CM

Xi β ^ ίο in in ^ T3 — v r-1 -ft ο ε φ a Μ to h η

IH φ φ X

id ft > X

^ φ ·Η

Cp CP -Ρ -Ρ G tO ,Χ G to •Η ·Η \ η Ο Ο Φ

β to CP Η ΓΟ to CP

ί< Οβ «Β ·Η Η Q ΜΗ -Η ft 0) ΚΙ ►> rd Φ to ο ·Η ft © - ε η Ο *η td Φ G( φ Ο ·Ρ C Ο. ν Η ft to ft 3 fl> , „ φ ft -ft +) Λ Η Φ ft

,Q β to β Η Η CP

cd ft cd Ο Ο Φ Ο opawti tixix 15 149743

Ti •Η g

. 10 • t—I

. c XX X

H H XXX C

d) gro-^rroncN <U

4-) 12

+) o+i+| +1+1+1 -H

O CO H

^ Η (N O' tD Η Γ0 O' <l I η n

W II G

Ό 0)

0J — V

-PH Ρ

to ·ϋ XXX

(0 \ XXX n

i—I tr> ^ ro cNj -«a* c<*> <D

0) g H

Λ '—o +1+1 +1+1+1 <-* to (NI Φ tu θ' Η H ^ «4* O "+ to C < Η I CM CM Ti Η -Η II Φ (UH 6 > Ό

•Η β X <U

-P g X XXX -P

to tu ^ to ro to vn +>

to O

•Η O +1+1 +1+1+1 U

X o

O' 3 σι σι cm n oh «3* H

C r*4 < η Η Η Φ •Η tn I > H Ti Λ

Ti 0 ·

C i—i X H H

ffi m x x -h o

H

to -P

O +1 +1 +1 +1+1 +» g

χ O tu O

p to Η σι ^ co η o > ,Χ

rH <Hin^«^n -H

tn O' rH

Ti Ti -h

O · C -P

Η X W Ή _ 0 X o o · Ti

H rH C" σι H CG > H

otu (U o ft +1 +1 +1 +1+1 +! η Λ

O HH

Ti n rH rH H1 n lO -ri O

•H -o —( i— (— r~- r— Ό r ih g H O' AS g ·Η H > \

p rH O' rH

c (U O

tu Ti oh «·

XJ ί ιΛ Η· H1 in "i Ti-rO

•rH -H

h g a> v 01 tn H rH ft

UH tu CU

ftj Η > X

— <U -Η X

O' O' -P -P

β tn λ: c w •η h \ to tu C to O' - to O'

X, og O CH tO fB -rH

H Q *-r H rH

•ri ft (I) in >> (U (0 o H S -

rH O

00 Hl (U ft tu o β Ti β o v

H ft 10 H (U -H (U

Λ g H+Jft ,Q O 10 β -H It} H O'

β ptdOHH (0 O

Eh OWW044 E-tXiX

16 M9749

c X

•Η X X ,· 6 «a* en en ρ» Η Μ 0 ο +[ +1 +1 +1 +1 η οο ·0 Η Γ- σ» Η Cl Γ0 "Η < Η Η cg 6 ρ η 2 < η ίΒ & Q) 0 X XX _

,Q U3 X XX

mo in ^ "S* η cm ø ω χ Τ3 Ο 3 +Ι+Ι+Ι+Ι+Ι 3 Η (τ' σι ο ο νο ο ο Μ ø Ό < Η "θ’ ό* Η Η 0> ε ο ri ι—( Η •Ρ W <ΰ XXX _ θ' X X X X ·0 c Η in rf in Ν 0) •η ε η Ρ +1 +1 +1 +1 +1 „ ο Ό Ο (U Μ C ν© r~ ιη ro η οο -Ρ -Ρ

(Β < ιη γ» η -Ρ C

0 Ο Ο 0) n 1¾ 5 ΧΧΧΧ HPrj 3 ΧΧΧΧ · Φ ·* Η Η « Ό Μ1 (Ν (Λ > -Ρ σ +1 +1 +1 +! +1 +1 5 ο ο , ri ri 1-) η h Η Ο <ί Φ Ή Ή Ο ο < οι ιη η ό -Ρ Æ . ρ. Ρ ο0 (U 4) 0 Q. > 0 Ή Η > 0 *Ρ ·Ρ η Ό tn ι c in m m in κι ΌΌΗ (¾ ·ρ β ο Ο ε ·ρ » 5* Ο s Ρ > m 0 0 ν

0 PH

— 0 Λ ft tji O' -Ρ

t! mi c X

•p -P\ 0 01 X

β ω O' <8 M

χ 0 6 co in m 85 \ Ρ θ'- H r- Ρ σ> •p ft m > 0 cm o P r*

O

on H QJ (U

0 O ^ C cn v H ft Cfl Ρ Η Ο) 0 0 ft ·Η +) I H +> ft Λ 3 ω β Pi ri ri ø p ø O O øø eh o m « s Enax 149749 17 t α •Η

g ΓΟ LO πl r—I lO

• o +1 +| +| +1 +[

P (JO

Q) H ^ C>1 Γ* lf> O

•p < H

-P ~

0 H

P Ό

0) Di X

Og XX ·

ni —- G

Jj -H

tn Di o +I+I+I+I+1 S

id G ni p

Η ·Η Η H VO (O Η H O

d) p < I 1-t 1 Ή

o -P

ω c g tn S 6

O tu X

-P tn xx g

H O m t-~ -sr oi ro <U

td λ; ό

g G +1 +1 +1 +[ +1 G

H o

•Η D> σι ni ro H r~ P

•D < ro m h I)

Di 0 H

G H H

•H (Q <U

P XXX _ · χ} XXX ^ ^ c oi r> io tn 0)0

I P

<U +I+I-H+I+I m+J

tn o <UG

O to tu to in tn -PO

^ < m <f N ri -ΡΛ! G 0

H PH

Di * H

Ό X XX W 4 u

O X X X X · <U

i—I PI h li) lO ri CQ > Ό

O Λ H

+ [ +! +[ +[ +i +1,2 0(β o 1-1 Æ

n, ro in t^ o m to "jj Η P

< o oo in ^ Ό -P 0 C η p m

H jB -P

g > <U -H

P η >

0 <U ·Η H

H_| id Dl O

jj c m m in in in 'dO- 0) H C o

g S H

v 4-1 P i> rt (U 0) Dj P i—l

Di (U Λ X

β D> -P X

•H tn ^ G -—· β -ri \ (U tn

χ 10 Di 000 to M

P Og rnoo «\ •r| Q 1—1 ΙΠ lf) PtJl > H Ol U0

O) ON O

G P w - o -H o

r-l H g <U <U

ΦΟΡ G in v h di in p o (U 0 (U ft Η -P 4-1 Η -P ft

.q G in C -P HH

ttJ p G O (U G (d g« o « « s gigx 149749 18

C X ^ X X XXX

•H X X X X X X χ g ro cm οο co m tn ^ Η η (1) ο +| + [ +| +1 +1 +[ +1 +1 Η οο ό f—1 ^ Ο CO Ο OO t' Ο Ν ·Η <] cm cm Η ro ro κ

I III

. α>

Jj γΗ »X

m -c Μ Ρ \ X XX XX ·* 4J01X XX XX § Ο É οο -¾1 μ* co > in η «5 I ^ "'ο +1 +[ +f +1 +1 +1 +1 +! >? (1) 0¾ CM Η c η « ιλ η "# (ί tf co φ σ> 0)·Η< !Ν Η (Μ I Η Ο Ρ Ρ I I Ο4 tn Ό £· ιβ β Λ η s χ χ χ

φ 0J X X X S

ο m r-tronom^r-tocM Φ (D0 Ό ιη χ +1+1 +1 +1 +1 +1 +1+1 3 0 3 0 jj Hoi*4,inr--(M*a,^i,roo η Η (J1 < ΟΟ CM CM Η η cm fl) 3 Φ ι 'i go Η ® X XX X «η Φ η^Γ^νο^Γ^ΐπ^ο Φ Ο g +1 +[ +1 +1 +1 +1 +1 +1 .. ** (do ® g ,—ι νο η^ο^νοο (Ό -Ρ Ο

V ήΗΦΛ'ίίΜ (ΟΐΠίΓ -Ρ .X

c 0 § Ρ η Ο ·Η •Η X Η Μ +» η χ ο · α)

Cji ηοονοιηπ "» οο η W>O

Οΐ +! +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +10 ο Ο Η Λ 00 00 Η Η 00 ιη 00 Ο CM -Η -Η Μ Ό < Η <Λ C0 Ο· tf σι m Μ Ό-ΡΟ •Η Ρ 44 g Μ +» 3 > 0) ·Η

Jj Η > 3 (D Ή Η η Φ 0> ο ,-ι e m m m co ιη in in tf Φ Φ * 0 -η C o ]j ε ·Η v 4-1 Ρ ^ (0 0) 0) ft

PH

οι — οι ja x c oi +> x -ri (Λ.Χ C C, β -rl\ VOOOHOOO <D O'

Ad tn 01 CM VO H 111 U Og ffl \ •h o— y en !> Οι m

Ό (U CM O

•ri P — -

Η ε O

i—I H 3 I 0) 0) Q) 0-P CO G in v

H aWP3 <D -H (DO

α) ο,η-ρχι .o ε η +ι ft Λ 3B5CH Η 3 ΗΗ (0 ρ 3 0 0 ΗΗ 3(0

Ε-1 ο Λ Μ f OM Ε-· S X

19 t*S£49 c

*H

e o • oo

H H

<D o o

+3 Η VO H m t- CMO

+3 ·Η » I * * I ·

0 +) r-OOiOHOCOOOOOCN

M in H oo H m h ft ro ro ro

CD OH

Ό <u

+> O

03 CN

(0 H

H

Q) HH VO Γ~ VO H in 42 -T-l*. *·· * +3 +3 VOOCNHVOOCOCNUlOOCJl

id ro H CN Η H CN

p ft σι «a* «a* Ό ~ 0 >i Cn Λ ft

Η \ O

2 tji <31 * 6 H ro Ή -H * 04J ιηο^ιη^οορ'οοο'ί'σι +4 in c^H r^cNH <f n <n Q) P ft r~ «3* "3<

H HO

Ό •Η s o

VO

<U

ft H

03 -H

-H +) -tfooiinHoor'-vooocJi

g in H ^ VOCOH HVDCN

Rj ft oo in λ in λ ft ο

Sn Η Οι Ο 0 ro a >ι η m Λ Η

+J ^orooooor^^oooi Ο) ο cn oo Ι^ΓΟΗ ο m CN

Μ ft cn ro ΙΟΛΛ VOCOA

Ό OH

d cd 0> ο Ό Ό Ό <3* (D ·Η ·Η Ή Η 03 t) g Og Og 1 H C -H <0 C -H CO c -Η cd

ft (13 H g Η Ή g i—I H g H

O Ό g cd ft g(0ft gcoft

S C^P+3C^5-t+>C^P+>C

•H HOCSCUHOSCDHOOCD p XI I IHX1X1 I Ή X) X3 I M-IXiXJ

O H ft+lH-Hft+JH-Hft+JH-H

M-l 0 O<DOHO<DOHO<DOH

h aa^oaat-ioaatHO o in Q

w

+3 <D

CN Cd 03 Q) H U 0 03 (1) Ό Η H 03 Η >ι <d CD 0 CD Λ ft > +3

,Ο H ft Η H

(ti 0 (li +3 (0 EH ft ω W a 149749 20

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler. Udgangsforbindelsen med formel II, hvor R' er hydrogen, dvs. 2-hydroxymetyl-3,4,5-trihydroxy-piperidin, betegnes i eksemplerne moranolin, mens de vundne forbindelser på tilsvarende måde betegnes N-alkylmo-ranolin.

Eksempel 1 N-Metylmoranolin 1,5 g moranolin [smp. 204-205°C, [a]p4 = +45° (l^O) ] opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer i en blanding af 7 ml vandig formalin og 15 ml myresyre. Derefter koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under nedsat tryk, remanensen opløses i vand og de uopløselige bestanddele fjernes. Det således vundne filtrat føres i en kolonne gennem en ionbytter-harpiks ("Dowex"® 50 W x 4) og efter at kolonnen er skyllet med vand elueres det adsorberede materiale med 0,28%s vandig ammoniak. Eluatet koncentreres til tørhed under· nedsat tryk og den krystallinske remanens omkrystalliseres fra ætanol hvorved den ønskede forbindelse vindes i et udbytte på 1,2 g med smp. 142-143°C, [a]p4 = +15,5° (H20). Behandling med en ækvimolær mængde p-toluen-sulfonsyre giver det tilsvarende p-toluensulfonat som igen omkrystalliseres fra metanol. Smp. 198-199°C, [a]p4 = 12,2° (metanol).

Eksempel 2 N-Metylmoranolin (alternativ metode) I 10 ml DMF opløses 500 mg af moranolin hvorefter der tilsættes 1,0 g vandfrit kaliumkarbonat og 3 ml metyljodid. Blandingen reagerer under omrøring ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og føres i en kolonne gennem en ionbytterharpiks (bowex"® 50 W x 4). Efter at kolonnen er skyllet med vand elueres det adsorberede materiale med 0,28%s vandig- ammoniak. Eluatet koncentreres til tørhed under nedsat tryk, ekstraheres med varm metanol og efter at de uopløselige bestanddele er filtreret fra tilsættes p-toluensulfonsyre. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra metanol. Smp. 198-199°C, udbytte 0,24 g.

149749 21

Eksempel 3 N-Ætylmoranolin 2,4 g moranolin opløstes i 60 ml metylalkohol og der tilsattes 10 ml 85%s acetaldehyd efterfulgt af tilsætning af ca. 0,5 ml Raney nikkel-katalysator (tilgængelig i handelen, industrikvalitet), og blandingen omrørtes i en hydrogenstrøm ved 90°C i 4 timer under et tryk på 50 atm. Efter at reaktionen var afsluttet fjernedes katalysatoren ved filtrering, filtratet inddampedes til tørhed under vakuum, den resulterende remanens opløstes i en lille mængde vand og opløsningen førtes gennem en kolonne af ca. 200 ml "Dowex"® 50 W x 4 (H). Kolonnen vaskedes med vand og det adsorberede stof elueredes med l,5%s ammoniakvand. Eluatet inddampedes til tørhed under vakuum, remanensen opløstes i isopropylalkohol, opløsningen opvarmedes og afkøledes. De resulterende krystaller omkrystalliseredes fra ætylalkohol hvorved der vandtes N-ætylmoranolin.

Smp. 161 -162°C, [a]^ = -2,5° (vand). Udbyttet var på 2,52 g (89%).

Eksempel 4 N-Ætylmoranolin (acetylering efterfulgt af reduktion) 1 g moranolin suspenderedes i 12 ml pyridin og der tilsattes 12 ml eddikesyreanhydrid og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Efter reaktionen sattes der 20 ml vand til reaktionsblandingen under isafkøling, blandingen omrørtes derpå ved stuetemperatur i 1 time og inddampedes til tørhed under vakuum. Den resulterende olie opløstes i 20 ml vandfri tetrahydrofuran og opløsningen tilsattes dråbevis lidt efter lidt til en suspension af 2,3 g litiumaluminiumtetrahy-drid i 30 ml vandfri tetrahydrofuran under omrøring og forsigtighed. Efter at tildrypningen var tilendebragt omrørtes blandingen i yderligere 1 time, der tilsattes lidt efter lidt under isafkøling 20 ml vandfri tetrahydrofuran dråbevis og blandingen overførtes til 100 ml vand, de uopløselige materialer fjernedes ved filtrering under vakuum, filtratet koncentreredes til ca. 20 ml, det koncentrerede filtrat førtes gennem 22 t49749 en kolonne af ca. 100 ml "Dowex"® 50 W x 4 (H), kolonnen vaskedes med vand og det adsorberede stof elueredes med l,5%s ammoniakvand. Eluatet inddampedes til tørhed under vakuum, remanensen opløstes i isopropylalkohol under opvarmning, opløsningen afkøledes, de resulterende krystaller omkrystalliseredes fra ætylalkohol hvorved der vandtes N-ætylmoranolin med smp. 160-162°C, [a]^ = "2,5° (vand), udbytte 0,81 g (68%).

Eksempel 5 N-Propylmoranolin 1 50 ml DMF opløses 1,0 g tetra-O-benzymoranolin (smp. 44-47°C), hvorefter der tilsættes 3,0 g vandfrit kaliumkarbonat og 2,0 g propylbromid. Blandingen omrøres under opvarmning til 60 + 3°C i 12 timer hvorefter den fortyndes med vand og ekstraheres med benzen. Ekstrakten som sådan opløses i en blanding af 10 ml 47%s brombrintesyre og 7 ml eddikesyre hvorefter der opvarmes til 100°C i 1 time. Efter afkøling sættes 100 ml metanol til reaktionsblandingen og opløsningen hydrogeneres over 300 mg 5%s palladium-trækul. Efter at denne katalytiske reduktion er tilendebragt filtreres katalysatoren fra og filtratet koncentreres til tørhed under nedsat tryk. Remanensen opløses i vand og opløsningen føres i en kolonne over en ionbytterharpiks, Dowex ^50 W x 4. Effluenten destilleres urider nedsat tryk hvorved der udvindes 205 mg af den ønskede forbindelse som en farveløs olie. Dette produkt omdannes til p-toluensulfonatet som omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Smp. 208-211°C, [a3p^ = +0,4° (metanol).

Eksempel 6 N-Propylmoranolin (over en forbindelse hvori R' er acetyl-be-skyttelsesgrupper)_ - 2 g moranolin opløstes i 8 ml 70%s perklorsyre, der tilsattes 40 ml eddikesyre og 40 ml eddikesyreanhydrid tilsattes dråbevis under isafkøling og omrøring. Derpå fik blandingen lov til at stå ved stuetemperatur i 1 time, den overførtes til vand, blandingen gjortes alkalisk med natriumbikarbonat og ekstraheredes med ætylacetat. Ekstrakten koncentreredes 23 143749 under vakuum, den resulterende remanens opløstes i ca. 50 ml metylalkohol, der tilsattes 3 ml 47%s brombrintesyre og blandingen inddampedes til tørhed under vakuum. De resulterende lysegule krystaller omkrystalliseredes fra isopropylalkohol hvorved der vandtes 3,3 g tetra-O-acetylmoranolin-hydrobromid.

Smp. 192-192°C, [o]^ = 36,8° (metylalkohol).

Det resulterende tetra-O-acetylmoranolin-hydrobromid (2 g) opløstes i 50 ml dimetylformamid, der tilsattes 3 g kaliumkarbonat og 2 g N-propylbromid og blandingen omrørtes ved 60°C i 12 timer. Efter reaktionen fortyndedes blandingen med vand, ekstraheredes med ætylacetat og ekstrakten koncentreredes under vakuum, den resulterende remanens opløste i ca. 15 ml isopropylalkohol og opløsningen fik lov at stå med 0,85 g p-toluensulfonsyre hvorved der vandtes 2,2 g N-propyl-tetra-O-acetylmoranolin-p-toluensulfonat med smp. 198-199,5°C, [ct]^ = 9,1° (ætylalkohol).

Det vundne N-propyltetra-O-acetylmoranolin-p-toluensul-fonat (2 g) opløstes i 50 ml metylalkohol, opløsningen mættedes med ammoniakgas under isafkøling og fik lov at stå ved stuetemperatur i et forseglet reagensglas i 24 timer. Derpå af-dampedes metylalkoholen under vakuum, remanensen opløstes i vand, opløsningen førtes gennem en kolonne med ca. 200 ml "Dowex" ® 50 W x 4 (H), kolonnen vaskedes med vand og det ad-sorberede stof elueredes med l,5%s ammoniakvand. Eluatet inddampedes til tørhed under vakuum, remanensen opløstes i ca.

10 ml isopropylalkohol under opvarmning og fik lov at stå ved stuetemperatur efter tilsætning af 0,65 g p-toluensulfonsyre efterfulgt af filtrering hvorved der vandtes N-propylmoranolin- p-toluensulfonat i form af krystaller med smp. 209-211°C, 24 o [a]p = 0,4 (metylalkohol), i et udbytte på 1,2 g (72% regnet fra tetra-O-acetylmoranolin-hydrobromid).

Eksempel 7 N-Propylmoranolin (over en forbindelse hvori R' er benzoyl- beskyttelsesgrupper)_

Til 3,2 g moranolin sattes der 120 ml dioxan og 12 ml 70%s perklorsyre og derpå tilsattes der under omrøring en op- 24 1*9749 løsning af 30 g benzoesyreanhydrid i 30 ml dioxan og blandingen fik lov til at stå ved stuetemperatur i 6 timer. Efter reaktionen behandledes reaktionsblandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 6 hvorved der vandtes 9,5 g tetra-O-ben-zoylmoranolin-hydrobromid med smp. 235-238°C, [a]^ = 58,0° (pyridin).

Det vundne tetra-O-benzoylmoranolin-hydrobromid behandledes på samme måde som beskrevet i den tilsvarende del i eksempel 6 hvorved der vandtes N-propyltetra-O-benzoylmoranolin som derpå omdannedes til N-propylmoranolin-p-toluensulfonat.

N-Propyltetra-O-benzoylmoranolin. Smp.: 115-117°C, [a]^ = 46,4° (kloroform), udbytte 88% (fra tetra-O-benzoyl-moranolin).

N-Propylmoranolin-p-toluensulfonat. Smp.: 209-211°C, 24 λ [α]β =0,4 (metylalkohol), udbytte 75% (fra tetra-O-benzoyl-moranolin).

Eksempel 8

Fremstilling af N-isobutylmoranolin I 20 ml pyridin opløses 1,0 g tetra-O-benzylmoranolin-hydroklorid (smp. 185-189°C). Efter tilsætning af 1,1 g isobutyrylklorid lader man opløsningen reagere ved stuetemperatur i 24 timer. Derpå koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under nedsat tryk, remanensen ekstraheres med æter og det æteriske lag vaskes med fortyndet alkali og syre. Derefter af-destilleres æteren hvorved der vindes 1,1 g af N-isobutyrylderiva-tet som en farveløs olie. Infrarødt spektrum: = 1670 cm”^.

Dette isobutyrylderivat reduceres uden yderligere rensning i 20 ml tetrahydrofuran under anvendelse af 500 mg LiAlH^ under opvarmning og omrøring i 2 timer hvorefter reaktionsblandingen behandles på i og for sig kendt måde. Den resulterende farveløse olie opløses i en blanding af 10 ml 47%s brombrintesyre og 10 ml eddikesyre og opvarmes til 100°C i 1 time. Derefter fortyndes blandingen med 100 ml metanol hvorefter der gennemføres katalytisk reduktion over 300 mg 5%s palladium-kulstof.

25 fctS?49

Derefter behandles reaktionsblandingen på samme måde som i eksempel 3 og den resulterende olie omdannes til det tilsvarende p-toluensulfonat som derpå omkrystalliseres fra isopropanol. Smp. 192-194°C, [a]^ = -8,3° (metanol), udbytte 0,46 g.

Claims

149749 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-alkyl-2-hy-droxymetyl-3,4,5-trihydroxy-piperidinderivater med den almene formel \n-X^CHo0H I

2 R hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med formlen OR' ι,ο·-Λ-λ' II H hvor grupperne R' er ens eller forskellige, og hver er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, fortrinsvis benzyl, benzoyl eller acetyl, med et alkylhalogenid eller alkylsulfo-nat med 1-4 kulstofatomer,, eller b) behandler en forbindelse med formel II, hvor R' har den ovenfor angivne betydning, med et karboxylsyrehalogenid-el-ler karboxylsyreanhydrid med 1-4 kulstofatomer i nærværelse af et Organisk eller uorganisk syrebindende middel, og derpå reducerer det vundne N-acyIderivat, eller c) underkaster en forbindelse med formel II, hvor R' har den ovenfor nævnte betydning, reduktiv alkylering under anvendelse af et aldehyd med 1-4 kulstofatomer,