DK152122B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater - Google Patents

Description

DK 152122 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 3,4,5-trihydroxypiperidin med den nedenfor anførte formel (I).

De ved den angivne fremgangsmåde fremstillede forbindelser finder anvendelse som lægemidler, især som midler mod Diabetes, Hyperlipæmi og Adipositas.

De omhandlede, hidtil ukendte derivater kan gengives ved formel (I) og især ved formel (I’), der beskriver den foretrukne stereoisomere form.

ch2oh R1-

/ \ , Ca,OH

H° \ / R (I> —N\^r1 (11) 2

DK 152122 B

hvor R1 betyder H eller en eventuelt med OH, NH2, COOH, phenyl, nitrophenyl, carboxyphenyl, sulfophenyl, halogenphenyl, alkylphe-nyl med 1-6 alkylcarbonatomer, phenoxy, halogenphenoxy, pyridyl, oxiranyl, N-phthalimido, glucopyranosylmercapto, cycloalkyl eller cycloalkenyl med op til 6 carbonatomer, norbornenyl, biphenyl eller alkoxy, alkylthio, alkoxyalkoxy eller alkoxycarbonylphenyl med 1-6 carbonatomer i hver alkylgruppe substitueret alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-18 carbonatomer, eller betyder en cycloalkylgruppe med op til 6 carbonatomer eller desoxy-glucityl, og R2 betyder NR,R"-CH2-, -COOR', HO-CH2-, R'-CO-NRMCHj-, r'so2-nr"ch2-, R"R'N-CO-NHCH2-, R"R'N-CS-NHCH2-, R'“0-C0-NH-CH2-, -CN eller -CONR'R", hvor R* og R" har samme betydning som R"^ og endvidere kan betyde phenyl, som eventuelt kan være substitueret med nitro, sulfo, halogen, alkyl eller alkoxy med hver især 1-6 carbonatomer, amino eller acylamino med 2-6 carbonatomer.

2 I forbindelserne med formel (I) betyder R fortrinsvis -CH2NH2, -CH2NH- (C1_14-alkyl), -CH2NH-C- (C^^-alkyl),

S

-CH2-NH-S02-(C1_14-alkyl) eller -CH2-NH-S02-phenyl. R2 betyder ganske særlig foretrukket -CN.

Det har vist sig, at de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser med formel (I) er potente inhibitorer for a-glucosi-daser, især for disaccharidaser. De hidtil ukendte forbindelser er derfor værdifulde midler til påvirkning af en mangfoldighed af stofskifteprocesser og beriger således lægemiddelsektoren.

Den α-glucosidaseinhiberende virkning af forbindelserne med formel (I) er blevet påvist ved et rottefodringsforsøg, hvor belastningen i form af blodsukkerspejlet er blevet målt. Forsøget gennemføres som følger;

Ved belastningsforsøget med kogt stivelse· er hvert enkelt præparat indeholdende en forbindelse med formlen (I) i forskellige koncentrationer blevet sat til foderet, som består af kogt stivelse, og i hvert enkelt forsøg er en gruppe på 6 rotter blevet fodret dermed. 30 minutter efter fodringen måles stigningen i blodglucosespejlet på gængs måde.

Belastningen fremkommer ved sammenligning med en kontrolgruppe på 6 rotter, som fodres med kogt stivelse uden præparat, og kontrolgruppe på 6 rotter, som hverken får kogt stivel- se eller præparat.

Den på samme måde fremkomne absolutte værdi af belast ningsforsøget med kogt stivelse og forbindelsen med formlen 3

DK 152122 B

CH-OH

no-γ—Ι-" \ no

OH

(kendt fra FR-fremlæggelsesskrift nr. 23 36 941) tildeles relationsværdien 1.

Den efterfølgende tabel angiver, hvor mange gange forbindelserne med formlen (X) ch2oh ho -y—I R1 HO j--—^-8 (I) OH * er bedre end ovenstående sammenligningsforbindelse. En forskel i blodglucosespejl er nemlig samtidig et mål for den a-glucose-daseinhiberende virkning.

I tabellen forekommer tegnene < og >, som er anvendt i forbindelse med de præparater, hvor forsøgsrækken ikke er gennemført i fuld udstrækning, fordi dette ville kræve anvendelse af flere dyr, end der var til rådighed. For disse præparater er der kun bestemt en orienterende værdi, og tegnet < viser, at den angivne værdi, selv om den ikke direkte er målt, givetvis ville have kunnet opnås med en fuldstændig forsøgsrække, medens tegnet > betyder, at den angivne værdi er målt og ville have været større med en fuldstændig forsøgsrække.

4 DK 152122B

R1_R^______Faktor_ CH3 CN <"16,7 CH3 CH2-NH-COCH3 12,2 CH3 CH2-NH-CO-^) 8,9 CH3 CH2-NH-S02-<^^-CH3 13,3 CH3 CH2-NH-C0-^0^-0CH3 55,5 CH3 CH2-NH-CO-CH2-<Jo^) 16,7 CH3 CH2-NH-CO-/o> 16,7 H CH2-NH-C0-(^0^-N02 53,3 H ' CH2-NH-C0-^0^-Cl >16,7 Η 0Η2-ΝΗ-00-^0^0Η3 >36,7» H CH2“NH-SO'2-CH3 >16,7 H CH2-NH-CO-CH2 0 >16,7 H CH2-NH-S02-^0^ 138,9 h ch2-nh-co-(ch2)6-ch3 16»7 H CK2-m-S02-^y ^16,7 N02 H CH2-NH-S02-<2)-N02 16 ·7 5

DK 152122 B

1 2 _R__p_Faktor_ H CN 16,7 H CH2-NH2 <16/7 H CH2-NH-C0-<^0^ · 8,8 H CH2-NH-S02~^0yCH3 127/3 H CH2-NHCO-^~C^OCH3 16/7 CH3 H CH2-NH-C0-<^0^ >16,7 H CH2-NH-S02-(CH2)7-CH3 <16,7 H CH2-NHCONH-(CH2)5CH2NH2 104/4 H CH2-NH-CH(CH3)-(CH2) g-CH3 <16,7 H CH2-NH-S02- -NH2 , >16/7 H · CH2-NH-CO-CH2-CH2-COOH <16/7 h ch2-nh-so2-<^o^-nhcoch3 >1‘6 7 H CH2-NH-S02-/o\oCH3 >16,7 \o2 H CH2-NH-COOCH3 16,7 6

DK 152122 B

Den angivne analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man omsætter en forbindelse med formel II

CHo0H

< Θ HO -/ \-SO-P (II)

H

HO OH

med bariumhydroxid og blåsyre til en forbindelse med formlen (la) ch2oh \- ΝΗ HO-/ \-CN (la) ) \

HO OH

som om ønsket alkyleres ved nitrogenatomet med et R^-holdigt alkyleringsmiddel, eller som om ønsket hydrogeneres katalytisk til en forbindelse med formel Ib

ch2oh \_NH

HO-/ \—CH2-NH2 (Ib)

0H/ X0H

som om ønsket inden for rammerne af betydningen af alkyleres, acyleres, sulfonyleres eller omsættes med isocyanater eller isothiocyanater ved den primære aminogruppe og/eller om ønsket alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et R^-holdigt alkyleringsmiddel, eller om ønsket forbindelsen med formel la hydrolyseres til en forbindelse med formel Ic 7

DK 152122 B

ch2oh

\_NH

HO-/ \-COOH (IC) / \

HO OH

som derpå, om ønsket omdannes til en ester eller et amid inden for rammerne af betydningen af R' og/eller alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et R^-holdigt alkyleringsmiddel eller om ønsket reduceres til en forbindelse med formel Id

CH^OH

'V

NH

HO-/ \-CH90H (Id)

H

HO OH

som om ønsket alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et R^-holdigt alkyleringsmiddel.

Udgangsforbindelserne med formel (II) kan fremstilles ved, at man i forbindelser med formlerne

, “ fH20H HOT OH

E -N-OH R1-N-CH

k. \ hvor R·1· er hydrogen ved forsigtig syrehydrolyse fjerner iso- propyliden- eller cyclohexylidenbeskyttelse'sgruppen, idet forbindelserne med formel (II) opfanges i form af additions- 2 produkter af svovlsyrling (R = SO3H).

8

DK 152122 B

Fraspaltningen af isopropylidenbeskyttelsesgruppen fra forbindelserne med formel (Ila) sker i moderat stærkt sur til svagt sur opløsning, fortrinsvis i et pH-værdiområde på mellem 1 og 4, i vandig opløsning eller i et med vand blandbart, vandholdigt, organisk opløsningsmiddel. Som syrer kan man anvende fortyndede mineralsyrer, såsom svovlsyre, eller organiske syrer, såsom eddikesyre. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved atmosfæretryk og en temperatur på mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogetemperatur.

Til oparbejdning af reaktionsblandingen neutraliseres syren og fraskilles som salt eller ved hjælp af en basisk ionbytter.

En foretrukken udførelsesform for fraspaltningen af isopropylidenbeskyttelsesgruppen fra forbindelser med formel (Ila) består i, at man mætter den vandige eller vandholdige, alkoholiske opløsning af forbindelserne med formel (Ila) med SO2 og opbevarer den ved temperaturer på mellem 20 og 50°C i flere dage. Forbindelserne med formel (II) fremkommer dernæst som for de flestes vedkommende godt krystalliserende bisul- 2 fitadditionsprodukter, hvor R betyder -SO^H.

Hvis man som udgangsforbindelse anvender en forbindelse med formel (Ila) med = ethyl, kan reaktionsforløbet gengives på nedenstående måde: H0CH2 * H5C2-N-C—H H0H2Cx ? /C2H5 H l^X—O CH SVH2° / \ θ ό υ m/ oh

Forbindelserne med formel (Ila) er for en dels vedkommende kendte. Dette er tilfældet, når R^ = H. Andre forbindelser med formel (Ila) eller (Ilb) er hidtil ukendte. De kan imidlertid fremstilles ved kendte fremgangsmåder ud fra forbindelser, der er kendte -fra litteraturen.

9

DK 152122 B

o

Ud fra forbindelserne med formel (la) med R = CN fås 2 forbindelser med formel (Ib) med R = CH2NH2 ved katalytisk hydrogenering af nitrilgruppen, som derpå eventuelt på kendt måde acyleres, alkyleres eller sulfonyleres i aminogruppen til forbindelser, hvor R2 = R'CONR"CH2-, NR,R"-CH2-, eller R'S02'nr"CH2-.

2

Forbindelser med formel (Ic), hvor R betyder -COOH, fremkommer, når man på kendt måde hydrolyserer forbindelser med formel (la) med R^ = -CN.

Ud fra de på denne måde fremkomne carboxylsyrer, kan der på kendt måde fremstilles forbindelser med formel (I) med R^= -COOR* ved omsætning med alkoholer (R*OH) og forbindelser med formel (I) 2 med R = -CONR'R" ved aminolyse af esterne med R'R"NH.

De omhandlede forbindelser er kraftige inhibitorer for α-glucosidaser og således egnede til følgende terapeutiske indikationer:

Præ-diabetes, Gastritis, Obstipation, Caries, infektioner i gastro-intestinal-området, Meteorismus, Flatulens, Hypertension, Atherosclerosis og især Adipositas, Diabetes og Hyperlipoprotæmi.

Til udvidelse af virkningsspektret kan det være anbefa-lelsesværdigt at kombinere inhibitorer for glycosidhydrolaser, som i deres virkning supplerer hinanden, hvad enten det drejer sig om kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med hinanden eller kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med allerede kendte.

Det kan således f.eks. være hensigtsmæssigt at kombinere saccha-rase-inhibitorer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med allerede kendte amylase-inhibitorer.

Fordelagtige er i mange tilfælde også kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med kendte, orale antidiabetika (β-cytotrope sulfonylurinstofderivater og/eller blodsukkervirksomme biguanider) samt med blodlipidsænkende aktive forbindelser, såsom clofibrat, nicotinsyre og cholestyramin.

Forbindelserne kan indgives uden fortynding, f.eks. som pulver eller i en gelatinekapsel eller i kombination med et bærestof i en farmaceutisk sammensætning.

“ DK 152122 B

Fremstillingseksempler

Eksempel 1 1-Cyano-l-desoxynojirimycin hoh9c

V-NH

HO- / ^ -CN

H() OH

Til 200 ml ϊ^Ο og 21,2 g BaiOH^ x 8 sættes 17,5 g nojirimycinbisulfitadditionsprodukt. Der omrøres ved stuetemperatur 1 1 time, og faststoffet frasuges. Til filtratet sættes 12 ml flydende blåsyre, og der omrøres i 1/2 time. Opløsningen filtreres på ny og inddampes til 20 ml på en rotationsfordamper. Der tilsættes først 20 ml MeOH, hvorved det ønskede produkt begynder at udkrystallisere, og krystallisationen fuldstændiggøres ved tilsætning af 100 ml ethanol. Bundfaldet frasuges. Udbytte: 12,0 g 1-cyano--1-desoxynojirimycin, smp.: 152-153°C. Efter omkrystallisation fra methanol og en ringe mængde vand smelter forbindelsen ved 155-156°C.

Eksempel 2 N-Methyl-1-cyano-l-desoxynojirimycin hoh9c \_N-CH,

HO- / \ —— CN

HOX OH

Forbindelsen fremstilles ved reduktiv methylering af 1_Cyano-1-desoxynojirimycin med 35%'s vandig formaldehydopløsning og NaCNBH3 i methanol. Der omrores dernæst yed stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen opløses i en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og vand og påføres en søjle, der er fyldt med stærkt sur ionbytter i H®-formen ("Amberlite IR 120"). Søjlen vaskes med 2 liter af en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og vand. Reaktionsproduktet elueres dernæst fra søjlen med en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og 2%'s vandig NH^. De enkelte fraktioner undersøges tyndtlagschromatografisk, og de, der indeholder N-me-thyl-l-cyano-l-desoxynojirimycin, forenes og inddampes til tørhed.

11 DK 152122B

Massespektrum:

De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 171 (M-CI^OH), m/e = 157 og m/e = 144.

Eksempel 3 1-Desoxynojirimycin-l-carboxylsyre

H0HoC

Vnh

HO- / \ -COOH

E0/ OH

10 g 1-cyano-l-desoxynojirimycin opvarmes med 5 g NaOH i 100 ml H20 under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen gøres dernæst svagt sur (pH-værdi = 4) med kone. HC1. Der inddampes dernæst til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen ekstraheres med methanol i varmen, NaCl fraskilles, og den methanoliske opløsning bringes på ny til tørhed. Remanensen omkrystalliseres først fra en ringe mængde vand og dernæst fra en blanding af vand og methanol.

Udbytte: 10,5 g 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyre med smp.: 268-270°C.

Eksempel 4 1-Desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester hoh9c

\_NH

HO-^ ^-COOC2H5 HO OH

7 g 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyre opvarmes med 100 ml ethanolisk saltsyre under tilbagesvaling i 2 timer. Der inddampes dernæst til tørhed på en rotationsfordamper. Til remanensen sættes ethanol samt ethanolisk ammoniak til frigørelse af basen. Der filtreres, og den ethanoliske opløsning inddampes. Udbytte af ikke-krystallinsk 1-desoxynojirimycin-1-carboxyIsvreethyl-ester: 8 g.

DK 152122 B

NMR-spektrum ved 100 mHz i CD^OD: triplet ved 6 = 1,3 ppm (3H, -COO-CH2-CH3),

H0HoC

Δ \ multiplet ved £ = 2,4-2,6 ppm (1 Η, H —C - NCT / multiplet ved S - 3,2-3,5 ppm (4H), multiplet ved £ = 3,6-3,9 ppm (2H, -CH2OH), kvartet ved £ = 4,25 ppm (2H, -COO-CH2-CH3).

Eksempel 5 N-Methyl-l-desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester HOH-C- V-N-CH,

HO-/ \—=-COOC2H5 HOX 'OH

Ud fra 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester i analogi med eksempel 2.

Massespektrum;

De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 218 (M-CH2OH), m/e = 200, m/e = 176, m/e = 158 og m/e = 126.

Eksempel 6 1-Desoxynojirimycin-l-carboxvlsyreamid

HOH,C

y™

HO-/ \-CONH2 HOX OH

13 DK 152122B

6 g 1-Desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester opvarmes i 90 ml 25%'s vandig ammoniak under tilbagesvaling i 1 time. Der sættes ethanol til den afkølede opløsning, og et udfældet bundfald (1,2 g, ammoniumsalt af 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyre) fraskilles. Filtratet koncentreres, tages op i vand og påføres en søjle, der er fyldt med stærkt basisk bytter i OH -formen ("Amber-lite IRC 400"). Der elueres med vand. De fraktioner,-, der indeholder carboxylsyreamidet, sammenfattes og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 3 g 1-desoxynojirimycin-l-carb-, oxylsyreamid med smp.: 175-176°C.

Eksempel- 7 1-Desoxynojiriitiycin-l-carboxylsyrebenzy lamid ho-h2c \-NH .

HO-/ \-C0-NH-CH2-// V).

Ηθ' OH

500 ml 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester opvarmes til kogning i 5 minutter i 1 ml benzylamin. Efter afkøling omrøres der flere gange med ether, og der dekanteres. Remanensen omkrystalliseres fra methanol. Udbytte: 400 mg 1-desoxynojirimycin--1-carboxylsyrebenzylamid med smp.: 221-222°C

Eksempel 8 N-Methy1-1-desoxvnojirimycin-l-carboxylsyrebenzylamid H0-HoC 2 \

Vn-ch, HO-/ \-co-nh-ch2-/' \y HO 'oh

Ud fra 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyrebenzylamid i analogi med eksempel 2.

Smp.: 229-230°C (fra methanol).

14 DK 152122B

Eksempel 9 1-Aminomethyl-l-desoxvnojirimycin

HOH-C

\-NH

h0-O"CH2“NH2

HO7 OH

5 g 1-cyano-l-desoxynojirimycin hydrogeneres i 100 ml vand med 10 g Raney-nikkel som katalysator i en pæreformet rystebeholder i 1 time ved et H2~tryk på 3,5 atm. Dernæst frasuges katalysatoren, og opløsningen inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen tages op i en ringe mængde kogende methanol, og opløsningen filtreres og bringes på ny til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra ca. 15 ml methanol. Udbytte: 3,4 g 1-aminomethyl--1-desoxynojirimycin med smp.: 148-150°C. Efter fornyet krystallisation fra methanol stiger smeltepunktet til 154-155°C.

Eksempel 10 1-Acetamidomethyl-l-desoxynolirimycin

H0H9C

Y-NH

HO- / \ -CH2-NH-C-CH3 /\ °

HO OH

Til 3,8 g 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin i 40 ml af en blanding i forholdet 1:1 af MeOH og H20 sættes 3 ml eddikesyreanhydrid ved 0°C. Der omrøres ved 0°C i 15 minutter og ved stuetemperatur i 30 minutter. Der inddampes dernæst til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen tages op i ca. 60 ml vand, og der neutraliseres med basisk bytter (OH -form). Efter fjernelse af bytteren inddampes på ny til tørhed, og remanensen omkrystalliseres to gange fra ethanol. Udbytte af 1-acetamidomethyl-l-desoxynojirimycin: 3 g med smp.: 169-171°C.

Massespektrum:

De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 216, m/e = 203, m/e = 162 (basespids) og m/e = 144.

DK 152122B

Eksempel 11 N-Methyl-l-acetamidomethyl-l-desoxynojirimvcin hoh9c \—N-CH-.

H0- / ^ —^CH2-NH-CO-CH3

HO OH

Forbindelsen fremstilles ud fra 1-acetamidomethyl-l--desoxynojirimycin i analogi med eksempel 2.

Massespektrum:

De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 176 og m/e = 158. Mindre intensive spidser ved m/e = 230, m/e = 218 og 217.

Eksempel 12 l-Benzoylaminomethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c

V-NH

HO- ^ ^-CH2-NH-CO- V).

HO OH

Forbindelsen fremstilles ud fra 1-aminomethyl-l-desoxy-nojirimycin og benzoylchlorid ifølge foreskriften i eksempel 10. Smp.: 216°C (fra methanol).

Massespektrum:

De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 278, m/e = 265, m/e = 175, m/e = 162 og m/e = 105.

Eksempel 13 N-Methyl-l-benzoylaminomethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c V-N-OHo HO- / \-- CH2-NH-CO- // Λ.

HO OH

Forbindelsen fremstilles ud fra 1-benzoylaminomethyl-l--desoxynojirimycin i analogi med eksempel 2.

Smp.: 135-136°C (fra butanol).

16 DK 152122 B

Analyse:

Beregnet: C = 58,1%, H = 7,1%, N = 9,0%.

Fundet: C = 57,2%, H = 7,3%, li = 9,0%.

Eksempel 14 1-Tosylamidomethyl-l-desoxynojirimycin

HOH,C

\_NH __ ho-/ \-ch2-nh-so2-AA-ch3

HO/ OH

960 mg 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer med 1 g tosylchlorid i 10 ml af en blanding i forholdet 1:1 af MeOH og H20. Dernæst fjernes opløsningsmidlet på en rotationsfordamper, og remanensen omrøres med acetone. Faststoffet frasuges, opløses i vand og neutraliseres med basisk ionbytter. Efter fjernelse af ionbytteren inddampes opløsningen til tørhed på en rotationsfordamper, og remanensen omkrystalliseres fra vand. Udbytte af l-tosylamidomethyl-l-desoxynojirimycin: 600 mg med smp.: 173-175°C.

NMR-spektrum:

Singlet ved S - 2,36 ppm ^3H, CH^-

/lH, hoh2c^ \ multiplet ved £ = 2,4-2,7 ppm ^ H——·C-nC1 J

( W \ AA'BB'-system mellem £ = 7,2 og 7,8 ppm I4H, Η30-/Γ'\- ] ' HH/

De øvrige otte C-H-protoner kan ikke indordnes enkeltvis og absorberer mellem £ = 2,9 og £= 3,9 ppm.

17 DK 152122B

Eksempel 15 N-Methyl--l-tosylamidomethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c N-CH., ._.

HO- / \-i- CH2 -NH-S02- (/ \ -CH3

H(j OH

Forbindelsen fremstilles ud fra 1-tosylamidomethyl-l--desoxynojirimycin efter forskriften ifølge eksempel 2.

Smp.: 218-219°C (fra HjO).

Analyse:

Beregnet: C = 50,0%, H = 6,7%, N = 7,8%.

Fundet: C = 49,7%, H = 6,6%, N = 8,1%.

Eksempel 16 1-(N*-Phenylureidomethyl)-1-desoxynojirimycin hoh9c \_HH j— HO-/ \-CH2-NH-C-NH-// \\

HO OH

960 mg 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin i 10 ml af en blanding af methanol og vand i forholdet 1:1 omrøres med 0,8 ml phenylisocyanat ved -20°C i 1/4 time. Dernæst får temperaturen lov at stige gradvis til stuetemperatur. Efter fjernelse af opløsningsmidlet påføres remanensen en med cellulose fyldt søjle.

Der elueres med butanol, der indeholder 10% vand. De fraktioner, der indeholder desoxynojirimycinderivatet, sammenfattes og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 400 mg 1-(Ν'-phenylureidomethyl)-1-desoxynojirimycin med smp.: 161-162°C. Massespektrum:

De vigtigste spidser i det øvre masseområde' befinder sig ved m/e = 218, m/e = 200 og m/e = 187. En yderligere, mindre spids befinder sig ved m/e = 293.

18

DK 152122B

Eksempel 17 N-n-Nonyl-l-acetamidomethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c \_N-(CH,)fi-CH_ HO- / \-—-^CH2-NH-CO-CH3

HO' '“OH

Forbindelsen fremstilles ud fra 1-acetamidomethyl-l-des-oxynojirimycin ved reduktiv alkylering med nonylaldehyd og NaCNBH^ i methanol i analogi med eksempel 2.

Mas sespektrum;

De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 329, m/e = 288 (basespids), m/e = 270 og m/e = 258.

Eksempel 18 1-n-Nonylaminomethyl-l-desoxynojirimvcin

HOH-C

2 V»H

HO-/ ^.-CH2-NH-(CH2)8-CH3 hc> oh

Til 1,9 g 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin i 40 ml methanol sættes 1,2 ml eddikesyre, 1,56 g nonylaldehyd og 0,7 g NaCNBH3 ved 0°C. Der omrøres ved 0°C i 1 time og dernæst ved stuetemperatur natten over. Dernæst inddampes reaktionsblandingen til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen tages op i vand og på- 0 føres en søjle, der er fyldt med stærkt sur ionbytter i H -formen ("Amberlite IR 120"). Søjlen elueres med en blanding i forholdet 1:1 af ethanol og vand, dernæst med 0,3%'s vandig ammoniak og endelig med en blanding i forholdet 1:1 af ethanol og 0,6%'s vandig ammoniak. De fraktioner, der indeholder 1-n-nonylaminomethyl-l--desoxynojirimycin efter tyndtlagschromatografisk undersøgelse, sammenfattes og koncentreres. Udbytte: 1 g.

Rf-Værdi: 0,52; 1-desoxynojirimycin: 0,3. Pladers Brugsfærdige silicagel 60-plader fra Merck,, løbemiddel: ethylace-tat/methanol/H20/25% ammoniak i forholdet 100:60:40:2.

Claims (1)

1. 21 DK 152122 B som derpå om ønsket omdannes til en ester eller et amid inden O for rammerne af betydningen af R og/eller alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et-i^-holdigt alkyleringsmiddel eller om ønsket reduceres til en forbindelse med formel Id ch9oh K y— nh H0-/ \-CEL· OH (Id) H HO OH som om ønsket alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et R^-holdigt alkyleringsmiddel.