FI75807C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. - Google Patents

Description

1 75807

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien 3,4,5-trihydrok-5 sipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, esimerkiksi lääkkeenä varhaisdiabetesta, mahakatarria, ummetusta, maha- ja suo-listoseudun tulehduksia, puhallustautia (mereorismus), ilmavaivoja, kariesta, valtimon haurauskovetustautia, ve-10 renpainetautia ja varsinkin sokeritautia, veren liikaras-vaisuutta ja rasvoittumistautia (adipositas) vastaan.

Uusien 3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisten kaava on

OH

15 HO^^k^OH

\ N^^CH-OH

* (I) R1 20 x'*~Cfcyk R3 jossa X on tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, jossa on 2-10 hiiliatomia, Y on happi tai rikki ja R^-, 2 3 25 R , R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä; halogeenia; alkyyliä, jossa on enintään 8 hiiliatomia; fenyy-liä; syanoa; ryhmää -OR^, jolloin R^ on vety, alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, tai CH2CH2-0-CH2CH2-0CH3; ryhmää -NHR~*, jolloin R^ on vety tai asetyyli; ryhmää 30 -COR , jolloin R° on vety, OR' (r' = H tai C1_g-alkyyli), NR®R^ (R®R^ = H, C3_^-alkyyli tai fenyyli), Λ /—^ 3S ° V -

O

2 75807 tai ryhmää -CI^R^r jolloin on hydroksi, syano tai CI^NI^r sillä edellytyksellä, että R*, R^ ja R^ eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä.

On tunnettua, että 2-hydroksi-3,4,5-trihydroksipi-5 peridiiniä (DE 2 656 602), N-substituoituja 2-hydroksime-tyyli-3,4,5,-trihydroksipiperidiinijohdannaisia (DE 2 738 717, DE 2 758 025 vast. EP 947, DE 2 824 781, DE 2 909 646, DE 2 915 037) ja N-amino-2-hydroksimetyyli- 3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisia (EP 8058) voi-10 daan käyttää tt-glukosidaasien inhibiittoreina.

Nyt on havaittu, että kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ovat erityisen tehokkaita Ct-glukosidaasien erityisesti disakkaridaasien inhibiittoreita. Uudet yhdisteet ovat siten arvokkaita aineita, joilla voidaan vai-15 kuttaa lukuisiin aineenvaihduntatapahtumiin.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yhdiste, jonka kaava on

OH

HO ' .OH

20 1 (ii)

^N'^CH-OH H

saatetaan reagoimaan joko alkylointiaineen kanssa, jonka 25 kaava on E1 ζ"χ_ϊ \jj (III) 30 R3 12 3 jossa X, Y, R , R , R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on alkylointiaineissa tavanomainen funktionaalinen ryhmä, tai pelkistävissä olosuhteissa yhdisteen kanssa, jon-35 ka kaava on 3 75807 R1 %.A.Y /^zV'r2 5 ^ I /) (IV) R3 12 3

jossa Y, R , R , R tarkoittavat samaa kuin edellä ja A

tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty symboli X, mutta 10 sisältää yhden hiiliatomin vähemmän; ja haluttaessa 12 3

1) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R ,tai R

tarkoittaa syanoa tai syano-etyyliä hydrataan ammoniakin läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1, 2 3 R tai R tarkoittaa aminometyyliä tai aminoetyyliä, tai 12 3

15 2) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R

tarkoittaa formyyliä, hydrataan kaavan I mukaiseksi yh- 12 3 disteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa hydroksimetyy-liä, tai 12 3

3) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R

20 tarkoittaa asetamidoa, hydrolysoidaan kaavan I mukaisek- 12 3 si yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa aminoa, tai 12 3

4) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R

tarkoittaa ryhmää -COO-C, s-alkyyli, hydrolysoidaan kaa- 1-0 12 3 van I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoit-25 taa ryhmää -COOH, tai 12 3

5) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R

tarkoittaa hydroksia, eetteröidään kaavan I mukaiseksi 12 3 yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää -och2ch2-o-ch2ch2-och3, tai 30 6) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R2 tai R3 tarkoittaa ryhmää -COOH, saatetaan reagoimaan N-hydroksi- sukkinimidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 12 3 yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää

V

35 X tai

-COO-N

V

4 75807 12 3 7) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää 0 -COO-N , 5 ''tf saatetaan reagoimaan morfoliinin tai amiinin kanssa, jon-8 9 8 9 ka kaava on NR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 12 3 R , R tai R tarkoittaa morfolinokarbomyyliä tai ryhmää, 8 9 8 9 10 jonka kaava on -CONR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

Jos esimerkiksi 1-desoksinojirimysiini ja 2-fenok-sietyylibromidi saatetaan reagoimaan keskenään, voidaan reaktion kulku esittää seuraavasti.

15 CH2OH

dmf/k,co, /) + ^J)-0-CH2-CH2-Br - --7 OH ·

OH

20 ckH20H /ΓΛ h- N-CH2-CH2-0 "v/ KQH )

°M)H

25

Jos esimerkiksi saatetaan 1-desoksinojirimysiini reagoimaan /S-fenoksipropionaldehydin kanssa natriumsyano-boorihydridin ollessa läsnä vedyn luovuttajana, voidaan reaktion kulku esittää seuraavasti.

30 CH2OH

_ NaCNBH3 + °-CH2CH2-CH0 MeOH/etikkahappo^ OH OH _

CVH2°H

35 >-N-CH2-CH2-CH2-0

°»OH

5 75807 Käytetyt lähtöaineet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Siten on 1-desoksinojirimysiini tunnettu esim. julkaisusta EP-OS 947 ja 4-fenoksi-trans-buten-2-yylibromidi ja sen 5 kanssa analogiset yhdisteet voidaan valmistaa julkaisun A. Luttringhaus, G. v. Sääf ja K. Hauschild, B. 71, 1677 (1938) mukaisesti.

1-desoksinojirimysiinin piperidiinijohdannaisen II reagoittaminen yhdisteiden III kanssa suoritetaan polaari-10 sissa, proottisissa tai aproottisissa liuottimissa tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötila-alueella 0°C:sta liuottimen kiehumislämpötilaan. Edullisesti käytetään DMF:a kaliumkarbonaatin läsnäollessa.

Pelkistävässä alkyloinnissa voidaan vedyn luottaja-15 na käyttää katalyyttisesti herätettyä vetyä. Katalysaattorina tulee ennen kaikkea kysymykseen Raney-nikkeli, mutta myös jalometallikatalysaattoreita voidaan käyttää. Reaktio saatetaan tapahtumaan yleensä Hj-paineen ollessa paine-alueella 1-150 atmosfääriä ja lämpötiloissa 20-150°C.

20 Liuottimina käytetään ensisijassa proottisia, polaarisia liuottimia, varsinkin alkoholeja.

Vedynluovuttaja-pelkistiminä käytetään myös alkali-metallisyanoboorihydridejä, dialkyyliaminoboraaneja ja al-kalimetalliboorihydridejä. Erityisen edullista tässä mene-25 telmävaihtoehdossa on natriumsyanoboorihydridin käyttö.

Reaktio saatetaan tapahtumaan yleensä huoneen lämpötilassa. Kuitenkin kuumentaminen paluujäähdytyslämpötilaan voi myös olla suotuisaa.

Menetelmä suoritetaan tavanomaiseen tapaan inertissä 30 liuottimessa. Vaikkakin vedettömiä aproottisia liuottimia voidaan lisätä (esim. tetrahydrofuraania, kun pelkistin on morfolinoboraani), käytetään tavallisesti kuitenkin proot-tista liuotinta. Tällaiseksi soveltuu erityisesti alempi alkanoli. Voidaan kuitenkin myös käyttää vettä tai vesipi-35 toista alempaa alkanolia (esim. vesipitoista metanolia tai etanolia) tai muita vesipitoisia liuotinsysteemejä, kuten esim. vesipitoista dimetyyliformamidia, vesipitoista heksa- 6 75807 metyylifosforihappotriamidia, vesipitoista tetrahydrofuraa-nia tai vesipitoista etyleeniglykolidimetyylieetteriä.

Menetelmä suoritetaan tavallisesti pH-alueella 1-11, suositeltava on pH-alue 4-7.

5 Keksinnön mukaiset inhibiittorit sopivat seuraavien indikaatioiden hoitoon.

Varhaisdiabetes, mahakatarri, ummetus, maha- ja suo-listoseudun tulehdukset, puhallustauti (meteorismus), ilmavaivat, karies, valtimon haurauskovetustauti, verenpai-10 netauti ja varsinkin rasvoittumistauti (adipositas), sokeritauti ja veren liikarasvaisuus.

Vaikutusspektrin laajentamiseksi voi olla suositeltavaa yhdistää inhibiittorit glykosidihydrolaaseiksi, joiden komponentit täydentävät vaikutukseltaan toinen toi-15 siaan olkoon kysymyksessä kaavan I mukaisten inhibiittorien yhdistelmät toistensa kanssa tai kaavan I mukaisten inhibiittorien yhdistelmät aikaisemmin tunnettujen kanssa. Siten voi olla tarkoituksenmukaista esimerkiksi yhdistää kaavan I mukaisia sakkaroosi-inhibiittoreita aikaisemmin 20 tunnettuihin amylaasi-inhibiittoreihin.

Edullisia ovat monissa tapauksissa myös kaavan I mukaisten inhibiittorien yhdistelmät tunnettujen, suun kautta annettavien sokeritautilääkkeiden (/3-sytotrooppiset sulfonyylivirtsa-ainejohdannaiset ja/tai verensokeriin vai-25 kuttavat biguanidiinit) sekä veren rasvapitoisuutta alentavien tehoaineiden, kuten klofibraatin, nikotiinihapon, kolestyramiinin ja muiden kanssa.

Yhdisteitä voidaan käyttää laimentamattomina, esim. jauheena tai gelatiinihylsyssä, tai yhdessä kantaja-aineen 30 kanssa farmaseuttisena koostumuksena.

Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää suuremman tai pienemmän määrän inhibiittoria, esim. 0,1 - 99,5 %, yhdessä farmaseuttisesti siedettävän, myrkyttömän, inertin kantaja-aineen kanssa, jolloin kantaja-aine voi sisältää 35 yhtä tai useampia kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä laimentimia, täyteaineita ja/tai myrkyttömiä inerttejä farmaseuttisesti siedettäviä formulointiapuaineita.

7 75807

Yllä mainittujen farmaseuttisten koostumusten lisäksi voidaan valmistaa myös näitä tehoaineita sisältäviä elintarvikkeita; esimerkiksi sokeria, leipää, perunatuot-teita, hedelmämehua, olutta, suklaata ja muita makeistuot-5 teitä, ja säilykkeitä, kuten esim. marmelaadia, jolloin näihin tuotteisiin lisätään terapeuttisesti vaikuttava määrä vähintään yhtä keksinnön mukaista inhibiittoria.

Kaavan I mukaisia tehoaineita käyttäen valmistetut ravintoaineet sopivat sekä aineenvaihduntahäiriöistä kär-10 sivien potilaiden ruokavalioon että myös terveiden henkilöiden ravinnoksi aineenvaihduntahäiriöitä ennaltaehkäisevän ravintotavan aikaansaamiseksi.

Sakkaraasi-inhibitiokoe in vitro

Sakkaraasi-inhibitiokoe in vitro mahdollistaa ai-15 neen entsyymejä inhiboivan tehon määrityksen vertaamalla liuenneena suolistossa olevan disakkaridaasikompleksin tehoa inhibiittorin ollessa läsnä tehoon inhibiittorin puuttuessa (nk. 100 % arvo). Aineena, joka määrää inhibi-tiokokeen spesifisyyden, käytetään tällöin käytännöllises-20 ti katsoen glukoositonta sakkaroosia (glukoosia < 100 ppm); entsyymiaktiivisuuden määritys perustuu glukoosidehydroge-naasiin ja lisätekijänä vaikuttavan nikotiiniamidi-adenii-nidinukleotidin vaikutuksesta vapautuneen glukoosin spek-trofotometriseen määritykseen.

25 Sakkaraasi-inhibiittoriyksikkö (SIE) määritellään sellaiseksi inhiboivaksi aktiivisuudeksi, joka pienentää tietyssä koejärjestelyssä ennalta määrättyä sakkarolyyt-tistä aktiivisuutta yhdellä yksiköllä (sakkaraasiyksikkö = SE); sakkaraasiyksikkö määritellään tällöin sellaiseksi 30 entsyymiaktiivisuudeksi, joka hajottaa ennalta määrätyissä olosuhteissa yhden ^,umol sakkaroosia minuutissa ja vapauttaa tällöin yhden ^.umol glukoosia, joka määritellään kokeessa, ja fruktoosia, jota kokeessa ei määritetä.

Suolistossa oleva disakkaridaasikompleksi saadaan 35 sian ohutsuoli-mucosasta tryptisen ruoansulatuksen avulla, saostamalla 66-%:isesta etanolista -20°C:ssa, liuottamalla sakka 100 mMjiin fosfaattipuskuria, pH 7,0 ja sen jäi- 8 75807 keen dialysoimalla samaa puskuria vastaan.

10 ^uljaan näyteliuosta, joka järjestetään sellaiseksi, että ekstinktio kokeessa on vähintään 10 %, mutta ei yli 25 % 100 %-arvon alapuolella, lisätään 100 yul suoliston disakkaridaasikompleksin liuosta 0,1 M maleinaatti-5 puskurissa, pH 6,25, ja esi-inkuboidaan 10 minuutin ajan 37°C:ssa. Disakkaridaasikompleksin liuoksen aktiivisuus asetetaan arvoksi 0,1 SE/ml.

Sen jälkeen aloitetaan sakkarolyyttinen reaktio lisäämällä 100 ^ul sakkaroosin ("SERVA 35 579") liuosta 10 0,1 M maleinaattipuskurissa, pH 6,25, ja kun on inkuboitu 20 minuutin ajan 37°C:ssa lyofilisoidaan lisäämällä 1 ml glukoosi-dehydrogenaasireagenssia (1 ampulli glukoosi-de-hydrogenaasi-mutarotaasiseosta, "MERCK 14 053") ja lopetetaan lisäämällä 331,7 mg β -nikotiiniamidi-adeniini-di-15 nukleotidia (vapaa happo, "VOEHRINGER" puhtausaste I) liuotettuna 250 ml:aan 0,5 M tris-puskuria, pH 7,6. Glukoosin osoittamiseksi inkuboidaan 30 minuuttia 37°C:ssa ja lopuksi fotometroidaan 340 nm:ssa sokeareagenssi vertailuaineena (sisältää entsyymin, mutta ei sakkaroosia).

20 Inhibiiorien estovaikutuksen määritys vaikeutuu siksi, että jo vähäiset muutokset koesysteemissä, esimerkiksi kokeesta toiseen vähäisessä määrin vaihteleva 100 %-arvo, vaikuttavat koetulokseen siinä määrin, ettei tätä vaikutusta voi jättää huomioon ottamatta. Nämä vaikeudet 25 vältetään tekemällä jokaisen määrityksen rinnalla standar-dimääritys, standardina käytetään kaavan C25H43°i8N mu~ kaista sakkaraasi-inhibiittoria, jonka ominaisestovaikutus on 77 700 SIE/g ja joka antaa yllä mainittua suuruusluokkaa olevan estovaikutuksen, kun sitä käytetään kokeessa 30 10-20 ng. Kun tiedetään ekstinktioiden ero 340 nm:ssa 100 %-arvoon verrattuna ja standardin aiheuttama estovaikutus, voidaan ekstinktion poikkeamasta 100 %-arvosta ja koeliu-oksen aikaansaamasta estovaikutuksesta, ottaen huomioon käytetty inhibiittorimäärä, tunnetulla tavalla laskea in-35 hibiittorin ominaisestovaikutus, ilmoitetaan sakkaraasi-inhibiittoriyksikköinä grammaa kohti (SIE/g).

9 75807

Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisuus tunnettuihin yhdisteisiin nähden ilmenee seuraavista taulukoista. Taulukoissa mainitut vertailuyhdisteet ovat tulleet tunnetuiksi DK-hakemuksesta 3776/78 ja DE-hakemusjulkaisuista 5 2 758 025 ja 2 915 037.

10 75807

Taulukko

In vitro-arvot. Sakkaraasi-inhibitiokoe.

Esimerkki noJ Kaava (Aktiivisuus ----CSIE/g)-- ch2oh

r~N-CH- H

No. 5 (oh) ^c=c^ 1 025 640 ^H2O^COOC2„5

OH

CH20H /ΓΛ

No. 19 >^‘.c“2'ch2'° \=J 1 880 340

HO ^—f OH

CHjOH

No. 22 >- n-CH2-ch2-°—<^^-ch2"nh2 745 920

H0 OH

οη2°η /ΓΛ

No. 23 /^hN>CH2~CH2~° ^^CH2 °H 839 160 H0 6h ch20h

Vertailu V-n-ch„-ch_-ch,-(_) 18 6 480 no. 1 MS ^ 2 2 \_7

H0 OH

οη2οη ,—.

No. 17 V-n-ch2-ch2-o—<J(_y-cooc2H5 629 370 H0 6h

Vertailu CH20H /j~\ no. 2 V-n-ch2-CH2 \ / cooc2hs 7 700

OH

CH2OH jj λ

No. 6 Vn-ch2-ch2-0—( -/ °ch3 839 160

H0 OH

Vertailu rH 0H y4 no. 3 ^»-c„2-ch.-^oc4„, 77 700 1 I___ n 75807

Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisuus on myös osoitettu in vivo akuuttisessa sakkaroosirasituskokeessa, jossa esimerkin 17 mukaista yhdistettä on verrattu rakenteeltaan läheiseen vertailuyhdisteeseen 2.

5 Inhibiittoria annettiin useampina annoksina yhdessä 2 g/kg:n kanssa sakkaroosia. Inhibiittorin vaikutus ruokinnan jälkeiseen veren glukoosipitoisuuden nousuun määritettiin 10, 20, 30 ja 40 myöhemmin ja teho (ED^q) laskettiin veren glukoositason alenemisen perusteella verrattu-10 na sakkaroosirasitettuihin kontrollieläimiin. Esimerkin 17 mukaisella yhdisteellä ED^q oli 0,6 mg/kg, kun taas vertailuyhdisteellä 2 vastaava arvo oli 1-3 mg/kg.

In vivo-arvot kestovaikutus kokeessa

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomainen kes-15 tovaikutus verrattuna läheistä rakennetta oleviin tunnettuihin yhdisteisiin.

Rotille, jotka olivat olleet ilman ruokaa, annettiin tutkittavaa yhdistettä 2 g:ssa sakkaroosia kg kohti: Neljän tunnin jälkeen rotille annettiin vielä kerran 2 g 20 sakkaroosia/kg ilman inhibiittoria. Neljä tuntia aikaisemmin annetun inhibiittorin vaikutus ruokinnan jälkeiseen veren glukoosipitoisuuden nousuun määritettiin 10, 20 ja 30 minuuttia sakkaroosin antamisen jälkeen. Kontrollina käytettiin rottia, joille oli annettu 2 g sakkaroosia/kg 25 ja neljä tuntia myöhemmin joko 2 g sakkaroosia/kg tai fysiologista keittosuolaliuosta.

12 75807

Seuraavat yhdisteet tutkittiin:

Esimerkki No. 5 ch2oh

/“N-CH

tel \. c-H „ H0 OH NCH2-Q-^y-COOC2H5

Esimerkki No. 17 ch2oh V n-ch2-ch2-o -^cooc2h5

HO f OH

Esimerkki No. 19 ch2oh

Wch2-ch2-o ^-oh

H0 OH

Esimerkki No. 22 ch2oh ^n-ch2-ch2-o ^-ch2-hh2

OH

Esimerkki No. 26 CH2°H —.

>“N-CH.-CH--0 —li V COOH

(n 2 2 \=/

H0 OH

Esimerkki No. 23 ch2oh

feN-CH2-CH2-0 <T^CH2OH

HO|

OH

13 75807

Vertailuyhdisteinä käytettiin seuraavia yhdisteitä Vertailu No. 1 ch2oh

OH

Vertailu No. 2 CH„OH

HO I OH

Vertailu No. 3 ch2oh

Vn-ch2-Ch2-<0^OOC2H5

HO I OH

Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

75807 14

Taulukko

Veren glukoosipitoisuus (mg/dl - SD) rotalla.

Annos/kg__10 Min__20 Min_30 Min_ 1 mg esim. No. 5 5$=z=2iii Zl===§iii §2=Ξ=§12§

Kontrolli sakka- 116 - 8,61 120 - 16,31 147 1 12,23 roosi

Kontrolli NaCl1 53e==iiZl = ίΐΛ=1ί 11 3 mg esim. No. 17 |§=Ξ=§1Ι§ 66 - 7,72 74_ξ1§&3|

Kontrolli sakka- 113 - 7,31 104 - 22,52 110 - 9,53 roosi

Kontrolli NaCl Zl===2ilZ H-ZAlU

2 mg esim. No. 22 |0=^=7±|2 24_ί_§405 111ζζΛΛΙ

Kontrolli sakka- 112 - 4,32 113 - 18,09 141 - 17,21 roosi

Kontrolli NaCl li^i^OO |l=i_12ill |Ζ-^=§1£| 0,5 mg esim. No. 26 69_“_§±QZ 82_r_4i|| |2_.γ_|α64

Kontrolli sakka- 120 1 12,87 120 - 17,21 129 - 7,59 roosi

Kontrolli NaCl Zi===ii§2 §§===iiJi I9===§i§i (jatkuu...) 15 75807 (jatkoa...)

Anno s/kg__1 0 Min__20 Min 30 Min_ 1 mg esim. No. 19 84_^_9^79 9§_^_2a3§ §§_r_l|z.Zi

Kontrolli sakkaroosi 119 - 7,52 126 - 9,22 127 - 11,52

Kontrolli NaCl §§===i±§i §9===11±I9 2i===§±29 2 mg esim. No. 23 §2===§±2Ι 2§===ll±§i §l===i±l§

Kontrolli sakkaroosi 120 - 12,87 120 - 17,21 129 - 7,59

Kontrolli NaCl 2i===ii:§9 §§===1ί:§1 19===§ί:§1 3 mg Vertailu No. 1 107 - 4,43 100 - 7,28 108 - 11,39 3 mg Vertailu No. 2 96 - 7,64 99 - 6,98 114 - 16,59 3 mg Vertailu No. 3 115-5,21 118-11,38 ll_z_lli.ll

Kontrolli sakkaroosi 113 - 7,31 104 - 22,52 110 - 9,53

Kontrolli NaCl 2i===l±i2 12ΛAAi §§===§±11 ---P < 0,05 - P < 0,01 = = = == p < 0,001 kontrolliin nähden 1 muutettu NaCl-kontrolli: 10 ml fysiologista keittosuola-liuosta; 4 tuntia myöhemmin uudelleen 10 ml fysiologista keittosuolaliuosta; ei sakkaroosia.

16 75807

Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisuus ilmenee erityisen selvästi verrattaessa edellä kuvatussa kokeessa rakenteeltaan hyvin läheisiä yhdisteitä.

Esimerkki No. 17 ch2oh V-n-ch2-ch2-0 h"J}-COOC2H5

HO f OH

Vertailu No. 3 ch2oh kN-CH2-CH2 -^COOC2H5 H° bs

Annos/kg_10 Min__20 Min_30 Min__¢0 Min__ 3 mg esim. §6 - 6X46 66 - 7, 72 74 r_6i.35 77 - 9,12

No. 17 3 mg vertailu 1 15 - 5,21 1 18 - 1 1,30 92 - 1 1^17 97 - 10,29

No. 3

Kontrolli sak- 113 - 7,31 104 -22,52110 - 9,53 99 - 11,72 karoosi

Kontrolli NaCl ΊΖ^ζΛίϊΙ Z2_I_ii.34 §§=^=|ί:1| 94 - 6,41 17 75807

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 N-//3 - (2,4-dikloor if enoksi) -etyyli _7-l-desoksino ji-rimysiini )—N-CH~-CH0-0- /“Vei hY^h C1 13 g (80 mmoolia) 1-desoksinojirimysiiniä sekoitetaan 125 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 16,5 g:n 10 (120 mmoolia) kanssa jauhettua kaliumkarbonaattia ja 28 g:n (104 mmoolia) 2,4-dikloorifenoksi-etyylibromidia 5 tuntia 90 - 100°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään, imusuodatetaan ja pestään dimetyyliformamidilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, haihdutusjäännös sekoitetaan isopropanoliin, imusuo-15 datetaan ja pestään isopropanolilla. Saadaan 18,0 g (63,9 %) väritöntä jauhetta, jonka sulamispiste on 175 - 176°C.

Analogisesti valmistettiin esimerkkien 2-9 mukaiset yhdisteet.

20 Esimerkki 2 N-/"β- (2,6-dimetyylifenoksi) etyyli _7-l-desoksino-jirimysiini, sp. 155 - 156°C.

Esimerkki 3 N-/y -(2,6-dimetoksifenoksi)propyyli _7-l-desoksino-25 jirimysiini, sp. 128°C.

Esimerkki 4 N-(4-p-metoksifenyylioksi-trans-buten-2-yyli)-1-desoksinojirimysiini

SH20H

οΏη a/ X=«2-0-<0)^CH3 35 Sp. 163-166°C.

18 75807 Lähtöaineen valmistus: Lähtöaine l-p-metoksifenyylioksi-4-bromi-trans-buteeni-2 valmistettiin julkaisun A. Liittinghaus et ai.

/B. 71, 1677 (1938)./ mukaisesti 1,4-dibromi-trans-buteeni-5 2:sta ja p-metoksifenolista. Sp. 58°C.

Esimerkki 5 N-/4- (4-etoksikarbonyylifenyylioksi) buten-2-yyli7~l-desoksinojirimysiini 10

CH2OH

/“ VH2 \ H ,/c=cN„,o-^ooc2H5

Esimerkki 6 (4-metoksif enoksi) etyyl47-l-desoksinojirimy-siini, sp. 175-178°C.

Esimerkki 7 N-T0J- (4-kloorif enoksi) etyyli/-l-desoksinojirimysii-ni, sp. 156-157°C.

25 Esimerkki 8 (4-syanofenoksi)etyyli/-l-desoksinojirimysiini, sp. 125°C.

Esimerkki 9 N~^3“(3-metyylifenoksi)etyyli7-l-desoksinojirimysii-30 ni, sp. 132-134°C.

19 75807

Esimerkki 10 A) 2-(4-metyylifenyylitio)-etyylibromidi liuokseen, jossa on 6,9 g (300 mmoolia) natriumia 200 mlsssa etanolia, lisätään 37,2 g (300 mmoolia) 4-metyylitiofenolia.

5 Sen jälkeen lisätään tipoittain 129 ml 1,2-dibromietaa-nia, jolloin lämpötilan annetaan nousta 48°C:seen, minkä jälkeen sekoitetaan 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten keitetään 1 tunti. Tämän jälkeen jäähdytetään, lisätään eetteriä 500 ml:n tilavuuteen, imusuodatetaan ja 10 haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös jakotislataan, jolloin saadaan 50,5 g (72,9 %, teoreettisesta) kellertävää öljyä, jonka kiehumispiste on 130 - 135°C 1,6*10^

Pa:ssa.

B) N-Cβ -(4-metyylifenyylitio)-etyyli_7-desoksino- 15 jirimysiini ch2°h -- ) N-CH~-CH0-S—(/ \V-CH.

w

20 OH

9,7 (60 mmoolia) 1-desoksinojirimysiiniä sekoitetaan 100 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 18,0 g:n (78 mmoolia) kanssa 2-(4-metyylifenyylitio)-etyylibromidia ja 12,4 g:n (90 mmoolia) jauhettua kaliumkarbonaattia 15 25 tuntia 100°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään, imusuodate taan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote puhdistetaan 1 metrin pituisessa selluloosapylväässä, jonka halkaisija on 6 cm, eluoimalla asetonilla ja asetoni/vesi-seoksella (19:1). Puhtaat fraktiot yhdistetään ja haih-30 dutetaan. Saatu haihdutusjäännös kiteytyy isopropanolis- ta, jolloin saadaan 5,6 g (29,8 %) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 126 - 127°C.

20 7 580 7

Esimerkki 11 a) 4-(3-metyylifenyylitio)buten-2-yylibromidin valmistus

Liuokseen, jonka muodostaa 2,76 g natriumia 80 ml:ssa 5 absoluuttista metanolia lisätään 14,9 g 3-metyylitiofenolia ja se tiputetaan sen jälkeen 30-35°C:ssa liuokseen, jonka muodostaa 85,6 g l,4-dibromibuteeni-2:ta 100 ml:ssa eetteriä. Kuumennetaan 30 minuutin ajan kiehumislämpötilassa, jäähdytetään ja imusuodatetaan. Suodos haihdutetaan pyörö- 10 haihduttimessa hauteen lämpötilan ollessa 30°C ja haihdutus jäännöksestä poistataan tarkoin 1,4-dibromibuteeni-2-ylimäärä 110°C:n haudelämpötilassa ja yhden torrin paineessa. Saatua 22 g:n tislausjäännöstä käytetään ilman lisä-puhdistusta jatkoreaktiossa.

15 b) N-/4-(3-metyylifenyylitio)buten-2-yyli/-l-desok- sinoj irimysiini 20 ch2oh ,ch3 )-N-CH,-CH=CH-CH,-S-^ \\ (&

OH OH

2i 75807

Seosta, jossa on 7,2 g 1-desoksinojirimysiiniä, 9,1 g jauhettua kaliumkarbonaattia ja 22 g 4-(3-metyyli-fenyylitio)buten-2-yyliä 80 mlrssa absoluuttista dimetyy-liformamidia sekoitetaan seitsemän tunnin ajan 100°C:ssa.

5 Jäähdytetään, imusuodatetaan ja haihdutetaan. Saatu haihdutus jäännös saatetaan pylvääseen, jossa on stationaari-faasina selluloosa ja liikkuvana faasina asetoni. Puhdas tuote saadaan 95-%:isella asetonilla. Puhtaat fraktiot haihdutetaan. Kiteytetään vähäisestä etanolimäärästä. Saadaan 10 värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 106°C.

Esimerkki 12 N-/4-(4-kloorifenyylitio)buten-2-yyli/-l-desoksino-jirimysiini 15 CH20H /-\ )-N-CH2-CH=CH-CH2-S-/ y-Cl 20 fc-/

OH OH

25 7,2 g 1-desoksinojirimysiiniä, 9,1 g kaliumkarbo naattia ja 20,8 g 4-(4-kloorifenyylitio)buten-2-yylibromi-dia (raaka) sekoitetaan 80 ml:ssa absoluuttista dimetyyli-formamidia kuuden tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdytetään, imusuodatetaan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä hierre-30 tään veden kanssa ja saatu kiinteä tuote imusuodatetaan. Uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä, jossa on vähän isopropanolia, saadaan 6,7 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispite on 93-95°C.

Analogisesti valmistetaan: 35 Esimerkki 13 N-/4-(4-tert.-butyylifenyylitio)buten-2-yyli7~l“ desoksinojirimysiini, sp. 138-140°C.

22 7 5 8 0 7

Esimerkki 14 N(4-metyylifenyylitio)buten-2-yyli^-l-desoksi-nojirimysiini, sp. 83°C:sta alkaen.

Esimerkki 15 5 VJ-/4-(4-fenyylifenoksi) buten-2-yyli/-l-desoksinoji- rimysiini, sp. 165-169°C.

Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin: Esimerkki 16 (4-asetamidofenoksi)etyyli7~l"desoksinojirimy-10 siini, sp. 169-170°C.

Esimerkki 17 N-^i-(4-etoksikarbonyylifenoksi)etyyli7-l-desoksi-nojirimysiini, sp. 154°C.

Esimerkki 18 15 N-$-(4-formyylifenoksi)etyyli7-l-desoksinojirimy- siini, sp. 149°C.

Esimerkki 19 N-^3-(4-hydroksifenoksi)etyyli/-l-desoksinojirimy-siini, sp. 149-151°C.

20 Esimerkki 20 N-^3-(3-etoksikarbonyylifenoksi)etyyli/-l-desoksino-jirimysiini, sp. 116°C.

Esimerkki 21 N-/4-(4-asetamidofenoksi)buten-2-yyli/-l-desoksino-25 jirimysiinihydraatti, sp. 82°C.

Esimerkki 22 N-^-(4-aminometyylifenoksi)etyyli7-l-desoksinojiri- mysiini 30

CH20H

/^N-CHa -CH2 -0^>-CHa -NHa OH OH 35 23 75807 5 g esimerkin 8 tuotetta liuotetaan 20 mitään vettä ja 50 mitään 25-%tista ammoniakkia ja kun on lisätty Raney-nikkeliä, hydrataan kahden tunnin ajan paineessa 3,5 bar. Erotetaan katalysaattorista suodattamalla, haihdutetaan ja 5 kiteytetään metanolilla. Saadaan 3,0 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 169°C.

Esimerkki 23 N-^J-(4-hydroksimetyylifenoksi)etyyli7-l-desoksino-jirimysiini, jonka sulamispiste on 173-174°C saadaan hyd-10 raamalla esimerkin 18 yhdistettä.

Esimerkki 24 N-/4-(4-aminofenoksi)but-2-enyyl4/-l-desoksinojiri- mysiini 15

CH2 OH

/“N-CH, -CH=CH-CH2 -0-fcvym2 20 W

OH ΌΗ 25 2,6 g esimerkin 21 tuotetta sekoitetaan 11 ml:n kans sa puoliväkevää suolahappoa 120 minuuttia 80-85°C:ssa, haihdutetaan ja puhdistetaan kationinvaihtajalla. Uudel-leenkiteyttämällä vedestä saadaan 400 mg väritöntä ainetta, jonka sulamispiste on 110°C.

30 Esimerkki 25 H-fö-(4-aminofenoksi)etyyli/-l-desoksinojirimysiini-dihydrokloridi, jonka sulamispiste on 272°C (hajoaa), saadaan hydrolysoimalla suolahapolla esimerkin 16 yhdistettä.

Esimerkki 26 35 N-^J-(4-hydroksikarbonyylifenoksi)etyyli7-l-desoksi- nojirimysiini . 24 75807 ch2 oh

V- N-CH, -CH, -0-/?~\Vc00H

H ^ OH OH 5 1 g esimerkin 17 yhdistettä sekoitetaan 10 ml:ssa 1 N natriumhydroksidia yhden tunnin ajan 80-90°C:ssa. Lisätään 10 ml 1 N suolahappoa, haihdutetaan, sekoitetaan pie-10 nen vesimäärän kanssa, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 0,8 g väritöntä ainetta, jonka sulamispiste on 237-237°C.

Esimerkki 27 N-^i-(3-hydroksikarbonyylifenoksi)etyyli7-l-desoksi-15 nojirimysiini saatiin analogisesti esimerkin 26 kanssa hydrolysoimalla esimerkin 20 yhdiste ja eristettiin vaahtona.

Esimerkki 28 20 ch2oh S— n-ch2-ch7-o/' \\-o-ch2 -ch2 -o-ch2 -ch2 -och5

/W

OH oh 30 0,23 g natriumia liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista etanolia ja siihen lisätään 3 g esimerkin 19 yhdistettä. Haihdutetaan ja dimetyyliformamidilisäyksen jälkeen haihdutetaan uudelleen. Haihdutusjäännös liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään 2,7 g $-bromi-35 /3'-metoksidietyyliesteriä ja sekoitetaan neljän tunnin ajan 100-120°C:ssa. Haihdutetaan ja puhdistetaan jäännös 25 7 5 8 0 7 asetoni/selluloosapylväässä. Uudelleenkiteyttämällä asetonista, saadaan 600 mg lähes värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 118°C.

Esimerkki 29 5 N-/^3- (4-tert. -butyylifenyylitio) etyyli7“l-desoksino- jirimysiini saatiin analogisesti esimerkin 10 kanssa 1-des-oksinojirimysiinistä ja /3-(4-tert.-butyylifenyylitio)etyy-libromidista värittömänä öljynä.

Esimerkki 30 10 Analogisesti esimerkin 11 kanssa valmistettiin: N-^J-(4-syanometyylifenoksi)etyyli7“l-desoksinojiri-mysiini, sp. 128-132°C.

Esimerkki 31 N-^3~(4-aminoetyylifenoksi)etyyli/-l-desoksinojiri- 15 mysiini, jonka sulamispiste on 159-162°C, saatiin hydraa-malla esimerkin 30 tuote analogisesti esimerkin 22 kanssa.

Esimerkki 32 N-^3~(4-hydroksikarbonyylifenoksi)etyyli/-l-desoksi-noj irimysiinin N-hydroksisukkinimidiesteri 20 ch2oh

25 i— N-CH, -CH2 -O-/' 'VcO-O-N

fc) W 0^ OH \

OH

30 3,27 g esimerkin 26 yhdistettä liuotetaan 35 mlraan kuumaa absoluuttista dimetyyliforamidia, jäähdytetään n. 25°C:seen ja lisätään 1,3 g N-hydroksisukkinimidiä ja 2,3 g disykloheksyylikarbodi-imidiä sekoittaen. Sekoitetaan 20 26 7 5 8 0 7 tunnin ajan, erotetaan saostuneesta disykloheksyylivirtsa-aineesta suodattamalla ja haihdutetaan haudelämpötilassa 30°. Haihdutusjäännös otetaan n. 25 ml:aan lämmintä vettä, erotetaan nopeasti suodattamalla jäännöksestä ja kiteyte-5 tään jäähauteessa. Saadaan 2,2 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 137-139°C (hajoaa).

Esimerkki 33 N-/$- (4-karbamoyylif enoksi) etyyli/7-1-desoksinojiri- mysiini 10

CH20H

15 n-ch2 -ch2 -o-^-co-nh2

SV

OH

20 6 g esimerkin 32 yhdistettä lisätään 60 ml:aan 25-%:ista ammoniakkia ja sekoitetaan 24 tunnin ajan. Haihdutetaan, otetaan jäännös pieneen määrään vettä ja viedään 120 cm pitkään ja 5 cm leveään pylvääseen, jossa on statio-25 naarifaasina selluloosa (Avicel Merck) ja liikkuvana faasina vesipitoinen asetoni. Aine saadaan 90-%:isella asetonilla. Uudelleenkiteyttämällä pienestä vesimäärästä saadaan 2,6 värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 183-184°C.

30 Analogisesti valmistettiin:

Esimerkki 34 N-^73-(4-morfolinokarbonyylifenoksi)etyyli/-l-desok-sinojirimysiini, eristetty vaahtona.

Rf-arvo = 0,595 1-desoksinojirimysiinin Rf-arvo = 0,135.

35 Eluointiaine: kloroformi/metanoli/25-%:inen ammoniakkia tilavuussuhteessa 6:4:1. Ohutkalvolevyt: Piigeeli 60, F 254.

2V 75807

Esimerkki 35 N-/2-(4-fenyylikarbamoyylifenoksi)etyyli7-l-desok- sinojirimysiini 5

CH2 OH

n-ch2 -ch2 CO-NH-^Jy 10 oV^

OH

6 g esimerkin 32 yhdistettä sekoitetaan 28 tunnin 15 ajan 15 ml:n kanssa aniliinia haudelämpötilassa 120°. Jäähdytetään, sekoitetaan saostunut kiinteä tuote etikkaesteriin, imusuodatetaan ja pestään etikkaesterillä. Kiinteään tuotteeseen sekoitetaan 30 ml 1 N natriumhydroksidia, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Uudelleenkiteyttämällä dimetyy-20 liformamidi/vedestä saatiin 3,8 g heikosti värillistä ainetta, joka sulamispiste oli 196°C.

Esimerkki 36 N-/2-(4-fenyylifenoksi)etyyli7-l-desoksinojirimysiini 25 ch2oh

IhI

OH

35 jonka sulamispiste on 198°C saadaan analogisesti esimerkin 1 kanssa 1-desoksinojirimysiinistä ja 2-(4-fenyylifenoksi)-etyylibromidista.

28 75807

Esimerkki 37 H-C 2-(4-fenyylifenoksi)etyyli _7“l~clesoksinojiri- mysiini ch2oh _

OH

Suspensio, jossa on 1,35 g (8,3 mmoolia) 1-desoksinojiri-10 mysiiniä ja 4 g (18,9 mmoolia) 4-fenyyli-fenoksiasetalde-hydiä 27 mlsssa metanolia ja 15 mlsssa THF:a, otetaan peräkkäin 1,2 ml:aan (20 mmoolia) etikkahappoa ja 0,6 g:aan (9,55 mmoolia) natriumsyanoboorihydiniä, minkä jälkeen sekoitetaan 4 tuntia, säädetään happamaksi IN suolahapol-15 la ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös jaetaan etik-kaesterin ja veden välillä ja erotetaan. Vesifaasi säädetään alkaliseksi ammoniakilla, jolloin haluttu aine saostuu. Saadaan 2,4 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 196 - 197°C.

Claims (6)

1. 29 75807 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joiden kaava on kN>XH20H
2. 10 R1 R3 15 jossa X on tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, 1 2 jossa on 2-10 hiiliatomia, Y on happi tai rikki ja R , R , R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä; halogeenia; alkyyliä, jossa on enintään 8 hiiliatomia; fenyyliä; sya-4 4 noa; ryhmää -OR , jolloin R on vety, alkyyli, jossa on 20 1-8 hiiliatomia, tai CH2CH2-0-CH2CH2“0CH3; ryhmää NHR5, jolloin R^ on vety tai asetyyli; ryhmää -COR^, jolloin R6 on vety, OR7 (R7 = H tai C^_g-alkyyli), NR^R^ (R®, R^=H, C3_g-alkyyli tai fenyyli), -»-A jd, . V ' O tai ryhmää -CH2R^, jolloin R3^ on hydroksi, syano tai 30 CH2NH2, sillä edellytyksellä, että R1, R2 ja R3 eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on OH HQ^ /Γ,ΟΗ ^ N '"'X H CH20H (II) 30 75807 saatetaan reagoimaan joko alkylointiaineen kanssa, jonka kaava on R1 5 _/=^VR2 3 Ζ-Χ-Υ-Λ (III) :i3 12 3 jossa X, Y, R , R , R tarkoittavat samaa kuin edellä ja 10 Z on alkylointiaineissa tavanomainen funktionaalinen ryhmä, tai pelkistävissä olosuhteissa yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IV) :r 12 3 jossa Y, R , R , R tarkoittavat samaa kuin edellä ja A 20 tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty symboli X, mutta sisältää yhden hiiliatomin vähemmän; ja haluttaessa . 12 3 1. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa syanoa tai syano-etyyliä hydrataan cimmoniakin 25 läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^, 2 3 R tai R tarkoittaa aminometyyliä tai aminoetyyliä, tai 12 3 2. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa formyyliä, hydrataan kaavan I mukaiseksi yh- 12 3 disteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa hydroksimetyy-30 liä, tai 12 3 3. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa asetamidoa, hydrolysoidaan kaavan I mukaisek- 12.3 si yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa ammoa, tai 31 75807 12.3 4. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää -COO-C, Q-alkyyli, hydrolysoidaan kaa- 1-0 12 3 van I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää -COOH, tai 12 3 5 5) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa hydroksia, eetteröidään kaavan I mukaiseksi 12 3 yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää -0CH2CH2-0-CH2CH2-0CH3, tai 6. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^ tai R^ 10 tarkoittaa ryhmää -COOH, saatetaan reagoimaan N-hydroksi- sukkinimidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 12 3 yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää 15 -COO-N , tai X 12 3 7. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R 20 tarkoittaa ryhmää X, -COO-N X saatetaan reagoimaan morfoliinin tai amiinin kanssa, jon-8 9 8 9 ka kaava on NR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 12.3 R , R tai R tarkoittaa morfolinokarbomyyliä tai ryhmää, 8 9 8 9 30 jonka kaava on -CONR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. 32 75 80 7 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat med formeln 5 OH noT °H N'/^CHo0H 2 , (I)
3. 10 R väri X är en mättad eller omättad kolvätegrupp med 2-10 12 3 15 kolatomer, Y är syre eller svavel och R , R , R beteckn- ar oberoende av varandra väte; halogen; alkyl med högst 8 4 4 kolatomer; fenyl; cyano; en grupp -OR , varvid R är väte, alkyl med 1-8 kolatomer, eller CH2CH2“0-CH2CH2”0CH2; eller en grupp -NHR^, varvid R^ är väte eller acetyl; en 20 grupp -COR8, varvid R8 är väte, OR^ (R^ = H eller C^_g-alkyl), NR8R9 (R8, R9 = H, C1_7-alkyl eller fenyl), V, ^ -O-N eller -N O ; 25 ^ 0^ eller en grupp -CH-R*8, varvid R10 är hydroxi, cyano * 12 3 eller CH2NH2, förutsatt ett R , R och R icke samtidigt betecknar väte, kännetecknat därav, att en 30 förening med formeln OH HO__/^\>OH T (II) \ N / \
4. 35. CH20H 33 7 580 7 omsätts antingen med ett alkyleringsmedel med formeln /4^2
5. 5 Z-X-Y d (III) R3 12 3 väri X, Y, R , R , R betecknar samma som ovan och Z ar en i ett alkyleringsmedel konventionell funktionell grupp, 10 eller under reducerande betingelser med en förening med formeln R3
6. 12. K väri Y, R , R , R betecknar samma som ovan A betecknar samma som ovan definierade symbolen X, men har en kolatom mindre; och, om sä Önskas, 1 2 20 1) hydreras en förening med formeln I, där R , R 3 eller R betecknar cyano eller cyanometyl, ι närvara av 1 2 ammoniak tili en förening med formeln I, där R , R eller R3 betecknar aminometyl eller aminoetyl, eller 1 2 2. hydreras en förening med formeln I, där R , R 3 25 eller R betecknar formyl, till en förening med formeln 12 3 I, där R , R och R betecknar hydroksimetyl, eller 3. hydrolyseras en förening med formeln I, där R1, 2 3 R eller R betecknar acetamido, tili en förening med 12 3 formeln I, där R , R eller R betecknar amino, eller 30 4) hydrolyseras en förening med formeln I, där R3, 2 3 R eller R betecknar en grupp -COO-C, fl-alkyl, tili en 1 2 1-0 3 förening med formeln I, där R , R eller R betecknar gruppen -COOH, eller