DK152123B

DK152123B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf

Info

Publication number: DK152123B
Application number: DK285084A
Authority: DK
Inventors: Bodo Junge; Hans Peter Krause; Lutz Mueller; Walter Puls
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1977-08-27
Filing date: 1984-06-08
Publication date: 1988-02-01
Also published as: DK285084A; DK284884A; DK284884D0; DK152122C; DK285084D0; DK152123C; DK152122B

Description

DK 152123 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 3,4,5-trihydroxy-piperidin med den i kravet angivne formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er aktive som lægemidler, især som midler mod Diabetes, Hyperlipæmi og Adipositas.

De omhandlede, hidtil ukendte derivater kan gengives ved formel (la) og især ved formel (Ib), der beskriver den foretrukne stereoisomere form.

2 DK 152123 B

„1

CH2OH yR

—N

\ CH„OH

HO OH OH H2 hvor R·*" betyder alkyl, alkenyl eller alkynyl med hver især 1-18 carbonatomer, som for = alkyl altid og for R"*" = alkenyl eller alkynyl eventuelt er substitueret med OH, NH2, COOH, phenyl, nitrophenyl, carboxyphenyl, sulfophenyl, halogenphenyl, alkylphe-nyl med 1-6 alkylcarbonatomer, phenoxy, halogenphenoxy, pyridyl, oxiranyl, N-phthalimido, glucopyranosylmercapto, cycloalkyl eller cycloalkenyl med op til 6 carbonatomer, norbornenyl, biphenyl eller alkoxy, alkylthio, alkoxyalkoxy, alkoxyalkoxysulfonyl eller alkoxycarbonylphenyl med hver især 1-6 carbonatomer i hver alkyl-gruppe.

Som farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formel (la) og (Ib) kan nævnes chlorider, sulfater, acetater, carbonater og oxalater.

Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formel (I) er potente inhibitorer for α-glucosidaser, især for disaccharidaser. De hidtil ukendte forbindelser er derfor værdifulde midler til påvirkning af en mangfoldighed af stofskifteprocesser og beriger således lægemiddelsektoren.

Virkningen af forbindelserne med formel (I) med henblik på inhiberingen af α-glucosidaser er blevet bestemt ved et belastningsforsøg med kogt stivelse, ved at de forbindelser, som skal afprøves, i forskellige koncentrationer er blevet sat til et kogt foder bestående af stivelse, hvorefter til hver enkelt forsøg en gruppe på 6 rotter er blevet fodret dermed. 30 minutter efter fodringen er stigningen i blodglucosespejlet blevet målt på gængs måde.

Belastningen findes ved sammenligning med en kontrolgruppe på 6 rotter, som får kogt stivelse uden forbindelse, og en kontrolgruppe på 6 rotter, som hverken får kogt stivelse eller forbindelse.

3 DK 152123B

Den opnåede absolutværdi af belastningsforsøget med kogt stivelse og forbindelsen med formlen

CH,OH

----L---

OH

(kendt fra FR-fremlæggelsesskrift nr. 23 36 941) tillægges den relative værdi 1.

Den følgende tabel angiver, hvor mange gange forbindelserne med formel I

ch2oh HO —-'N,- R1 _\ (1) H0 J---'

OH

er bedre end ovenstående kendte forbindelse. Den således målte relative nedgang i blodsukkerspejlet er samtidig et mål for forbindelsernes virkning som α-glucosidaseinhibitorer.

Tegnene < og > foran visse talværdier i tabellen angiver, at disse forbindelser ikke er blevet afprøvet i fuld udstrækning, da kun et begrænset antal forsøgsdyr har været til rådighed, men at der er bestemt en orienterende værdi, som ved tegnet <er i overkanten, men som givetvis ville være blevet nået, hvis forsøget var blevet fortsat, medens tegnetbetyder, at den angivne værdi er nået og givetvis ville være blevet højere, hvis forsøget var blevet fortsat.

4 DK 15212 3 B

Faktor CH-{0) < 1 1 /1 <16,7 CH„-CHo0H 33,3 CH2-CH(OH)CH2OH <16,7 c:-:9-ch2-ch2-^JO] <16,7 o' CH2-CH2-CH2-NH2 <16,7 CH,-COOH <16,7 CH2-<^ <16,7 NO? CH2"^V"C0CH <16,7 CH2-CH2O 5'5 ™2~0 16'7 <16,7 CH216,7

CH2"<§)-C1 ’ <M

>16,7 ^CH3__ >16,7

5 DK 152123 B

Faktor CH2~CH2'CH2~© 16,7 ch2-ch=ch2 11,1 C^2~CfCH 2,2 CE2~(j^~C1 ' <16/7 CH,-©-^ ’ <16/7 CH2-Q <16/7 N02 CH2-CH2-OCH3 34,4 CH2~CH=CH-CH3 47/8 ^^VkT011 16,7 (CH2) 90h <16,7 ch2-ch=ch-ch=ch-ch2-ch2 Ui2

Den her omhandlede analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man omsætter 1-desoxynojirimycin med formlen

CH-OH

-ti -

HO OH

med et reaktivt alkyleringsmiddel med formlen Z - R1 (ιχ) i

6 DK 152123B

hvor R har den ovenfor angivne betydning eller er et beskyttet derivat heraf, og Z betyder en gruppe, der er traditionel ved alkyleringsmidler og let fraspaltes, fortrinsvis et halogenatom, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper i R1 fraspaltes, og man eventuelt omdanner den fremstillede forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt og/eller eventuelt opspalter den i de stereoisomere.

Udgangsproduktet med formel (V) er kendt og fremstilles lettest enten ved katalytisk hydrogenering ud fra nojirimycin, der kan fremstilles ved fermentering [jfr. S. Inouye et al., Tetrahedron _23, 2125-2144 (1968)], eller ved ekstraktion fra morbærtræbark (jfr. DE-OS nr. 2.656.602) eller fuldstændigt syntetisk. Ved en hidtil ukendt, fordelagtig fremgangsmåde kan man også fremstille 1-desoxynojirimycin ved, at man kultiverer organismer af familien Bacillaceae i gængse næringsopløsninger ved temperaturer på fra ca. 15 til ca. 80°C i fra ca. 1 til ca. 8 dage i gængse fermenteringskar under luftgennemledning,. centrifugerer cellerne fra og isolerer desoxyforbindelsen fra kulturvæsken eller celleekstrakterne ved gængse rensningsfremgangsmåder [DE-PA nr.

26 58 563.7].

Udgangsforbindelsen med formel (V) kan desuden fremstilles ved, at man i forbindelser med formlen

H CH2OH H CH-OH

1 ' i t I 2

RX-N-CH R -N-CH

y2(\o <ii> *Λο °ir3cH3 °b hvor Rx er hydrogen, ved forsigtig syrehydrolyse fjerner isopro-pyliden- eller cyclohexylidenbeskyttelsesgruppen, idet det eventuelt er hensigtsmæssigt at opfange de fremkomne forbindelser i form af additionsprodukter af svovlsyrling eller blåsyre. Fra bisulfitadditionsprodukterne frigøres de tilsvarende hydroxy-forbindelser ved behandling med baser, fortrinsvis jordalkali-metalhydroxider, såsom Ca(0H)2, eller Sr(OH)2, men især Ba(OH)2·

Ved omsætning med hydrogen-afgivende reduktionsmidler, såsom NaBH^, fås forbindelsen med formel (V).

7 DK 152123B

Fraspaltningen af isopropvlidenbeskyttelsesgruppen fra forbindelserne med formel (II) sker i moderat stærkt sur til svagt sur opløsning, fortrinsvis i et pH-værdiområde på mellem 1 og 4, i vandig opløsning eller i et med vand blandbart, vandholdigt, organisk opløsningsmiddel. Som syrer kan man anvende fortyndede mineralsyrer, såsom svovlsyre, eller organiske syrer, såsom eddikesyre. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved atmosfæretryk og en temperatur på mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogetemperatur.

Til oparbejdning af reaktionsblandingen neutraliseres syren og fraskilles som salt eller ved hjælp af en basisk ionbytter. Isoleringen af hydroxyforbindelserne sker dernæst eventuelt ved en skånsom fjernelse af opløsningsmidlet, f.eks. ved lyofilisering.

En foretrukken udførelsesform for fraspaltningen af iso-propylidenbeskyttelsesgruppen fra forbindelser med formel (II) består i, at man mætter den vandige eller vandholdige, alkoholiske opløsning af forbindelserne med formel (II) med S02 og opbevarer den ved temperaturer på mellem 20 og 50°C i flere dage. Derved fremkommer i de fleste tilfælde godt krystalliserende bisulfit-additionsprodukter, hvorfra hydroxyforbindelserne kan frigøres ved hjælp af f.eks. vandigt Ba(OH)2·

Reduktionen af hydroxyforbindelserne til udgangsforbindelsen med formel (V) sker ved anvendelse af alkalimetalborhydri-der, alkalimetalcyanoborhydrider eller dialkylaminoboraner. Anvendelsen af natriumborhydrid i vandig opløsning eller i et med vand blandbart, vandholdigt, organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan, ved stuetemperatur eller eventuelt forhøjet temperatur foretrækkes. Ganske særlig foretrukket sker reduktionen imidlertid katalytisk med Pt eller Pd som katalysator eller i nærværelse af Raney-Ni. Der arbejdes i så fald fortrinsvis i vandig opløsning ved stuetemperatur.

Hvis man som udgangsforbindelse anvender en forbindelse med formel (II) med R^ = ethyl, kan reaktionsforløbet gengives på nedenstående måde:

s DK 152123 B

HOCH, .

H.C.-B-0-i H0H2\ */C2B5 ' Vy°xc” -¾ 11-O' CH- J J / \

J ° HO OH

H°H2C ^2H5 HOH2C C2H5

Ba (OH) 2 V-NV /"Ν\ - —> HO—l WOH -> HO—( \ -BaS03 \ J Pt/H2 \_^ -H2° tro \>h ho/ oh

Udgangsforbindelser med formel (V) kan også fremstilles, når man omsætter forbindelser med formel (II) med trifluoracetan-hydrid til forbindelser med f omlen (III) på et reaktions trin A og dernæst på reaktionstrin B fraspalter isopropylidenbeskyttelsesgrup-pen ved syrehydrolyse og dernæst på trin C fjerner trifluoracetyl-gruppen i forbindelse (IV) i neutralt til alkalisk reaktionsmedium.

Den angivne reaktionsfølge kan anskueliggøres på nedenstående måde:

ch9°h CH„0H

1 I 1 i I 2

R - N - CH R - N - CH

H o U I o 4». 4», CH, d CH3 (III) CH-OH . CH90H R1

R1 - N - CH W

R4 ^ H0--( \h°H

B \^~0H c yy

OH

(IV)

9 DK 152123 B

I formlerne betyder trifluoracetyl og trifluoracetyl eller hydrogen.

Denne reaktionsfølge kan overføres analogt på forbindelser med formel (Ila).

Herudfra fremstilles 1-desoxynojirimycin med formel (V) ved omsætning med hydrogen-afgivende reduktionsmidler som ovenfor omtalt.

De forbindelser med formel (II) , der anvendes som udgangsforbindelser, er for en dels vedkommende kendte. Dette er tilfældet, når R·*" = H. Andre forbindelser med formel (II) eller (Ila) er hidtil ukendte. De kan imidlertid fremstilles ved kendte fremgangsmåder ud fra forbindelser, der er kendte fra litteraturen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen anskuiel'iggøres nedenfor.

Til illustration af omsætningen af 1-desoxynojirimycin med alkyleringsmidler skal reaktionen med allylbromid angives som eksempel:

HOH^C HOH2C

ΪΝΗ \—N-CH2-CH=CH2 \ + Br-CH9-CH=CH9 -^ HO -/ \

< -HBr M

HO OH HO OH

De reaktive alkyleringsmidler med formel (IX) er kendte eller kan fremstilles ved gængse fremgangsmåder. Omsætningen med forbindelsen (V) sker i indifferente, organiske opløsningsmidler ved fra stue- til kogetemperatur med eller uden tilsætning af et syrebindende middel.

De omhandlede forbindelser er potente inhibitorer for α-glucosidaser og således egnede til følgende terapeutiske indikationer: Præ-diabetes, Gastritis, Obstipation, Caries, infektioner i gastro-intestinal-området, Meteorismus, Flatulens, Hypertension, Atherosclerosis og især Adipositas, Diabetes og Hyperlipoprotæmi.

Til udvidelse af virkningsspektret kan det være anbefa-lelsesværdigt at kombinere inhibitorer for glycosidhydrolaser, som i deres virkning supplerer hinanden, hvad enten det drejer sig om

10 DK 152123 B

kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med hinanden eller kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med allerede kendte. Det kan således f.eks. være hensigtsmæssigt at kombinere saccha-rase-inhibitorer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med allerede kendte amylase-inhibitorer.

Fordelagtige er i mange tilfælde også kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med kendte, orale antidiabetika (β-cytotrope sulfonylurinstofderivater og/eller blodsukkervirksomme biguanider) samt med blodlipidsænkende aktive forbindelser, såsom clofibrat, nicotinsyre og cholestyramin.

Forbindelserne kan indgives uden fortynding, f.eks. som pulver eller i en gelatinekapsel eller i kombination med et bærestof i en farmaceutisk sammensætning.

Fremstillingseksempler N-Allyl-l-desoxynojirimycin hoh2c

V_N-CH0-CH=CH0 HO OH

5 g 1-desoxynojirimvcin i 30 ml dimethylformamid og 30 ml H20 omrøres med 5 g Ag20 og 5 g allylbromid ved stuetemperatur i 3 timer. Sølvsaltene filtreres dernæst fra, og filtratet inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 4,5 g N-allvl-1-desoxynojirimycin med smp.: 131-132°C.

På analog måde fremstilles nedenstående forbindelser.

Her sker isoleringen og rensningen af slutprodukterne eventuelt også ved chromatografi over stærkt sur ionbytter (H -form).

N-Propargyl-l-desoxynoj irimycin H0HoC 2 \

\ N-CH„-C=CH

H0-O

/“Λ

HO OH

Rmn. · anpfnnp.) .

11 DK 152123B

N-(3' ,4'-Dichlorbenzyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c \_N-CH0- -Cl -R H,

HO OH

Smp.: 130-132°C.

N-Benzyl-l-desoxynojirimycin hoh2c HQ ΌΗ

Massespektrum; Den vigtigste spids i det øvre masseområde finder man ved m/e = 222 (M-CH2OH).

Smp.; 183-184°C (methanol).

N-(2-Pyridyl)-methyl-1-desoxynojirimycin HOH-C

HO OH

Massespektrum; De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 255 (M+H), m/e = 236 (M-H20) og m/e = 223 (M-CH2OH). Smp.; 174-175°C (ethanol).

N-2-Hydroxyethyl-1-desoxynojirimycin hoh2c

\—N-CHo-CHo-0H HO OH

Smp.; 114°C (ethanol).

Massespektrum: Den vigtigste spids i det 0λπ:e masseområde ligger ved m/e =176 (M-CH2OH).

12 DK 152123B

N-2,3-Dihydroxy-n-propvl-l-desoxynoiirimycin hoh2c

\—N-CHo-CH-CHo0H

-η m

HOX OH

Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 206 (M-CH2OH) og m/e = 176. Forbindelsen er en blanding af to diastereomere forbindelser.

N-(S-3-D-Glucopyranosyl-2-mercaptoethyl)-1-desoxy-nojirimycln_

HO OH

hoh2c \_/

\_N-CH0-CH0-S- / \ -OH

πο-r \ 2 2 v/

/—( CH„OH

HO OH Δ

Massespektrum: Messespektret måles af den i en blanding af pyridin og acetanhydrid peracetylerede forbindelse. De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 648 (M-CHj-O-C-CH^),

O

m/e = 588 og m/e = 344.

N-Oxiranyl-methyl-l-desoxynojirimycin hoh2c \_N-CH0CH - CH0 -η 2 \>/

HO OH

Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 219 (M), m/e = 202, m/e = 188 (M-CH2OH) og m/e = 176 (M-CH - CHn).

2

13 DK 152123 B

Forbindelsen er en blanding af to diastereomere forbin- t delser.

N~(3-N-Phthalimido-n-propyl)-1-desoxynojirimycin 0

H0H2C

HO-H-CH2-CH2-CH2-N00 HO ΌΗ

Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde findes ved m/e = 348, m/e = 319 (M-CH2OH), m/e = 301, m/e = 200, m/e = 188, m/e = 174, m/e = 160 og m/e = 147.

I dette tilfælde gives der afkald på chromatografien på basisk ionbytter, og forbindelsen renses ved udkogning med acetone og omkrystallisation fra ethanol.

Smp.: 208-210°C.

N-(3-Åmino-n-propyl)-1-desoxynojirimvcin hoh2c \—N-CH~-CH0-CH0-NH_ HO- / \ 2 2 2 2

HCV OH

Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 189 (M-CH20H) og m/e = 146. Forbindelsen kan også udvindes fra ovenstående phthalimidoforbindelse ved hydrazinolyse i methanol . K

N-(1-Desoxynojirimycin-yl)-eddikesyre hoh2c

N-CH0-COOH HO OH

Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 203 (M-H20), m/e = 159, m/e = 145 og m/e = 100. Rensningen af forbindelsen sker ikke ved chromatografi over basisk ionbytter, men ved omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand.

Smp.: 187-188°C.

14 DK 152123 B

N-o-Nitrobenzyl-l-desoxynojirimycin hoh9c }-\ 02n

HO OH

R^-Værdi: 0,85 (på TC-færdigplader fra firmaet Merck, Kieselgel 60, strømmemiddel: ethylacetat/methanol/H20/25%'s ammoniak i forholdet 100:60:40:2).

Til sammenligning: R^-værdi af 1-desoxynojirimycin: 0/3. N-o-Carboxvbenzvl-1-desoxynojirimycin hoh2c ho-M 2

/—\ HOOC HO OH

R^-Værdi: 0,7 (plader og strømmemiddel som angivet ved ovenstående forbindelse).

Til rensning chromatograferes forbindelsen som angivet ovenfor over basisk ionbytter, idet der imidlertid elueres med 1%'s eddikesyre til sidst.

N-p-Carboxvbenzyl-l-desoxynolirimycin hoh2c

HO OH

R^-Vær di: 0,7 (plader og strømmemiddel som angivet ovenfor). Også her elueres forbindelsen fra den ionbytter med 1%'s eddikesyre.

Smp.: 280-281°C (methanol): N-p-Sulfobenzyl-l-desoxynojirimycin Smp.: 320°C (sønderdeling).

DK 152123 B

15 Ν-'β-P'h'e'Wl e thy l-l-'deso xy no j i r i my c i n- -hoh2c

ΗΟ-Λ \ 2 2 W

HO OH Smp.: 179-131°C.

N-n-(51-Hydroxypentyl)-1-desoxynoj irimycln HOCH2

- ^— N- (CH2) 4-CH2OH

ho-Q

Hc/ XHO

Smp.: 86-87°C (fra butanol).

N-Cyclohexylmethyl-l-desoxynojirimycin HOCH2 / \

HO OH

Smp: 138-14Q°C (ffa acetone).

16 DK 152123 B

N-(31-Cyclohexenylmethyl)-1-desoxynojirimycin HOCH2 ho'Koh

Smp.: 142-144°C (fra acetone) N-(2'-Norbornen-S'-yl-methylj-1-desoxynojirimycin HOCHj »

HO OH

Smp.: 160-162°C (fra ethanol) N-p-Chlorbenzyl-l-degoxynojirimycin HOCH2

HO OH

Smp.: 153-155°C (fra acetone).

17 DK 152123B

N-m-Methylbenzyl-l-desoxynojirimycin HOCH2

HO OH

Smp.: 134-136°C (fra methanol).

N-(p-Biphenylmethyl)-1-desoxynojlrimycln HO-CHj ^—N “ CH2-@)-(g)

HO OH

Smp.: 240-245°C (fra vand/ethanol).

N-(n-31-Phenylpropyl)-1-desoxynojlrlmycln HOCH2 V-- N-CH 2 -CH2 -CH2 -/o)

H0~W

HO OH

Smp.: 125-127°C (fra ethanol).

is DK 152123B

N-(p~Nitrobenzyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c H0-KCH^O'N°2 HO OH Smp.: 144-146°C. · N-(m-Nitrobenzyl)-1-desoxynoj irlmycin hoh2c ho-Q 2 ^

HO^OH Smp.: 168-170°C

Claims

19 DK 152123 B Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxy-methy1-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater med den almene formel CHo0H R1 HO -\~~L\- H (I) B.o' OH hvor R·*· betyder alkyl, alkenyl eller alkynyl med hver især 1-18 carbonatomer, som for 5?·= alkyl altid og for R^" = alkenyl eller alkynyl eventuelt er substitueret med OH, EIH2, COOH, phenyl, nitrophenyl, carboxyphenyl, sulfophenyl, halogenphenyl, alkylphe-nyl med 1-6 alkylcarbonatomer, phenoxy, halogenphenoxy, pyridyl, oxiranyl, N-phthalimido, glucopyranosylmercapto, cycloalkyl eller cycloalkenyl med op til 6 carbonatomer, norbornenyl, biphenyl eller alkoxy, alkylthio, alkoxyalkoxy, alkoxyalkoxysulfonyl eller alkoxycarbonylphenyl med hver især 1-6 carbonatomer i hver alkyl-gruppe, eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1-desoxynojiri-mycin med formlen ch2oh V_NH (V) -ft OH OH med et reaktivt alkyleringsmiddel med formlen Z - R1 (IX) hvor R·*· har den ovenfor angivne betydning eller er et beskyttet derivat heraf, og Z betyder en gruppe, der er traditionel ved alkyleringsmidler og let fraspaltes, fortrinsvis et halogenatom,

20 DK 152123 B hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper i R^" fraspaltes, og man eventuelt omdanner den fremstillede forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt og/eHer eventuelt opspalter den i de stereoisomere.