FI75807C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75807C FI75807C FI810559A FI810559A FI75807C FI 75807 C FI75807 C FI 75807C FI 810559 A FI810559 A FI 810559A FI 810559 A FI810559 A FI 810559A FI 75807 C FI75807 C FI 75807C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- cyano
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- -1 3,4,5-trihydroxypiperidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N piperidine-3,4,5-triol Chemical class OC1CNCC(O)C1O RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 16
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 16
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 6
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 4
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SJYMFNOEMCJVHR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethylsulfanyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(SCCBr)C=C1 SJYMFNOEMCJVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001523 saccharolytic effect Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYZGSRLAGSENP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCBr)C(Cl)=C1 OEYZGSRLAGSENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXSDJMLESOMGIS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(OCCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BXSDJMLESOMGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWKJHVBDMLWFNW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromobut-3-enylsulfanyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(SCCC(Br)=C)=C1 IWKJHVBDMLWFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPSMPQQHYJBFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromobut-3-enylsulfanyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(SCCC(Br)=C)C=C1 CRPSMPQQHYJBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODCDNXKFNVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenoxy)acetaldehyde Chemical compound C1=CC(OCC=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SODCDNXKFNVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1 WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXQETGAVVOTSQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropanal Chemical compound O=CCCOC1=CC=CC=C1 PAXQETGAVVOTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- MULKORYPXPPAIK-UHFFFAOYSA-N NN1CC(O)C(O)C(O)C1CO Chemical class NN1CC(O)C(O)C(O)C1CO MULKORYPXPPAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-ol Chemical compound CC#N.CC(C)O FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SSZVOHXDUVVGLS-UHFFFAOYSA-N ethene;oxolane Chemical group C=C.C1CCOC1 SSZVOHXDUVVGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylborane Chemical group BN1CCOCC1 UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013573 potato product Nutrition 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Rolls And Other Rotary Bodies (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 75807
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien 3,4,5-trihydrok-5 sipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, esimerkiksi lääkkeenä varhaisdiabetesta, mahakatarria, ummetusta, maha- ja suo-listoseudun tulehduksia, puhallustautia (mereorismus), ilmavaivoja, kariesta, valtimon haurauskovetustautia, ve-10 renpainetautia ja varsinkin sokeritautia, veren liikaras-vaisuutta ja rasvoittumistautia (adipositas) vastaan.
Uusien 3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisten kaava on
OH
15 HO^^k^OH
\ N^^CH-OH
* (I) R1 20 x'*~Cfcyk R3 jossa X on tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, jossa on 2-10 hiiliatomia, Y on happi tai rikki ja R^-, 2 3 25 R , R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä; halogeenia; alkyyliä, jossa on enintään 8 hiiliatomia; fenyy-liä; syanoa; ryhmää -OR^, jolloin R^ on vety, alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, tai CH2CH2-0-CH2CH2-0CH3; ryhmää -NHR~*, jolloin R^ on vety tai asetyyli; ryhmää 30 -COR , jolloin R° on vety, OR' (r' = H tai C1_g-alkyyli), NR®R^ (R®R^ = H, C3_^-alkyyli tai fenyyli), Λ /—^ 3S ° V -
O
2 75807 tai ryhmää -CI^R^r jolloin on hydroksi, syano tai CI^NI^r sillä edellytyksellä, että R*, R^ ja R^ eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä.
On tunnettua, että 2-hydroksi-3,4,5-trihydroksipi-5 peridiiniä (DE 2 656 602), N-substituoituja 2-hydroksime-tyyli-3,4,5,-trihydroksipiperidiinijohdannaisia (DE 2 738 717, DE 2 758 025 vast. EP 947, DE 2 824 781, DE 2 909 646, DE 2 915 037) ja N-amino-2-hydroksimetyyli- 3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisia (EP 8058) voi-10 daan käyttää tt-glukosidaasien inhibiittoreina.
Nyt on havaittu, että kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ovat erityisen tehokkaita Ct-glukosidaasien erityisesti disakkaridaasien inhibiittoreita. Uudet yhdisteet ovat siten arvokkaita aineita, joilla voidaan vai-15 kuttaa lukuisiin aineenvaihduntatapahtumiin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yhdiste, jonka kaava on
OH
HO ' .OH
20 1 (ii)
^N'^CH-OH H
saatetaan reagoimaan joko alkylointiaineen kanssa, jonka 25 kaava on E1 ζ"χ_ϊ \jj (III) 30 R3 12 3 jossa X, Y, R , R , R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on alkylointiaineissa tavanomainen funktionaalinen ryhmä, tai pelkistävissä olosuhteissa yhdisteen kanssa, jon-35 ka kaava on 3 75807 R1 %.A.Y /^zV'r2 5 ^ I /) (IV) R3 12 3
jossa Y, R , R , R tarkoittavat samaa kuin edellä ja A
tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty symboli X, mutta 10 sisältää yhden hiiliatomin vähemmän; ja haluttaessa 12 3
1) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R ,tai R
tarkoittaa syanoa tai syano-etyyliä hydrataan ammoniakin läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1, 2 3 R tai R tarkoittaa aminometyyliä tai aminoetyyliä, tai 12 3
15 2) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R
tarkoittaa formyyliä, hydrataan kaavan I mukaiseksi yh- 12 3 disteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa hydroksimetyy-liä, tai 12 3
3) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R
20 tarkoittaa asetamidoa, hydrolysoidaan kaavan I mukaisek- 12 3 si yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa aminoa, tai 12 3
4) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R
tarkoittaa ryhmää -COO-C, s-alkyyli, hydrolysoidaan kaa- 1-0 12 3 van I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoit-25 taa ryhmää -COOH, tai 12 3
5) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R
tarkoittaa hydroksia, eetteröidään kaavan I mukaiseksi 12 3 yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää -och2ch2-o-ch2ch2-och3, tai 30 6) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R2 tai R3 tarkoittaa ryhmää -COOH, saatetaan reagoimaan N-hydroksi- sukkinimidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 12 3 yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää
V
35 X tai
-COO-N
V
4 75807 12 3 7) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää 0 -COO-N , 5 ''tf saatetaan reagoimaan morfoliinin tai amiinin kanssa, jon-8 9 8 9 ka kaava on NR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 12 3 R , R tai R tarkoittaa morfolinokarbomyyliä tai ryhmää, 8 9 8 9 10 jonka kaava on -CONR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Jos esimerkiksi 1-desoksinojirimysiini ja 2-fenok-sietyylibromidi saatetaan reagoimaan keskenään, voidaan reaktion kulku esittää seuraavasti.
15 CH2OH
dmf/k,co, /) + ^J)-0-CH2-CH2-Br - --7 OH ·
OH
20 ckH20H /ΓΛ h- N-CH2-CH2-0 "v/ KQH )
°M)H
25
Jos esimerkiksi saatetaan 1-desoksinojirimysiini reagoimaan /S-fenoksipropionaldehydin kanssa natriumsyano-boorihydridin ollessa läsnä vedyn luovuttajana, voidaan reaktion kulku esittää seuraavasti.
30 CH2OH
_ NaCNBH3 + °-CH2CH2-CH0 MeOH/etikkahappo^ OH OH _
CVH2°H
35 >-N-CH2-CH2-CH2-0
°»OH
5 75807 Käytetyt lähtöaineet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Siten on 1-desoksinojirimysiini tunnettu esim. julkaisusta EP-OS 947 ja 4-fenoksi-trans-buten-2-yylibromidi ja sen 5 kanssa analogiset yhdisteet voidaan valmistaa julkaisun A. Luttringhaus, G. v. Sääf ja K. Hauschild, B. 71, 1677 (1938) mukaisesti.
1-desoksinojirimysiinin piperidiinijohdannaisen II reagoittaminen yhdisteiden III kanssa suoritetaan polaari-10 sissa, proottisissa tai aproottisissa liuottimissa tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötila-alueella 0°C:sta liuottimen kiehumislämpötilaan. Edullisesti käytetään DMF:a kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Pelkistävässä alkyloinnissa voidaan vedyn luottaja-15 na käyttää katalyyttisesti herätettyä vetyä. Katalysaattorina tulee ennen kaikkea kysymykseen Raney-nikkeli, mutta myös jalometallikatalysaattoreita voidaan käyttää. Reaktio saatetaan tapahtumaan yleensä Hj-paineen ollessa paine-alueella 1-150 atmosfääriä ja lämpötiloissa 20-150°C.
20 Liuottimina käytetään ensisijassa proottisia, polaarisia liuottimia, varsinkin alkoholeja.
Vedynluovuttaja-pelkistiminä käytetään myös alkali-metallisyanoboorihydridejä, dialkyyliaminoboraaneja ja al-kalimetalliboorihydridejä. Erityisen edullista tässä mene-25 telmävaihtoehdossa on natriumsyanoboorihydridin käyttö.
Reaktio saatetaan tapahtumaan yleensä huoneen lämpötilassa. Kuitenkin kuumentaminen paluujäähdytyslämpötilaan voi myös olla suotuisaa.
Menetelmä suoritetaan tavanomaiseen tapaan inertissä 30 liuottimessa. Vaikkakin vedettömiä aproottisia liuottimia voidaan lisätä (esim. tetrahydrofuraania, kun pelkistin on morfolinoboraani), käytetään tavallisesti kuitenkin proot-tista liuotinta. Tällaiseksi soveltuu erityisesti alempi alkanoli. Voidaan kuitenkin myös käyttää vettä tai vesipi-35 toista alempaa alkanolia (esim. vesipitoista metanolia tai etanolia) tai muita vesipitoisia liuotinsysteemejä, kuten esim. vesipitoista dimetyyliformamidia, vesipitoista heksa- 6 75807 metyylifosforihappotriamidia, vesipitoista tetrahydrofuraa-nia tai vesipitoista etyleeniglykolidimetyylieetteriä.
Menetelmä suoritetaan tavallisesti pH-alueella 1-11, suositeltava on pH-alue 4-7.
5 Keksinnön mukaiset inhibiittorit sopivat seuraavien indikaatioiden hoitoon.
Varhaisdiabetes, mahakatarri, ummetus, maha- ja suo-listoseudun tulehdukset, puhallustauti (meteorismus), ilmavaivat, karies, valtimon haurauskovetustauti, verenpai-10 netauti ja varsinkin rasvoittumistauti (adipositas), sokeritauti ja veren liikarasvaisuus.
Vaikutusspektrin laajentamiseksi voi olla suositeltavaa yhdistää inhibiittorit glykosidihydrolaaseiksi, joiden komponentit täydentävät vaikutukseltaan toinen toi-15 siaan olkoon kysymyksessä kaavan I mukaisten inhibiittorien yhdistelmät toistensa kanssa tai kaavan I mukaisten inhibiittorien yhdistelmät aikaisemmin tunnettujen kanssa. Siten voi olla tarkoituksenmukaista esimerkiksi yhdistää kaavan I mukaisia sakkaroosi-inhibiittoreita aikaisemmin 20 tunnettuihin amylaasi-inhibiittoreihin.
Edullisia ovat monissa tapauksissa myös kaavan I mukaisten inhibiittorien yhdistelmät tunnettujen, suun kautta annettavien sokeritautilääkkeiden (/3-sytotrooppiset sulfonyylivirtsa-ainejohdannaiset ja/tai verensokeriin vai-25 kuttavat biguanidiinit) sekä veren rasvapitoisuutta alentavien tehoaineiden, kuten klofibraatin, nikotiinihapon, kolestyramiinin ja muiden kanssa.
Yhdisteitä voidaan käyttää laimentamattomina, esim. jauheena tai gelatiinihylsyssä, tai yhdessä kantaja-aineen 30 kanssa farmaseuttisena koostumuksena.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää suuremman tai pienemmän määrän inhibiittoria, esim. 0,1 - 99,5 %, yhdessä farmaseuttisesti siedettävän, myrkyttömän, inertin kantaja-aineen kanssa, jolloin kantaja-aine voi sisältää 35 yhtä tai useampia kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä laimentimia, täyteaineita ja/tai myrkyttömiä inerttejä farmaseuttisesti siedettäviä formulointiapuaineita.
7 75807
Yllä mainittujen farmaseuttisten koostumusten lisäksi voidaan valmistaa myös näitä tehoaineita sisältäviä elintarvikkeita; esimerkiksi sokeria, leipää, perunatuot-teita, hedelmämehua, olutta, suklaata ja muita makeistuot-5 teitä, ja säilykkeitä, kuten esim. marmelaadia, jolloin näihin tuotteisiin lisätään terapeuttisesti vaikuttava määrä vähintään yhtä keksinnön mukaista inhibiittoria.
Kaavan I mukaisia tehoaineita käyttäen valmistetut ravintoaineet sopivat sekä aineenvaihduntahäiriöistä kär-10 sivien potilaiden ruokavalioon että myös terveiden henkilöiden ravinnoksi aineenvaihduntahäiriöitä ennaltaehkäisevän ravintotavan aikaansaamiseksi.
Sakkaraasi-inhibitiokoe in vitro
Sakkaraasi-inhibitiokoe in vitro mahdollistaa ai-15 neen entsyymejä inhiboivan tehon määrityksen vertaamalla liuenneena suolistossa olevan disakkaridaasikompleksin tehoa inhibiittorin ollessa läsnä tehoon inhibiittorin puuttuessa (nk. 100 % arvo). Aineena, joka määrää inhibi-tiokokeen spesifisyyden, käytetään tällöin käytännöllises-20 ti katsoen glukoositonta sakkaroosia (glukoosia < 100 ppm); entsyymiaktiivisuuden määritys perustuu glukoosidehydroge-naasiin ja lisätekijänä vaikuttavan nikotiiniamidi-adenii-nidinukleotidin vaikutuksesta vapautuneen glukoosin spek-trofotometriseen määritykseen.
25 Sakkaraasi-inhibiittoriyksikkö (SIE) määritellään sellaiseksi inhiboivaksi aktiivisuudeksi, joka pienentää tietyssä koejärjestelyssä ennalta määrättyä sakkarolyyt-tistä aktiivisuutta yhdellä yksiköllä (sakkaraasiyksikkö = SE); sakkaraasiyksikkö määritellään tällöin sellaiseksi 30 entsyymiaktiivisuudeksi, joka hajottaa ennalta määrätyissä olosuhteissa yhden ^,umol sakkaroosia minuutissa ja vapauttaa tällöin yhden ^.umol glukoosia, joka määritellään kokeessa, ja fruktoosia, jota kokeessa ei määritetä.
Suolistossa oleva disakkaridaasikompleksi saadaan 35 sian ohutsuoli-mucosasta tryptisen ruoansulatuksen avulla, saostamalla 66-%:isesta etanolista -20°C:ssa, liuottamalla sakka 100 mMjiin fosfaattipuskuria, pH 7,0 ja sen jäi- 8 75807 keen dialysoimalla samaa puskuria vastaan.
10 ^uljaan näyteliuosta, joka järjestetään sellaiseksi, että ekstinktio kokeessa on vähintään 10 %, mutta ei yli 25 % 100 %-arvon alapuolella, lisätään 100 yul suoliston disakkaridaasikompleksin liuosta 0,1 M maleinaatti-5 puskurissa, pH 6,25, ja esi-inkuboidaan 10 minuutin ajan 37°C:ssa. Disakkaridaasikompleksin liuoksen aktiivisuus asetetaan arvoksi 0,1 SE/ml.
Sen jälkeen aloitetaan sakkarolyyttinen reaktio lisäämällä 100 ^ul sakkaroosin ("SERVA 35 579") liuosta 10 0,1 M maleinaattipuskurissa, pH 6,25, ja kun on inkuboitu 20 minuutin ajan 37°C:ssa lyofilisoidaan lisäämällä 1 ml glukoosi-dehydrogenaasireagenssia (1 ampulli glukoosi-de-hydrogenaasi-mutarotaasiseosta, "MERCK 14 053") ja lopetetaan lisäämällä 331,7 mg β -nikotiiniamidi-adeniini-di-15 nukleotidia (vapaa happo, "VOEHRINGER" puhtausaste I) liuotettuna 250 ml:aan 0,5 M tris-puskuria, pH 7,6. Glukoosin osoittamiseksi inkuboidaan 30 minuuttia 37°C:ssa ja lopuksi fotometroidaan 340 nm:ssa sokeareagenssi vertailuaineena (sisältää entsyymin, mutta ei sakkaroosia).
20 Inhibiiorien estovaikutuksen määritys vaikeutuu siksi, että jo vähäiset muutokset koesysteemissä, esimerkiksi kokeesta toiseen vähäisessä määrin vaihteleva 100 %-arvo, vaikuttavat koetulokseen siinä määrin, ettei tätä vaikutusta voi jättää huomioon ottamatta. Nämä vaikeudet 25 vältetään tekemällä jokaisen määrityksen rinnalla standar-dimääritys, standardina käytetään kaavan C25H43°i8N mu~ kaista sakkaraasi-inhibiittoria, jonka ominaisestovaikutus on 77 700 SIE/g ja joka antaa yllä mainittua suuruusluokkaa olevan estovaikutuksen, kun sitä käytetään kokeessa 30 10-20 ng. Kun tiedetään ekstinktioiden ero 340 nm:ssa 100 %-arvoon verrattuna ja standardin aiheuttama estovaikutus, voidaan ekstinktion poikkeamasta 100 %-arvosta ja koeliu-oksen aikaansaamasta estovaikutuksesta, ottaen huomioon käytetty inhibiittorimäärä, tunnetulla tavalla laskea in-35 hibiittorin ominaisestovaikutus, ilmoitetaan sakkaraasi-inhibiittoriyksikköinä grammaa kohti (SIE/g).
9 75807
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisuus tunnettuihin yhdisteisiin nähden ilmenee seuraavista taulukoista. Taulukoissa mainitut vertailuyhdisteet ovat tulleet tunnetuiksi DK-hakemuksesta 3776/78 ja DE-hakemusjulkaisuista 5 2 758 025 ja 2 915 037.
10 75807
Taulukko
In vitro-arvot. Sakkaraasi-inhibitiokoe.
Esimerkki noJ Kaava (Aktiivisuus ----CSIE/g)-- ch2oh
r~N-CH- H
No. 5 (oh) ^c=c^ 1 025 640 ^H2O^COOC2„5
OH
CH20H /ΓΛ
No. 19 >^‘.c“2'ch2'° \=J 1 880 340
HO ^—f OH
CHjOH
No. 22 >- n-CH2-ch2-°—<^^-ch2"nh2 745 920
H0 OH
οη2°η /ΓΛ
No. 23 /^hN>CH2~CH2~° ^^CH2 °H 839 160 H0 6h ch20h
Vertailu V-n-ch„-ch_-ch,-(_) 18 6 480 no. 1 MS ^ 2 2 \_7
H0 OH
οη2οη ,—.
No. 17 V-n-ch2-ch2-o—<J(_y-cooc2H5 629 370 H0 6h
Vertailu CH20H /j~\ no. 2 V-n-ch2-CH2 \ / cooc2hs 7 700
OH
CH2OH jj λ
No. 6 Vn-ch2-ch2-0—( -/ °ch3 839 160
H0 OH
Vertailu rH 0H y4 no. 3 ^»-c„2-ch.-^oc4„, 77 700 1 I___ n 75807
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisuus on myös osoitettu in vivo akuuttisessa sakkaroosirasituskokeessa, jossa esimerkin 17 mukaista yhdistettä on verrattu rakenteeltaan läheiseen vertailuyhdisteeseen 2.
5 Inhibiittoria annettiin useampina annoksina yhdessä 2 g/kg:n kanssa sakkaroosia. Inhibiittorin vaikutus ruokinnan jälkeiseen veren glukoosipitoisuuden nousuun määritettiin 10, 20, 30 ja 40 myöhemmin ja teho (ED^q) laskettiin veren glukoositason alenemisen perusteella verrattu-10 na sakkaroosirasitettuihin kontrollieläimiin. Esimerkin 17 mukaisella yhdisteellä ED^q oli 0,6 mg/kg, kun taas vertailuyhdisteellä 2 vastaava arvo oli 1-3 mg/kg.
In vivo-arvot kestovaikutus kokeessa
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomainen kes-15 tovaikutus verrattuna läheistä rakennetta oleviin tunnettuihin yhdisteisiin.
Rotille, jotka olivat olleet ilman ruokaa, annettiin tutkittavaa yhdistettä 2 g:ssa sakkaroosia kg kohti: Neljän tunnin jälkeen rotille annettiin vielä kerran 2 g 20 sakkaroosia/kg ilman inhibiittoria. Neljä tuntia aikaisemmin annetun inhibiittorin vaikutus ruokinnan jälkeiseen veren glukoosipitoisuuden nousuun määritettiin 10, 20 ja 30 minuuttia sakkaroosin antamisen jälkeen. Kontrollina käytettiin rottia, joille oli annettu 2 g sakkaroosia/kg 25 ja neljä tuntia myöhemmin joko 2 g sakkaroosia/kg tai fysiologista keittosuolaliuosta.
12 75807
Seuraavat yhdisteet tutkittiin:
Esimerkki No. 5 ch2oh
/“N-CH
tel \. c-H „ H0 OH NCH2-Q-^y-COOC2H5
Esimerkki No. 17 ch2oh V n-ch2-ch2-o -^cooc2h5
HO f OH
Esimerkki No. 19 ch2oh
Wch2-ch2-o ^-oh
H0 OH
Esimerkki No. 22 ch2oh ^n-ch2-ch2-o ^-ch2-hh2
OH
Esimerkki No. 26 CH2°H —.
>“N-CH.-CH--0 —li V COOH
(n 2 2 \=/
H0 OH
Esimerkki No. 23 ch2oh
feN-CH2-CH2-0 <T^CH2OH
HO|
OH
13 75807
Vertailuyhdisteinä käytettiin seuraavia yhdisteitä Vertailu No. 1 ch2oh
OH
Vertailu No. 2 CH„OH
HO I OH
Vertailu No. 3 ch2oh
Vn-ch2-Ch2-<0^OOC2H5
HO I OH
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
75807 14
Taulukko
Veren glukoosipitoisuus (mg/dl - SD) rotalla.
Annos/kg__10 Min__20 Min_30 Min_ 1 mg esim. No. 5 5$=z=2iii Zl===§iii §2=Ξ=§12§
Kontrolli sakka- 116 - 8,61 120 - 16,31 147 1 12,23 roosi
Kontrolli NaCl1 53e==iiZl = ίΐΛ=1ί 11 3 mg esim. No. 17 |§=Ξ=§1Ι§ 66 - 7,72 74_ξ1§&3|
Kontrolli sakka- 113 - 7,31 104 - 22,52 110 - 9,53 roosi
Kontrolli NaCl Zl===2ilZ H-ZAlU
2 mg esim. No. 22 |0=^=7±|2 24_ί_§405 111ζζΛΛΙ
Kontrolli sakka- 112 - 4,32 113 - 18,09 141 - 17,21 roosi
Kontrolli NaCl li^i^OO |l=i_12ill |Ζ-^=§1£| 0,5 mg esim. No. 26 69_“_§±QZ 82_r_4i|| |2_.γ_|α64
Kontrolli sakka- 120 1 12,87 120 - 17,21 129 - 7,59 roosi
Kontrolli NaCl Zi===ii§2 §§===iiJi I9===§i§i (jatkuu...) 15 75807 (jatkoa...)
Anno s/kg__1 0 Min__20 Min 30 Min_ 1 mg esim. No. 19 84_^_9^79 9§_^_2a3§ §§_r_l|z.Zi
Kontrolli sakkaroosi 119 - 7,52 126 - 9,22 127 - 11,52
Kontrolli NaCl §§===i±§i §9===11±I9 2i===§±29 2 mg esim. No. 23 §2===§±2Ι 2§===ll±§i §l===i±l§
Kontrolli sakkaroosi 120 - 12,87 120 - 17,21 129 - 7,59
Kontrolli NaCl 2i===ii:§9 §§===1ί:§1 19===§ί:§1 3 mg Vertailu No. 1 107 - 4,43 100 - 7,28 108 - 11,39 3 mg Vertailu No. 2 96 - 7,64 99 - 6,98 114 - 16,59 3 mg Vertailu No. 3 115-5,21 118-11,38 ll_z_lli.ll
Kontrolli sakkaroosi 113 - 7,31 104 - 22,52 110 - 9,53
Kontrolli NaCl 2i===l±i2 12ΛAAi §§===§±11 ---P < 0,05 - P < 0,01 = = = == p < 0,001 kontrolliin nähden 1 muutettu NaCl-kontrolli: 10 ml fysiologista keittosuola-liuosta; 4 tuntia myöhemmin uudelleen 10 ml fysiologista keittosuolaliuosta; ei sakkaroosia.
16 75807
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisuus ilmenee erityisen selvästi verrattaessa edellä kuvatussa kokeessa rakenteeltaan hyvin läheisiä yhdisteitä.
Esimerkki No. 17 ch2oh V-n-ch2-ch2-0 h"J}-COOC2H5
HO f OH
Vertailu No. 3 ch2oh kN-CH2-CH2 -^COOC2H5 H° bs
Annos/kg_10 Min__20 Min_30 Min__¢0 Min__ 3 mg esim. §6 - 6X46 66 - 7, 72 74 r_6i.35 77 - 9,12
No. 17 3 mg vertailu 1 15 - 5,21 1 18 - 1 1,30 92 - 1 1^17 97 - 10,29
No. 3
Kontrolli sak- 113 - 7,31 104 -22,52110 - 9,53 99 - 11,72 karoosi
Kontrolli NaCl ΊΖ^ζΛίϊΙ Z2_I_ii.34 §§=^=|ί:1| 94 - 6,41 17 75807
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 N-//3 - (2,4-dikloor if enoksi) -etyyli _7-l-desoksino ji-rimysiini )—N-CH~-CH0-0- /“Vei hY^h C1 13 g (80 mmoolia) 1-desoksinojirimysiiniä sekoitetaan 125 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 16,5 g:n 10 (120 mmoolia) kanssa jauhettua kaliumkarbonaattia ja 28 g:n (104 mmoolia) 2,4-dikloorifenoksi-etyylibromidia 5 tuntia 90 - 100°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään, imusuodatetaan ja pestään dimetyyliformamidilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, haihdutusjäännös sekoitetaan isopropanoliin, imusuo-15 datetaan ja pestään isopropanolilla. Saadaan 18,0 g (63,9 %) väritöntä jauhetta, jonka sulamispiste on 175 - 176°C.
Analogisesti valmistettiin esimerkkien 2-9 mukaiset yhdisteet.
20 Esimerkki 2 N-/"β- (2,6-dimetyylifenoksi) etyyli _7-l-desoksino-jirimysiini, sp. 155 - 156°C.
Esimerkki 3 N-/y -(2,6-dimetoksifenoksi)propyyli _7-l-desoksino-25 jirimysiini, sp. 128°C.
Esimerkki 4 N-(4-p-metoksifenyylioksi-trans-buten-2-yyli)-1-desoksinojirimysiini
SH20H
οΏη a/ X=«2-0-<0)^CH3 35 Sp. 163-166°C.
18 75807 Lähtöaineen valmistus: Lähtöaine l-p-metoksifenyylioksi-4-bromi-trans-buteeni-2 valmistettiin julkaisun A. Liittinghaus et ai.
/B. 71, 1677 (1938)./ mukaisesti 1,4-dibromi-trans-buteeni-5 2:sta ja p-metoksifenolista. Sp. 58°C.
Esimerkki 5 N-/4- (4-etoksikarbonyylifenyylioksi) buten-2-yyli7~l-desoksinojirimysiini 10
CH2OH
/“ VH2 \ H ,/c=cN„,o-^ooc2H5
Esimerkki 6 (4-metoksif enoksi) etyyl47-l-desoksinojirimy-siini, sp. 175-178°C.
Esimerkki 7 N-T0J- (4-kloorif enoksi) etyyli/-l-desoksinojirimysii-ni, sp. 156-157°C.
25 Esimerkki 8 (4-syanofenoksi)etyyli/-l-desoksinojirimysiini, sp. 125°C.
Esimerkki 9 N~^3“(3-metyylifenoksi)etyyli7-l-desoksinojirimysii-30 ni, sp. 132-134°C.
19 75807
Esimerkki 10 A) 2-(4-metyylifenyylitio)-etyylibromidi liuokseen, jossa on 6,9 g (300 mmoolia) natriumia 200 mlsssa etanolia, lisätään 37,2 g (300 mmoolia) 4-metyylitiofenolia.
5 Sen jälkeen lisätään tipoittain 129 ml 1,2-dibromietaa-nia, jolloin lämpötilan annetaan nousta 48°C:seen, minkä jälkeen sekoitetaan 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten keitetään 1 tunti. Tämän jälkeen jäähdytetään, lisätään eetteriä 500 ml:n tilavuuteen, imusuodatetaan ja 10 haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös jakotislataan, jolloin saadaan 50,5 g (72,9 %, teoreettisesta) kellertävää öljyä, jonka kiehumispiste on 130 - 135°C 1,6*10^
Pa:ssa.
B) N-Cβ -(4-metyylifenyylitio)-etyyli_7-desoksino- 15 jirimysiini ch2°h -- ) N-CH~-CH0-S—(/ \V-CH.
w
20 OH
9,7 (60 mmoolia) 1-desoksinojirimysiiniä sekoitetaan 100 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 18,0 g:n (78 mmoolia) kanssa 2-(4-metyylifenyylitio)-etyylibromidia ja 12,4 g:n (90 mmoolia) jauhettua kaliumkarbonaattia 15 25 tuntia 100°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään, imusuodate taan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote puhdistetaan 1 metrin pituisessa selluloosapylväässä, jonka halkaisija on 6 cm, eluoimalla asetonilla ja asetoni/vesi-seoksella (19:1). Puhtaat fraktiot yhdistetään ja haih-30 dutetaan. Saatu haihdutusjäännös kiteytyy isopropanolis- ta, jolloin saadaan 5,6 g (29,8 %) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 126 - 127°C.
20 7 580 7
Esimerkki 11 a) 4-(3-metyylifenyylitio)buten-2-yylibromidin valmistus
Liuokseen, jonka muodostaa 2,76 g natriumia 80 ml:ssa 5 absoluuttista metanolia lisätään 14,9 g 3-metyylitiofenolia ja se tiputetaan sen jälkeen 30-35°C:ssa liuokseen, jonka muodostaa 85,6 g l,4-dibromibuteeni-2:ta 100 ml:ssa eetteriä. Kuumennetaan 30 minuutin ajan kiehumislämpötilassa, jäähdytetään ja imusuodatetaan. Suodos haihdutetaan pyörö- 10 haihduttimessa hauteen lämpötilan ollessa 30°C ja haihdutus jäännöksestä poistataan tarkoin 1,4-dibromibuteeni-2-ylimäärä 110°C:n haudelämpötilassa ja yhden torrin paineessa. Saatua 22 g:n tislausjäännöstä käytetään ilman lisä-puhdistusta jatkoreaktiossa.
15 b) N-/4-(3-metyylifenyylitio)buten-2-yyli/-l-desok- sinoj irimysiini 20 ch2oh ,ch3 )-N-CH,-CH=CH-CH,-S-^ \\ (&
OH OH
2i 75807
Seosta, jossa on 7,2 g 1-desoksinojirimysiiniä, 9,1 g jauhettua kaliumkarbonaattia ja 22 g 4-(3-metyyli-fenyylitio)buten-2-yyliä 80 mlrssa absoluuttista dimetyy-liformamidia sekoitetaan seitsemän tunnin ajan 100°C:ssa.
5 Jäähdytetään, imusuodatetaan ja haihdutetaan. Saatu haihdutus jäännös saatetaan pylvääseen, jossa on stationaari-faasina selluloosa ja liikkuvana faasina asetoni. Puhdas tuote saadaan 95-%:isella asetonilla. Puhtaat fraktiot haihdutetaan. Kiteytetään vähäisestä etanolimäärästä. Saadaan 10 värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 106°C.
Esimerkki 12 N-/4-(4-kloorifenyylitio)buten-2-yyli/-l-desoksino-jirimysiini 15 CH20H /-\ )-N-CH2-CH=CH-CH2-S-/ y-Cl 20 fc-/
OH OH
25 7,2 g 1-desoksinojirimysiiniä, 9,1 g kaliumkarbo naattia ja 20,8 g 4-(4-kloorifenyylitio)buten-2-yylibromi-dia (raaka) sekoitetaan 80 ml:ssa absoluuttista dimetyyli-formamidia kuuden tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdytetään, imusuodatetaan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä hierre-30 tään veden kanssa ja saatu kiinteä tuote imusuodatetaan. Uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä, jossa on vähän isopropanolia, saadaan 6,7 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispite on 93-95°C.
Analogisesti valmistetaan: 35 Esimerkki 13 N-/4-(4-tert.-butyylifenyylitio)buten-2-yyli7~l“ desoksinojirimysiini, sp. 138-140°C.
22 7 5 8 0 7
Esimerkki 14 N(4-metyylifenyylitio)buten-2-yyli^-l-desoksi-nojirimysiini, sp. 83°C:sta alkaen.
Esimerkki 15 5 VJ-/4-(4-fenyylifenoksi) buten-2-yyli/-l-desoksinoji- rimysiini, sp. 165-169°C.
Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin: Esimerkki 16 (4-asetamidofenoksi)etyyli7~l"desoksinojirimy-10 siini, sp. 169-170°C.
Esimerkki 17 N-^i-(4-etoksikarbonyylifenoksi)etyyli7-l-desoksi-nojirimysiini, sp. 154°C.
Esimerkki 18 15 N-$-(4-formyylifenoksi)etyyli7-l-desoksinojirimy- siini, sp. 149°C.
Esimerkki 19 N-^3-(4-hydroksifenoksi)etyyli/-l-desoksinojirimy-siini, sp. 149-151°C.
20 Esimerkki 20 N-^3-(3-etoksikarbonyylifenoksi)etyyli/-l-desoksino-jirimysiini, sp. 116°C.
Esimerkki 21 N-/4-(4-asetamidofenoksi)buten-2-yyli/-l-desoksino-25 jirimysiinihydraatti, sp. 82°C.
Esimerkki 22 N-^-(4-aminometyylifenoksi)etyyli7-l-desoksinojiri- mysiini 30
CH20H
/^N-CHa -CH2 -0^>-CHa -NHa OH OH 35 23 75807 5 g esimerkin 8 tuotetta liuotetaan 20 mitään vettä ja 50 mitään 25-%tista ammoniakkia ja kun on lisätty Raney-nikkeliä, hydrataan kahden tunnin ajan paineessa 3,5 bar. Erotetaan katalysaattorista suodattamalla, haihdutetaan ja 5 kiteytetään metanolilla. Saadaan 3,0 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 169°C.
Esimerkki 23 N-^J-(4-hydroksimetyylifenoksi)etyyli7-l-desoksino-jirimysiini, jonka sulamispiste on 173-174°C saadaan hyd-10 raamalla esimerkin 18 yhdistettä.
Esimerkki 24 N-/4-(4-aminofenoksi)but-2-enyyl4/-l-desoksinojiri- mysiini 15
CH2 OH
/“N-CH, -CH=CH-CH2 -0-fcvym2 20 W
OH ΌΗ 25 2,6 g esimerkin 21 tuotetta sekoitetaan 11 ml:n kans sa puoliväkevää suolahappoa 120 minuuttia 80-85°C:ssa, haihdutetaan ja puhdistetaan kationinvaihtajalla. Uudel-leenkiteyttämällä vedestä saadaan 400 mg väritöntä ainetta, jonka sulamispiste on 110°C.
30 Esimerkki 25 H-fö-(4-aminofenoksi)etyyli/-l-desoksinojirimysiini-dihydrokloridi, jonka sulamispiste on 272°C (hajoaa), saadaan hydrolysoimalla suolahapolla esimerkin 16 yhdistettä.
Esimerkki 26 35 N-^J-(4-hydroksikarbonyylifenoksi)etyyli7-l-desoksi- nojirimysiini . 24 75807 ch2 oh
V- N-CH, -CH, -0-/?~\Vc00H
H ^ OH OH 5 1 g esimerkin 17 yhdistettä sekoitetaan 10 ml:ssa 1 N natriumhydroksidia yhden tunnin ajan 80-90°C:ssa. Lisätään 10 ml 1 N suolahappoa, haihdutetaan, sekoitetaan pie-10 nen vesimäärän kanssa, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 0,8 g väritöntä ainetta, jonka sulamispiste on 237-237°C.
Esimerkki 27 N-^i-(3-hydroksikarbonyylifenoksi)etyyli7-l-desoksi-15 nojirimysiini saatiin analogisesti esimerkin 26 kanssa hydrolysoimalla esimerkin 20 yhdiste ja eristettiin vaahtona.
Esimerkki 28 20 ch2oh S— n-ch2-ch7-o/' \\-o-ch2 -ch2 -o-ch2 -ch2 -och5
/W
OH oh 30 0,23 g natriumia liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista etanolia ja siihen lisätään 3 g esimerkin 19 yhdistettä. Haihdutetaan ja dimetyyliformamidilisäyksen jälkeen haihdutetaan uudelleen. Haihdutusjäännös liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään 2,7 g $-bromi-35 /3'-metoksidietyyliesteriä ja sekoitetaan neljän tunnin ajan 100-120°C:ssa. Haihdutetaan ja puhdistetaan jäännös 25 7 5 8 0 7 asetoni/selluloosapylväässä. Uudelleenkiteyttämällä asetonista, saadaan 600 mg lähes värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 118°C.
Esimerkki 29 5 N-/^3- (4-tert. -butyylifenyylitio) etyyli7“l-desoksino- jirimysiini saatiin analogisesti esimerkin 10 kanssa 1-des-oksinojirimysiinistä ja /3-(4-tert.-butyylifenyylitio)etyy-libromidista värittömänä öljynä.
Esimerkki 30 10 Analogisesti esimerkin 11 kanssa valmistettiin: N-^J-(4-syanometyylifenoksi)etyyli7“l-desoksinojiri-mysiini, sp. 128-132°C.
Esimerkki 31 N-^3~(4-aminoetyylifenoksi)etyyli/-l-desoksinojiri- 15 mysiini, jonka sulamispiste on 159-162°C, saatiin hydraa-malla esimerkin 30 tuote analogisesti esimerkin 22 kanssa.
Esimerkki 32 N-^3~(4-hydroksikarbonyylifenoksi)etyyli/-l-desoksi-noj irimysiinin N-hydroksisukkinimidiesteri 20 ch2oh
25 i— N-CH, -CH2 -O-/' 'VcO-O-N
fc) W 0^ OH \
OH
30 3,27 g esimerkin 26 yhdistettä liuotetaan 35 mlraan kuumaa absoluuttista dimetyyliforamidia, jäähdytetään n. 25°C:seen ja lisätään 1,3 g N-hydroksisukkinimidiä ja 2,3 g disykloheksyylikarbodi-imidiä sekoittaen. Sekoitetaan 20 26 7 5 8 0 7 tunnin ajan, erotetaan saostuneesta disykloheksyylivirtsa-aineesta suodattamalla ja haihdutetaan haudelämpötilassa 30°. Haihdutusjäännös otetaan n. 25 ml:aan lämmintä vettä, erotetaan nopeasti suodattamalla jäännöksestä ja kiteyte-5 tään jäähauteessa. Saadaan 2,2 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 137-139°C (hajoaa).
Esimerkki 33 N-/$- (4-karbamoyylif enoksi) etyyli/7-1-desoksinojiri- mysiini 10
CH20H
15 n-ch2 -ch2 -o-^-co-nh2
SV
OH
20 6 g esimerkin 32 yhdistettä lisätään 60 ml:aan 25-%:ista ammoniakkia ja sekoitetaan 24 tunnin ajan. Haihdutetaan, otetaan jäännös pieneen määrään vettä ja viedään 120 cm pitkään ja 5 cm leveään pylvääseen, jossa on statio-25 naarifaasina selluloosa (Avicel Merck) ja liikkuvana faasina vesipitoinen asetoni. Aine saadaan 90-%:isella asetonilla. Uudelleenkiteyttämällä pienestä vesimäärästä saadaan 2,6 värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 183-184°C.
30 Analogisesti valmistettiin:
Esimerkki 34 N-^73-(4-morfolinokarbonyylifenoksi)etyyli/-l-desok-sinojirimysiini, eristetty vaahtona.
Rf-arvo = 0,595 1-desoksinojirimysiinin Rf-arvo = 0,135.
35 Eluointiaine: kloroformi/metanoli/25-%:inen ammoniakkia tilavuussuhteessa 6:4:1. Ohutkalvolevyt: Piigeeli 60, F 254.
2V 75807
Esimerkki 35 N-/2-(4-fenyylikarbamoyylifenoksi)etyyli7-l-desok- sinojirimysiini 5
CH2 OH
n-ch2 -ch2 CO-NH-^Jy 10 oV^
OH
6 g esimerkin 32 yhdistettä sekoitetaan 28 tunnin 15 ajan 15 ml:n kanssa aniliinia haudelämpötilassa 120°. Jäähdytetään, sekoitetaan saostunut kiinteä tuote etikkaesteriin, imusuodatetaan ja pestään etikkaesterillä. Kiinteään tuotteeseen sekoitetaan 30 ml 1 N natriumhydroksidia, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Uudelleenkiteyttämällä dimetyy-20 liformamidi/vedestä saatiin 3,8 g heikosti värillistä ainetta, joka sulamispiste oli 196°C.
Esimerkki 36 N-/2-(4-fenyylifenoksi)etyyli7-l-desoksinojirimysiini 25 ch2oh
IhI
OH
35 jonka sulamispiste on 198°C saadaan analogisesti esimerkin 1 kanssa 1-desoksinojirimysiinistä ja 2-(4-fenyylifenoksi)-etyylibromidista.
28 75807
Esimerkki 37 H-C 2-(4-fenyylifenoksi)etyyli _7“l~clesoksinojiri- mysiini ch2oh _
OH
Suspensio, jossa on 1,35 g (8,3 mmoolia) 1-desoksinojiri-10 mysiiniä ja 4 g (18,9 mmoolia) 4-fenyyli-fenoksiasetalde-hydiä 27 mlsssa metanolia ja 15 mlsssa THF:a, otetaan peräkkäin 1,2 ml:aan (20 mmoolia) etikkahappoa ja 0,6 g:aan (9,55 mmoolia) natriumsyanoboorihydiniä, minkä jälkeen sekoitetaan 4 tuntia, säädetään happamaksi IN suolahapol-15 la ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös jaetaan etik-kaesterin ja veden välillä ja erotetaan. Vesifaasi säädetään alkaliseksi ammoniakilla, jolloin haluttu aine saostuu. Saadaan 2,4 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 196 - 197°C.
Claims (6)
- 29 75807 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joiden kaava on kN>XH20H
- 10 R1 R3 15 jossa X on tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, 1 2 jossa on 2-10 hiiliatomia, Y on happi tai rikki ja R , R , R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä; halogeenia; alkyyliä, jossa on enintään 8 hiiliatomia; fenyyliä; sya-4 4 noa; ryhmää -OR , jolloin R on vety, alkyyli, jossa on 20 1-8 hiiliatomia, tai CH2CH2-0-CH2CH2“0CH3; ryhmää NHR5, jolloin R^ on vety tai asetyyli; ryhmää -COR^, jolloin R6 on vety, OR7 (R7 = H tai C^_g-alkyyli), NR^R^ (R®, R^=H, C3_g-alkyyli tai fenyyli), -»-A jd, . V ' O tai ryhmää -CH2R^, jolloin R3^ on hydroksi, syano tai 30 CH2NH2, sillä edellytyksellä, että R1, R2 ja R3 eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on OH HQ^ /Γ,ΟΗ ^ N '"'X H CH20H (II) 30 75807 saatetaan reagoimaan joko alkylointiaineen kanssa, jonka kaava on R1 5 _/=^VR2 3 Ζ-Χ-Υ-Λ (III) :i3 12 3 jossa X, Y, R , R , R tarkoittavat samaa kuin edellä ja 10 Z on alkylointiaineissa tavanomainen funktionaalinen ryhmä, tai pelkistävissä olosuhteissa yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IV) :r 12 3 jossa Y, R , R , R tarkoittavat samaa kuin edellä ja A 20 tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty symboli X, mutta sisältää yhden hiiliatomin vähemmän; ja haluttaessa . 12 3 1. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa syanoa tai syano-etyyliä hydrataan cimmoniakin 25 läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^, 2 3 R tai R tarkoittaa aminometyyliä tai aminoetyyliä, tai 12 3 2. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa formyyliä, hydrataan kaavan I mukaiseksi yh- 12 3 disteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa hydroksimetyy-30 liä, tai 12 3 3. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa asetamidoa, hydrolysoidaan kaavan I mukaisek- 12.3 si yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa ammoa, tai 31 75807 12.3 4. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää -COO-C, Q-alkyyli, hydrolysoidaan kaa- 1-0 12 3 van I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää -COOH, tai 12 3 5 5) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa hydroksia, eetteröidään kaavan I mukaiseksi 12 3 yhdisteeksi, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää -0CH2CH2-0-CH2CH2-0CH3, tai 6. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^ tai R^ 10 tarkoittaa ryhmää -COOH, saatetaan reagoimaan N-hydroksi- sukkinimidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 12 3 yhdiste, jossa R , R tai R tarkoittaa ryhmää 15 -COO-N , tai X 12 3 7. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R tai R 20 tarkoittaa ryhmää X, -COO-N X saatetaan reagoimaan morfoliinin tai amiinin kanssa, jon-8 9 8 9 ka kaava on NR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 12.3 R , R tai R tarkoittaa morfolinokarbomyyliä tai ryhmää, 8 9 8 9 30 jonka kaava on -CONR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. 32 75 80 7 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat med formeln 5 OH noT °H N'/^CHo0H 2 , (I)
- 10 R väri X är en mättad eller omättad kolvätegrupp med 2-10 12 3 15 kolatomer, Y är syre eller svavel och R , R , R beteckn- ar oberoende av varandra väte; halogen; alkyl med högst 8 4 4 kolatomer; fenyl; cyano; en grupp -OR , varvid R är väte, alkyl med 1-8 kolatomer, eller CH2CH2“0-CH2CH2”0CH2; eller en grupp -NHR^, varvid R^ är väte eller acetyl; en 20 grupp -COR8, varvid R8 är väte, OR^ (R^ = H eller C^_g-alkyl), NR8R9 (R8, R9 = H, C1_7-alkyl eller fenyl), V, ^ -O-N eller -N O ; 25 ^ 0^ eller en grupp -CH-R*8, varvid R10 är hydroxi, cyano * 12 3 eller CH2NH2, förutsatt ett R , R och R icke samtidigt betecknar väte, kännetecknat därav, att en 30 förening med formeln OH HO__/^\>OH T (II) \ N / \
- 35. CH20H 33 7 580 7 omsätts antingen med ett alkyleringsmedel med formeln /4^2
- 5 Z-X-Y d (III) R3 12 3 väri X, Y, R , R , R betecknar samma som ovan och Z ar en i ett alkyleringsmedel konventionell funktionell grupp, 10 eller under reducerande betingelser med en förening med formeln R3
- 12. K väri Y, R , R , R betecknar samma som ovan A betecknar samma som ovan definierade symbolen X, men har en kolatom mindre; och, om sä Önskas, 1 2 20 1) hydreras en förening med formeln I, där R , R 3 eller R betecknar cyano eller cyanometyl, ι närvara av 1 2 ammoniak tili en förening med formeln I, där R , R eller R3 betecknar aminometyl eller aminoetyl, eller 1 2 2. hydreras en förening med formeln I, där R , R 3 25 eller R betecknar formyl, till en förening med formeln 12 3 I, där R , R och R betecknar hydroksimetyl, eller 3. hydrolyseras en förening med formeln I, där R1, 2 3 R eller R betecknar acetamido, tili en förening med 12 3 formeln I, där R , R eller R betecknar amino, eller 30 4) hydrolyseras en förening med formeln I, där R3, 2 3 R eller R betecknar en grupp -COO-C, fl-alkyl, tili en 1 2 1-0 3 förening med formeln I, där R , R eller R betecknar gruppen -COOH, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3007078 | 1980-02-26 | ||
| DE19803007078 DE3007078A1 (de) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810559L FI810559L (fi) | 1981-08-27 |
| FI75807B FI75807B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75807C true FI75807C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=6095540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810559A FI75807C (fi) | 1980-02-26 | 1981-02-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4407809A (fi) |
| EP (1) | EP0034784B1 (fi) |
| JP (3) | JPS56133267A (fi) |
| AT (1) | ATE8623T1 (fi) |
| AU (1) | AU538463B2 (fi) |
| CA (1) | CA1160634A (fi) |
| DE (2) | DE3007078A1 (fi) |
| DK (1) | DK153545C (fi) |
| ES (1) | ES499782A0 (fi) |
| FI (1) | FI75807C (fi) |
| GR (1) | GR73691B (fi) |
| HU (1) | HU183346B (fi) |
| IE (1) | IE51317B1 (fi) |
| IL (1) | IL62198A (fi) |
| NO (1) | NO155804B (fi) |
| PT (1) | PT72507B (fi) |
| SU (1) | SU1014471A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA811252B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3737523A1 (de) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
| GB8827701D0 (en) * | 1987-12-09 | 1988-12-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Thrombolytic &c compositions |
| US5192772A (en) * | 1987-12-09 | 1993-03-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Therapeutic agents |
| US4985445A (en) * | 1988-02-12 | 1991-01-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cancer cell metastasis inhibitors and novel compounds |
| WO1991003242A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-21 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Antiviral drug |
| US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
| WO1998002161A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Universiteit Van Amsterdam | Deoxynojirimycin derivatives and their uses as glucosylceramidase inhibitors |
| GB0100889D0 (en) * | 2001-01-12 | 2001-02-21 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Compounds |
| EP1534676B1 (en) * | 2002-07-17 | 2012-09-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramide synthase |
| JP4585851B2 (ja) | 2002-07-17 | 2010-11-24 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 |
| GB0313678D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compounds |
| GB0313677D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compound |
| CA2652958C (en) * | 2006-05-24 | 2015-11-17 | United Therapeutics Corporation | Deoxynojirimycin and d-arabinitol analogs and methods of using |
| US9040488B2 (en) * | 2008-09-02 | 2015-05-26 | Baruch S. Blumberg Institute | Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity |
| CA2875975A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Unither Virology, Llc | Novel iminosugars and their applications |
| MX2016003323A (es) * | 2013-09-16 | 2016-08-12 | Emergent Virology Llc | Derivados de dosoxinojirimicina y sus metodos de uso. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1555654A (en) * | 1977-06-25 | 1979-11-14 | Exxon Research Engineering Co | Agricultural burner apparatus |
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| GB2020278B (en) * | 1978-05-03 | 1983-02-23 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Moranoline dervitives |
| DE2839309A1 (de) * | 1978-09-09 | 1980-03-27 | Bayer Ag | 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate |
| JPS5683409A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Plant growth regulator |
| DE3322006A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zur steuerung eines induktiven stellgliedes, insbesondere eines vergasers |
-
1980
- 1980-02-26 DE DE19803007078 patent/DE3007078A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-05 US US06/231,695 patent/US4407809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-12 NO NO810485A patent/NO155804B/no unknown
- 1981-02-14 EP EP81101056A patent/EP0034784B1/de not_active Expired
- 1981-02-14 DE DE8181101056T patent/DE3164944D1/de not_active Expired
- 1981-02-14 AT AT81101056T patent/ATE8623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-16 PT PT72507A patent/PT72507B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 AU AU67480/81A patent/AU538463B2/en not_active Ceased
- 1981-02-23 SU SU813246202A patent/SU1014471A3/ru active
- 1981-02-23 IL IL62198A patent/IL62198A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 FI FI810559A patent/FI75807C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 GR GR64232A patent/GR73691B/el unknown
- 1981-02-24 CA CA000371582A patent/CA1160634A/en not_active Expired
- 1981-02-25 ES ES499782A patent/ES499782A0/es active Granted
- 1981-02-25 IE IE391/81A patent/IE51317B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 ZA ZA00811252A patent/ZA811252B/xx unknown
- 1981-02-25 JP JP2556881A patent/JPS56133267A/ja active Granted
- 1981-02-25 DK DK084181A patent/DK153545C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 HU HU81468A patent/HU183346B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-21 JP JP59268708A patent/JPS60166616A/ja active Granted
- 1984-12-21 JP JP59268709A patent/JPS60166663A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72507A (en) | 1981-03-01 |
| JPS56133267A (en) | 1981-10-19 |
| IL62198A (en) | 1985-03-31 |
| ATE8623T1 (de) | 1984-08-15 |
| JPH0342243B2 (fi) | 1991-06-26 |
| US4407809A (en) | 1983-10-04 |
| IE810391L (en) | 1981-08-26 |
| JPS60166663A (ja) | 1985-08-29 |
| AU538463B2 (en) | 1984-08-16 |
| EP0034784B1 (de) | 1984-07-25 |
| JPS6152147B2 (fi) | 1986-11-12 |
| IL62198A0 (en) | 1981-03-31 |
| SU1014471A3 (ru) | 1983-04-23 |
| FI810559L (fi) | 1981-08-27 |
| CA1160634A (en) | 1984-01-17 |
| EP0034784A1 (de) | 1981-09-02 |
| NO155804B (no) | 1987-02-23 |
| ZA811252B (en) | 1982-03-31 |
| HU183346B (en) | 1984-04-28 |
| NO810485L (no) | 1981-08-27 |
| PT72507B (en) | 1982-02-05 |
| DK153545C (da) | 1988-12-05 |
| DE3164944D1 (en) | 1984-08-30 |
| DK153545B (da) | 1988-07-25 |
| ES8201549A1 (es) | 1981-12-16 |
| FI75807B (fi) | 1988-04-29 |
| AU6748081A (en) | 1981-09-03 |
| JPS60166616A (ja) | 1985-08-29 |
| ES499782A0 (es) | 1981-12-16 |
| IE51317B1 (en) | 1986-12-10 |
| DE3007078A1 (de) | 1981-09-10 |
| DK84181A (da) | 1981-08-27 |
| GR73691B (fi) | 1984-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75807C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. | |
| Horii et al. | Synthesis and. alpha.-D-glucosidase inhibitory activity of N-substituted valiolamine derivatives as potential oral antidiabetic agents | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| SE430333B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av n-alkylpiperidinderivat | |
| EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| WO1995024391A1 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
| DK155321B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater | |
| US5010095A (en) | N-(W-substituted alkyl)-'-(imidazol-4-yl)alkyl)guanidine | |
| KR910008109B1 (ko) | 벤질페닐 오사이드 유도체의 제조방법 | |
| JPH03141258A (ja) | 新規なピペラジン誘導体 | |
| EP0145010A2 (en) | Carbostyril derivatives | |
| CN100503602C (zh) | 用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| IE44339B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| EP0262404A1 (en) | Glucosylmoranoline derivatives | |
| EP0197386B1 (en) | 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 6-nitrobenzoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100630291B1 (ko) | ((아미노이미노메틸)아미노)알칸카르복스아미드 및 이의치료법에서의 용도 | |
| CA2050492C (en) | Piperazine compounds, processes for preparation thereof and medical uses thereof | |
| US6124347A (en) | Chromene derivatives and salts thereof, and pharmaceuticals containing the same | |
| US5326870A (en) | Substituted sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| EP0143461A2 (en) | Rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0912553A1 (en) | BENZO[g]QUINOLINE DERIVATIVES | |
| EP0471841B1 (en) | Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA1136632A (en) | 2-amino-3(4 or 5)-pyridinyl)-phenols, preparation and cardiotonic use | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |