JP5896601B2 - セラミド誘導体を用いる多発性嚢胞腎疾患の治療方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年10月5日出願の米国仮特許出願第60/997,803号の利益を主張する。上記出願の全体教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。
Yは、−H、加水分解性基、または置換あるいは非置換アルキル基である。
R2およびR3は、それぞれ独立して−H、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはR2およびR3はN(R2R3)の窒素原子と併せて、置換あるいは非置換非芳香族複素環を形成する。
Xは共有結合、−(CR5R6)m−、−(CR5R6)n−Q−、−O−、−S−、または−NR7−である。
Qは、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−C(S)O−、−C(S)S−、−C(O)NR8−、−NR8−、−NR8C(O)−、−NR8C(O)NR8−、−OC(O)−、−SO3−、−SO−、−S(O)2−、−SO2NR8−、または−NR8SO2−である。
Xが−(CR5R6)mである場合、R4は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、置換あるいは非置換ヘテロアリール基、−CN、−NCS、−NO2またはハロゲンである。
Xが−(CR5R6)m以外である場合、R4は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。
R5およびR6はそれぞれ独立して、−H、−OH、−SH、ハロゲン、置換あるいは非置換低級アルコキシ基、置換あるいは非置換低級アルキルチオ基、または置換あるいは非置換低級脂肪族基である。
各R7は独立して、−H、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはR7およびR4はNR7R4の窒素原子と併せて、置換あるいは非置換非芳香族複素環を形成する。
各R8は独立して、−H、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。
nは1、2、3、4または5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15である。
mは1、2、3、4または5である。
であり、式中、rは1、2、3または4であり、好ましくは1または2である。
から成る群より選択され、式中、環A−Z5のそれぞれは、随意に独立して置換され、各xは独立して0または1であるか、特にxは0である。さらにより好ましくは、R4は随意に置換される
基である。代替として、R4は随意に置換されるフェニル基である。代替として、R4はアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、随意にAr3で置換され、例えば、フェニル基は随意にAr3で置換される。上に示すように、環A−Z5は、2つのアリール基を結合する位置にない環A−Z5の任意の環炭素において、−(CH2)X−を介して構造式(I)の変数「X」に付着され得ることに留意されたい。例えば、
で表されるR4は、R4が環Jまたは環Kのいずれかを介して変数「X」に付着されることを意味する。
で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である。構造式(II)−(XIV)の変数に対する第1の組の値は、以下の段落で提供される。
であり、式中、フェニル環Aは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ar3、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロアルコキシから成る群より選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換される。
またその医薬的に許容される塩であり、式中、各環Aはハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群より選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換される。
を含み、式中、環A−Z5はそれぞれ随意に独立して置換される。環A−Z5に適した置換基は、上述のとおりである。特定の実施形態において、R、R′、R1、R2、R3、R4、R7、R10、R21、R22、R30、R32、R40、R42、R50、R52、Ar1、Ar2およびAr3のそれぞれで表されるものを含む、アリールおよびヘテロアリール基は、単環式環A、B、E、F、G、H、I、N、O、V、およびWを含み、式中、各環は、随意に独立して置換される。
実施例1A.合成経路1
(スキーム1)
方法1
化合物A(1mmol)、例えば、(1R,2R)−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[β][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オル、酸(化合物B、1.2mmol)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド、1.2mmol)およびHOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1.2mmol)の混合物をCH2Cl2(5ml)に溶解した。混合物を室温で撹拌し、TLC(薄膜液体クロマトグラフィ)により完了を監視した。完了後、例えば、(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)の混合物を使用して、カラムクロマトグラフィにより混合物をろ過および精製した。
化合物A(1mmol)、例えば、(1R,2R)−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[β][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オル、酸(化合物B、1.2mmol)およびDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド、1.2mmol)の混合物をCHCl3(5ml)に溶解した。混合物をマイクロ波反応器に配置し(T=120℃、時間=1分)、次いで、例えば、(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)の混合物を使用して、カラムクロマトグラフィによりろ過および生成した。
化合物A(1mmol)、例えば(1R,2R)−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[β][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オル、塩化合物Bの塩酸(1.2mmol)およびK2CO3(2mmol)の混合物をTHF(5ml)中で懸濁した。混合物を室温で撹拌し、TLCにより完了を監視した。完了後、例えば、(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)の混合物を使用して、カラムクロマトグラフィにより混合物をろ過および精製した。
(スキーム2)
化合物A、例えば(1R,2R)−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オルは、使用されるエステルに応じて、例えば、18〜24時間、窒素雰囲気下で、塩化メチレン中の多様なN−ヒドロキシスクシンアミドエステル(以下の方法に従って調製した化合物D)と連結した。
(スキーム3)
様々なモノ−およびジ−ケト酸は、酢酸エチル中N,N1−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、窒素雰囲気下で、18時間N−ヒドロキシスクシンアミドと連結した。生成物をろ過してジシクロヘキシルウレアを除去した。これらのエステルの同定は、1H NMRにより確認され、次いで、さらなる精製を行わずに、粗材料をアミド類似体の調製に使用した。
(1R,2R)−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オルは、米国特許第5,855,830号の中間物4の調製に従って調製し、その全体教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。様々な−NR2R3を用いた化合物Aの一般合成経路は、以下のスキーム4で描写される。
(スキーム4)
イミダゾール(1.8g、26.5mmol)を(R)−ベンジル3−ヒドロキシ−1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(3g、10.6mmol)のDMF(ジメチルホルムアミド、15mL)溶液、次にTBDMSiCl(tert−ブチルジメチルシリルクロリド、2.4g、15.95mmol)に添加した。反応液を、窒素雰囲気下で12時間室温で撹拌し、水性塩化アンモニウム(100ml)で反応停止させた。水性層を塩化メチレン(200mL)および酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を塩水で洗浄および濃縮した。10%EtOAc(酢酸エチル)−ヘキサンを使用して、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、油(3g、収率74%)を生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=0(s,6H),0.9(s,9H),3.2(s,3H),3.8(s,3H),3.8−3.9(m,2H),4.8(broad s,1H),5.1(q,2H),5.7(d,1H),7.2−7.4(m,5H)。
窒素雰囲気下、40mLのTHF(テトラヒドロフラン)に溶解された(2,3−ジヒドロベンゾ[β][1,4]ジオキシン−6−イル)臭化マグネシウム(26g、78mmol)を−70℃に冷却し、THF(13ml)に溶解した(R)−ベンジル3,8,8,9,9−ペンタメチル−4−オキソ−2,7−ジオキサ−3−アザ−8−シラデカン−5−イルカルバメート(12.3g、31mmol)を滴下添加した。反応混合物を−15℃まで温め、12時間反応させた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却した後、水性塩化アンモニウムを使用して反応停止し、硫酸マグネシウム上で乾燥したEtOAcで水性層を抽出し、濃縮した。25%EtOAcヘキサンを使用して、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、純粋な生成物を得た(13g、収率88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=0(d,6H),0.9(s,9H),4.0−4.2(m,2H),4.4(s,2H),4.5(s,2H),5.2(s,2H),5.4(m,1H),6.1(d,1H),7(d,1H),7.4−7.7(m,7H)。
(R)−ベンジル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[β][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(3.1g、6.6mmol)をTHF(25ml)に溶解し、窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。温度を−70℃に維持しながら、Lセレクトリド(THF中の1M溶液13.2ml、13mmol)を滴下添加した。1時間後、酒石酸カリウムのIM水性溶液(13ml)で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層を蒸発させ、2.5%EtOAc−2%アセトン−塩化メチレンを使用して、生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した。望ましいジアステレオマーは、収率80%で得られた(2.5g).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=0(d,6H)5 0.9(s,9H),3.5(broad s,1H),3.7−3.9(m,2H),4.2(s,4H),4.9(broad s,1H),5.0(d,2H),5.4(d,1H),6.8(s,2H),6.9(s,1H),7.2−7.4(m,5H)。
ベンジル(1R,2R)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[β][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(0.5g)を4mlの酢酸/THF/水(3/1/1)混合液に溶解し、一晩撹拌した。粗生成物を蒸発させ、EtOAc(10ml)で生成物を共沸的に乾燥させた。粗生成物は、50%EtOAc−ヘキサンを使用し、カラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な生成物は、収率74%で得られた(0.28g)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=3.4−3.8(m,4H),4.1(broad s,4H),4.8(s,1H),4.9(broad s,2H),5.7(broad s,1H)5 6.8(s,2H),6.9(s,1H),7.2−7.4(m,5H)。
ベンジル(1R,2R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[β][1,4]ジオキシン−6−イル)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルカルバメートを過剰ピリジン中に溶解し、−15℃に冷却し、1当量の塩化メタノスルホニルを混合液に添加した。混合液を約30分撹拌し、10当量のアミンを添加した。反応混合液を室温に温めた後、50℃で一晩加熱した。粗生成物を蒸発させ、メタノール/塩化メチレン/水酸化アンモニウムの混合液を使用し、カラムクロマトグラフィにより生成物を精製した。次いで、純粋な化合物EVIは、水性NaOH(40%重量)/メタノール溶液を溶媒として使用し、マイクロ波中で加水分解により脱保護し、混合液を150℃に約15分間加熱して、EVI型の遊離アミンを生じた。最終生成物は、メタノール/塩化メチレン/水酸化アンモニウムの混合液を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
i)(1R,2R)−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[[β][1,4]ジオキシン−6−イル−3−モルホリノプロパン−1−オル
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=2.3(dd,2H),2.4(dd,2H),2.5−2.6(m,2H),3.2(m,1H),3.6−3.7(m,4H),4.2(s,4H),4.4(d,1H),6.5−6.9(m,3H);C15H22N2O4のMS m/z294.8[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.4(broad s,2H),1.7(m,4H),2.2−2.6(m,6H),3.2(m,1H),4.2(s,4H),4.5(s,1H),6.7−6.9(m,3H)。
実施例1D1:3−(4−メトキシフェノキシ)プロピオン酸の調製
i)3−(4−メトキシフェノキシ)プロピオニトリル(1)
740g(5.96mol、1当量)の4−メトキシフェノールのサンプルを窒素下で3首5Lフラスコに入れた。トリトンB(50mLの30重量%メタノール溶液)をフラスコに入れ、オーバーヘッド撹拌器を介して撹拌を介しした。次いで、アクリロニトリル(2365mL、35.76mol、6当量)を単一量で反応フラスコに入れ、反応混合液を78℃で36時間加熱した。HPLC解析は、反応がこの時点で完了したことを示した。回転蒸発により溶媒を除去し、結果として生じた油をトルエンで追跡して過剰なアクリロニトリルを除去した。粗材料を粗重量に対して10倍量のTBME(tert−ブチルメチルエーテル)から再結晶化し、真空オーブンで乾燥させて、945gの1を白色結晶として得た(収率:89.48%)。1H NMR(450MHz,CDCl3):δ=2.72(t,2H;CH2CN);δ=3.83(s,3H;OCH3);δ=4.05(t,2H;OCH2);δ=6.70(m,4H;Ar−H);13CNMR(112.5MHz,CDCl3):d=18.843(CH2CN);55.902(OCH3);63.699(OCH2);114.947(CH3OCCH);116.183(CH2OCCH);117.716(CN);151.983(CH3OC);154.775(CH2OC)。
945g(5.34mol,1当量)の1サンプル(3−(4−メトキシフェノキシ)プロピオニトリル(1)を、N2下で、オーバーヘッド撹拌器を備えた22L丸底フラスコに入れた。撹拌した固体に、4Lの濃縮HCl、続いて2LのH2Oを徐々に添加した。反応混合液を100℃まで3.5時間加熱し、HPLC解析ではこの時点で反応が完了した。反応混合液に氷を添加することによって、反応液を10℃に冷却し、ろ過した。乾燥した固体は、920gの粗生成物2を生じた。粗材料を5Lの6重量%カルボン酸ナトリウムに溶解し(pH=9となるように)、2LのDCM(ジクロロメタン)を反応容器に添加した。完全に撹拌した後、分液漏斗を介して有機層を分離および廃棄し、水性層を22Lフラスコに戻す。6M HClを徐々に添加することにより、水性層のpHを慎重に4.0に調節する。沈殿した固体をろ過し、真空オーブンで乾燥させて900gの2を白色固体として得た(収率:86.04%)。1H NMR(450MHz,CDCl3);δ=2.78(t,2H;CH2COOH);3.70(s,3H;OCH3);4.18(t,2H;OCH2);6.78(m,4H;Ar−H);13CNMR(112.5MHz,CDCl3):δ=34.703(CH2COOH);55.925(OCH3);64.088(OCH2);114.855(CH3OCCH);115.984(CH2OCCH);152.723(CH3OC);154.302(CH2OC);177.386(COOH)。
ステップ1:4−(p−ヒドロキシフェノール)−2−ブタノン(1.032g)、トリトンB(400μL)、アクリロニトリル(4mL)、およびMeOH(0.8mL)の混合液を70℃で20時間加熱した。混合液を室温に冷却し、溶媒を除去して乾燥させた。酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した後、3−(4−(3−オキソブチル)フェノキシ)プロパンニトリルを白色固体として得た(0.572g)。
ステップ1:CH2Cl2(15mL)中の4−(2−メトキシエチル)フェノール(1.547g、10.3mmol)、プロピオル酸tert−ブチルエステル(1.367g、10.8mmol)およびN−メチルモルホリン(1.18mL、10.8mmol)の混合液を室温で24時間撹拌した。混合液は、SiO2(20g)上で吸収され、塩化メチレン/ヘキサンの混合液を使用するカラムクロマトグラフィにより精製された。生成物は、(E)/(Z)−tert−ブチル3−(4−(2−メトキシエチル)フェノキシ)アクリレート異性体(2.0g)の2対1の混合物として得られた。
ステップ1:3−フェノキシプロピオン酸(5.0g、30mmol)をMeOH(12mL)に溶解し、H2SO4(18M、3滴)を添加した。混合液をマイクロ波反応器に配置した(T:140℃、t:5分)。溶媒を蒸発させ、混合液をEtOAc(30mL)およびNaOH(2N、20mL)に分離した。有機相をMgSO4上で乾燥させて、ろ過し、蒸発させてメチル3−フェノキシプロパノエート(5.00g、27.7mmol、92.5%)を得た。
実施例1E1.化合物163N−[2−ヒドロキシ−2−(2,3−ジヒドロベンゾ[β][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−ピロリジン−1−イルメチル−エチル]−3−(4−メトキシ−フェノキシ)−プロピオンアミドの半水化物の調整
(スキーム1A)
化合物163は、上記のスキーム1Aに従って調整した。3−(4−メトキシフェノキシ)プロパン酸(実施例1D1、34.47g、169mmol、HPLCによる純度96%)、DCC(34.78g、169mmol)およびN−ヒドロキシスクシニミド(19.33、169mmol)を乾燥粉末として組み合わせ、塩化メチレン(500mL)を添加した。懸濁液を機械的に一晩、大気温度で、窒素雰囲気下で撹拌した。HPLC解析は、酸からNHSエステル(N−ヒドロキシスクシニルエステル)への完全な変換を示した。混合液にステップ5のアミン(50g、169mmol)を添加し、撹拌を2.5時間継続した。HPLCは、生成物への変換およびNHSエステルおよびステップ5のアミンの両方の喪失を示した。反応混合液をBuchner漏斗で真空ろ過し、DCC尿素を除去した。固体尿素を500mLの塩化メチレンで洗浄した。有機層を組み合わせ、分離漏斗に配置し、500mLの1.0M NaOHで処理した。層を分離し、集合した有機層を再度分離漏斗に入れ、6%HCl溶液で処理した(pH=0.03〜0.34に調整、100mLの溶液)。2つの透明な層が形成された。結果として生じた二相溶液をErlenmeyerフラスコに注ぎ、二炭酸ナトリウムの飽和溶液(約200mLの溶液)でpH7.2−7.4に慎重に中和した。有機層を水性層から分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて83.6gの黄色の油を得た(理論上の収率:77.03g)。イソプロピルアルコール(500mL)中で、加熱により油を溶解し、機械撹拌器および加熱マンテルを備える1L丸底フラスコに移した。溶液を50℃に加熱し、機械撹拌器を速度53−64rpmに設定した。酒石酸(25.33g、168mmol)を脱イオン化水(50mL)に溶解し、撹拌した溶液に50℃で添加した。溶液が乳白色から透明に変わると、種結晶を混合液に添加し、即時に結晶化が始まった(温度は56℃に跳ね上がる)。20分後、混合液を温度35℃に冷却するように設定した(冷却には1.15時間要する)。加熱をはずし、溶液を12時間撹拌した。結果として生じた濃いスラリをBuchner漏斗でろ過した。氷冷イソプロピルアルコール(100mL)を使用して、フラスコ内に残る任意の固体を漏斗上で洗浄した。材料を乾燥トレイに移し、真空下で3日間、48℃に加熱した(2日後の材料重量は76gであり、3日後の重量は69.3gであった)。固体をLCにより解析したところ、98.1%の純度を示し(AUC)、残渣溶媒解析は、材料が3472ppmのイソプロピルアルコールを有することを示し、DSC(差分走査熱量計)は、溶解点134.89℃を示した。白色固体69.3gすべてを収集した(全体収率65.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.8(M,4H),2.4−2.6(m,4H),2.6(m,1H),2.85(m,2H),3.0(m,1H),3.65(s,3H),3.8(m,2H),3.86(2,2H),4.18(brs,5H),4.6(s,1H),6.6−6.8(m,7H),7.8(d,1H);C29H40N2O13のMS m/z457.3[M+H]主要ピーク用(遊離基)。
化合物247は、(1R,2R)−2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オルをアミンとして使用し、スキーム1に従って、上述と類似する方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.75(br,4H),2.3(s,3H),2.65(br,6H),2.85(m,2H),3.75(s,3H),4.1(m,2H),4.25(m,1H),5.05(sd,1H),6.5(br,1H),6.8(m,4H),7.1(d,2H),7.2(d,2H).C24H32N2O4のM/Z [M−H]−=413。
化合物251は、(1R,2R)−2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オルをアミンとして使用し、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した(実施例1E1を参照)。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.75(br,4H),2.55(br,4H),2.85(m,2H),3.5(s,2H),3.8(s,3H),4.2(m,1H),5.05(sd,1H),5.8(d,1H),6.8(d,2H),7.1(d,2H),7.2(d,2H),7.55(d,2H).C23H27F3N2O3[M−H]−のM/Z=437。
化合物5は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.7(br,4H),3.0(m,2H),4.25(s,4H),4.45(m,1H),5.05(sd,1H),6.6(br,1H),6.85(s,2H),6.95(s,1H),7.4(m,2H),7.7(s,1H),7.85(m,2H).C24H26N2O4S[M−H]−のM/Z=439。
化合物11は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.7(br,4H),2.5(br,4H),2.8(br,2H),3.6(q,2H),4.1.5(m,1H),4.2(s,4H),5.9(sd,1H),6.7(m,2H),6.8(s,1H),7.2(m,7H).C23H28N2O4S[M−H]−のM/Z=429。
化合物12は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.7(br,4H),3.0(m,2H),4.25(s,4H),4.4(br,1H),5.05(sd,1H),6.6(sd,1H),6.85(m,2H),6.95(s,1H),7.45(m,3H),7.6(m,4H),7.75(m,2H).C28H30N2O4[M−H]−のM/Z=459。
化合物19は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(d6−dmso,400mHz,ppm);1.6(br,4H),2.4(br,5H),2.65(m,1 H),4.15(s,4H),4.25(m,1H),4.75(sd,1H),5.6(br,1H),6.7(m,3H),7.5(sd,1H),7.7(sd,1H),7.8(sd,1H),7.85(sd,1H),8.0(sd,1H),8.2(s,1H).C24H26N2O4S[M−H]−のM/Z=439。
化合物23は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.7(br,4H),2.5(br,4H),2.8(d,2H),3.55(s,2H),4.2(m,5H),4.85(sd,1H),5.95(br,1H),6.6(m,1H),6.75(m,2H),7.2(sd,2H),7.4(m,1H),7.5(st,2H),7.6(m,4H).C29H32N2O4[M−H]−のM/Z=473
化合物24は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.6(br,4H),2.8(sd,2H),3.45(s,2H),4.15(m,1H),4.25(s,4H),4.85(sd,1H),5.9(br,1H),6.6(m,1H),6.7(s,1H),6.8(m,1H),7.15(m,7H),7.4(m,2H).C29H32N2O5[M−H]−のM/Z=489。
化合物25は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.65(br,7H),3.1(dd,2H),4.2(m,6H),4.8(sd,1H)56.6(m,1H),6.8(m,3H),7.3(m,5H).C24H30N2O5[M−H]−のM/Z=427。
化合物27は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.7(br,6H),2.9(m,2H),4.2(m,7H),4.95(sd,1H),6.45(m,1H),6.75(s,1H),6.85(m,3H),6.95(t,1H),7.2(m,3H).C24H30N2O5[M−H]−のM/Z=427。
化合物31は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.8(br,4H),3.0(m,2H),4.2(s,4H),4.3(m,1H),5.05(sd,1H),6.8(s,2H),6.9(s,1H),7.35(m,1H),7.45(t,2H),7.6(t,1H)8.2(d,2H).C23H26N2O5[M−H]−のM/Z=411。
化合物32は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.4(t,2H),2.7(br,4H),2.8(m,2H),3.1(m,2H),4.2(m,5H),4.9(sd,1H),5.95(br,1H),6.8(m,3H),7.2(m,1H),7.3(m,3H).C24H30N2O4S[M−H]−のM/Z=443。
化合物35は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.7(br,4H),2.1(s,3H),2.5(br,4H),2.75(m,2H),3.5(s,2H),4.1(m,1H),4.25(s,4H),4.8(sd,1H),5.75(br,1H),6.5(d,1H),6.65(s,1H),6.75(d,1H),7.1(d,1H),7.2(m,3H).C24H30N2O4[M−H]−のM/Z=411。
化合物36は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.7(br,4H),2.35(s,3H),2.5(br,4H),2.75(m,2H),3.45(s,2H),4.1(m,1H),4.25(s,4H),4.85(sd,1H),5.8(br,1H),6.55(d,1H),6.75(m,2H)56.9(d,2H),7.1(sd,1H),7.2(m,1H).C24H30N2O4[M−H]−のM/Z=411。
化合物39は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.7(br,4H),2.9(m,2H),3.0(m,2H),3.3(d,1H),3.55(d,1H),4.2(m,5H),5.05(sd,1H),6.85(s,2H),6.9(s,1H),7.1(sd,2H),7.3(m,3H).C24H30N2O4S[M−H]−のM/Z=443。
化合物47は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.7(br,4H),2.6(br,4H),2.8(sd,2H),3.55(s,2H),4.15(m,1H),4.2(s,4H),4.85(sd,1H),5.85(br,1H),6.6(d,1H),6.75(m,2H),7.25(d,3H),7.4(m,1H),7.6(sd,2H),7.9(sd,1H),8.6(sd,1H),8.85(s,1H).C28H31N3O4[M−H]―のM/Z=474。
化合物48は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.75(br,4H),2.55(br,4H),2.8(sd,2H),3.55(s,2H),4.15(m,1H),4.2(s,4H),4.85(sd,1H),5.8(br,1H),6.6(d,1H),6.75(m,2H),7.2(d,2H),7.4(m,2H),7.55(sd,4H).C29H31ClN2O4[M−H]−のM/Z=508。
化合物51は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.7(br,4H),2.55(br,4H),2.8(sd,2H),3.55(s,2H),4.15(m,1H),4.25(s,4H),4.85(sd,1H),5.8(br,1H),6.6(d,1H),6.75(m,2H),7.35(d,1H),7.45(m,2H),7.55(sd,1H).C24H27F3N2O4[M−H]−のM/Z=465。
化合物53は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.7(br,4H),2.55(br,4H),2.8(sd,2H),3.50(s,2H),4.15(m,1H),4.25(s,4H),4.85(sd,1H),5.8(br,1H),6.6(d,1H),6.75(m,1H),6.8(d,1H),6.85(d,1H),6.9(d,1H),7.0(t,1H),7.3(sq,1H).C23H27FN2O4[M−H]−のM/Z=415。
化合物54は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.7(br,4H),2.65(br,6H),2.85(m,2H),3.80(s,3H),4.2(m,7H),4.95(sd,1H),6.45(m,4H),6.75(s,2H),6.85(s,1H),7.2(t,1H).C25H32N2O6[M−H]−のM/Z=457。
化合物55は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.65(br,6H),2.8(m,2H),4.1(m,1H),4.25(m,6H),4.95(sd,1H),6.3(br,1H),6.75(s,2H),6.8(s,1H),6.9(m,2H),7.25(m,1 H).C24H28Cl2N2O5[M−H]−のM/Z=496。
化合物57は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.75(br,4H),2.65(br,6H),2.8(m,2H),4.2(m,7H),4.95(sd,1H),6.3(br,1H),6.8(m,5H),7.2(m,2H).C24H29ClN2O5[M−H]−のM/Z=461。
化合物58は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.75(br,4H),2.65(br,6H),2.8(m,2H),4.2(m,7H),4.95(sd,1H),6.4(br,1H),6.8(m,5H),7.0(m,2H).C24H29FN2O5[M−H]−のM/Z=445。
化合物59は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.75(br,4H),2.3(s,3H),2.65(br,6H),2.8(m,2H),4.2(m,7H),4.95(sd,1H),6.45(br,1H),6.75(m,4H),6.85(s,1H),7.1(m,2H).C25H32N2O5[M−H]−のM/Z=441。
化合物60は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.75(br,4H),2.65(br,6H),2.75(m,2H),4.2(m,7H),4.95(sd,1H),6.35(br,1H),6.7(s,2H),6.85(s,1H),6.95(m,2H),7.05(m,2H).C24H29FN2O5[M−H]−のM/Z=445。
化合物61は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.75(br,4H),2.65(br,6H),2.75(m,2H),3.8(s,3H),4.1(m,2H),4.2(br,5H),4.95(sd,1H),6.45(br,1H),6.8(m,7H).C25H32N2O6[M−H]−のM/Z=457。
化合物188は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(D2O,400mHz,ppm);0.93(t,3H),1.75(br,2H),1.86(br,2H),2.35(q,2H),2.4(br,2H),2.9(br,2H),3.25(m,2H),3.4(br,2H),3.9(br,6H),4.3(br,3H),4.6(br,1H),6.6(m,5H),7.0(d,2H).C26H34N2O5C4H6O6[M−H]−のM/Z=454。
化合物189は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(D2O,400mHz,ppm);0.93(t,3H),1.75(br,2H),1.86(br,2H),2.45(br,2H),2.8(q,2H),2.9(br,2H),3.25(m,2H),3.4(br,2H),3.9(br,6H),4.3(br,3H),4.6(br,1H),6.5(d,1H),6.5(d,2H),6.7(d,2H),7.7(d,2H).C27H34N2O6C4H6O6[M−H]−のM/Z=483。
化合物193は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(D2O,400mHz,ppm);1.75(br,2H),1.86(br,2H),1.94(s,3H),2.45(br,2H),2.6(m,4H),2.9(br,2H),3.25(m,2H),3.4(br,2H),3.9(br,6H),4.3(br,3H),4.6(br,1H),6.6(m,5H),7.0(d,2H).C28H36N2O6C4H6O6[M−H]−のM/Z=497。
化合物202は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(D2O,400mHz,ppm);1.75(br,2H),1.86(br,2H),2.45(br,2H),2.62(t,2H),2.9(br,2H),3.1(s,3H),3.25(m,2H),3.4(br,4H),3.9(br,6H),4.3(br,3H),4.6(br,1H),6.6(m,5H),7.0(d,2H).C27H36N2O6 C4H6O6[M−H]−のM/Z=485。
化合物63は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm); 1.7(br,4H),2.5(br,4H),2.75(m,2H),3.5(br,2H),3.9(sd,3H),4.2(m,5H),4.95(sd,1H),5.9(br,1H),6.5−7.6(m,1 1H).C30H34N2O5[M−H]−のM/Z=503。
化合物127は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.4(t,3H),1.8(br,4H),2.7(br,6H),3.2(m,2H),4.05(q,2H),4.2(m,2H),4.25(m,5H),4.95(sd,1H),6.05(br,1H),6.9(m,5H),7.95(d,2H).C27H34N2O6[M−H]−のM/Z=483。
化合物154は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.8(br,4H),2.7(br,6H),3.2(m,1H),3.45(s,3H),3.9(s,3 H),4.2(m,5H),4.95(sd,1H),6.05(br,1H),6.9(m,5H),7.95(d,2H).C26H32N2O6[M−H]−のM/Z=469。
化合物181は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.4(d,6H),1.8(br,8H),2.15(br,2H),2.8(br,10H),4.25(m,5H),4.65(m,1H),4.95(sd,1H),6.05(br,1H),6.9(m,5H),7.95(d,2H).C30H40N2O6[M−H]−のM/Z=525。
化合物191は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(D2O,400mHz,ppm);1.40(br,1H),1.53(br,1H),1.75(br,2H),1.91(br,2H),1.98(m,1H),2.15(m,1H) 2.45(m,2H),2.95(m,2H),3.35(dd,2H),3.4(m,2H),3.68(br,5H),3.77(br,2H),4.3(br,3H),4.68(br,1H),6.47(d,1H),6.65(d,2H),6.85(d,2H),7.63(d,2H).C27H34N2O6 C4H6O6[M−H]のM/Z=483
化合物265は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.30(sd,6H),1.70−1.85(m,2H),2.04(br,4H),2.09−2.26(m,2H),2.64−2.82(m,2H),3.31−3.48(m,5H),4.37(s,2H),4.43(br,1H),4.68(m,1H),4.71(sd,1H),5.76(s,2H),6.66(d,1H),6.82−6.95(m,4H),7.84(d,2H);C28H36N2O6−C4H6O6:[M−H]−のMS=645。
化合物267は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.49(br,4H),2.03(br,4H),2.89(t,2H),3.33−3.46(m,6H),3.84(s,3H),4.37(s,2H),4.43(d,1H),4.76(br,1H),5.81(s,2H),6.68(d,1H),6.81(d,1H),6.88(s,1H),6.96(d,2H),7.92(d,2H);C27H34N2O6−C4H6O6のMS:[M−H]−633。
化合物268は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.15−1.18(m,2H),1.30(d,6H),1.40−1.45(m,2H),1.57−1.65(m,2H),2.03(br,4H),2.12−2.17(m,2H),2.88(t,2H),3.33−3.48(m,5H),4.38(s,2H),4.42(d,1H),4.67(m,1H),4.78(d,1H),5.83(d,2H),6.71(d,1H),6.82(d,1H),6.89(s,1H),6.92(d,2H),7.90(d,2H);C30H40N2O6 C4H6O6のMS:[M−H]−675。
化合物197は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.78−1.91(m,2H),2.00(br,4H),2.32(t,2H),3.33−3.47(m,6H),3.69(s,3H),3.72(t,2H),4.1 1(br,4H),4.37(s,2H),4.41(d,1H),4.72(d,1H),6.69−6.86(m,7H);C26H34N2O6 C4H6O6のMS:[M−H]− 621。
化合物187は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.95(d,6H),2.00(br,4H),2.17(m,2H),2.66(t,2H),2.78(d,2H),3.34−3.44(m,5H),4.12−4.17(m,6H),4.40(s,2H),4.45(d,1H),4.73(sd,1H),6.67(d,1H),6.79(d,1H),6.86(s,1H),6.93(d,2H),7.91(d,2H);C29H38N2O6− C4H6O6のMS:[M−H]− 661。
化合物83は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.76(br,4H)5 2.63(br,4H),2.78(dd,1H),2.89(dd,1H),4.24(s,4H),4.27(br,1H),4.36(q,2H),4.94(d,1H),6.71(d,1H),6.77−6.82(m,4H),6.86(d,1H),7.24(s,1H);C23H27ClN2O5のMS:[M−H]− 447。
化合物87は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.78(br,4H),2.67(br,4H),2.79(dd,1H),2.92(dd,1H),4.25(br,s,5H),4.35(q,2H),4.95(d,1H),6.71−6.84(m,5H)5 7.01(d,1H),7.34(d,1H);C23H26Cl2N2O5のMS:[M−H]− 482。
化合物86は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.72(br,4H),2.57(br,4H),2.75−2.80(m,2H),3.45(s,2H),4.11−4.13(m,1H),4.23(s,4H),4.84(d,1H),5.86(d,1H),6.55(dd,1H),6.71(d,1H),6.74(d,1H),6.80(br,1H),6.85(dd,1H),6.92(dd,1H),6.98(d,1H),7.14(t,1H),7.28−7.36(m,2H);C29H32N2O5のMS:[M−H]− 489。
化合物280は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.80(br,4H,2.68(br,4H),2.84(d,2H),3.45(s,2H),4.17(m,1H),4.25(s,4H),4.88(d,1H),5.88(d,1H),6.65(d,1H),6.79(d,1H),6.95(m,1H),6.95(t,1H),7.13(q,1H);C23H26F2N2O4のMS:[M−H]−434。
化合物103は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(br,4H),2.48(br,4H),2.69(d,2H),3.40(s,2H),4.08(m,1H),4.17(s,4H),4.80(s,1H),5.84(t,1H),6.55(d,1H),6.66(s,1H),6.70(d,1H),7.10(t,3H);C24H27F3N2O5のMS:[M−H]−481。
化合物90は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.82(br,4H),2.73−2.81(m,4H),2.89−2.93(m,1H),3.02−3.07(m,1H),4.23(s,4H),4.41(br,1H),5.07(s,1H),5.30(d,1H),6.74(s,1H),6.83(t,2H),6.90(s,1H),7.12−7.14(m,2H),7.47(d,1H),7.52(d,1H);C23H25N3O5SのMS:[M−H]− 456。
化合物92は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.77(br,4H),2.38(t,2 H),2.60(br,4H),2.8(m,4H),3.86(s,3H),4.20(br,1H),4.24(s,4H),4.87(s,1H),5.80(d,1H),6.66(d,1H),6.8(m,3H),7.00(d,1H),7.18(s,1H);C25H3iClN2O5のMS:[M−H]− 475。
化合物96は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.73(br,4H),2.4(m,2H),2.53(m,4H),2.7(m,2H),2.90−2.97(m,2H),4.17(br,1H),4.23(s,4H),4.89(s,1H),5.83(br,1H),6.68(d,1H),6.79(d,2H),7.24(d,2H),7.50(d,2H);C25H29F3N2O5のMS:[M−H]− 479。
化合物101は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.77(br,4H),2.10−2.15(m,2H),2.24−2.27(m,2H),2.64−2.67(m,4H),2.79−2.83(m,2H),3.02(t,2H),4.18(s,4H),4.26(br,1H),4.92(d,1H),6.12(br,1H),6.75−6.81(m,2H),6.86(s,1H),7.37(t,1H),7.45(t,1H),7.85(d,1H),7.92(d,1H);C26H31N3O4SのMS:[M−H]− 482。
化合物102は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.15−1.20(m,2H),1.38−1.50(m,4H),1.77(br,4H),2.08(q,2H),2.63−2.66(m,4H),2.79(d,2H),2.87(t,2H),4.2(m,9H),4.91(br,1H),5.93(br,1H),6.77(q,2H),6.84(s,1H),6.93(d,1H),7.31(d,1H),7.37(s,1H);C29H39N3O8SのMS:[M−H]− 590。.
化合物104は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.47−1.52(m,2H),1.59−1.69(m,2H),1.77(br,4H),2.15−2.21(m,2H),2.62−2.65(m,4H),2.81(br,2H),3.30−3.42(m,2H),4.19−4.23(m,5H),4.94(br,1H),5.98(br,1H),6.76(br,1H),6.78−6.86(m,3H),7.40−7.50(m,3H),7.80(d,2H);C27H35N3O5のMS:[M−H]− 482。
化合物281は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.74(br,4H)5 1.97−2.03(m,2H),2.20−2.26(m,2H),2.40−2.45(m,2H),2.64−2.68(m,5H),2.88(m,1H),4.20(s,4H),4.26−4.29(m,1H),4.83(d,1H),6.12(br,1H),6.74−6.79(m,2H),6.85(s,1H),6.95(d,1H),7.41(d,1H);C23H30N4O5SのMS:[M−H]− 475。
化合物282は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.76(br,4H),1.92−2.00(m,2H),2.21−2.26(m,2H),2.60−2.65(m,4H),2.70−2.95(m,4H),3.93(d,6H),4.17−4.23(m,5H),4.90(d,1H),5.96(br,1H),6.75−6.79(m,2H),6.85(s,1H),6.87(d,1H),7.50(s,1H),7.55(d,1H);C28H36N2O7のMS:[M−H]− 513。
化合物283は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.77(br,4H),1.96−2.02(m,2H),2.21−2.26(m,2H),2.40(s,3H),2.63−2.80(m,4H),2.82−2.95(m,4H),4.18−4.23(m,5H),4.91(d,1H),5.94(br,1H),6.74−6.77(m,2H),6.85(s,1H),7.26(d,2H),7.81(d,2H);C27H34N2O5のMS:[M−H]− 467。
化合物113は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.76(br,4H),1.95−2.01(m,2H),2.22−2.25(m,2H),2.62−2.63(m,4H),2.78−2.95(m,4H),4.17−4.22(m,5H),4.91(sd,1H),5.99(br,1H),6.77(st,2H),6.85(s,1H),7.44−7.58(m,3H),7.92(d,2H);C26H32N2O5のMS:[M−H]− 453。
化合物284は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.36(d,6H),1.75(br,4H),1.90−2.02(m,2H),2.20−2.25(m,2H),2.60−2.66(m,4H),2.70−2.86(m,4H),4.17(s,4H),4.22(br,1H),4.62−4.65(m,1H),4.89(sd,1H),6.07(d,1H),6.77(s,2H),6.85(s,1H),6.87(d,2H),7.86(d,2H);C29H38N2O6のMS:[M−H]− 511。
化合物140は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.61−1.63(m,4H),1.77(br,4H),2.16(t,2H),2.32(s,6H),2.61−2.67(m,4H),2.74−2.89(m,2H),2.91(t,2H),3.75(s,3H),4.21(br,5H),4.90(sd,1H),5.93(br,1H),6.75−6.82(m,2H),6.85(sd,1H),7.61(s,2H);C30H40N2O6のMS:[M−H]− 525。
化合物141は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.62−1.64(m,4H),1.76(br,4H),2.17(t,2H),2.61−2.65(m,4H),2.72−2.79(m,2H),2.89(t,2H),3.86(s,3H),4.20(br,5H),4.89(d,1H),6.01(br,1H),6.77(q,2H),6.85(s,1H),6.91(d,2H),7.90(d,2H);C28H36N2O6のMS:[M−H]− 497。
化合物155は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.34(s,9H),1.63−1.65(m,4H),1.77(br,4H),2.17(t,2H),2.64−2.66(br,4H),2.75(dd,1H),2.2.81(dd,1H),2.91(t,2H),4.20(br,5H),4.90(d,1H),6.02(br,1H),6.77−6.82(q,2H),6.85(d,1H),7.46(d,2H),7.86(d,2H);C31H42N2O5のMS:[M−H]− 523。
化合物156は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz5 CDCl3) δ1.25−1.30(m,2H),1.55−1.70(m,4H),1.77(br,4H),2.13(t,2H),2.61−2.66(m,4H),2.74− 2.82(m,2H),2.88(t,2H),3.86(s,3H),4.20(br,5H),4.90(d,1H),5.93(br,1H),6.78(q,2H),6.85(s,1H),6.91(d,2H),7.92(d,2H);C29H38N2O6のMS:[M−H]− 511。
化合物144は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.25−1.33(m,4H),1.54(m,2H),1.68(t,2H),1.78(br,4H)5 2.11(br,2H),2.65(br,4H),2.76−2.11(m,4H),3.86(s,3H),4.21(br,5H),4.90(br,1H),6.02(d,1H),6.78−6.84(m,3H),6.91(d,2H),7.92(d,2H);C30H40N2O6のMS:[M−H]− 525。
化合物159は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.26−1.37(m,2H),1.57(m,2H),1.68(m,2H),1.77(br,4H),2.13(t,2H),2.62−2.65(m,4H),2.76−2.82(m,2H),2.90(t,2H),4.20(br,5H),4.90(d,1H),5.93(d,1H),6.78(q,2H),6.85(s,1H),7.42(d,2H),7.87(d,2H);C28H35 ClN2O5のMS:[M−H]− 515。
化合物160はスキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.27−1.34(m,HH),1.56−1.71(m,4H),1.77(br,4H),2.13(t,2H),2.63−2.66(m,4H),2.76−2.819(m,2H),2.91(t,2H),4.20(br,5H),4.90(sd,1H),5.90(d,1H),6.81(q,2H),6.85(s,1H),7.46(d,2H),7.88(d,2H);C32H44N2O5のMS:[M−H]− 537。
化合物168は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ1.15−1.19(m,2H),1.40−1.47(m,2H),1.60(m,2H),2.02(br,4H),2.09−2.21(m,2H),2.90(t,2H),3.35−3.49(m,5H),3.83(s,3H),4.12(br,4H),4.38(s,2H),4.43(m,1H),4.74(sd,1H),6.71(d,1H),6.79(dq,1H),6.86(sd,1H),6.96(d,2H),7.92(d,2H);C29H38N2O6−C4H6O6のMS:[M−H]− 661。
化合物162は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.35(d,6H),1.77(br,4H),2.52−2.56(m,2H),2.64−2.83(m,6H),3.09−3.36(m,2H),4.22( br,5H),4.63−4.66(m,1H),4.89(sd,1H),6.13(d,1H),6.78(s,2H),6.88(t,3H),7.90(d,2H);C28H36N2O6のMS:[M−H]− 497。
化合物176は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ2.08(br,4H),2.54−2.72(m,2H),3.24−3.48(m,6H),4.19(s,4H),4.29(m,4H),4.74(sd,1H),6.76(d,1H),6.86(d,1H),6.92(s,1H),7.81(d,2H),8.13(d,2H);C26H29F3N2O5− C4H6O6のMS:[M−H]− 657。
化合物65は、スキーム1に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.70(br,4H),2.54(br,4H),2.72−2.81(m,2H),3.53(s,2H),4.12−4.23(m,5H),4.85(d,1H),5.82(d,1H),6.58(dd,1H),6.70(sd,1H),6.73(d,1H),7.19(d,1H),7.32−7.34(m,1H),7.38(t,1H),7.46−7.49(m,1H),7.52(d,2H),7.59(d,1H);C29H31ClN2O4:[M−H]− 507。
化合物262は、スキーム2に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3 400mHz,ppm);1.75(m,4H),2.55(m,2H),2.65(m,4H),2.85(m,2H),3.8(s,6H),4.1(m,2H),4.25(m,1H),5.0(d,1H),6.5(br.d,1H),6.8(m,4H),7.25(m,4H).C24H32N2O5のM/Z:[M−H]+429
化合物270は、スキーム2に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3 400mHz,ppm);1.4(d,6H),1.8(m,4H),2.0(m,2H),2.2(m,2H),2.6(m,4H),2.8(m,4H),3.75(s,3H),4.25(m,1H),4.65(m,1H),5.0(d,1H),5.95(br.d,1H),6.85(m,4H),7.25(m,2H),7.9(m,2H).C24H32N2O5のM/Z:[M−H]+ 483.3
化合物285は、スキーム2に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3 400mHz,ppm);1.25(m,2H)5 1.6(m,4H),1.8(m,4H),2.15(m,2H),2.65(m,4H),2.85(m,4H),3.75(s,3H),3.9(s,3H),4.2(m,1H),5.0(d,1H),5.9(br.d,1H),6.85(d,2H),6.95(d,2H),7.2(d,2H),7.95(d,2H).C24H32N2O5のM/Z:[M−H]+ 483.3
化合物262は、スキーム2に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3 400mHz,ppm);1.75(m,4H),2.55(m,2H),2.65(m,4H),2.85(m,2H),3.8(s,6H),4.1(m,2H),4.25(m,1H),5.0(d,1H),6.5(br.d,1H),6.8(m,4H),7.25(m,4H).C24H32N2O5のM/Z:[M−H]+429
化合物270は、スキーム2に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3 400mHz,ppm);1.4(d,6H),1.8(m,4H),2.0(m,2H),2.2(m,2H),2.6(m,4H),2.8(m,4H),3.75(s,3H),4.25(m,1H),4.65(m,1H),5.0(d,1H),5.95(br.d,1H),6.85(m,4H),7.25(m,2H),7.9(m,2H).C24H32N2O5のM/Z:[M−H]+ 483.3
以下の構造式により特徴付けられる化合物305は、スキーム2に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3 400mHz,ppm);1.25(m,14H),1.6(m,4H),1.8(m,4H),2.1(t,2H),2.6(t,2H),2.8(m,6H),4.2(m,5H),4.9(d,1H),6.0(br d,1H),6.8(m,3H),7.2(m,1H),7.5(m,1H),8.4(m,2H).C24H32N2O5のM/Z:[M−H]+ 538
以下の構造式により特徴付けられる化合物320は、スキーム2に従って、上述と同様の方法で調製した。
1H NMR(CDCl3 400mHz,ppm);0.9(t,3H),1.2(m,8H),1.5(m,2H),1.8(m,4H),2.1(t,2H),2.65(m,4H),2.8(d,2H),3.8(s,3H),4.2(m,1H),4.95(d,1H),5.9(br d,1H),6.9(2s,2H),7.25(m,2H).C22H36N2O3のM/Z:[M−H]+ 377.4
(スキーム6)
環状アミド類似体は、スキーム6に従って調製した。2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オルは、米国特許第6,855,830B2号の中間物4の調製に従って調製した。このアミンは、炭酸カリウムおよびグリセロール中、窒素雰囲気下で、例えば、115℃で18時間、様々なニトリルと連結した。以下の構造式により特徴付けられる化合物323は、スキーム6に従って調製した。化合物323は、メタノールおよび塩化メチレンの混合物を使用して、カラムクロマトグラフにより精製した。
1H NMR(CDCl3 400mHz,ppm);0.95(t,3H),1.35(m,2H),1.6(m,2H),1.8(m,4H),2.7(m,6H),2.8(m,2H),4.2(m,5H),5.4(d,1H),6.85(m,3H),7.2(m,2H),7.9(d,2H).C24H32N2O5のM/Z:[M−H]+ 421.54
実施例2A1.(R)−ベンジル4−ホルミル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートの調製
ステップ1−2:(R)−ベンジル4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートの調製:N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(45g、0.46mmol,1.5当量)およびN−メチルモルホリン(84mL,0.765mol,2.5当量)を冷却した(−15℃)d−CBzセリン(73.0g、0.305mol)のCH2Cl2(560mL)懸濁液に徐々に添加し、温度を−5℃以下に保持した。混合物を冷却して最低−15℃まで戻し、EDCI(62g、0.323mol,1.05当量)を添加した。混合物を5時間撹拌し、温度を5℃以下に保持した。溶媒を回転蒸発により除去し、混合物をHCl(1M,300mL)とEtOAc(500mL)に分離した。有機層を分離し、HCl(1M、2×100mL)、次に飽和NaHCO3(2×150mL)で洗浄した。混合物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を回転蒸発により除去した。(R)−ベンジル3−ヒドロキシ−1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメートをアセトン(375mL)および2,2−ジメトキシプロパン(375mL)の混合液中で再溶解し、ボロントリフルオリドエーテル酸(3mL)を添加した。混合液を室温で5時間撹拌した後、トリエチルアミン(3mL)を添加した。溶媒を除去して乾燥させ、ヘキサン/EtOAc/アセトンの混合物を使用したカラムクロマトグラフにより精製した後、(R)−ベンジル4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを白色固体(73.0g、両ステップからの収率74%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.5(s,2 H),1.6(s,3H),1.7(s,2H),1.75(s,3H),3.14(s,3H),3.24(2H),3.4(3H),3.76(s,2H),4.0(m,1.7H),4.16(m,1H)5 4.2(m,1.7),4.78(m,1H),4.88(m,0.6H),5.06(q,2H),5.18(q,1H),7.4(m,8H)。
ステップ3:(R)−ベンジル4−ホルミル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートの調製:
LiALH4(1M,20mL,20mmol)の溶液を、冷却した(−15℃)(R)−ベンジル4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(12.2g、37.9mmol)のTHF(75mL)溶液に滴下添加した。混合液を30分間撹拌し、温度を0℃以下に保持した。KHSO4(100mL)の飽和溶液を混合液に徐々に添加し、室温に温めた。混合物をろ過し、溶媒を除去して乾燥させた。カラムクロマトグラフィ(SiO2,ヘキサン/EtOAcの混合物を使用)により精製した後、(R)−ベンジル4−ホルミル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを透明な油(9.161g、収率92%)として得た。1H NMR(CDCl3,400mHz,ppm);1.7(m,6 H),4.15(m,2H),4.4(m,1H),5.15,(s,1H),5.2(m,1H),7.3(m,5H),9.6(m,1H)。
1,2−ジブロモエタン(0.2mL)を熱い(65℃)マグネシウム削りくず(0.91g、37mmol)のTHF(14mL)溶液に徐々に添加した後、4−ブロモアニソール(4mL,32mmol)のTHF(14mL)溶液を滴下添加した。混合物を2時間還流させた後、室温に冷却した。グリニャール溶液をCuI(6.8g、36mmol)のMe2S(20mL)/THF(100mL)の混合懸濁液を−78℃で滴下添加した。混合液を徐々に−45℃まで温め、30分間撹拌し、温度を−45〜−35℃の間に保持した。混合液を冷却して−78℃に戻し、ガーナーのアルデヒド[(R)−ベンジル4−ホルミル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート](3.20g、12.6mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下添加した。混合液を低温で一晩撹拌した(15時間,Tmax=10℃)。反応混合液をNH4Cl(飽和100mL)で反応停止させ、EtOAc(50mL)で抽出した。溶媒を除去して乾燥させ、混合液をカラムクロマトグラフィ(SiO2,ヘキサン/EtOAc/アセトンの混合物を使用)により精製し、生成物を無色の油(1.697g、収率36%)として得た。
ベンジル4−(ヒドロキシ−(4−メトキシフェニル)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(1.679g、4.5mmol)およびアンバーリスト15(1.85g)のMeOH(20mL)混合液を室温で2日間撹拌した。混合液を遠心分離し、固体をMeOH(2×40mL)で洗浄した。溶媒を除去して乾燥させ、カラムクロマトグラフィ(SiO2,CH2Cl2/EtOAcの混合物を使用)により精製した後、生成物を白色固体(1.26g、収率84%)として得た。
塩化メシチル(0.28mL,3.6mmol)を、冷却した(−10℃)ベンジル(1R,2R)−1,3−ジヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルカルバメート(1.07g、3.23mmol)のピリジン(1.5mL)溶液に徐々に添加した。混合液を30分間撹拌した後、ピロリジン(2.7mL,33mmol)を混合液に徐々に添加した。混合液を45℃まで6時間加熱し、次いで溶媒を除去して乾燥させた。カラムクロマトグラフィ(SiO2,CH2Cl2,MeOH,NH4OHを使用)により精製した後、生成物を透明な油(0.816g、収率66%)として得た。
(スキーム5)
米国特許第6,855,830号(その全体教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)の中間物4の調製に従って調製した(1R,2R)−2−アミノ−(2,3−ジヒドロベンゾ[β][1,4[ジオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オルを塩化メチレンに溶解し、活性した5オングストローム分子篩を溶液に添加した後、特定のイソシアネート(R4NO)を添加した。反応時間は、イソシアネート置換に応じて、1時間〜12時間まで異なった。以下の実施例3A1−3A21に示される化合物6、7、10、17、40、41、42、43、68、69、70、71、80、81、82、133、257、261、286および287は、反応スキーム5に従って調製した。化合物は、カラムクロマトグラフィにより精製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.4−2.6(m,5H),2.6−2.7(dd,1H),4.0(m,1H),4.2(s,4H),4.3(m,2H),4.8(d,1H),4.86(d,1H),5.0(br,1H),6.6−6.9(m,3H),7.2−7.4(m,5 H);C23H29N3O4のMS:m/z 412.2[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.6(s,4H),2.4−2.6(m,6H),3.9(m,1H),4.0−4.1(m,2H),4.13(s,4H),4.7(d,1H),5.4(d,1H),6.6−7.1(m,7H);C23H28FN3O4のMS:m/z430.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.4−2.8(m,6H),4.0(m,1H),4.1−4.2(m,2H) 4.2(s,4H),4.8(d,1H),5.3(d,1H),5.6−5.8(br,1H),6.8−7.0(m,3H),7.0(d,2H),7.4(d,2H);C23H28BrN3O4のMS:m/z490[M],491[M+H],492[M+2]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.6(s,4H),2.4−2.6(m,6H),3.7(s,3H),3.9(m,1H),4.1(d,2H),4.2(s,4H),4.7(d,1H),5.2(d,1H),5.5−5.7(br,1H),6.6−6.8(m,5H),7.1(d,2H);C24H31N3O5のMS:m/z442.2[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.4−2.6(m,6H),3.8(s,3H),4.0(m,1H),4.1−4.2(s,6H),4.8(d,1H),5.1(d,1H),5.2−5.4(br,1H),6.6−6.8(m,6H),7.2(dd,1H);C24H31N3O5 のMS:m/z 442.2[M+H]
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ= 1.6(s,4H),2.3(s,3H),2.4−2.6(m,6H),4.0(m,1H),4.2(d,2H),4.21(s,4H),4.7(d,1H),5.2(d,1H),5.4−5.6(br,1H),6.7−7.1(m,7H); MS(for C24H31N3O4 m/z 426.2 [M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.5−2.7(m,6H),4.0(m,1H),4.2(s,6H),4.8(d,1H),5.2(d,1H),5.4−5.5(br,1H),6.7−6.9(m,3H),7.1(d,2H),7.3(d,2H);C23H28N3ClO4のMS:m/z446[M+H],447.5[M+2]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.4(d,3H),1.6(s,4H),2.2−2.5(m,4H),2.5(dd,1H),2.6(dd,1H),3.9(m,1H),4.2(s,4H),4.5(m,1H),4.8(d,1H),5.0(d,1H),5.1−5.3(br,1H),6.6−6.9(m,3H),7.2−7.4(m,5H);C24H31N3O4のMS:m/z 426.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.3(d,3H),1.7(s,4H),2.2−2.6(m,6H),3.9(m,1H),4.2(s,4H),4.6−4.7(m,2H),5.3(d,1H),5.6−5.7(br,1H),6.6(d,1H),6.7(d,1H),6.8(s,1H),7.2−7.4(m,5H);C24H31N3O4のMS:m/z 426.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.6(s,4H),2.4−2.8(m,6H),4.1(s,5H),4.8(s,1H),6.0(d,1H),6.7(s,2H),6.9(s,1H),7.1−7.8(m,7H);C26H29N3O4のMS:m/z 448.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.6(s,4H),2.4(s,4H),2.6(d,2H),4.1(m,1H),4.2(s,4H),4.8(d,1H),5.4(d,1H),6.5(d,1H),6.6(d,1H),6.7(s,1H),7.2−7.6(m,3H),7.7(d,1H),7.8(d,1H),8.0(d,1H);C26H29N3O4のMS m/z 448.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.4(s,4H),1.5(d,3H),2.3(s,4H),2.4(dd,1H),2.6(dd,1H),3.9(br,1H),4.2(s,4H),4.7(s,1H),5.0(d,1H),5.3(br,1H),5.5(br,1H),6.6(m,3H),7.4−7.6(m,4H),7.7(d,1H),7.8(d,1H),8.1(d,1H);C28H33N3O4のMS m/z 476.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.6−2.8(m,6H),4.1(br,1H),4.2(s,4H),4.9(br,1H),5.9(d,1H),6.8(s,2H),6.9(s,1H),7.2−7.6(m,9H);C28H31N3O4のm/z 474.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.4−2.7(m,6H),4.0(br,1H),4.2(s,4H),4.8(br,1H),5.9(br,1H),6.8(s,2H),6.9(s,1H),7.3(d,2H),7.5(d,2H);C23H26F3N3O4のMS m/z 465.97[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.5−2.9(m,6H),4.0(br,1H),4.2(s,4H),4.8(br,1H),5.9(br,1H),6.8(s,2H),6.9(s,1H),7.2−7.6(m,4H);C23H26F3N3O4のMS m/z466.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.4−2.7(m,6H),4.0(br,1H),4.2(s,4H),4.8(br,1H),5.9(br,1H),6.8(s,2H),6.9(s,1H),7.0(d,2H),7.2(d,2H);C23H26F3N3O5のMS m/z 481.5[M],482.5[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.4−2.7(m,6H),2.7(s,3H),4.1(br,1H),4.2(s,4H),4.8(br,1H),5.9(d,1H),6.8(s,2H),6.9(s,1H),7.2(s,1H),7.3(d,2H),7.7(d,2H);C26H30N4O4SのMS m/z 494.9[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=0.9(t,3H),1.3(br,18H),1.4(m,2H),1.8(s,4H),2.5−2.7(m,6H),3.1(q,2H),4.0(m,1H),4.3(s,4H),4.4(br,1H),4.76(d,1H),4.8(d,1H),6.7−6.8(dd,2H),6.9(s,1H);C28H47N3O4のMS m/z489.7[M+H],490.9[M+2]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.7(s,4H),2.5−2.7(m,6H),3.0(t,2H),3.8(q,2H),4.0(m,1H),4.2(s,4H),4.8(d,2H),4.9(d,1H),6.7−6.8(m,3H),6.9(d,1H),6.9(dd−1H),7.1(d,1H);C22H29N3O4SのMS m/z 432.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=2.4−2.6(m,7H),2.7(dd,1H),3.5−3.7(m,4H),3.8(s,3H),4−4.2(m,2H),4.2(s,4H),4.2−4.3(m,1H),4.9(d,1H),6.5(d,1H),6.7−6.9(m,7H);C25H32N2O7のMS m/z473.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ=1.4(br,2H),1.6(br,4H),2.2−2.8(m,6H),3.8(s,3H),4.0−4.2(m,2H),4.2(s,4H),4.2−4.3(m,1H),4.9(s,1H),6.4(d,1H),6.7−6.9(m,7H);C25H34N2O6のMS m/z 471.1[M+H]。
設計:
生後26〜64日から、jckマウスに自由裁量で餌(0.225%化合物Aを粉末状の標準食事と混合)で化合物Aを投与した。対照jckマウスには、生後26〜64日から対照粉末食を与えた。生後63日、24時間尿採取のため、動物を代謝ケージに移した。生後64日に、動物をCO2投与により殺処理した。血清を単離するため、心臓穿刺により血液を収集した。腎臓を単離および二等分し、パラフィン包埋およびH&E染色のために腎臓のそれぞれ半分をPBS中の4%パラホルムアルデヒドに一晩固定した。
結果を表1にまとめ、以下で説明する。
殺処理時に、総体重および腎臓重量を測定した。統計的に有意な総体重の減少が認められた(p−値<0.05、両側t検定)。治療した動物の場合、腎臓重量/体重の比における有意差も認められ(p−値<0.05、両側t検定)、薬物の有効性を示唆している。
嚢胞量は、治療動物および対照動物から採取した腎臓の組織学的部分における嚢胞領域のパーセンテージを定量することにより測定し、腎臓/体重比により積算した。治療動物の場合、嚢胞量における有意な減少が認められた(p−値<0.05、両側t検定)。
血中尿素窒素(BUN)レベルは、殺処理時に動物から採取した血清サンプルにおいて決定した。BUNレベルは、未治療の対照において上昇したが、治療した動物はBUNレベルの有意な減少を呈した(p−値<0.05、両側t検定)。
餌において化合物Aを0.225%で投与することにより、腎臓/体重比および嚢胞量により測定されるように、嚢胞疾患が統計的に有意に減少した。これは、対照に関連する治療動物において、腎機能の改善を伴った。これらの改善は、雄および雌の両方で認められた。したがって、これらの結果は、グルコシルセラミド合成阻害が、多発性嚢胞腎疾患を治療するために有効な戦略であることを示す。
Claims (7)
- 多発性嚢胞腎疾患の治療用医薬組成物であって、該医薬組成物が、以下の構造式:
により表される化合物
(式中、
該化合物は、(1R、2R)立体異性体であり、
R1は、−OR30、アルキル、および−O−[CH2]p−O−から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されるフェニル基であり、
各R30は、独立して
i)水素、
ii)フェニル基、ここで、該フェニル基は、非置換であるか、もしくはハロゲン、C1〜C6アルキル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換される、または
iii)C1〜C10アルキル基、ここで、該C1〜C10アルキル基は、非置換であるか、もしくはハロゲン、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換される、
各pは独立して1、2、3または4であり、
−N(R2R3)は、ピロリジニル基である、ここで、該ピロリジニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C5アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C5アルコキシカルボニル、C1〜C5アルキルカルボニル、もしくはC1〜C5ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、およびC1〜C5ジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換される、
R4は、C6〜C8アルキル基である、
Yは−Hである)
またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。 - −N(R2R3)は、非置換ピロリジニル基である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1は、
(式中、rは1または2である)
である、請求項1に記載の医薬組成物。 - R1は、4−ヒドロキシフェニルまたは3,4−エチレンジオキシ−1−フェニルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物が、以下の構造式:
で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項1記載の医薬組成物。 - 化合物が、以下の構造式:
で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項1記載の医薬組成物。 - 前記多発性嚢胞腎疾患は、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患である、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
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