HU182449B - Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives - Google Patents

Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182449B
HU182449B HU78BA3696A HUBA003696A HU182449B HU 182449 B HU182449 B HU 182449B HU 78BA3696 A HU78BA3696 A HU 78BA3696A HU BA003696 A HUBA003696 A HU BA003696A HU 182449 B HU182449 B HU 182449B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
group
optionally
Prior art date
Application number
HU78BA3696A
Other languages
English (en)
Inventor
Bodo Junge
Hans P Krause
Lutz Mueller
Walter Puls
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25772626&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU182449(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19772738717 external-priority patent/DE2738717A1/de
Priority claimed from DE19772758025 external-priority patent/DE2758025A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU182449B publication Critical patent/HU182449B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány szerinti új származékokat az (I) általános képlet jellemzi, amelyben Rx jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített C1_14-alkil-) C2_i4-alkenil- vagy C3_5-al- 15 kinilcsoport, fenil-csoport, vagy C3_6-cikloalkilvagy dezoxiglucitil-csoport,
Ra jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, karbamoil-, -C00-Ci_4-alkil-, benzil-amino-karbonil-csoport, vagy adott esetben helyettesített 20 metilcsoport, R, és R2 együtt -CH2-NH-CO-CH2csoportot jelenthet.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítják elő, hogy
a) valamilyen (II) vagy (Ila) általános képletű 25 vegyületet a védőcsoport eltávolítására savasan hidrolizálnak, majd az Ra helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet — adott esetben a biszulfitadduktból való felszabadítás után — vagy az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté re- 30
2—Rí (IX)
dukálják, vagy hidrogén-cianiddal az R2 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületté alakítják, majd ezt a vegyületet adott esetben tovább alakítják, vagy
b) valamilyen (V) általános képletű vegyületet 5 valamilyen (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben
R6 és R, közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése megegyezik Rl jelentésével, vagy együttes jelentésük Rx jelentésében szerep- 10 lő ciklusos csoportok egyike — reagáltatnak valamilyen bidrogéndonor redukálószer jelenlétében, vagy
c) valamilyen (V) általános képletű vegyületet valamilyen (IX) általános képletű vegyülettel — a 15 képletben Z jelentése halogénatom — valamilyen epoxiddal vagy Michael-reagenssel reagáltatnak, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítják. 20
A találmány új 3, 4, 5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására irányuló eljárásokra, valamint az ezen származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen a diabétesz, a hiperlipémia és az adipozitász ellen, valamint a takarmányozásban a hús-zsír aránynak a hús javára történő befolyásolására szolgáló készítmények előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti új származékokat az (I) általános képlettel, és különösen a kedvezményezett sztereoizomer formát feltüntető (I b) általános képlettel ábrázolhatjuk, amelyekben
R, jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, karboxil-, fenil-, nitro-fenil-, karboxifenil-, szulfonil-fenil-, halogén-fenil-, az álkérészben 1—4 szénatomos alkil-fenil-, fenoxi-, halogén-fenoxi-, piridil-, oxiránil-, ftálimido-, glükopiranozilmerkapto-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos cikloalkenil-, norbornenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, bifenil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, (1—4 szénatomos)-alkoxi(1—4 szénatomos)-alkoxi-, vinil-szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)alkil-szulfonil-, (1—4 szénátomos(-alkoxikarbonil-fenil-, imidazolil- (1—4 szénatomos)alkil-szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkil-aminokarbonil-, helyettesített 1—14 szénatomos alkil-, 2—14 szénatomos alkenil- vagy 3—5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport. 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy dezoxiglucitilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, karbamoil-, (1—4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-, benzil-amino-karbonil-csoport vagy metilcsoport, amely amino-, hidroxil-, benzoil-amino. tozil-amido-csoporttal, (1—10 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, adott esetben cianocsoporttal helyettesített, az álkérészben 1—10 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített (1—10 szénatomosj-alkil-szulfonil-amino-csoporttal, (1—4 szénatomos)-alkil-benzamido-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-henzamido-, fenacetil-amido-, nitro-benzamido-, halogén-benzamido-, (1—4 szénatomos)-alkil-szulfonil-benzamido-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített benzol-szulfo-amido-csoporttal, adott esetben (1—4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal helyettesített nitro-benzol-szulfonamido-csoporttal, adott esetben az álkérészben 1—4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminobenzol-szulfonamido-csoporttal, (10—12 szénatomos)-cikloalkil-, amino- vagy imidazolinilaminocsoporttal van helyettesítve, vagy fenilureido-, benzilureido-csoporttal, adott esetben ciano-, amino-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzoilamino-csoporttal helyettesített (1—6 szénatomos)-alkil-ureido-csoporttal, (1— 12 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-csoporttal vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi-karboniltioureido-csoporttal helyettesített metilcsoport, és R, és R2 együtt -CH2-NH-CO-CH2-csoportot jelent.
A találmány ezen túlmenően az (I) és (lb) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogad ható sóira, mint amilyenek a kloridok, a szulfátok, az acetátok, a karbonátok, az exalátok, stb.
R, 1—14 szénatomos, különösen 1—4 szénatomos í.lkil-cscportot, 2—14 szénatomos alkenil- vagy fenil-cscportet jelent.
Az alkil-cseportok szubsztituenseire példaképpen a következeket nevezzük meg: hidroxil-csoport ; előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi-cscport, különösen metoxi- és etoxi-csoport; alkiltio-csoportok, előnyösen 1—4 szénatomos alkiltio-csopert, különösen metiltio- és etilt io-csopcrt; karboxil-csoport.
Az alkil-cscportok szubsztitueuseként alkalmas továbbá a fenil-csoport, amely nitro-, karboxil-,
1—i szénatomos alkil-cscporttal, halogénatommal, különösen fluor-, klór- vagy brómatommal lehet helyettesítve.
Az alkil-csoport előnyösen olyan szubsztitinseket hord, mint a hidroxil-, az 1—4 szénatomos alkoxi-, az 1—4 szénatomos alkiltio-cscpcrt.
Az (I) általános képletű vegyületekben R2 előnyösen hidrogénatomot, hidroxil-, ciano-, aminometil-, 1—10 szénatomos alkilaminometil-, 1—10 szénatomos alkilkarbonilaminometil-, 1—10 alkilí'.zulfonilamino-metilcsoportot jelent. Különösen előnyös, ha R2 helyén hidrogénatom, vagy cianoesoport áll.
Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű vegyületek hatásos inhibitorai az a-glükozidázokíak, különösen a diszacharidázoknak. Az új vegyületek ezért értékes szerek nagyszámú anyagcserefolyamat befolyásolására, és ezért a gyógyszerkincset gazdagítják. A 2 656 602 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali ratból ismertté vált 2-hidroximetil-3, 4, 5-trihidroxipiperidinnel szemben az új vegyületek értékes gyógyászati sajátságokkal rendelkeznek.
Ezen túlmenően azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket megkapjuk, ha a (II) vagy (Ila) általános képletű vegyületekből — ihol R, jelentése a fentiekben megadott —- óvatos savas hidrolízissel az izopropilidén-, vagy a ciklohexilidén-védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is adott esetben célszerű, ha az (I) általános képletű vegyületeket hidrogén-cianiddal vagy kénessavval képezett adduktjaik alakjában nyerjük ki (R2 abbén az esetben — CN vagy — SD3H csoportot jelent). Az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből hidrogéndonor redukálószerekkel — mint amilyen például a nátrium-bórhidrid — történő reagáltatással nyerjük az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket.
Azt találtuk továbbá, hogy az R2 helyén hidroxil-esoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon hidrogéncianiddal az R2 helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, és ezekből adott esetben a nitril-cscport katalikus hidrogénezése útján R2 helyén aminometil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek aminc-csopcrtját önmagában véve ismert módon acilezve, alkilezve vagy szulfonilezve R2 helyén a megfelelő amino-származé- kot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő.
Az R2 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket úgy kapjuk meg, ha az R2 helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket önmagukban ismert módon hidrolizáljuk.
Az így kapott karbonsavakból önmagában véve ismert módon, alkoholokkal történő reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletü észtereket kapjuk, és az észtereknek valamilyen aminnal történő reagáltatása útján a megfelelő (I) általános képletü amidokat kapjuk.
Az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket úgy is megkaphatjuk, ha a (II) általános képletü vegyületeket az „A” reakciólépésben trifluorcetsavanhidriddel (III) általános képletü vegyületekké alakítjuk, majd a „B” reakciólépésben savas hidrolízissel az izopropilidén-védőcsoportot lehasítjuk, és ezt követően a ,,C” reakciólépésben semlegestől alkalikusig terjedő kémhatású közegben a (IV) általános képletü vegyületek trifluoracetil-csoportját eltávolítjuk.
A fent megadott reakciókat az 1. reakció vázlat szemlélteti.
Az általános képletben
R4 trifloracetil-csoportot és
R6 trifluoracetil-csoportot vagy hidrogénatomot jelent.
Ez a reakciósor analóg módon átvihető a (Ila) általános képletü vegyületekre.
Azt találtuk, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket megkapjuk, ha (V) általános képletü vegyületeket, valamilyen hidrogéndonor-redukálószer jelenlétében (VI) általános képletü karbonilvegyületekkel reagáltatunk, ahol
Re és R, közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése megegyezik R, tárgyi körben megadott jelentésével, vagy együttes jelentésük az Rx tárgyi körben megadott jelentésében szereplő ciklusos csoportok egyike.
Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek egy további előállítási eljárása abban áll, hogy (V) általános képletü vegyületeket (IX) általános képletü reaktív alkilezőszerekkel reagáltatunk — ahol
R, jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2—10 szénatomos alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, adott esetben hidroxil-, fenil-, nitro-fenil-, halogén-fenil-, halogén-fenoxi-, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonilfenil-, vinil-szulfonil- vagy imidazolil- (1—4 szénatomos)-alkil-szulfonil-esoporttal helyettesített metilcsoport, Z halogénatomot jelent.
A találmány szerinti hatóanyagok előállítására szolgáló egyes eljárási módokat a következőkben szemléltetjük.
Ha kiindulási anyagként olyan (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben Rj etilcsoportot jelent, akkor a reakció lefutását a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
(V) általános képletü 1-dezoxinojiricimint és formaldehidet választva kiindulási anyagokul a 3. reakcióvázlat szemlélteti a reakció lefutását.
A reduktív alkilezést karbonil-vegyületként benzaldehidet alkalmazva a 4. reakcióvázlat mutatja be.
Az l-dezoxinojirimicin alkilezőszerekkel végzett reagáltatására a 7. reakcióvázlat példaképpen az allilbromiddal végzett reakciót mutatja be.
A kiindulási anyagokként alkalmazott (II) általános képletü vegyületek részben ismertek. Ez akkor áll fenn, ha R, hidrogénatomot jelent. A többi (II), illetve (TTa) általános képletü vegyület új; ezeket azonban önmagában ismert módon az irodalomból ismert vegj öletekből elő lehet állítani.
így például kiindulhatunk az irodalomból ismert (X) képletü vegyületből, és ezt hidrogéndonor redukálószer jelenlétében (VI) általános képletü karbonil-vegyületekkel reagáltatva (II) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk.
Átalakíthatjuk továbbá a (X) képletü vegyületet reaktív savszármazékokkal reagáltatva savamidokká vagy uretánokká, és ezeket valamely amidredukálószerrel aminokká redukálhatjuk. Ezt egy példán a 8. reakcióvázlat szemlélteti.
A (X) képletü vegyületet (IX) általános képletü reaktív alkilezőszerekkel is átalakíthatjuk a (II) általános képletü vegyületekké.
Arra is van továbbá lehetőség, hogy a fentiekben megnevezett reakciókban a (X) képletü vegyület helyett annak ismert, részlegesen védett, (XI) képletü származékát alkalmazzuk, majd azt követően a tritil- és a benzil-védőcsoportokat önmagában ismert módon, például cseppfolyós ammóniában nátriummal eltávolítsuk. A (II) általános képletü vegyületek előállítására az irodalomból szintén ismert, (XII) általános képletü vegyületet, amelyben Tr tritil-csoportot jelent, hidrogéndonor redukálószer, például a NaCXBH, képletü nátriumciano-trihidro-borát, jelenlétében (XIII) általános képletü aminokkal is reagáltathatjuk. Ennél a reakciónál rendszerint egy diasztereomer keverék keletkezik. A nem kívánt diasztereomert adott esetben ebben a lépésben vagy egy későbbi lépésben a szokásos kromatográfiás módszerekkel, vagy frakcionált kristályosítással elválasztjuk. Végül a tritil- és benzil-védőcsoportokat ismert módon, például cseppfolyós ammóniában nátriummal lehasítjuk.
Az új (II), illetve (Ila) általános képletü vegyületeket továbbá úgy is megkaphatjuk, ha a D-glükóz irodalomból ismert (XIV), (XV), illetve (XVI) képletü lebomlási termékeit karbanion jellegű reagensekkel, mint például alkil-lítiummal vagy Grignard-vegyületekkel, vagy az 1,3-ditián lítiumsójával hozzuk reakcióba, és az ily módon kapott (XVII) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon [S. IXOUYE és munkatársai, Tetrahedron 23, 2125—2144.] a megfelelő keton- és oxim-származékon keresztül aminná alakíthatjuk, amikor is rendszerint a glüko- és az ido-vegyületek keveréke keletkezik, amelyből a kívánt (XVIII) általános képletü glüko-vegyületet a szokásos kromatográfiás módszerekkel izolálhatjuk.
A benzil-védőcsoport katalikus hidrogénezés útján, vagy cseppfolyós ammóniában nátriummal történő eltávolítása szolgáltatja a (II) általános képletü vegyületeket.
(XIX) általános képletü vegyületeket kapunk, ha (XIV), (XV), illetve (XVI) képletü aldehideket önmagában ismert módon aminokkal és hidrogéncianiddal aminonitrilekké alakítunk, például a (XVI) képletü vegyületet (XIX) általános képletü vegyületekké, amikor is rendszerint a kívánt glüko-vegyületet az ido-vegyülcttől a szokásos kromatográfiás módszerekkel kell elválasztani. A nitril-ceoport további átalakítása hidrogénezés vagy hidrolízis útján — a benzil-védó'csoport eltávolítása után vagy az előtt — további (II) általános képletü vegyületekhez vezet.
A (XIV), (XV), illetve (XVI) képletü vegyületek savas CH-csoportot tartalmazó vegyületekkel, mint amilyenek például a nitroalkánok, az alkilnitrilek, a savas CH-csoportot tartalmazó észterek vagy ketonok, történő reagáltatása szintén (II) általános képletü vegyületekhez vezethet. Eközben vagy közvetlenül, vagy az aldol-addíciós termék dehidratizálása útján olyan, például (XX) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyekből Michael-addíció (aminokkal végrehajtott Michael-addíció) útján a glüko- és az ido-izomerek kromatográfiás elválasztása után a (Ha) általános képletü vegyületeket kapjuk.
A (II) általános képletü vegyületekből az izopropilidén-védőcsoport lehasítása mérsékelten erősen savastól gyengén savasig terjedő kémhatású oldatban, előnyösen az 1 és 4 közötti pH tartományban, vizes vagy vízzel elegyedő, vizet tartalmazó szerves oldószeres oldatban történik. Savakként a híg ásványi savakat, mint amilyen például a kénsav, vagy szerves savakat, mint amilyen az ecetsav is alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen légköri nyomáson és a szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakcióelegy feldolgozására a savat semlegesítjük, és sóként vagy bázisos ioncserélő felhasználásával választjuk le. Az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü Vegyületek izolálása ezután adott esetben az oldószer kíméletes eltávolítása útján, például liofilizációval, történik.
Az izopropilidén-védőcsoportoknak a (II) általános képletü vegyületekből történő lehasításának egyik előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy a (II) általános képletü vegyületek vizes vagy vizes-alkoholos oldatát kéndioxiddal telítjük, és több napon át 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az (I) általános képletü vegyületek ekkor legtöbbször jól kristályosodó biszulfit-adduktjaik (Ra—S03H képletü csoportot jelent) formájában csapódnak ki, amelyekből az (I) általános képletü vegyületeket például vizes bárium-hidroxid segítségével szabadíthatjuk fel.
Az Ra helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekké történő redukciója alkálifém-bórhidridek, alkálifém-ciano-bórhidridek, vagy akár dialkilamino-boránok felhasználásával történik. Előnyös a nátrium-bórhidrid alkalmazása vizes oldatban vagy egy vízzel keverhető víztartalmú szerves oldószerben, mint amilyen például a dioxán, szobahőmérsékleten vagy adott esetben megemelt hőmérsékleten. A redukció azonban különösen előnyösen katalitikusán, katalizátorként platina vagy palládium alkalmazásával, vagy Raney-nikkel jelenlétében történik. Ez esetben előnyösen vizes oldatban, szobahőmérsékleten dolgozunk.
Az (V) általános képletü kiindulási anyag ismert, és akár a fermentációs úton nyerhető nojirimicin [lásd S. INOUYE és munkatársai Tetrahedron 23, 2125—2144. (1968)] katalitikus hidrogénezése útján, akár az eperfakéreg extrakciójával (lásd a 2 656 602 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot), vagy pedig totálszintézissel nyerhető. Egy új, előnyös eljárás szerint 1-dezoxinojirimicint úgy is elő lehet állítani, hogy a Bacillaceae családba tartozó mikroorganizmusokat szokásos táptalajokon mintegy 15 °C-tól mintegy 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten levegőztetés mellett mintegy 1—8 napig szokásos fermentáló tartályokban tenyésztünk, a sejteket kicentrifugáljuk, és a szokásos tisztítási eljárásokkal a fermentléből vagy a sejtextraktumokból izoláljuk a dezoxi-vegyületet [lásd a P 26 58 563.7 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentést (Le A 17587)].
A (VI) általános képletü karbonil-vegyületek vagy ismertek, vagy standard módszerek szerint elő lehet azokat állítani.
Mint tipikus példákat, a következőket nevezzük meg:
egyenes vagy elágazó szénlácú alkilaldehidek, mint a formaldehid, az acetaldehid, az n-propanal, az n-butanal, a 2-metil-propanal, az n-pentanal, a 2 metilbutanal, a 3 metilbutanal, a 2,2 dimetilpropanal, az n-hexanal, a 2-etil-butanal, az nheptanal és az n-oktanal; az alkenilaldehidek, mint a propenal, a 2 metil-propenal, a 2-butenal, a 2metil-2-butenal, a 2-etil-2-hexenal, a ciklusos aldehidek, mint a ciklopropánkarbaldehid, a ciklopentánkarbaldehid, a ciklohexánkarbaldehid; a benzaldehid, a hidroxil-csoporttal szubsztituált alkilaldehidek, mint az 5-hidroxi-pentanal; az amino-csoporttal szubsztituált egyenes és elágazó szénláncú alkilaldehidek, mint a 3-amino-propanal; a metoxi-acetaldehid, az etoxi-acetaldehid, az npropoxi-acetaldehid, az i-propoxi-acetaldehid, az n-butoxi-acetaldehid, az i-butoxi-acetaldehid, a terc-butoxi-acetaldehid, a 2-metoxi-etoxi-acetaldehid, a 2-etoxi-etoxi-acetaldehid, a metiltio-acetaldehid, az etiltio-acetaldehid, az n-propiltioacetaldehid, az i-propiltio-acetaldehid.
Ezeken túlmenően ketonokként az alábbiakat nevezzük meg példaképpen: ciklopentanon, ciklohexanon.
Hidrogén-donor redukálószerként például hangyasavat alkalmazhatunk (Leuckart—Wallach-reakció). A hangyasavat nagy feleslegben alkalmazzuk. Ha karbonil-komponensként formaldehidet alkalmazunk, akkor a reakciót vizes oldatban hajthatjuk végre, ketonokkal és kevésbé reakcióképes aldehidekkel vízmentes hangyasavban. A reakcióelegy hőmérséklete 100 °C és 200 °C között van,
-511 adott esetben a reakciót autoklávban kell végrehajtani.
Hidrogén-donor redukálószerként katalitikusán aktivált hidrogént is alkalmazhatunk. Katalizátorként mindenekelőtt a Raney-nikkel jön számításba, de nemesfém katalizátorok is felhasználásra kerülhetnek. A reakciót általában 80 és 150 atmoszféra közti nyomásokon és 70 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerekként a protikus, poláros oldószereket, különösen az alkoholokat részesítjük előnyben.
Hidrogén-donor redukálószerekként alkalmazhatunk továbbá alkálifém-cianobórhidrideket, dialkilamino-boránokat és alkáli-bórhidrideket is. Ebben az eljárásban különösen előnyös a nátriumciano-bórhidrid alkalmazása.
A reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Kedvező lehet azonban az is, ha a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük fel.
Az eljárást szokásosan valamilyen inért oldószerben végezzük. Jóllehet alkalmazhatunk aprotjkus vízmentes oldószereket (például tetrahidrofuránt, ha a redukálószer morfolino-borán), mégis szokásosan protikus oldószert használunk. Ilyen oldószerként különösen egy rövidszénláncú alkanol alkalmas. Alkalmazhatunk azonban vizet is vagy egy vizes rövidszénláncú alkanolt (például vizes metanolt vagy etanolt), vagy egyéb vizes oldószerrendszereket, mint amilyen például a vizes dimetilfonnamid, a vizes hexameiilfoszforsav-triamid, a vizes tetrahidrofurán vagy a vizes etilénglikoldimetiléter.
Az eljárást szokásosan 1-től 11-ig terjedő pH-tartományban hajtjuk végre, előnyös a 4 és 7 közötti pH-tartomány.
A (II) általános képletű savainidok R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű aminokká történő redukciója komplex fémhidridekkel vágj- bórhidrogén-vegyületekkel is történhet. Előnyös a nátrium-bórhidrid alkalmazása piridinben vagy a nátrium-aciloxibórhidridek, különösen a nátriumtriíluoracetoxi-bórhidrid alkalmazása. A redukálószert rendszerint feleslegben használjuk. A nátrium-trifluoracetoxi-bórhidridet in situ képezzük nátrium-bórhidridbó'l és trifluorecetsavból. Oldószerekként a piridin mellett olyan poláros aprotikus oldószerek is számításba jönnek, mint a dioxán, a tetrahidrofurán vagy a diglim. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján hajtjuk végre. Adott esetben a redukcióhoz lítium-alumínium-hidridet is alkalmazhatunk, előnyösen akkor, ha a hidroxil-csoportokat előzetesen a szokásos módon megvédtük.
A (IX) általános képletű reaktív alkilezőszerek ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Az (V) általános képletű vegyidetekkel történő reakció inért szerves oldószerekben történik szobahőmérséklettől a reakcióelegy forrási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleteken savmegkötő szer hozzáadásával vagy anélkül.
Az új (I) általános képletű hatóanyagok közül elsősorban azokat az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket nevezzük meg, amelyekben Rx jelentése hidrogénatom, vagy a következő csoportok valamelyike: metil-, etil-, n-propil-, ί-propil-, n-butil, szek-butil-, i-butil-, terc-butil-, η-petil-, 3-metil-butil-, pent-2-il-, pent-3-il-, hexil-, heptil-, 4-metil-pentil-, 5-metil-hexil-, oktil-, 65 metil-heptil-, decil-, dodecil-, tetradecil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-,
2- ciklopentil-etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-,
3- hidroxi-propil-, 4-hidroxi-butil-, 5-hidroxi-pentil-,
2-metoxi-etil-, 2-prcpoxi-etil-, 2-amino-etil-, 4- amino-butil-, allil-, but-2-enil-, but-3-enil-, hex-5enil-, dec-9-enil-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-,
2-karboxi-benzil-, 2-nitro-benzil-, propargil-, 2bróm-benzil-, 3-bróm-benzil-, 4-bróm-benzil-,
2-klór-benzil-, 3-klór-benzil-, 4-klór-benzil-, 2-fluor15 benzil-, 3-fluor-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-karboxi-benzil-, 2-inetil-benziI-, 4-metilbenzil-, 3-ftálimido-propil-, 2- (S-p-D-glükopiranozil-merkapto)-etil-, piridin-4-i-metil- és benzilcsoport.
Az (Ib) általános képletű vegyületek közül az alábbiakat nevezzük meg. A felsorolásban szereplő vegj’ületek felölelik az 1-helyzetű szénatom konfiguráziója tekintetében mind az α-, mind a β-forniákat.
R, R2 hidrogénatom hidrogénatom 30 hidrogénatom hidrogénatom hidrogénatom hidrogénatom hidrogénatom hidrogénatom hidrogénatom hidrogénatom hidrogénatom hidrogénatom hidrogénatom metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport metil-csoport 30 metil-csoport aminometil-csoport acetamidometil-csoport benzoilamido-metil-csoport X’-meti].ureiclo.jtletil.CsGport N’-feni].urei(lo-metil-csoport (etoxi-karbonil-amino)-metilcsoport karboxil-csoport etoxi-karbonil-csoport karbamoil-csoport metil-szulfonamido-metilcsoport n-propil-szulfonamido-metilcsoport benzol-szulfonamido-metilcsoport hidroxi-metil-csoport amino-metil-csoport acetamido-metil-csoport (benzoil-aminol-metil-csoport N’mietil-ureido-metil-csoport N’-fenil-ureido-metil-csoport (etoxi-karbonil)-metil-csoport karboxil-csoport etoxi-karbonil-csoport karbamoil-csoport (metil-szulfonamido)-metil-csoport (n-propil-szulfonamido)-metil-csoport (benzol-szulfonamido)-metilcsoport hidroxi-metil-csoport ciano-csoport
A célvegyületek közül meg kívánjuk említeni továbbá az R2 helyén hidroxil-csoportot és az Rr helyén a következő csoportok valamelyikét tar55 talmazó (I) általános képletű vegyületeket : etil
-613 csoport, n-butil-csoport, n-oktadecil-csoport, i-propil-csoport, benzil-csoport, allil-csoport.
Az R2 helyén a ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül megemlítjük a következő csoportokat tartalmazó vegyületeket: etil-csoport, n-butil-cscport, n-oktadecil-csoport, i-propil-csoport, benzil-csoport, allil-csoport.
A találmány szerinti inhibitorok gyógyszerként az alábbi indikációk esetében alkalmazhatók:
prediabetes, gastritis, obstipatio, caries, gyomorbélrendszeri fertőzések, meteorismus, haspuffadás, hypertensic, atherosclerosis és különösen adipositas, diabetes és hy7perlipoprotaemia.
A hatásspektrum kiterjedsztése érdekében ajánlatos lehet, hogy a glikozidhidrolázok inhibitorait egymással kombináljuk, amelyek így egymás hatását kölcsönösen kiegészítik, akár úgy, hogy a találmány szerinti inhibitorokat kombináljuk, akár oly módon, hogy a találmány szerinti inhibitorokat már ismertekkel kombináljuk. így például célszerű lehet, hogy a találmány szerinti szacharáz-inhibitorokat már ismert amiláz-inhibitorokkal kombináljuk.
Némely esetben előnyösek a találmány szerinti inhibitorok ismert orális antidiabetikumokkal (βcitotrop szulfonilkarbamid-származékokkal és/vagy vércukorszint csökkentő hatású biguanidokkal), valamint vérpilidcsökkentő hatóanyagokkal, mint amilyen például a Clofibrat, a nikotinsav, a cholestyramin és egyebek, képezett kombinációi.
A vegyületeket hígítás nélkül, például porként vagy zselatin kapszulában, vagy hordozóanyaggal alkotott kombinációik formájában, gyógyászati készítményként is lehet alkalmazni.
A gyógyászati készítmények az inhibitor kisebb vagy nagyobb mennyiségeit, például 0,1%-tól 99,5%-ig terjedő mennyiségeit, tartalmazhatják valamely gyógyászatilag elviselhető nem toxikus, inért hordozóanyaggal kombinálva, amikor is a hordozóanyag egy vagy több szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítószert, töltőanyagokat és/vagy nem toxikus, inért és gyógyászatilag elviselhető formulázási segédanyagot tartalmazhat. Az ilyen gyógyászati készítmények előnyösen adagolási egységek alakjában készülnek, azaz fizikailag diszkrét, az inhibitor meghatározott mennyiségét tartalmazó egységekként, amelyek azon dózis tört részének vagy többszörösének felelnek meg, amelyek a kívánt gátló hatás előidézéséhez szükségesek. Az adagolási egységek 1, 2. 3, 4 vagy több egyszeri dózist , vagy az egyszeri dózis felét, harmadát vagy negyedét tartalmazhatják. Egy egyszeri dózis előnyösen ahhoz elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, hogy egy vagy több adagolási egység előzőleg meghatározott adagolási séma szerinti alkalmazásakor a kívánt gátló hatást kiváltsa, amikor is a napi dózist vagy annak felét, harmadát vagy negyedét szokásosan a nap valamennyi főés mellékétkezéséhez veszik be. Más gyógyászati készítményeket is be lehet venni. Jóllehet az adagolást és az adagolási sémát minden egyes esetben gondosan mérlegelni kell, az alapos szakértői megítélés mellett történő alkalmazás és a paciens korának, testsúlyának és állapotának, valamint a megbetegedés fajtájának és súlyosságának figye lembevétele esetén az adagolás szokásosan az I-től a mintegy 1x10’ SIE/testsúlykilogram-ig terjedő tartományban van naponta. Emellett néhány7 esetben kielégítő gyógyászati hatást érünk el csekélyebb dózissal is, míg más esetekben nagyobb dózisra van szükség.
Az orális alkalmazást szilárd és folyékony adagolási egységek, mint amilyenek például a porok, a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a granulátumok, a szuszpenziók, az oldatok és más hasonlók, felhasználásával hajtjuk végre.
A port az anyag alkalmas nagyságúra történő felaprításával és a szintén felaprított gyógyászati hordozóanyaggal történő összekeverésével állítjuk elő. Jóllehet erre a célra, normál esetben valamely ehető szénhidrátot alkalmaznak, mint amilyen például a keményítő, a laktóz, a szacharóz vagy a glükóz, és ezek itt is alkalmazhatók, mégis kívánatos valamely nem metabolizálható szénhidrát, mint amilyen például egy cellulóz-származék lehet, felhasználása.
Édesítőszereket, ízjavító adalékokat, konzerválószereket, diszpergá]ószereket és színező any-agokat is alkalmazhatunk.
A kapszulás készítményeket a fentiekben leírt po’keverék elkészítése és előzőén elkészített zselatin kapszulákba töltése útján állíthatjuk elő. A porkeverékhez a töltési eljárás előtt olyan csúsztatószereket is adhatunk, mint amilyenek például a kovasav gél, a tálkám, a magnézium-sztearát, a kalcium-sztearát vagy a szilárd polietílénglikol. A kapszula bevételekor az inhibitor hozzáférhetőségének megjavítására a keverékhez dezintegrátort, vagy oldásközvetítőt szintén hozzákeverhetünk. Ilyenek például az agar-agar, a kaicium-karbonát vagy a nátrium-karbonát.
A tabletták elkészítése például egy durva vagy finom szemcsés porkeverék elkészítése és csúsztatóanyag és dezintegrátor hozzáadásával történik. Az így kapott keverékből formáljuk azután a tablettákat. A porkeveréket a megfelelő módon felaprított anyag összekeverése útján állítjuk elő, és hígítószerrel, vagy egy a fentiekben részletezett hordozóanyaggal elegyítjük. Adott esetben valamilyen kötőanyagot adunk hozzá: például karboximetil-cellulózt, alignátokat, zselatint vagy polivinilpirrolidont, egy oldáskésleltetőt, mint például paraffint, egy reszorpció-gyorsítót, mint például egy kvaterner sót és/vagy valamilyen adszorpciós szert, mint például bentonitot, kaolint vagy dikalciumfoszfátot. A porkeveréket kötőanyaggal granulálhatjuk. Ilyenek például a szirupok, a keményítőpaszta, az akácia-nyálka, vagy7 a cellulóz- és polimeranyagok oldatai. Ezt követően az anyagot egy durva szitán átnyomjuk. Erre egy alternatív megoldásként a porkeveréket átengedhetjük egy tablettázógépen, és az így adódó egyenetlenül formált darabokat szemcseméretűre felaprítjuk. Annak érdekében, hogy a keletkező szemcsék ne szoruljanak be a tablettaképző csőbe, csúsztatószert keverhetünk hozzájuk. Ilyenek például a sztearinsav, a sztearát sók, a talkum vagy7 az ásványi olaj. Ezt a csúszóssá tett keveréket sajtoljuk azután tabletta formájúra. A hatóanyagokat szabadon folyó inért hordozóanyagokkal is egyesíthetjük, és köz vétlenül tabletta formába vihetjük a granulátumkészítési és a felaprítási lépések kihagyásával. A terméket átlátszó vagy opal védőburkolattal is elláthatjuk, például egy sellakkból vagy cukorból vagy polimer anyagokból álló bevonattal, vagy egy egy polírozott viaszburkolattal. Ezekhez a bevonatokhoz színezékeket adhatunk, hogy ezáltal az egyes, különböző adagolási egységeket egymástól megkülönböztethessük.
Az orálisan beveendő gyógyászati készítményeket, mint amilyenek például az oldatok, a szirupok és az elixírek, adagolási egységek formájában készíthetjük el úgy, hogy egy meghatározott menynyiségű készítmény egy meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon. A szirupot úgy lehet előállítani, hogy a hatóanyagot egy olyan vizes oldatban oldjuk, amely alkalmas ízjavító anyagot tartalmaz; az elixíreket nem toxikus, alkoholos hordozóanyagok alkalmazásával kapjuk. A szuszpenziókat a vegyületnek nem toxikus hordozóanyagban történő diszpergálásával képezhetjük. Hozzáadhatunk oldásközvetítőket és emulgeálószereket, mint amilyenek például az etoxilozett izosztearilalkoholok és a polioxietilén-szorbitészterek, konzerválószereket és ízjavító adalékokat, mint amilyenek például a borsmentaolaj, a szacharin és hasonlók.
Az adagolási előírásokat felvihetjük a kapszulára. Az adagolás ezen túlmenően azáltal is biztosítva lehet, hogy a hatóanyag elnyújtottan szabadul fel például azáltal, hogy a hatóanyagot polimer anyagokban, viaszokban vagy hasonlókban kötjük meg.
A fentiekben megnevezett gyógyászati készítményeken túlmenően, elő lehet állítani még olyan élelmiszereket is, amelyek ezeket a hatóanyagokat tartalmazzák: például cukor, kenyér, burgonyakészítmények, gyümölcslevek, sör, csokoládé és egyéb édesipari készítmények, valamint konzervek, például lekvár, amikor is ezekhez a készítményekhez a találmány szerinti inhibitorok legalább egyikének gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk.
A találmány szerinti hatóanyagok felhasználásával előállított tápanyagok alkalmasak mind az anyagcsere-zavarokban szenvedő betegek diétájára, mind az egészséges személyek élelmezésére az anyagosé; e-zavarok megelőzésének érdekében.
A találmány szerinti inhibitorok továbbá azzal a tulajdonsággal rendelkeznek, hogy állatokban nagymértékben képesek befolyásolni a nem kívánatos zsír és a kívánatos zsírban szegény hús (sovány hús) arányát a sovány hús javára. Ez különösen jelentős a mezőgazdasági haszonállatok felnevelése és tartása terén, például a sertéshizlalásnál, de tetemes jelentősége van egyéb haszonállatok és díszállatok felnevelésénél és tartásánál is. A találmány szerinti inhibitorok felhasználása továbbá az állatok takarmányozásának jelentős racionalizálásához vezethet mind időbelileg, mennyiségileg, mind a minőség szempontjából. Minthogy ezek az inhibitorok az emésztés bizonyos elhúzódását okozzák, meghosszabbítják a tápanyagoknak az emésztőtraktusban való tartózkodási idejét, és ezáltal lehetőséget teremtenek egy kisebb ráfordítással járó ad libitum takarmányozásra. Ezen túl8 menően a találmány szerinti inhibitorok alkalmazásánál sok esetben jelentős megtakarítás adódik az értékes protein takarmányoknál.
A hatóanyagokat így gyakorlatilag az állattakarmányozás minden területén alkalmazhatjuk a zsírhányad csökkentésére, valamint a takarmány fehérjemegtakarítására szolgáló szerként.
A hatóanyagok hatásossága itt messzemenően független az állatok fajtájától és nemétől. Különösen értékeseknek bizonyulnak ezek a hatóanyagok azoknál az állatfajoknál, amelyek általában, vagy amelyek meghatározott életszakaszokban erősebb zsírfelhalmozásra hajlamosak.
Olyan állatokként, amelyeknél az inhibitorokat a zsírhányad csökkentésére és/vagy a takarmányfehérje megtakarítására fel lehet használni, példaképpen a következő haszon- és díszállatokat nevezzük meg: melegvérűek, mint a szarvasmarhák, disznók, lovak, birkák, kecskék, macskák, kutyák, nyulak, a prémes állatok, például a nerc és a csincsilla, egyéb díszállatok, például a tengerimalac és az aranyhörcsög, a laboratóriumi és állatkerti állatok, például a patkány, egér, majom stb., a madarak, például a grillcsirke, a tyúk, a liba, a kacsa, a pulyka, a galamb, a papagáj és a kanárimadár, a hidegvérűek, mint a hal, például a ponty és a hüllők, például a kígyó.
Az állatoknak a kívánt hatás elérésére beadott hatóanyag-mennyiséget a hatóanyagok kedvező sajátságai folytán tág határok között változtathatjuk. E mennyiségek előnyösen mintegy 0,5 mg-tól 2,5 g-ig, különösen 10 mg-tól 100 mg-ig terjednek a takarmány 1 kg-jára számolva naponként. A beadás időtartama néhány órától vagy naptól több évig terjedhet. Az alkalmas hatóanyag-mennyiség és a kívánatos beadási időtartam szorosan összefügg a takarmányozás céljával. Különösen az állat fajtájától, korától, nemétől, egészségi állapotától és az állat tartásmódjától függenek, és minden szakember könnyen meghatározhatja azokat.
A találmány szerinti hatóanyagokat az állatoknak a szokásos módszerek szerint adjuk be. A beadás módja különösen az állat fajtájától, viselkedésétől és általános állapotától függ. így a beadás történhet naponta egyszer vagy többször, szabályos vagy szabálytalan időközökben, orálisan. Célszerűségi okokból a legtöbb esetben az orális beadást kell előnyben részesíteni, különösen az állatok táplálék- és/vagy italfelvételének ritmusában.
A hatóanyagokat akár tiszta anyagok formájában, akár formulázottan beadhatjuk, amikor is a formulázott alakon mind a premixet, azaz tetszés szerinti fajtájú nem toxikus inért hordozóanyagokkal képzett keverékeket, mind a póttakarmány formájában az össztakarmány részét képező adalékot, illetve egy egyedüli keveréktakarmány egyik komponensét jelentő hatóanyagot kell érteni. Ide értjük a megfelelő készítmények ivóvíz útján történő beadását is.
A hatóanyagokat adott esetben formulázott alakban egyéb táp- és hatóanyagokkal, például ásványi sókkal, nyomelemekkel, vitaminokkal, fehérjékkel, energiahordozókkal (például keményítővel, cukorral, zsírokkal), színezékekkel és/vagy ízjavító anyagokkal vagy egyéb takarmányadalékokkal,
-817 mint például növekedéselőmozdító anyagokkal együtt is beadhatjuk, alkalmas formában. A hatóanyagokat az állatoknak odaadhatjuk a táplálékfelvétel előtt, az alatt vagy az után.
Ajánlatos, ha az orális beadás a táplálék és/vagy az ivóvíz adásával együtt történik, amikor is a szükségletnek megfelelően a hatóanyagot vagy a táplálék és/vagy ivóvíz egészéhez, vagy azok egyes részeihez adjuk hozzá.
A hatóanyagokat szokásos módszerekkel vihetjük bele a takarmányba és/vagy az ivóvízbe; így tiszta anyagokként, előnyösen finoman elosztott formában vagy ehető, nem toxikus hordozóanyagokkal alkotott keverékeikként formulád ott formában, vagy adott esetben akár premix vagy takarmánykoncentrátum formájában is egyszerű keverés útján.
A takarmány év/vagy ivóvíz a találmány szerinti hatóanyagokat például mintegy 0,001%-tól 5,0%-ig, különösen 0,02%.tóI 2,0%-ig (súlyszázalék) terjedő koncentrációban tartalmazhatja. A takarmányban és/vagy az ivóvízben a hatóanyag koncentrációjának optimális nagysága az állat takarmány- és /vagy ivóvíz felvételének nagyságától függ kiváltképpen, és így minden szakember könnyen meghatározhatja.
A takarmány milyenségének és összetételének itt nincs jelentősége. Az összes használatos, kereskedelmi vagy speciális takarmányösszetételt felhasználhatjuk, mindazokat, amelyek eló'nyösen a szokásos, a kiegyensúlyozott tápláláshoz szükséges energiaszolgáltató és fehérjeegyensúlyt, az ásványi anyagokat és a vitaminokat is beleeértve, tartalmazzák. A takarmány például összetevődhet növényi anyagokból, de szénából, silótakarmányból, répából és egyéb takarmány növényekből, állati anyagokból, például hús- és haltermékekből, csontlisztből, zsírokból, vitaminokból, például A-, D-, Ε-, K- és B-komplex vitaminból, valamint speciális proteinforrásokból, például élesztőből, valamint meghatározott aminosavakból és ásványi anyagokból, valamint nyomelemekből, mint például foszforból és vasból, cinkből, mangánból, rézből, kobaltból stb.
A premixek előnyösen mintegy 0,1%-tóI 50%-ig, különösen 0,5%-tól 5,0%-ig (súlyszázalék) terjedő mennyiségű hatóanyagot, például N-metil-l-dezoxinojirimicint tartalmazhatnak tetszés szerinti ehető hordozóanyagok és/vagy ásványi sók, például szénsavas takarmánymész mellett, és a szokásos keverési módszerekkel készülnek.
A keverék takarmányok eló'nyösen 0,001%-tól 5,0%-ig, különösen 0,02%-tól 2,0%-ig (súlyszázalék) terjedő mennyiséget tartalmaznak például Nmetil-l-dezoxinojirimicinből a keveréktakarmányok szokásos nyersanyagkomponensei mellett, mint amilyenek például a gabonadara vagy a gabonahulladékok, az olajpogácsa zúzalék, az állati fehérje, az ásványi anyagok, a nyomelemek és a vitaminok. Ezeket a szokásos keverési módszerek szerint állíthatjuk elő.
A premixekben és a keverék takarmányokban előnyösen a hatóanyagok a felületüket bevonó alkalmas anyagok, például nem toxikus viaszok, vagy zselatin révén a levegőtől, a fénytől és/vagy a nedvességtől védve is lehetnek.
Szárnyasok részére szolgáló ,találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kész keverék takarmány 5 összetételére a következőkben adunk példát:
200 g búza, 340 g kukorica, 360,3 g szójadara, 60 g marhafaggyú, 15 g dikalcium-foszfát, 10 g kalciumkarbonát, 4 g jódozott konyhasó, 7,5 g vita nin-ásványi anyag keverék és 3,2 g hatóanyag 10 premix gondos összekeverés után 1 kg takarmányt ad.
A vitamin-ásványi anyag keverék a következő összetételű:
6000 NE A-vitamin, 1000 NE D3-vitamin, 10 mg E-vitamin, 1 mg K3-vit ám in, 3 mg riboflavin, 2 ng piridoxin, 20 incg Bla-vitamin, 5 mg kalciumpantotenát, 30 mg nikotinsav, 200 mg kolin-klorid, 200 mg MnSO4-H2O, 140 mg ZnSO4-7H2O, 100 mg I> SO4 -7H2O és 20 mg CuSO4 -5H2O.
A hatóanyag premix például N-metil-l-dezoxinojirimicint tartalmaz a kívánt mennyiségben, például 1600 mg-ot, és még 1 g DL-metionint, valamint annyi szójabablisztet, hogy 3,2 g premixet adjon ki a keverék.
Példa egy sertés keverék-táp összetételére, amely velamely(I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz: 630 g takarmánygabona-dara (200 g kukorica-, 150 g árpa-, 150 g zab- és 130 g búzadarából áll), 80 g halliszt, 60 g szójadara, 58,8 g 30 tapioka liszt, 38 g sörélesztő, 50 g vitamin-ásványi anyag keverék disznók számára (az összetétele például az, mint a szárnyastakarmánynál), 30 g lenmag pogácsaliszt, 30 g kukorica sikértakarmány, 10 g szójaolaj, 10 g cukornádmelasz és 2 35 g hatóanyag premix (az összetételét lásd a szárnyas takarmánynál). A fenti komponensek gondos összekeverés után 1 kg takarmányt adnak.
A megadott takarmánykeverékek előnyösen cs rkék, illetve sertések, felnevelésére és hizlalá40 sara szántak, azonban azonos vagy hasonló összetételben egyéb állatok felnevelésére és hizlalására is fel lehet azokat használni.
Az inhibitorokat egyenként vagy tetszés szerinti keverékeikben egymással alkalmazni lehet.
In vitro szacharóz inhibíciós teszt:
Az in vitro szacharóz inhibíciós teszt lehetővé teszi egy anyag enziminhibíciós aktivitásának meghatározását a szolubilizált intesztinális disza50 charidáz-komplex inhibitor jelenlétében, illetve inhibitor távollétében (úgynevezett 100%-os érték) mutatott aktivitásának összehasonlítása útján. Olyan szubsztrátként, amely az inhibíciós teszt specifitását meghatározza, itt egy gyakorlatilag 55 glikózmentes szacharóz (glükóztartalom: <100 ppm) szolgál; az enzimaktivitás meghatározása a felszabadított glükóz spektrofotometriás meghatározásán alapul glükóz-dehidrogenázzal és nikotinamid-adenin-dinukleotiddal mint kofaktorral.
Az egy szacharóz inhibitor egységet (SIE) azzal
- az inhibitoros aktivitással definiálják, amely egy maghatározott tesztbemérésben egy adott szacharolitikus aktivitást egy egységgel (szacharóz egység = SE) redukál; itt a szacharóz egységet azzal 65 az enzimaktivitással definiálják, amely adott kö9
-919 rülmények között 1 μηιόΐ szacharózt hasít percenként, és ezzel 1 pírtól glükóz felszabadulásához, amit a tesztben meghatározunk, és 1 μτηόΐ fruktóz felszabadulásához, amit a tesztben nem mérünk, vezet. 5
Az intesztinális diszacharidáz-komplexet sertés vékonybél mukózából nyerjük tripszinnel végzett emésztéssel, 66%-os etanolból —20 °C-on történc kicsapással, a csapadék 7,0 pH-jú, 100 mmólos foszfát-pufferrel történő felvevésével, majd ugyan- 10 ezen pufferrel szemben végzett dialízissel.
μΐ próbaoldatot, amelyet úgy állítottunk őszsze, hogy a teszt-keverék extinkciója legalább 10%kal, azonban nem több mint 25%-kal legyen 8, 100%-os érték alatt, összekeverünk 100 μΐ 0,1 mó 15 los, 6,25 pH-jú maleinát-pufferrel készített intesztinális diszacharidár-komplex oldattal, és 10 percig 37 °C-on előinkubáljuk. A diszacharidáz-komplex oldat aktivitását 0,1 SE/ml-re állítottuk be. Áv. előinkubálás után a szacharolitikus reakciót 0,4 20 mólos (0,1 mólos, 6,25 pH-jú maleinát-pufferrel készített) szacharózoldat („SÉRV A 3579”) hoz záadásával indítjuk el, és 37 °C-on 20 percig tartó inkubációs idő után 1 ml glükóz-dehidrogenáz reagens hozzáadásával állítjuk le. (A reagens úgy 25 készül, hogy I palack liofilezett glükóz-dehidrogenáz-mutarotáz keveréket („MERCK 14053”) és és 331,7 mg p-nikotinamid-adenin-dinukleotidot (szabad sav, „BOEHRINGER”, tisztasági fok: 1/ 250 ml 0,5 mólos, 7,6 pH-jú tris-pufferben oldunk.) 30
A glükóz kimutatására a keveréket 37 °C-on 30 percig inkubáljuk, és ezt követően 340 mm-nél tiszta reagenssel szemben (enzimmel, azonban szacharóz nélkül) fotometráljuk.
Az inhibitorok gátló aktivitásának kiszámítását az nehezíti, hogy már a teszt rendszerben bekövetkező csekély mértékű változások is, például egy kis mértékben meghatározásról meghatározásra változó 100% érték, már el nem hanyagolható befolyást gyakorolnak a teszt eredményére. Ezeket a nehézségeket úgy lehet leküzdeni, ha minden egyes meghatározással egyidejűleg egy standardot is lefuttatunk; standardként egy C2SH430i8N képletű szacharáz inhibitor szolgál, amely 77 700 SIE/g fajlagos gátló aktivitással rendelkezik, és amelyet ha a tesztben 10—20 ng mennyiségben alkalmazunk akkor a fentiekben meghatározott nagyságrendű gátlásokat kapjuk. A 100%-os érték és a standard mértékben gátolt bemérés 340 nm-en mért extinciói különbségének ismeretében a 100%-os érték és a próbaoldattal gátolt bemérés extinkciókülönbségéből az alkalmazott inhibitor ' mennyiségének figyelembevételével ismert módon ki lehet számítani annak szacharáz inhibitor egység/g (SIE/g) dimenzióban kifejezett fajlagos gátló aktivitását.
A fenti in vitro tesztben meghatározott fajlagos szacharáz inhibitor aktivitásértékek a következők:
1-dezoxinojirimicin 465 000 SIE/g
N-metil-l-dezoxinojirimicin 2 330 000 SIE/g
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákkal szemléltetjük.
Táplálékuktól megfosztott patkányok (6 darab) vércukor-koncentrációját (nig/dlJ_SD) fiziológiás konyhasóoldat (Kontroll, NaCl), 1 g főzött búzakeményítő (Kontroll, keményítő), illetve a hatóanyagot is tartalmazó keményítő orális adagolása után meghatározott időközökben
Adagolás kg per os 15 perc 30 perc 45 perc 60 perc
Kontroll, NaCl+ 55± 5,2 57+ 4,5 69+ 4,9 66+ 6,5
Kontroll, keményítő 127+ 5,2 85+17 95±11 85+13
2 mg+ keményítőben 123 + 13 100 + 19 86 + 12 87±10
4 mg+ keményítőben 110+10 85+11 94+ 7,2 89+15
8 mg+ keményítőben 88+18 89 + 22 90+ 9,9 82±14
Adagolás kg per os . 10 perc 20 perc 30 perc 45 perc
Kontroll, NaCl++ 64+ 8,4 53± 3,9 66+ 8,2 53± 3,8
Kontroll, keményítő 108+ 7,7 110 + 24 90 + 18 61+ 6,3
1 mg++ keményítőben 66+ 9,5 68± 7,8 80+ 6,9 87 + 13
2 mg++ keményítőben 65± 5,8 61+ 6,7 64+ 5,9 63+ 5,8
i mg11 keményítőben 60± 1,6 59± 2,9 62+ 3,1 58± 3,3
Kontroll, NaCl+++ 55± 4,1 52+3,7 58+ 5,6 58+ 4,1
Kontroll, keményítő 108+18 115± 4,9 104+ 5,6 88+ 5,6
0,2 mg+++ keményítőben 94+ 8/6 87+ 9,3 107+ 7,2 • 101± 6,1
0,4 mg+++ keményítőben 86+ 6,8 77± 7,2 90+10 73+12
0,8 ing++4· keményítőben 72+ 6,4 66+ 4,1 74 ±10 72± 2,6
- -P<0,05 -P<0,01 P< 0,001 a kontrolihoz képest, keményítő
+ Dezoxinojirimicin ++ N-Metil-dezoxinojirimicin +++ N-Hidroxi-etil-dezoxinojirimicin P=hibahatár
-1021
1. példa
N-Metil-l-dezoxinojirimicin (1 képletű vegyület) ml 98%-os hangyasavhoz jeges hűtés közben
3.2 g 1-dezoxinojirimicint és 2 ml 30%-os, vizes formaldehid-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezt követően 8 órán át v isszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet acetonnal hígítjuk. Gyantaszerű csapadék válik ki. Az acetonos oldatot dekantáljuk, és a gyantát acetonnal többször átmossuk. A maradékot ezt követően desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot hidroxil-formára hozott bázisos ioncserélő (Amberlite JRA 410) hozzáadásával megszabadítjuk a hangyasavtól. Az ioncserélőt kiszűrjük, és a vizes oldatot csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. 3,0 g gyantaszerű N-metil-l-dezoxinojirimicm marad vissza. A vegyületet cellulózon végzett kromatografálással tovább tisztíthatjuk. Futtatószerként vizet tartalmazó butanolt használunk.
Olvadáspont: 153 °C (etanolból kristályosítva).
Tömegspektrum: a legfontosabb csúcs a felső tömeg-tartományban a következő helyen található: m/e = 146 (M—CH20H).
További jellemzés céljából a vegyületet 1:1 arányú ecetsavanhidrid-piridin eleggyel szobahőmérsékleten peracetilezett vegyületté, N-metil2,3,4,6-tetra-O-acetil-l-dezoxinojirimicinné alakítjuk át. Ennek a vegyületnek a 100 MHz-en, deuterokloroformban (CDC13) mért protonrezonancia spektruma: 8 = 2,0 és 2,1 ppm között összesen 12 protonból álló 4 szingulett van. Ezek az O-acetilcsoportok metil-csoportjainak felelnek meg (CH3—CO—O—).
A nitrogénatomhoz kötődő metil-csoportok (CH3—Ni) 8 = 2,45 ppm-nél szingulettként jelentkeznek. 8 = 2,1 és 2,5 ppm között egy nitrogénI .
atomon kötődő szénatom két protonja —C—Ni) abszorbeál rosszul felbomló multiplettként. I
Egy további ilyen proton 8 = 3,18 ppm-nél egy dublett dublettjeként jelentkezik (J, = 11 Hz; J2 = 4 Hz).
= 4,16 és 8 = 4,22 ppm-nél egy metiléncsoport abszorbeál AB-rendszerként (—CH2—O— —CO—CH3). A maradék három protont (—CH— —O—CO—CH3) multiplettként találjuk 8 = 4,9 és
5.2 ppm között.
2. példa
N-(n-butil)-l-dezoxinojirimicin (2 képletű vegyület) ml abszolút metanolban levő 3,2 g (0,02 mól)
1-dezoxinojirimicinhez jeges hűtés és keverés közben egymás után 12,5 ml n-butiraldehidet, 0,01 mól metanolos sósavoldatot és 1,5 g nátriumcianobórhidridet (NaCNBH3) adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőhérsékleten keverjük. Ezt követően rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben feldoldjuk, és háromszor 30—30 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist ismét szárazra bepároljuk, a maradékot vízzel (30 ml) felvesszük, és egy hidroxilformára hozott, erősen bázisos ioncserélővel töltött (Amberlite IRA 400 vagy Dowex 1x2) 50 cm hosszú és 2 cm átmérőjű oszlopra visszük fel.
Vízzel eluálunk, és az egyes frakciókat vékony rétegkromatográfiásan vizsgáljuk (kovasavgél lapon, 100:60:40:2 arányú etilacetát-metanol-víz25 %-os ammónia-oldat elegy futtat-ószer alkalmazásával; a kromatogramot kálium-permanganátoldattal bepermetezve hívjuk elő). Azokat a frakciókat, amelyek N-(n-butil)-l-dezoxinojirimicint tartalmaznak, egyesít jük és a vizes oldatot rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékhoz acetont adunk, mire kristályosodás indul meg.
A kristályokat leszívatjuk, acetonnal gyorsan utána mossuk és megszárítjuk. 3 g 126—127 °C olvadáspontú N-(n-butil)-l-dezoxinojirimicint kapunk.
T imegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban a következő helyeken találhatók: m/e=188 ÍM—CH20H) és m/e=176 (M—CH2—CH2—CH3).
Kevésbé reakcióképes aldehideknél a reakcióelegyhez 3 A-ös molekulaszitát adunk a reakció során képződő víz megkötésére.
A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-etil- 1-dezoxino j irimicin tomegspektrum: intenzív csúcs m/e=160 értéknél (M—CH2OH).
N-(n-propil)-l-dezoxinojirimicin (4 képletű vegyület) tomegspektrum: intenzív csúcs m/e=174 értéknél (M—CH20H).
Ezen kívül csúcsok m/e=206 értéknél (M-J-Hl és m/e=204 értéknél (M—H).
N-(i-butil)-l-dezoxinojirimicin (5 képletű vegyület) tomegspektrum: a legfontosabb csúcsokat a felső tömeg-tartományban m/e = 188 (M—CH20H), m/e=176 (M-i-propil), m/e=220 (M%H) és m/e= 218 (M—H) értéknél találjuk.
N-(n-heptil)-l-dezoxinojirimicin (6 képletű vegyület) o’vadáspont: lll—113 °C (acetonból átkristályosítva) tomegspektrum: a legfontosabb csúcs a felső tömeg-tartományban m/e=230 (M—CH2OH) értéknél van. Ezen kívül csúcsokat találunk még az m/e= 262 (M-' H) és az m/e=260 (M—H) értékeknél. N-benzil-l-dezoxinojirimicin (7 képletű vegyület) tomegspektrum: a felső tömeg-tartományban a legfontosabb csúcsot m/e=222 (M—CH20H) értéknél találjuk.
Olvadáspont: 183—184 °C (metanolból átkristályosítva).
N-(2-piridil-metil)-l-dezoxinojirimicin (8 képletű vegyület) tomegspektrum: a felső tömeg-tartományban a legfontosabb csúcsokat m/e=255 (M-(-H), m/e= 236 (M—H20) és m/e=223 (M—CHa0H) értékeknél találjuk.
Olvadáspont: 174—175 °C (etanolból kristályosítva).
N-(2-Hidroxietil)-l-dezoxinojirimicin (9 képletű vegyület) olvadáspont: 114 °C (etanolból kristályosítva).
Tomegspektrum: a legfontosabb csúcs a felső tömeg-tartományban m/e=176 (M—CÍH2OH) értéknél van.
N-(2,3-Dihidroxi-n-propil)-l-dezoxinojirimicin (10 képletü képletü vegyület) tömegspektrum: a felső tömeg-tartományban a legfontosabb csúcsok m/e=206 (M—CH20H) és m/e=176 értéknél vannak. Az anyag két diasztereomer vegyület keveréke.
N-(S-p-D-Glükopiranozil-2-merkaptoetil)-l-dezoxinojirimicin (11 képletü vegyület) tömegspektrum: a tömegspektrumot a piridin · ecetsavanhidrid eleggyel peracetilezett vegyületen vizsgáljuk. A legfontosabb csúcsot a felső tömegtartományban az m/e=648 (M—CH20—CO—CHa), az m/e=588 és az m/e=344 értékeknél kapjuk.
A reakcióhoz szükséges aldehidet O-acetilezett 1tioglükózból és klóracetaldchidből nyertük. A végtermékből az acetil-csoportokat a végpontban katalitikus mennyiségű nátrium-metiláttal hasítottuk le metanolban.
N-Oxiránilmetil-l-dezoxinojirimicin (12 képletü vegyület) tömegspektrum: a legfontosabb csúcsokat a felső tömeg-tartományban m/e=219 (M), m/e=202, m/e=188 (M—CH20H) és m/e=176 (M—CH—CH2) \ / 0 értékeknél kapjuk.
Az anyag két diasztereomer vegyület keveréke. N-(3-N-FtáIimído-n-propiI)-l-dezoxmojirimicin (13 képletü vegyület) tömegspektrum: a felső tömeg-tartományban a legfontosabb csúcsokat az m/e=348, az m/e=319 (M—CH20H), az m/e=301, az m/e=200, az m/e= 188, az m/e=174, az m/e=160 és az m/e=147 értékeknél találjuk.
Ebben az esetben a bázisos ioncserélőn végzett krcmatográfiáról lemondunk, és a vegyületet acetonban végzett kifőzéssel és etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk.
Olvadáspont: 208—210 °C.
N-(3-Amino-n-propil)-l-dezoxinojirimicin (14 képletü vegyület) tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e=189 (M—CH20H) és m/e=146 értéknél vannak.
Ezt a vegyületet a fenti ftálimido-származékból állítottuk elő metanolban végzett hidrazinolízissel. N-(Karboxi-metil)-l-dezoxinojirimicin (N-/l-dezoxinojirimicinil/-ecetsav, 15 képletü vegyület) tömegspekt-rum: a legfontosabb csúcsokat a felső tömeg-tartományban az m/e=203 (M—H2O), az m/e=159, az m/e=145 és az m/e=100 értékeknél találjuk.
A vegyület tisztítása nem bázisos ioncserélőn végzett kromatográfiával, hanem metanol-víz elegyből végrehajtott átkristályoeítással történik. Olvadáspont: 187—188 °C.
N-(o-Nitro-benzil)-l-dezoxinojirimicin (16 képletü vegyület)
R, érték: 0,85 (a Merck-cég „Kieselgel 60” jelű szilikagél lemezén készült, 100:60:40:2 arányú etilacetát-metanol-víz-25%-os ammónia-oldat elegygyel futtatva).
sszehasonlítáeképpen megadjuk az 1-dezoxinojirimicin hasonló módon mért R, értékét: 0,3.
N-(o-Karboxi-benziI)-l-dezoxinojirimicin <17 képletü vegyület)
Rt érték: 0,7 (a lemez és a futtatószer megegyezik az előző vegyületnél megadottal).
A vegyület tisztítására, miként a fentiekben megadtuk, bázisos ioncserélőn kromatograf altunk, azonban az elúciót 1%-os ecetsav-oldattal végeztük. N-(p-Karboxi-benzil)-l-dezoxinojirimicin (18 képletü vegyület)
R, érték: 0,7 (a lemez és a futtatószer megegyezik az előző vegyületnél megadottal).
A vegyületet itt is 1%-os ecetsav-oldattal eluáltuk a bázisos ioncserélőről.
Olvadáspont: 280—281 °C (metanolból átkristályosítva).
N-(p-Szulfo-benzil)-l-dezoxinojirimicin g 1-dezoxinojirimicinhez 40 ml metanolban 4,8 g benzaldehid-4-szulfonsavat, 1,8 ml jégecetet és 0,8 g nátrium-cianobórhidridet adunk. A reakeióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott reakció-terméket leszivatjuk és vízből átkristályosítjuk. A kitermelés 1,2 g cím szerinti vegyület. Olvadáspont: ~ 320 °C (bomlik).
3. példa
N-(p-Fenil-etil)-l-dezoxinojirimicin (19 képletü vegyület) g l-de7oxinojirimioin, 1,8 ml ecetsav és 40 ml metanol keverékéhez 3 g fenilacetaldehidet és 0,8 g nátrium-cianobórhidridet adunk. A reakeióelegyet ezt követően egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs bepárlón szárazra bepároljuk. A maradékot 2:1 arányú etanol-víz elegyben feloldjuk, majd az oldatot felvisszük egy hidrogénformára- hozott erősen savas ioncserélővel (Amberlite IR 120) töltött oszlopra. Az oszlopot 2 liter 2:1 arányú etanol-víz eleggyel mossuk. A reakció termékét az oszlopról ezt követően 2:1 arányú etanol 2%-os vizes ammónia-oldat elegy alkalmazásával eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, és azokat, amelyek az N-(p-fenil-etil)-l-dezoxmojirimicint tartalmazzák egyesítjük, és szárazra bepároljuk. A maradékot mintegy 100 ml etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 2,5 g N-(p-fenil-etil)-l-dezoxinojirimicin, melynek olvadáspontja 179—181 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
N-(n-Pentil)-l-dezoxinojirimicin (20 képletü vegyület) olvadáspont: 97 °C (acetonból kristályosítva). N-(n-Hexil)-l-dezoxinojirimicin (21 képletü vegyület) olvadáspont: 112—113 °C (etanol-aceton elegybó'l kristályosítva).
N-(n-Oktil)-l-dezoxinojirimicin (22 képletü vegyület) olvadáspont: 115—117 °C (etanol-aceton elegyből kristályosítva).
N-(n-Nbnil)-l-dezoxinojirimicin (23 képletü vegyület) olvadáspont: 105—107 °C (etanol-aceton elegyből kristályosítva).
N-(n-Decil)-l-dezoxinojirimicin (24 képletü vegyület)
-1225
182· 49 olvadáspont: 151 °C (91 °C-on zsugorodik, metanol-aceton elegyből kristályosítva).
N-(mUndecil)-l-dezoxinojirimicin (25 képletű vegyület) olvadáspont: 162 °C (zsugorodik 97 °C-on; etanolaceton elegyből kristályosítva).
N-(n-Dodecil)-J-dezoxinojirimicin (26 képletű vegyület) olvadáspont: 164 °C (97 °C-on zsugorodik; etanolaceton elegyből kristályosítva).
N-(n-Tetradecil)-l-dezoxinojirimicin (27 képletű vegyület).
olvadáspont: 105—107 °C (metanolból kristályosítva).
N-(5-Hidroxi-n-pentil)-l-dezoxinojirimicin (28 képletű vegyület) olvadáspont: 86—87 °C (butanolból kristályosítva).
N-(Ciklohexil-metil)-l-dezoxinojirimicin (29 képletű vegyület) olvadáspont: 138—140 °C (acetonból kristályosítva).
N-(3-Ciklohexenil-metil)-l-dezoxinojirimicm (30 képletű vegyület) olvadáspont: 142—144 °C (acetonból kristályosítva).
N-(2-Norbomen-5-il-metiI)-l-dezoxinojirimicin (31 képletű vegyület) olvadáspont: 160—162 °C (etanolból kristályosítva).
N-(p-Klór-benzil)-l-dezoxinojirimiein (32 képletű vegyület) olvadáspont: 153—155 °C (acetonból kristályosítva).
N-(m-Metil-benzil)-l-dezoxinojirimicin (33 képletű vegyület) olvadáspont: 134—136 °C (metanolból kristályosítva).
N-(p-Bifenil-metil)-l-dezoxinojirimicin (34 képletű vegyület) olvadáspont: 240—245 °C (etanol-víz elegyből kristályosítva).
N-(3-Fenil-n-propil)-l-dezoxinojirimicin (35 képletű vegyület) olvadáspont: 125—127 °C (etanolból kristályosítva).
4. példa
N-Allil-l-dezoxinojirimicin (36 képletű vegyület) ml dimetil-formamid és 30 ml víz elegyében 5 g
1-dezoxinojirimicint 5 g ezüst-oxiddal és 5 g allilbromiddal három órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően az ezüstsót kiszűrjük, és a szürletet rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,5 g N-allil-l-dezoxinojirimicin, amely 131—132 °C-on olvad.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is. A végtermék izolálása és tisztítása adott esetben itt is (hidrogén-formára hozott) erősen savas ioncserélőn végzett kromatografálással történik.
N-Propargil-l-dezoxinojirimicin (37 képletű vegyület) olvadáspont: 160 °C (acetonból kristályosítva).
N-(3,4-Diklór-benzil)-l-dezoxmojirimiein (38 képletű vegyület) olvadáspont: 130—132 °C.
N-(p-Nitro-benzil)-l-dezoxinojirimicin (39 képletű vegyület) olvadáspont: 144—146 °C.
N-(m-Nitro-benzil)-l-dezoxinojirimicin (40 képletű vegyület) olvadáspont: 168—170 °C.
5. példa
1-Ciano-l-dezoxinojirimicin (41 képletű vegyület)
200 ml víz és 21,2 g bárium-hidroxid-oktahidrát (Ba/OH/2-8H2O) keverékéhez 17,5 nojirimicin-biszulfit-adduktot adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagokat leszívatjuk. A szürlethez 12 ml folyékony kéksavat (hidrogéncianid) adunk, és fél órán át keverjük. Az oldatot ismét szűrjük, és rotációs bepárlóban 20 ml-re betöményítjük. Először 20 ml metanolt adunk hozzá, amikor megkezdődik a kívánt termék kikristályosodása, majd a kristályosodást 100 ml etanol hozzáadásával tökéletessé tesszük. A csapadékot leszívatjuk.
Kitermelés: 12,0 g l-ciano-l-dezoxinojirimicin; olvadáspont: 152—153 °C. Kevés vizet tartalmazó metanolból végzett átkristályositás után az anyag 155—156 °C-on olvad.
6. példa N-Metil-l-ciano-l-dezoxinojirimicin (42 képletű vegyület)
A vegyületet a 3. példával analóg módon kapjuk meg az l-ciano-l-dezoxinojirimicin 35%-os, vizes formaldehidoldattal és nátrium-cianobórhidriddel metanolban végzett reduktív metilezésével. Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső törncg-tartományban m/e=171 (M—CH20H), m/e=157 és m/e=144 értékeknél vannak.
7. példa
1-Dezoxinojirimicin-l-karbonsav (43 képletű vegyület) g 1-ciano-l-dezoxinojirimicint 100 ml vízben 5 g nátrium-hidroxiddal egy órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy pH-ját ezt követően tömény sósavoldattal gyengén savasra (pH=4) állítjuk. Ezután az oldatot rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk. A maradékot metanollal forrón extraháljuk, a konyhasót kiszűrjük, és a metanolos oldatot ismételten szárazra bepároljuk. A maradékot először kevés vízből, majd ezután metanol-víz elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 10,5 g, 268—270 °C olvadáspontú
1-dezoxinojirimicin-l-karbonsav.
8. példa
1-Dezoxinojirimicin.l-karbonsav-etilészter (44 képletű vegyület) g 1-dezoxinojirimicin-l-karbonsavat 100 ml etanolos hidrogén-klorid-oldattal 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezt követően rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk.
-1327
A maradékhoz etanolt és a bázis felszabadítására etanolos ammmóniaoldatot adunk. A keveréket szűrjük, és az etanolos oldatot bepároljuk.
Kitermelés a nem kristályos l-dezoxinojirimiein-1-karbonsav-etilésztérből: 8 g.
NMR-spektrum 100 MHz-en, deuterometanolban (CD,OD):
triplett δ = 1,3 ppm-enél (3H, —COO—CH„—CHS) multiplett δ = 2,4-2,6 ppm-nél (1H, HO—CH2— —CH—N <) multiplett δ = 3,2—3,5 ppm-nél (4H) multiplett 8 = 3,6—3,9 ppm-nél (2H, —CH^-OH) kvartett δ = 4,25 ppm-nél (2H, —COO—CH2—
-CH3)
9. példa N-Metil-l-dezoxinojirimicin-l-karbonsav-etilészter (45 képletű vegyület)
A vegyületet a 6. példával analóg módon állítjuk elő l-dezoxinorijimicin-l-karbonsav-etilészterből. Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban ra/e = 218 (M—CH20H) m/e = 200, m/e = 176, m/e = 158 és m/e = 126 értékeknél találhatók.
10. példa
1-Dezoxinojirimicin-l-karbonsavamid (46 képletű vegyület) g 1-dezoxinojirimicin-l-karbonsav-etilésztert 90 ml 25%-os vizes ammóniaoldatban egy órán át visszafolyatás közben forralunk. A lehűlt oldathoz etanolt adunk, és a kivált csapadékot (1,2 g 1-dezoxinojiriniicin-i -karbonsav-ammóniumsó) leválasztjuk. A szűrletet bepároljuk, vízzel felveszszük, és egy hidroxil-formára hozott, erősen bázisos ioncserélővel (Amberlite IRC 400) töltött oszlopra visszük fel. Vízzel eluálunk. Azokat a frakciókat, amelyek a karbonsavamidot tartalmazzák összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3 g 175—176 °C olvadáspontú 1-dezoxinojirimicin-l-karbonsavamid.
11. példa 1-Dezoxinojirimicin-l-karbonsav-benzilamid (47 képletű vegyület)
500 mg 1-dezoxinojirimicin-l-karbonsav-etilésztert 1 ml benzílaminban 4 percen át forralunk. A reakcióelegyet lehűlés után éterrel többször elkeverjük és dekantáljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 3400 mg 221—222 °C olvadáspontú 1-dezoxinojirimicin-l-karbonsav-benzilamid.
12. példa
N-Metil- 1-dezoxino j irimicin- 1-karbonsav-benzilamid (48 képletű vegyület)
A vegyületet a 6. példával analóg módon állítjuk elő 1-dezoxinoj irimicin-1-karbonsav-benzilamidból.
Olvadáspont: 229—230 °C (metanolból kristályosítva).
13. példa l-(Amino-metil)-l-dezoxinojirimicin (49 képletű vegyület)
100 ml vízben katalizátorként 10 g Raney-nikkel alkalmazásával 5 g 1-ciano-l-dezoxinojirimicint hidrogénezünk egy órán át rázókörtében 3,5 atmoszféra hidrogén nyomáson. Ezután a katalizátort leszívatjuk, és az oldatot rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk. A maradékot kevés forró metanolban felvesszük, az oldatot szűrjük, és ismét szárazra bepároljuk. A maradékot mintegy 15 ml metanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 3,4 g l-(amino-metil)-l-dezoxinojirimicin, melynek olvadáspontja 148—150 °C. Metanolból végzett ismételt átkristályosít ás után az olvadáspont 154—155 °C-ra emelkedik.
-14. példa l-(Acetamido-metil)-l-dezoxinojirimicin (50képletű vegyület) ml 1:1 arányú metanol-víz elegybe bemérünk
3,8 g l-(amino-metil)-l-dezoxinojirimicint és 0 °C-on 3 ml ecetsavanfiidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C-on és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követó'en rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk. A maradékot mintegy 60 ml vízzel felvesszük, és bázisos ioncserélővel (hidroxil-formára hozott ioncserélővel) semlegesítjük. Az ioncserélő eltávolítása után az oldatot ismét szárazra bepároljuk, és a maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk.
A kitermelés 3 g 169—171 °C-on olvadó l-(acetamido-metil)-l-dezoxmojirim.icin.
Tömegspektrum.· a felső tömeg-tartományban a legfontosabb csúcsokat· az m/e = 216, az m/e = 203, az m/e = 162 (hasé peak) és az m/e = 144 értékeknél találjuk.
15. példa N-Metil-l-(acetamido-metil)-l-dezoxinojirimicin (51 képletű vegyület)
A vegyületet a 6. példával analóg módon állítjuk elő l-(acetamido-metil)-l-dezoxinojHmicinből kiindulva.
Tömegspektrum: A legfontosabb csúcsokat a felső tömeg-tartományban az m/e = 176 és az m/e = 158 értékeknél találjuk. Kevésbé intenzív csúcsok vannak az m/e = 230, az m/e = 218 és az m/e = 217 értékeknél.
16. példa l-(Benzoil-amino-metil)-l-dezoxinojirimicin (52 képletű vegyület)
A vegyületet (-(aminometilj-l-dezoxinojirimicinből és benzoilkloridból állítjuk elő a 14. példában ismertetett eljárás szerint.
Olvadáspont: 216 °C (metanolból átkristályosítva).
Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 278, m/e = 265, m/e — 175, m/e = 162 és m/e ~ 105 értékeknél vannak.
17. példa '<-Metil-l-berizoil-amino-metil)-l-dezoxinojirimicin (53 képletű vegyület)
A vegyületet á 6. példával analóg módon állítjuk elő (l-benzoil-amino-metil)-l-dezoxinojirimicinből.
-1429
182419
Olvadáspont: 135—136 °C (butanolból kristályosítva).
Elemanalízis: számított: C = 58,1%; H = 7,1%; N = 9,0%; talált: C = 57,2%; H = 7,3%; N = 9,0%.
18. példa l-(Tozilamido-me(il)-l-dezoxinojirimicin (54 kepletű vegyidet)
960 mg l-(am.ino-nietil)-l-dezoxinojirirpicint 10 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyben 1 g tozilkloriddal 3 órán át visszafolyatás közben reagáltatunk. Ezután az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, és a maradékot acetonnal elkeverjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, vízben feloldjuk, és bázisos ioncserélővel semlegesítjük. Az ioncserélő eltávolítása után az oldatot rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk, és a maradékot vízből átkristályosítjuk. A kitermelés 600 mg 173—175 °C olvadáspontú l-(tozilamido-metil)-l-dezoxinojirimicin. NMR-spektrum: szingulett 8 = 2,36 ppm-nél (3H, p—CH3—C0H.—) multiplett 8 = 2,4-2,7 ppm-nél (1H, HO—CH2— —CH—NC)
AA’BB’ rendszer 8 = 7,2 és 7,8 ppm között (4H, p—CH3—CJh-1
A többi nyolc C—H proton nem rendelhető meghatározott jelhez, ezek 8 = 2,9 és 8 = 3,9 ppm között abszorbeálnak.
19. példa N-Metil-l-(tozil?,midc-metil)-l-dezoxinojirimicin (55 képletü vegyület)
A vegyül·?! ct a 6. példában megadott eljárással analóg módon állítjuk elő l-(tozil?,mido-metil)-l-dezoxinojiritnicinből.
Olvadáspont: 218—219 °C (vízből kristályosítva).
Elemanalízís:
számított : C = 50,0%; H = 6,7%; N = 7,8%; talált: C =49,7%; H = 6,6%; N = 8,1%.
20. példa HN-’Fenilureido-inetilj-l-dezoxinojirimicin (56 képletü vegyület)
960 mg l-(amino-inetil)-l-dezoxinojirimicinhez 10 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyben —20 °C-on 0,8 ml fenil-izocianátot adunk, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten % órán át keverjük. Ezután a hőmérsékletet fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Az oldószer eltávolítása után a maradékot egy cullulózzal töltött oszlopra viszszük fel. 10% vizet tartalmazó beutanollal végezzük az eluálást. A dezoxinojirimicin-származékot tartalmazó frakciókat összegyűjt jük és bepárolj tik. A maradékot etanolból kristályosítjuk át. A kitermelés 400 mg 161—162 °C olvadáspontú 1-(N’-f enilureido-metil) - 1-dezoxino jirimicin.
Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 218, m/e = 200 és m/e = 187 értékeknél találhatók. Egy további kisebb csúcs található m/e = 293 értéknél.
21. példa l-(Hidroxi-metil)-l-dezoxinojirimicín (60 képletü vegyület) ml abszolút tetrahidrofuránba belemérünk
1,9 g litium-aluminium-hidridet, és hozzáadjuk 2,3 g 1-dezoxinojirimicin-l-karbonsav-etilészter 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően keverés közben egymás után 20 ml etilacetátot, 2 ml vizet és 4 ml 15%-os kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kiváló csapadékot leszívatjuk és metanol— víz eleggyel extraháljuk. A metanolos-vizes extraktumot rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk, és a maradékot metanollal extraháljuk. A metanolos oldatot ismét bepároljuk, és a maradékot vízzel egy hidrogén-formára hozott, erősen savas ioncserélővel töltött oszlopra visszük fel. Először vízzel, majd 0,25%-os ammónia-oldattal eluálunk. Az 1-hidroximetil-l-dezoxinojirimicint tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 500 mg l-(hidroxi-metil)-l-dezoxinojirimicint kapunk.
Tömcgepektrum: a legfontosabb csúcs (base peak) a felső tömeg-tartományban m/e = 162 értéknél van. Kisebb csúcsokat lehet találni az m/e = 144 és az m/e = 102 értékeknél.
22. példa N-(p-Metoxi-etil)-l-dezoxinojirimicin (62 képletü vegyület) ml víz és 5 ml metanol elegyében levő 5,2 g β-metoxi-acetaldehid-dimetilacetált 0,6 ml tömény sósav-oldattal 48 órán át szobahőmérsékleten és 6 órán át 60 °C-on hidrolizálunk. Ezután szobahőmérsékleten 1,6 g 1-dezoxinojirimicint és 0,7 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd még 12 órán át 50 °C-on reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra bepároljuk, és a maradékot vízzel egy hidrogén-formára hozott, erősen savas ioncserélővel (AMBERLITE IR 120) töltött oszlopra visszük fel. Elősző’· vízzel, majd 2 %-os ammónia-oldattal eluálunk. Azokat a frakciókat, amelyek az N-(p-metoxi-etil)-l-dezoxinojirimicint tartalmazzák, összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot a kevés kiindulási anyagtól történő megtisztítás céljából (1 -dezoxinojirimicin) cellulózzal töltött oszlopokon kromatografáljuk. Futtatószerként 9:1 arányú butanol-víz elegyet alkalmazunk.
Kitermelés: 1,2 g N-(£-metoxi-etil)-l-dezoxinojirimicin. Rf érték = 0,57 (vékonyrétegkromatográfiásan, a Merck-cég „Silicagel 60” lemezén; futtatószer: 100 : 60 ; 40 : 2 arányú etilacetát-metanolvíz-25%-os ammónia-oldat eleggyel).
összehasonlításul az 1-dezoxinojirimicin R£ értéke = 0,3.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
N-(p-Metil-merkapto-etil)-l-dezoxinojiriniicin (63 képletü vegyület)
Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 220, m/e = 206 és m/e = 176 értékeknél vannak (base peak).
N-(p-Etil-merkapto-etil)-l-dezoxinojirimicin (64 képletü vegyület)
Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső
-1531 tömeg-tartományban m/e = 220 és m/e = 176 értékeknél vannak (base peak).
N-(3-/p-Metoxi-etoxi/-etil)-l-dezoxinojirimicin (65 képletű vegyület)
Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 234, és m/e = 176 értékeknél vannak. További csúcsok találhatók m/e = = 218, m/e = 204, m/e = 158, m/e = 146 és m/e = 132 értékeknél.
23. példa N-(n-Nonil)-l-acetamidometil-l-dezoxinojirimicin (66 képletű vegyület)
A vegyületet l-(acetamido-metil)-l-dezoxinojirimicinből a 3. példában leírttal analóg módon kapjuk nonilaldehiddel és nátrium-ciano-bórhidriddel metanolban végzett reduktív alkilezés útján.
Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 329, m/e = 288 (base peak), m/e = 270 és m/e = 258 értékeknél vannak.
24. példa l-(n-Nonilamino-metil)-l-dezoxinojirimicin (67 képletű vegyület) ml metanolba bemérünk 1,9 g l-(amino-metil)-1-dezoxinojirimicint és 0 °C-on 1,2 ml excetsavat, 1,56 g nonilaldehidet és 0,7 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd azután egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, és egy hidrogén-formára hozott, erősen savas ioncserélővel (Amberlite IR 120) töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot 1 : 1 arányú etanol—víz eleggyel, azután 0,3%-os, vizes ammónia-oldattal, és végül 1 : 1 arányú etanol0,6%-os vizes ammónia-oldat eleggyel eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzésnél I-(n-nonilamino-metil)-1-dezoxinojirimicint tartalmaznak egyesítjük és bepároljuk. Kitermelés 1 g cím szerinti vegyület. Rf érték = 0,52 (az 1-dezoxinojirimiciné 0,3). A lemez és a futtatószer megegyezik a 25. példában megadottal.
25. példa N-Metil-nojirimicin-hidroklorid
1. A kiindulási anyagok előállítása
294,0 g (0,5 mól) 3-0-benzil-6-0-trifenilmetil-l,2-izopropilidén-5-amino-5-dezoxi-a-D-glükofuranóz és 83,6 ml trietilamin 800 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges hűtés közben 57 ml klórhangyasav-etilészter 360 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 20 °C-on, majd a kicsapódott sóról leszivatjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetáttal felvesszük, vízzel kétszer kirázzuk, majd megszárítjuk és bepároljuk az etilacetátos oldatot. 318,6 g (az elméleti 98,3%-a) nyers 3-0-benzil-6-0-(trifcnil-tnetil)-l,2-0-izopropilidén-5-(etoxikarbonil-amino)-5-dezoxi-a-D-glükofuranózt kapunk enyhén sárga olaj alakjában.
Ennek az olajnak 174,7 g-ját feloldjuk 340 ml abszolút éterben, és 10—15 °C-on 39 g lítium-alumínium-hidrid 690 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójába csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Jeges hűtés közben ezután a reakciót 520 ml etilacetát, 40 ml víz és végül 78,5 ml 15 %-os káliumhidroxid-oldat becsepegtetésével leállítjuk. A reakcióelegyet leszivatjuk, a szilárd anyagot éterrel mossuk, és az éteres fázisokat vákuumban bepároljuk. 144,2 g (az elméleti 91,3%-a) 3-0-benzil-6-0-(trifenil-metil)-l,2-ízopropilidén-5-metilamino-5-dezoxi-a-D-glükofuranózt kapunk színtelen olaj formájában.
Ezt a nyers terméket 165 ml abszelút tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldatot —70 °C-on 24,6 g nátrium 820 ml cseppfolyós ammóniával készített, és szárazjég-aeeton keverékével hűtött oldatához csepegtetjük. Ezután még részletekben
2,5 g nátriumot adagolunk a rendszerhez, és 2 órán át keverjük. Ezt követően —70 °C-on részletekben 91 g ammónium-kloridot adunk a reakcióelegyhez, és egy éjszakán át hűtőfürdő nélkül lefüstölni hagyjuk. A kapott szuszpenziót 500 ml metanollal elkeverjük. A kapott keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot víz—kloroform rendszerrel felvesszük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist bepárcljuk. Az így kapott nyers terméket egy Dowex 50 WX 4 ioncserélőt tartalmazó oszlopon tisztítjuk. Etilacetátból történő átkristályosítás után 14,8 g (az elméleti 24,3%-
a), 124—126 °C olvadáspontú 5-metilamino-5dezoxi- 1,2-0-izopropilidén-a-D-glükcrfuranózt kapunk.
Elemanalízis a C10H]9XOS képletre (M = 239,2): számított: C = 51,5%; H — 8,15%; X = 6,0%;
2. N-Metil-nojirimicin (hidroklorid)
470 mg 5-metilamino-5-dezoxi-l,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranóz 2 ml 6n sósav-oldattal készített oldatát 16 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, ezt követően vákuumban 20 °C-on bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és ismét bepároljuk kétszer.
Az ilyen módon kapott nem kristályos N-metilnojirimicin-hidroklorid a szacharázgátlási tesztben háromszor olyan erős hatást mutatott, mint az 1-dezoxinojirimicin.
26. példa
N-Feni 1 -1 -d ezoxin oj irim i cin
1. A kiindulási anyag előállítása g 120 °C olvadáspontú l-0-acetil-2,3-0-izopropilidén-6-(p-toluolszulfonil)-a-L-szorbofuranózt 30 ml anilinnal 5 órán át 110 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml etilacetátot adunk hozzá, és a kapott maradéktól megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a fölös anilintól nagyvákuumban végzett desztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot Dowex 50 WX 4 ioncserélővel végzett ioncserélős kromatográfiával tisztítjuk. Etil-acetát petroléter elegyből végzett átkristályosítás után 3,0 g 156 ‘’C olvadáspontú
6-fenil-amino-2,3-0.izopropilidén-6-dezoxi-a-L-szorbofuranózt kapunk.
N-Fenil- 1-dezoxino j irimiein
1.0 g 6-fenilamino-2,3-C-izopropilidén-6-dezoxi-a-L-szor*oofuranózt 4 ml 6n sósav oldatban feloldunk és 24 órán át 0 °C-on állni hagyjuk. Ezt kö
-1633 vetően az oldatot 6 ml vízzel felhígítjuk, 3 ml trietilamin hozzáadásával a pH-ját 6—7 értékre állítjuk be, és 1 g Raney-nikkel hozzáadása után 3 órán át 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet a katalizátorról leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A keveréket Dowex 50 WX 4 ioncserélő oszlopon tisztítjuk. 470 mg enyhén sárgás olajat kapunk, amely etanollal eldörzsölve kikristályosodik.
Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 239, m/e — 208 és m/e = 148 értékeknél vannak.
27. példa
N-Ciklohexil- 1-dezoxinoj irimicin „A” módszer g (12,25 mmól) 1-dezoxinojirimicint feloldunk 40 ml abszolút metanol és 1,8 ml (30 mmól) jégecet elegyében, és egymás után 5,2 ml (50 mmól) ciklohexanont és 3,4 g (54 mmól) nátriura-ciano-bórhidridet adunk hozzá. Ezt a keveréket 96 órán át visszafolyatás közben melegítjük (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés mellett), majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A szirupszerű bepárlási maradékot 1 : 1 arányú metanol-víz elegyben felvesszük, és hidrogén-formára hozott Dowex 50 WX 4 ioncserélővel töltött ioncserélő oszlopon tisztítjuk. 1,9 g tiszta terméket kapunk.
Rf=0,58; 120:70:10:1 arányú etil-acetát metanol víz-25%-os vizes ammónia-oldat elegy futtatószerrel a Merck-cég Kieselgel 60 F 254 jelű lemezén. Az 1-dezoxinojirimicin Rf értéke=0,13.
„B” módszer:
g 95 °C olvadáspontú 6-ciklohexilamino-2,3— O-izopropilidén-6-dezoxi-a-L-szorbofuranózt 1— 0-aeetil—2,3-0-izopropilidén-6—0-(p-toluolszulfonil)-a-L-szorbofuranózból készült butanolban ciklohexilaminnal történő főzés útján) 6 ml metanol és 6n sósavoldat 1:1 arányú elegyében 0 °C hőmérsékleten 40 órán át állni hagyunk, majd 10 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, 3,0 ml trietilamint adunk hozzá, és platina-oxid hozzáadása után 2 órán át 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet a katalizátortól megszűrjük, vákuumban bepároljuk, és Dowex 50 WX 4 ioncserélőn ioncserélős kromatográfiával tisztítjuk. 610 mg N-ciklohexil-l-dezoxinojirimicint kapunk, ami azonos az „A” módszer szerint kapott termékkel.
Analóg módon az „A” módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket: N-Izopropil-l-dezoxinojirimicin
Rf=0,45.
N-(l-Metil-decil)-l-dezoxinojirimicin (diasztereomer keverék)
Rf=0,79 és 0,86.
(A lemez és a futtatószer a 30. A példában megadott.)
28. példa N-(l-Dezoxiglucitil)-l-dezoxinojirimicin (73 képletű vegyület)
0,8 g (0,01 mól) dezoxinojirimicin, 7,2 g (0,04 mól) glükóz, 40 ml metanol, 10 ml víz, 1,5 ml jégecet és 1,3 g nátrium-cianobórhidrid keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezt követően 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban szárazra bepároljuk, 10 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá, a hidrogénfejlődés végéig 40 °C-ra melegít5 jük, majd egy savas ioncserélővel (Lewatit TWS 40) töltött (30 cm hosszú és 2,5 cm átmérőjű) oszlopra visszüli fel, ahol 2 liter vízzel mossuk. A reakcióterméket ezt követően az oszlopról 0,3n ammónia-oldattal eluáljuk, az eluátumot vákuum10 bán bepároljuk, és a maradékot 100 g Merek-gyártmányú szilikagélen (70—230 mesh) 10:5 arányú metanol-koncentrált ammónia-oldat elegy alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 1 g cím szerinti vegyület.
A reakcióterméket a tömegspektrumban a következő fragmentekkel lehet jellemezni: m/e= 296 (20%), m/e=278 (15%), m/e=176 (100%), n /e=158 (30%) és m/e=132 (30%).
29. példa
I-Propionilamino-metil-l-dezoxinojirimicin (81 képletű vegyület) ml metanol és 30 ml víz elegyében 2,88 g 1aminometil-l-dezoxinojirimicinhez (13. példa) és 25 0,975 g kálium-hidroxidhoz 10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,94 ml propionsavkloridot. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül keverjük 0 °C hőmérsékleten. Ezután —10 °C hőmérsékleti n hozzáadunk a reakcióelegyhez 0,49 g kálium30 h droxidot és 0,97 ml propionsavkloridot. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten további két órán keresztül keverjük. A kapott reakcióelegyet rotációs rendszerű bepárlóberendezésben bepároljuk, és visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd Am35 berlite IR 120 (H+-alak) oszlopra visszük. Az anyagot először vízzel, majd híg ammónium-hidroxidodattal eluáljuk.
Az ammónium-hidroxidos eluátumot rotációs rendszerű bepárlóberendezésben szárazra párol40 juk, és a visszamaradó anyagot cellulózzal töltött oszlopon kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást nivekvő víztartalmú aceton/víz eleggyel végezzük. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,4 g 1-propionilamino-metil-l-dezoxinojirimicin, op. 183—185 °C.
Analóg állítjuk elő a következő vegyületeket:
(Izovalerilamino-metil)-l-dezoxinojirimicin (82. képletű vegyület) op. 193—195 °C.
l-Valerilamino-metil-l-dezoxinojirimicín (83. képktű vegyület) op. 191 °C é Heptanoilamino-metil-l-dezoxinojirimicin (84. képletű vegyület) op. 202 °C 1-Oktauoilamino-metil-l-dezoxinojirimicin (85.
képletű vegyület) op. 205 °C
-Nonanoilamino-metil-l-dezoxinojirimicin (86. képletű vegyület) op. 202—203 °C
30. példa l-(3-Ciano-propionailamino-metil)-l-dezoxinojirinticin (87. képletű vegyület) ml dimetil-formamid és 3 ml víz elegyében 3 g 1 -aminometil-l-dezoxinojirimicint összekeverünk,
3,1 g diciklohexil-karbodiimiddel és 1,5 g 3-ciano65 propionsavval és a reakcióelegyet egy éjszakán
-1735 keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 1,55 g diciklohexil-karbodiimidet, és 0,75 g 3-cianopropionsavat, és 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk, 100 ml vizet és a keletkező csapadékot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot cellulózzal töltött oszlopon kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást növekvő víztartalmú aceton/víz eleggyel végezzük. A kapott terméket etanolból kristályosítjuk át.
Kitermelés: 2,0 g l-[3-ciano-propionilammo-metil)1-dezoxi-noj irimiein, op 174—175 °C.
31. példa N-Etil-l-(acetamido-metil)-l-dezoxmojirimicin (90 képletü vegyület)
100 ml metanol és 6,4 ml ecetsav elegyében 5,4 g 1-acetamido-metil-l-dezoxinojivimicint összekeverünk 2,6 ml acetaldehiddel és 2,6 g NaCNBH5mal. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot vizes oldat formájában Amberlit IR 120-szal (H+-alak) töltött oszlopra visszük fel. Az eluálást először vízzel, majd 0,5%-os vizes amniónium-hidroxidoldattal végezzük. Az ammónium-hidroxidos eluátumot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot cellulózzal töltött oszlopra visszük, és növekvő víztartalmú aceton/víz eleggyel eluáljuk. A kapott terméket tömegspektrumával és NMR-spektrumával jellemezzük.
Kitermelés: 2,6 g N-etil-l-(acetamido-metil)-l-dezoxinoj irimiein.
32. példa
1, 3, 4, 6—-7, 8, 9, 9a-Oktahidro-3-keto-6-hidroximetil-7, 8, 9-trihidroxi-2H-pirido[l, 2-a] pirazin (91 képletü vegyület) ml metanol és 10 ml víz elegyében 960 mg 1-amino-metil-l-dezoxinojirimicint összekeverünk
1,4 ml trietilaminnal és 0,565 g klór-eceteavkloriddal. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk még 0,4 ml klór-ecetsavkloridot és 1,4 ml trietilamint. A kapott reakcióelegyet ezt követően 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül visszafolyatás közben megemlítjük. A kapott terméket, mint már az előzőekben említettük először Amberlite IR 120-szal (H+-alak), majd cellulózzal töltött oszlopon tisztítjuk, majd ezután metanolból kristályosítjuk.
Kitermelés: 200 mg N,N’-(2-oxoetilén)-l-aminometil-l-dezoxinojirimicin, op. 233—235 °C.
33. példa
1-n-Oktilszulfonil-aminometil- 1-dezoxinoj irimiein (92 képletü vegyület)
2,3 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicin-hidrokloridot 40 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 3 ml trietilamint és 2,5 ml oktán-ezulfonsavkloridot. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 0,3 ml trietilamint és 0,5 ml oktán-szulfonsavkloridot, és további két órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot Amberlite IR 120-szal (H+-alak) töltött oszlopra visszük. Az eluálást először etanol/víz 4:1 arányú elegyével, majd etanol/ammónia (10%-os) 4:1 arányú elegyével végezzük. Az ammóniás eluátumot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot cellulózzal töltött oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként növekvő víztartalmú aceton/víz elegyet alkalmazunk.
Kitermelés: 600 mg l-oktilszulfonil-aminometil-l-dezoxinoj irimiein. A terméket tömegspektrumával és NMR-spektrumával jellemezzük. A tömegspektrum fontosabb csúcsai: m/e=337 (M—31) és m/e=162.
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket: l-Butilszulfonil-aminometil-l-dezoxinojirimicin (93. képletü vegyület), tömegspektrum: m/e= 281 (M—31) és m/e=162 l-(4-Klór-butilszulfonil-aminometil)-l-dezoxinojiricin (94. képletü vegyület), a terméket az NMR-spektrummal jellemezzük.
34. példa l-(N’-Benzilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin (95. képletü vegyület)
3,84 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicint feloldunk 80 ml metanol és a teljes oldódáshoz szükséges mennyiségű víz elegyében. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetünk —20 °C hőmérsékleten 3 ml benzil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet fél óráig keverjük —20 °C hőmérsékleten, majd eltávolítjuk a hűtést, és addig keverjük, míg a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik fel. A kapott oldatot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízben oldva Amberlite IR 120-szal (H+-alak) töltött oszlopra visszük. Eluálószerként először vizet, majd 2%-os ammónium-hidroxid-oldatot alkalmazunk. Az ammóniás eluátumot és a visszamaradó anyagot acetonból kristályosítjuk.
Kitermelés: 2,8 g l-(N’-benzilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin, op. 176 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
1- (N’-Metilureido-metil)- 1-dezoxinoj irimiein (96 képletü vegyület)
A reakciót ebben az esetben —75 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A tömegspektrumban a fontosabb csúcsok a spektrum felső részén helyezkednek el: m/e=218 (M—31), 187., 162,127 és 85. l-(N’-n-Butilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin (97 képletü vegyület )
A reakciót ebben az esetben —40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A tömegspektrumban a fontosabb csúcsok a spektrum felső részén helyezkednek el: m/e=187, 172, 162 és 144 l-(N’-5-Ciano-pentilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin (98 képletü vegyület)
A reakciót ebben az esetben —75 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Op. 160—165 °C (metanolból)
-1837
35. példa l-(N’-6-Amino-hexilureido-metil)-l-dezoxmojirimicin (99 képletü vegyület) g l-(N’-5-ciano-n-pentilureido-metil)-l-dezoxinoiirimicint 40 ml vízben 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten Raney-nikkel katalizátorral 3 atm. hidrogéngáznyomás mellett hidrogénezünk. A katalizátort leszivatjuk, és az oldatot szárazra pároljuk.
Kitermelés: 0,7 g l-(N’-6-amino-n-hexilureidometil)-l-dezoxi-nojirimicin. A terméket az NMRspektrummal és a tömegspektrummal jellemezzük, op.: 146—148 ’C.
36. példa l-(N’-6-Benzoilamino-hexilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin (100 képletü vegyület)
A terméket a 35. példa szerinti termék és benzoilklorid pirimidin/víz 5:1 arányú elegyében 0 °C hőmérsékleten történő reakciójával állítjuk elő.
A tömegspektrum fontosabb csúcsai a spektrum felső részében vannak: m/e=220, 218, 204, 191, 187, 162, 148, 134, 105, 86 és 77.
37. példa 1-Metoxikarbonil-aminometil-l-dezoxinojirimicin (101 képletü vegyület)
1,92 g 1-a-aminometil-l-dezoxinojirimicint feloldunk 200 ml víz és 60 ml metanol elegyében, majd hozzáadunk 1,4 ml trietilamint. A kapott reakcióelegyhez ezután 0 és —5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,2 ml klór-hangyasav-metilésztert 30 ml etil-acetátban. 4 órás keverés után a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot kis mennyiségű 8:1 arányú metanol/víz elegy ben OH--alakban lévő anioncserélő oszlopra visszük és 8:1 arányú metanol/víz eleggyel erősen eluáljuk. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot aceton/cellulóz oszlopon tisztítjuk. 1,9 g tisztaterméket kapunk, op. 157 °C etanolból történő átkristályosítás után. Analóg állítjuk elő a következő vegyületeket: 1-Etoxikarbonil-aminometil-l-dezoxinojirimicin, op. 169—172 °C
1-Butoxikarbonil-aminometil- 1-dezoxino j irimicin, op. 162—165 °C
1-Noniloxikarbonil-aminometil-l-dezoxinojirimicin, op. 172 °C l-Dodeciloxikarbonil-aminometil-l-dezoxinojirimicin, op. 170 °C felett.
38. példa l-(4-Metoxi-benzamido-metil)-l-dezoxinojirimicin (102 képletü vegyület)
5,4 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicint feloldunk 14,1 ml víz és 42,3 ml metanol elegyében, majd hozzáadunk 3,94 ml trietilamint. Az így kapott reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 5,26 g p-metoxi-benzoesavkloridot 21,2 ml etil-acetátban. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 54 ml etanolt, további 1 órán keresztül keverjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, és etanollal mossuk. 5,35 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op. 224—226 °C bomlás közben.
Analóg eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket :
1-Fenacetilamido-metil-l-dezoxinojirimicin, op. 164—167 °C (etanolból) (103 képletü vegyület) 5 1 -(3-Metil-benzamidometil)-l-dezoxinojirimicin, op. 205 °C (104 képletü vegyület) l-M-Nitro-benzamidometilj-l-dezoxinojirimicin '105 képletü vegyület), op. 246—248 °C 'vízből) 1- 4-Klór-benzamidometil)-l-dezoxinojirimicin
106 képletü vegyület), op. 249 °C.
1- 4-Metil-benzamidometil)-l-dezoxinojirimicin
107 képletü vegyület), op. 242 °C.
1- 2-Metilszulfonil-benzamidometil)-l-dezoxinojirimicin (108 képletü vegyület), op. 227 °C.
A 18. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
1- 4-Klór-benzol-szulfonamidometil)-l-dezoxinojirimicin (109 képletü vegyület), op. 234 °C vhidrckloridja alakjában izoláljuk)
1-Benzol-szulfonamidometil-l-dezoxinojirimicin J10 képletü vegyület), op. 115 °C. l-(2-Nitro-benzol-szulfonamidometil)-l-dezoxinojirimicin (111 képletü vegyület), op. 143—147 °C (izopropanolból).
l-(4-Nitro-benzol-szulfonamidometil)-l-dezoxinojirimicin (112 képletü vegyület), op. 207 °C. l-(4-Metoxi-3-nitro-benzolszulfonamido-metil)-l-dezoxinojirimicin (113 képletü vegyület) l-(4-Acetilaminobenzol-szulfonamidometil)-l30 -dezoxinojirimicin (114 képletü vegyület), hab alakú, Rf=0,24 (kloroform/metanol (25%-os aramónium-hidroxid-oldat =6:4:1)
A 114 képletü vegyület dezacetilezésével kapjuk: l-(4-Am;nobenzol-szulfonamidometil)-l-dezoxi35 nojirimicin (115 képletü vegyület), op, 153 °C.
39. példa
1-Metil-szulfonamidometil- 1-dezoxinojirimicin (116 képletü vegyület)
1,92 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicint feloldunk 10 ml 4n kálium-hidroxid-oldatban, majd hozzáadunk 3,2 g tetrabutil-ammónium-kloridot. A kapott reakcióelegyhez 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,76 ml metán-szulfon45 se v-kloridnak 12 ml toluolban készített oldatát.
A reakcióelegyet ezután 6 órán keresztül keverjük, szobahőmérsékleten, a vizes fázist elválasztjuk, és 1 m hosszú, 2 cm széles aceton/cellulóz oszlopra visszük fel. A melléktermékek elválasztása után 50 80% acetontartalmú anyagot kapunk. A tiszta frikciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A kapott habot kis mennyiségű acetonból kristályosítjuk. 0,6 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op. 148 °C bomlás közben.
40. példa
N-Metil-l-(4-metoxi-benzaniidoinetil)-l-dezoxinojirimicin (117 képletü vegyület)
1,96 g l-(4-metoxi-benzamido-metil)-l-dezoxino60 jrúniicint feloldunk 20 ml metanol, 1,62 ml ecetsav és 3,9 ml 35%-os formaldehid-oldat elegyében, majd 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 660 mg nátri im-ciano-bórhidridet. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, 65 mijd Amberlite 120 H+ kationcserélő oszlopra visi 19
-1939 szűk fel. Az oszlopot erősen mossuk metanol/víz 2:1 térfogatarányú elegyével, majd 2%-os metanolos ammónium-hidroxid-oldat/víz 2:1 arányú elegyével eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A végterméket ízopropanollal történő elkev eressel kristályosítjuk.
1,2 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op. 196—197 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
N-Hexil-1- (4-metoxi-benzamidometil)- 1-dezoxi’nojirimicin (118 képletü vegyület), op. 142 °C. N-EtiI-l-(4-metoxi-benzamidometil)-l-dezoxinojirimicin (119 képletü vegyület), op. 154 °C. N-Propil-l-(4-metoxi-benzamido-metil)-l-dezoxinojirimicin (120 képletü vegyület), op. 146 °C. N-Metil-l-fenacetil-aminometil-l-dezoxinojirimicin (121 képletü vegyület), op. 182—185 °C. N-Metil-l-(3-metil-benzamido-metil)-l-dezoxinojirimicin (122 képletü vegyület), op. 164 °C. N-Metil-l-benzol-szulfonamido-metil-l-dezoxinojirimicin (123 képletü vegyület), op. 213 °C. 1-Ciklododecil-aminometil-l-dezoxinojirimicin (124 képletü vegyület), 1-aminometil-l-dezoxinojirimicinből és ciklododekánból állítjuk elő. N-Metil-l-(4-nitro-benzamido-metil)-l-dezoxinojirimicin (125 képletü vegyület), op. 138—140 °C. N-Metil-l-(2-metilszulfonil-benzamidometil)-l-dezoxinojirimicin (126 képletü vegyület), op. 158— 160 °C.
N-Metil- 1-metilszulfonilam idometil- 1-dezoxinojirimicin (127 képletü vegyület), op. 172 °C.
41. példa N-(p-Hidroxi-etil)-l-metil-szulfonamidometil-l-dezoxinojirimicin (128 képletü vegyület)
1,6 g l-metil-szulfonamidometil-l-dezoxinoürimicint feloldunk 3,6 ml vízben, majd 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,85 ml etilénoxidot. A kapott reakcióelegyet 24 órán keresztül 20—25 °C hőmérsékleten keverjük, majd aceton/cellulóz oszlopon tisztítjuk. 0,6 g színtelen anyagot kapunk.
A tömegspektrum két legerősebb csúcsa: m/e= 283 (M—CH20H) és m/e=206 (M—CH—NH— SO2—CH5).
42. példa
1- (2-Imidazolinilamino-metil)-l-dezoxinojirhnicin-dihidroklorid (129 képletü vegyület)
7,1 g 1-aminonietil-l-dezoxinojirimicint és 24,4 g
2- etiltio-imidazolin-hidrobromidot 34 ml vízben főzünk 18 órán keresztül. A kapott reakcióelegyet 18 cm hosszú és 5 cm széles Dowax 50 W X 4 kationcserélő oszlopra visszük, és jól átmossuk vízzel. A kívánt terméket 1 n sósavoldattal végzett kromatográfiával kapjuk meg. A tiszta frakciók bepárlása után a terméket izopropanolból kristályosítjuk. 5,6 g higroszkopikus, színtelen kristályos anyagot kapunk, op. 215 °C bomlás közben.
43. példa l-(N’-Etoxikarbonil-metilureidometil)-l-dezoxixinojirimicin (130 képletü vegyület)
3,84 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicint feloldunk, 40 ml víz és 80 ml etanol elegyében és 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,84 ml izocianot-ecet-sav-etilésztemek 60 ml etilacetátban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 20—25 °C hőmérsékleten, bepároljuk, és aceton/cellulóz oszlopon tisztítjuk. A tiszta terméket 80% acetontartalommal kapjuk színtelen hab alakjában. Kitermelés 2,1 g, R£= 0,24 kloroform (metanol) 25%-os ammónium-hidroxid-oldat=6:4:1)
44. példa N-Vinilszulfoniletil-l-dezoxinojirimicin (131 képletü vegyület)
19,6 g 1-dezoxinojirimicin 60 ml vízben készített oldatát 35 °C hőmérsékleten belecsepegtetjük 500 ml etanolból, 120 ml vízből, 1 csepp tömény nátriumhidroxid-oldatból és 25 ml divinilszulfonból készített elegybe. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 20—25 °C hőmérsékleten, bepároljuk, és a koncentrált vizes oldatot 120 cm hosszú, 6 cm széles cellulóz/aceton oszlopra viszszük fel. Az oszlopot gondosan mossuk acetonnal, és így 80% acetontartalmú terméket kapunk. A kapott anyagot bepároljuk, és metanolból kristályosítjuk. 16,2 g közel színtelen, kristályos anyagot kapunk, op. 154—155 °C. Az 51. példa szerinti termékből vizes metanollal trietilamin jelenlétében kapjuk az N-(metoxi-etil)-szulfoniletil-l-dezoxinojirimicint op. 118 °C.
45. példa N-(l-Imidazoliletilszulfonil-etil)-l-dezoxinojirimicin (132 képletü vegyület)
16,8 g N-vinilsznlfoniletil-l-dezoxinojirimicint feloldunk 150 ml vízben, majd hozzáadunk 4,5 g imidazolt, és a kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 20—25 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet bepároljuk, és cellulóz/aceton oszlopon tisztítjuk. 11,9 g színtelen, hab alakú anyagot kapunk.
Rf=0,58
Rf(dezoxinojirimicin) =0,38
Az Rf-értékeket Kieselgel 60 (gyártja Merek, Darmstadt) alkalmazásával, futtatószerként 2 rész kloroform, 2 rész metanol és 1 rész 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyét használva határozzuk meg.
46. példa N-[y-(3-Klórfenoxi)-p-hidroxi-propil]-l-dezoxinojirimicin (134 képletü vegyület) g 1-dezoxinojirimicint feloldunk 60 ml vízben, majd egymás után hozzáadunk 40 ml metanolt és 32 ml (3-klór-fenoxi)-2, 3,-epoxipropánt. A reakcióelegyet 72 órán keresztül keverjük 20—25 °C hőmérsékleten, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük vízzel, és kétszer kirázzuk éterrel. A vizes fázist Amberlite IR 120 kationcserélő oszlopra visszük, és gondosan mossuk metanol/víz 8:1 arányú elegyével. Ezután 2%-os metanolos ammóniumhidroxid/víz 8:1 arányú elegyével kromatografálunk. A tiszta frakciókat bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kevés metanolból átkristályosítjuk. 10,1 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, op. 120—123 °C.
-2041
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
N-(Y-Fenoxi-3-hidroxi-propil)-l-dezoxinojirimicin, op. 127 °C.
47. példa
1- Etoxikarbonil-tioureidometil-l-dezoxinojirimicin (135 képletü vegyület)
2,65 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicint feloldunk 20 ml víz és 80 ml metanol elegy ében, majd 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk cseppenként 10 ml etil-acetátban 1,61 ml etoxikarbonil-izotiocianátot. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, bepároljuk, és aceton/cellulóz oszlopon tisztítjuk. 0,5 g színtelen habot kapunk.
A tömegspektrum fontosabb csúcsai a spektrum felső részében vannak: m/e=305 (M—-18) és m/e= 292 (M—31).
48. példa
N-Benzil-l-dezoxinojirimiein (136 képletü vegyiilet)
13,04 g 1-dezoxinojirimicin és 15,84 g káliumkarbonát (vízmentes) 130 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatához 20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 20 ml száraz dimetil-formamidban oldott 17,1 g benzilbromidot. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül 25—30 °C hőmérsékleten keverjük, majd feldolgozzuk. A sót szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből, majd a tiszta diniétil-formamidos oldathoz hozzáadunk 150 ml vizet, és dietiléterrel extraháljuk, hogy a feleslegben lévő benzilbromidot eltávolítsuk. A dimetil-formamid/víz elegyet rotációs rendszerű berendezésben bepároljuk, a visszamaradó anyagot etanollal forrásig melegítjük, és kovasavgélen tisztítjuk. Lehűtés után a végtermék kikristályosodik. A kapott terméket leszívatjuk, etanollal mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 10,5 g N-benzil-l-dezoxinojirimicin, op. 185 °C.
Az 56. példában leírtakkal analóg állítjuk elő a következő vegyületet:
N-(4-Metoxikarbonil-benzil)-l-dezoxinojirimicin (137 képletü vegyület), op. 197 °C.
49. példa N-(p-Hidroxi-etilj-l-dezoxinojirimicin (138 képletü vegyület)
90,0 g 1-dezoxinojirimicint feloldunk 450 ml vízben, és 5 °C hőmérsékleten széndioxiddal telítjük. A kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, és mégegyszer széndioxiddal telítjük. Lemérünk 27,97 g folyékony etilénoxidot, és egyszerre hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet ezután 30 percig 5—10 °C hőmérsékleten keverjük, majd 30 perc alatt 50 °C hőmérsékletre melegítjük fel, és ezen a hőmérsékleten keverjük 6 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután még 20 órán keresztül keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd feldolgozzuk. A reakcióelegyet rotációs rendszerű berendezésben bepároljuk, a visszamaradó anyagot
2- metoxietanollal forrásig melegítjük, és aktív szénnel tisztítjuk. A terméket 20 °C hőmérsékleten hagyjuk kikristályosodni, majd leszívatjuk, 2 metoxietanollal és etanollal mossuk és szárítjuk. Az így kapott 84,2 g X-(fi-hidroxi-etil)-l-dezoxinojirimicint, melynek olvadáspontja 144—145 °C, 90%-os etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 78,3 g X-([i-hidroxietil)-l-dezoxinojirimicin, op. 147—149 °C.
50. példa N-5,5-7,7-Tetrametil-oktén-2-il-l-dezoxinojirimicin (139 képletü vegyület)
A vegyületet a 4. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként dimetil-formamid/metanol 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk.
Olvadáspont: 112—118 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: N-Cinnamil-1-dezoxinojirimicin (140 képletü vegyület) Olvadáspont: 163 °C
51. példa
N-Undecen-10-il-l-dezoxinojirimicin (141 képletü vegyület)
A vegyületet a 3. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy karbonilkomponensként 10-undecenált alkalmazunk.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — ahol
    R4 jelentése adott esetben hidroxil-, amino-, kar boxil-, fenil-, nitro-fenil-, karboxi-fenil-, -szül fonil-fenil-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos)-alkil-fenil-,fenoxi-, halogén-fenoxi-, piridil-, oxiranil-, ftálimido-, glükopiranozil-merkapto—
    3—6 szénatomos eikloalkil-, 3—6 szénatomos cikloalkenil-, norbomenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, bifenil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)alkoxi-, vinil-szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-szulfonil, (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil-, imidazolil-(1—4 szénatomos)-alkil-szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1—14 szénatomos alkil-, 2—14 szénatomos alkenil-, vagy 3—5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy dezoxiglucitil-csoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik
    R2 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében
    Rí jelentése 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoport ős
    R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamilyen (II) általános képletü vegyületet — a (II) általános képletben R3 jelentése az a) eljárásnál megadott — az izopropilidéncsoport eltávolí21
    -2143 tására savasan hidrolizálunk és a kapott R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet — adott esetben a biszulfitadduktból történő' felszabadítás után — vagy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté redukáljuk, előnyösen nátriumbórhidriddel vagy hidrogén-cianiddal az R2 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy
    b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képetében
    Rj jelentése adott esetben hidroxil-, amino-, karboxil-, fenil-, karboxi-fenil-, szulfonil-fenil-, halogén-fenil-, (1—4 szénatomos)-alkil-fenil-, piridil-, oxiránil-, ftálimido-, glükopiranozilmerkapto-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos ciklo-alkenil-, norbornenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, bifenil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal helyettesített 1—14 szénatomos alkilcsoport, 10—12 szénatomos alkenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy dezoxiglucitilcsoport
    Ra jelentése hidrogénatom — valamilyen (V) általános képletü vegyületet, ahol
    R2 jelentése hidrogénatom, valamilyen (VI) általános képletü vegyülettel -— ahol
    Re és R, közül az egyik jelentése hidrogénatom, vagy megegyezik R4 b) eljárásánál megadott jelentésével vagy együttes jelentésük R, tárgyi körben megadott jelentésében szereplő ciklusos csoportok egyike — reagáltatunk valamilyen hidrogéndonor redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid vagy hangyasav jelenlétében, vagy
    c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek az (I) általános képletben
    Rí jelentése 1—4 ezénatomos hidroxid-alkil-, 2—14 szénatomos alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, adott esetben hidroxil-, fenil-, nitro-fenil-, halogén-fenil-, halogén-fenoxi-, az alkilrészben (1—4 szénatomos )alkoxi-karbonil-fenil-, vinil-szulfonil -vagy iinidazolil-(l—4 szénatomos)alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített metilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom valamilyen (V) általános képletü vegyületet — az (V) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom — valamilyen (IX) általános képletü reaktív alkilezőszerrel — a (IX) általános képletben Rí jelentése a c) eljárásban megadott és Z jelentése halogénatom-, valamilyen epoxiddal vagy Michaelreagenssel reagáltatunk, és kívánt esetben a bármely eljárással kapott (I) általános képletü vegyületet — az (I) általános képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1977. 08. 27.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — ahol
    Rj jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, karboxil-, fenil-, nitro-fenil-, karboxi-fenil-, szulfonil-fenil-, halogén-fenil-, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkil-fenil-, fenoxi-, halogén-fenoxi-, piridil-, oxiránil-, ftá22 limido-, glüko-piranozil-merkapto-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos cikloalkenil-, norbornenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, bifenil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-, vinil-szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos-alkil-szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil-, imidazolil-(l—4 szénatomos)-alkil-szulfoni]-, (1—4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil- -csoporttal helyettesített 1—14 szénatomos alkil-, 2—14 szénatomos alkenil-, vagy 3—5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy dezoxiglucitil-csoport
    R2 jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, karbonul-,(1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-amino-karbonil-csoport vagy metilcsoport, amely amino- hidroxil-, benzoil-amino-, tozilamido-csoporttal, (1—10 8zénatomos)-alkil-amino-csoporttal, adott esetben ciano-, csoport helyettesített az alkilrészben 1—10 szénatomosalkanoil-amino-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített (1—10 szénatomos)alkil-szulfonil-amino-csoporttal, (1—4 szénatomos)-alkil-benzamido-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-benzamido-, fenacetilamido-, nitro-benzaamido-, halogén-benzamido-, (1—4 szénatomos)-alkil-szulfonil-benzamido-csoporttal, adott adott esetben halogénatommal helyettesített benzol-szulfonamido-csoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos-alkoxi-csoporttal helyettesített nitro-benzol-szulfonamido-csoporttal, adott esetben az alkilrészben 1—4 szénatomos alkanoil-csoporttal helyettesített amino-benzol-szulfonamido-csoporttal, (10—12 szénatomos)cikloalkil-amino vagy imidazolinil-amino-csoporttal van helyettesítve —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Rj jelentése hidrogénatom, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-csoport, vágj’ fenilcsoport R2 jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, karbamoil-, benzil-amino-karbonil, (1—4 szénatoniosj-alkoxi-karbonil-csoport; vagy am.ino-, hidroxil-, benzoil-amino-, tozil-amido-, (1—10 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal, adott esetben ciano-csoporttal helyettesített, az alkilrészben 1—10 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített (1—10 szénatomosj-alkil-szulfonil-amino-csoporttal, (1—4 szénatomos)-alkil-benzaamido-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxibenzamido-, fenacetil-admido-, halogén-benzamido-, nitro-benzamido-, (1—4 szénatomos)alkil-szulfonil-benzamido-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített benzolszulfonamido-csoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített nitro-benzol-szulfon-amido-csoporttal, adott esetben az alkilrészben 1—4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített amino-benzol-szulfonamido-csoporttal, 10—12 szénatomos cikloal
    -2245 kilamaino- vagy imidazolinil-amino-csoporttal helyettesített metilcsoport, valamilyen (II) vagy (Ha) általános képletü vegyületet — a (II) és a (Ila) általános képletben Rt jelentése az a) eljárásnál megadott — a védőcsoport eltávolítására savasan hidrolizálunk és a kapott R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet — adott esetben a biszulfit-adduktból történő felszabadítás után —, vagy az Ra helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté redukáljuk, előnyösen nátrium-bórhidriddel vagy hidrogén-cianiddal az R3 helyén cianocscportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, és a kívánt esetben az R3 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk, a kapott amint alkilezzük vagy szulfonilezzük, vagy az R2 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet hidrclizáljuk, a kapott karbonsavat észterezzük, az észtert redukáljuk, vagy valamilyen aminnal amiddá alakítjuk, vágj’ az Ra helyén cianocsoportot tartalmazó vegyület redukciójával kapott amint valamilyen acilező reagenssel savamiddá alakítjuk, vagy
    b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására,, amelyeknek (I) általános képeiében R, jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, karboxil-, fenil-, karboxi-fenil-, szulfc- 2, nil-fcnil-, halogén-fenil-, (1—4 szénatomos)-alkil-fenil-, piridil-, oxiránil-, ftálimido-, glükopiranozil-merkapto-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos cikloalkenil-, nerbornenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, bifenil-, 1—4 3' szénatomos alkiltio-, (1—4 szénatomcs)-alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkoxi csoporttal helyettesített 1—14 szénatomos alkilcsoport, 2—14 szénatomos alkenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilccoport vagy dezoxiglucitilcsoport 31 R, jelentése hidrogénatom, ciano-, (1—4 szénatontos)-alkoxi-karbonil-, benzil-amino-kabonilcsoport; vagy (1—10 szénatomos)-alkil-ain.ino-, 10—12 szénatomos cikloalkil-amino, benzoilamino-, tozil-amido-, az alkilrészben 1—10 4l szénatomos alkanoil-amino-, (1—4 szénatomos)-alkil-benzamido-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-benzamido-, fenacetil-amido-, nitro-benzamido-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített 1—10 szénatomos alkil- 41 szulfonil-amino csoporttá.], (1—1 szénatomoe)alkil-szulfonil-benzamido-, helyettesített metilcsoport, valamilyen (V) általános képletü vegyületet — az (V) általános képletben R2 jelentése a b) eljárás- 5l nál megadott — valamilyen (VI) általános képletü vegyülettel — ahol R6 cs E, közül az egyik jelentése hidrogénatom, vagy megegyezik R, b) eljárásnál megadott jelentésével, vagy együttes jelentésük R, tárgyi 5' körben megadott jelentésében szereplő ciklusos csoportok egyike — reagáltatunk valamilyen hidrogéndonor redukálószer, előnyösen nátrium-eiano-bórhidrid vagy hangyasav jelenlétében 6(
    c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében
    Rí jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-, 2—14 sze'natomos alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, adott esetben hidroxil-, fenil-, nitro-fenil-, ha- 6! logén-fenil-, hálogén-fenoxi- (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil-, vinil-szulfonil- vagy imidazolil-( 1—4 szénatomos)-alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített metilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom valamilyen (V) általános képletü vegj’ületet — az (V) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom — valamilyen (IX) általános képletü reaktív alkilezőszerrel — a (IX) általános képletben R, jelentése a c) eljárásban megadott és Z jelentése halogénatom-, valamilyen epoxiddal vagy Michaelreagenssel reagáltatunk, és kívánt esetben a bármely eljárással kapott (I) általános képletü vegyületet — az (I) általános képletben 1/ és Rs jelentése a tárgyi körben megadott — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. 12. 24.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — ahol
    R, jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, karboxil-, fenil-, nitro-fenil-, karboxi-fenil-, szulfonil-fenil-, halogén-fenil-, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkil-fenil-, fenoxi-, halogén-fenoxi-, piridil-oxiranil-, ftálimido-, glüko-piranozil-merkapto-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos cilkoalkenil-, norbomenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, bifenil, 1—4 szénatomos alkiltio-, (1—4 szénatomos)alkoxi(l·—4 szénátomos)-alkoxi-, vinil-szulfonil-, (1—4 szénátomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil- szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkoxíkarbonil-fenil-, iniidazolil-(l—4 szénatomos)-alkil-szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkil-aminokarbonil-csoporttal helyettesített 1—14 szénatomos alkil-, 2—14 szénatomos alkenil-, vagy
    3—5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport,
    3—6 szénatomos cikloalkil- vagy dezoxiglucitilcsoport
    Ra jelentése hidrogénatom-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-amino-karbonil-csoport vagy metilcsoport, amely amino-, hidroxil-, benzoil-amino-, tozil-amido-csoporttal, (1—10 szénatomos)-alkil-aríiino-csoporttal, adott esetben ciano-csoporttal helyettesített az alkilrészben 1—10 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített (1—10 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-csoporttal, (1—4 szénatomos)-alkil-benzamido-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-benzamido-, fenacetil-amido-, nitro-benzamido-, halogén-benzamido-, (1—4 szénatomos)-alkil-szulfonil-benzamido-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített benzol-szulfonamido-csoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített nitro-benzol-szulfonamido-csoporttal, adott esetben az alkilrészben 1—4 szénatomos alkanoil-csoporttal helyettesített amino-benzol-szulfonamido-csoporttal, (10—12 szénatomos)-cikloalkil-am.ino vagy imidazolinil-aminocsoporttal van helyettesítve, vágj· fenilureido-, benzilureido-csoporttal, adott esetben ciano-, amino-, 1—4 szénatomos-(alkoxí)-karbonil-, benzoilamino-csoporttal helyettesített (1—6 szénatomos)-alkil-ureido-csoporttal (1—12
    -2347 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-csoporttal vagy (1—4 szénatomos)-alkoxí-karbonil-tioureido-csoporttal helyettesített metilcsoport, vagy
    RL és R2 együtt —CH2—NH—CO—CH?i—csoportot jelent —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Rt jelentése hidrogénatom, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-csoport, vagy fenilcsoport
    R2 jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, karbamoil-, benzil-amino-karbonil-, (1—4 szénatomosj-alkoxi-karbonil-csoport; vagy amino-, hidroxil-, benzoil-amino-, tozil-amido-, (1—10 szénatomosj-alkil-amino-csoporttal, adott esetben ciano-, csoporttal helyettesített, az alkilrészben 1—10 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített (1—10 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-csoporttal, (1—4 szénatomos)-alkil-benzamido-csoporttal, (1—4 szénatomos)-alkoxibenzamido-, fenacetil-amido-, halogén-benzamido-, nitre-benzamido-, (1—4 szénatomos)alkil-szulfonil-benzamido-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített benzol-szulfonamido-csoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített nitrobenzol-szulfonamido-csoporttal, adott esetben az alkilrészben 1—4 szénatomos alkanoil-csoporttal helyettesített amino-benzol-szulfonamido-csoporttal, 10—12 szénatomos cikloalkilamino- vagy imidazolinil-amino-csoporttal hehelyettesített metilcsoport, vagy fenilureido-, benzilureidocsoporttal; adott esetben ciano-, amino—, (1—4 szénatomosj-alkoxi-karbonil-, benzoil-amino-csoporttal helyettesített, (1—6 szénatomos)-alkil-ureido-csoporttal, (1—12 szénatomos)-alkoxi-kabonil-amino-csoporttal vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-tioureido- csoporttal helyettesített metilcsoport, vagy
    Rj és R2 együtt —CH2—NH—CIO—CH2-csoportot jelent, valamilyen (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületet — a (II) és a (Ila) általános képletben Rj jelentése az a) eljárásnál megadott — a védőcsoport eltávolítására savasan hidrolizálunk, és a kapott R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet — adott esetben a biszulfitadduktból történő felszabadítás után — vagy az Ra helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté redukáljuk, előnyösen nátriunibórhidriddel, vagy hidrogéncianiddal az R3 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, és adott esetben az R2 helyén ciano-csoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk, a kapott amint alkilezzük izocianáttal, vagy izotiocianáttal reagáltatjuk vagy szulfonilezzük, vagy az R2 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, a kapott karbonsavat észterezzük, az észtert redukáljuk, vagy valamilyen aminnal amiddá alakítjuk vagy az R2 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyület redukciójával kapott amint valamilyen acilező reagenssel savamiddá alakítjuk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Rj jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, karboxil-, fenil-, karboxi-fenil, szulfonil-fenil-, halogén-fenil-, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkil-fenil-, piridil-, oxiránil-, ftálimido-, glükipiranozil-merkapto-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos cikloalkenil-, norbornenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, bifenil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, '1—4 szénatomos)-alkoxi-' 1—4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal helyettesített 1—14 szénatomos alkilcsoport, 2—14 szénatomos alkenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy dezoxiglucitilcsoport
    R2 jelentése hidrogénatom, ciano, '1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-amino-karbonilcsoport; vagy Ί—10 szénatomos)-alkil-anüno-, 10—12 szénatomos cikloalkil-amino-, benzoilamino-, tozil-amido-, az alkilrészben 1—10 szénatomos alkanoil-amino-, (1—4 szénatomos)-alkil-benzamido-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-benzamido-, fenacetil-amido-, nitro-benzamido-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített (1—10 szénatomos)-alkilszulfonil-amino- csoporttal, (1—4 szénatomos)alkil-szulfonil-benzamido-, csoporttal helyettesített metilcsoport, valamilyen (V) általános képletű vegyületet — — az (V) általános képletben R2 jelentése a b) eljárásnál megadott — valamilyen (VI) általános képletű vegyülettel — ahol
    R6 és R; közül az egyik jelentése hidrogénatom, vagy megegyezik Rx b) eljárásnál megadott jelentésével vagy együttes jelentésük Rj tárgyi körben megadott jelentésében szereplő ciklusos csoportok egyike — reagáltatunk valamilyen hidrogéndonor redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid vagy hangyasav jelenlétében
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében
    Rj jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-, 2—14 szénatomos alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, adott esetben hidroxil-, fenil-, nitro-fenil-, halogén-fenil-, halcgén-fenoxi-, (1—4 szénatomosj-alkoxi-karbonil-fenil-, vinil-szulfonil-,vagy imidazolil-(l—4szénatomos)-alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített metilcsoport,
    R, jelentése hidrogénatom valamilyen (V) általános képletű vegyületet — az (V) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom — valamilyen (IX) általános képletű reaktív alkilezőszerrel — a (IX) általános képletben R, jelentése a c) eljárásban megadott és Z jelentése halogénatom-, valamilyen epoxiddal vagy Michaelreagenssel reagáltatunk, és kívánt esetben a bármely eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet — az (I) általános képletben Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1978. 08. 25.)
    -2449
  4. 4. Eljárás a szénhidrát- és/vagy lipidanyagcsere befolyásolására, az adipositas, a diahetes és/vagy a hyperlipaemia kezelésére, valamint állatoknál a zsír/sovány hús aránynak a sovány hús javára való • eltolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont a), b), c) eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — az (I) - általános képletben Rx és R2 jelentése az 1, igénypontban megadott — adott esetben gyógyászatilag elfogadható sója alakjában a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, íz- és illatjavító adalék-anyagok és egyéb formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki.
    (Elsőbbsége: 1977. 08. 27.)
  5. 5. Eljárás szénhidrát- és/vagy lipidanyagcsere befolyásolására, az adipotas, a diabetes és/vagy a hyperlipaemia kezelésére, valamint állatoknál a zsír/sovány hús arányának a sovány hús javára való eltolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 2. igénypont a), b), c) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — az (I) általános képletben Rt és R2 jelentése a 2 igénypontban megadott — adott esetben gyógyászatilag elfogadható sója alakjában a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító,- stabilizáló-, íz- és illatjavító adalékanyagok és egyéb formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnnyé készítünk ki.
    (Elsőbbsége: 1977. 12. 24.)
  6. 6. Eljárás szénhidrát- és/vagy lipidanyagcsere befolyásolására, az adipositas, a diabetes és/vagy a hyperlipaemia kezelésére, valamint állatoknál a zsír/soványhús arányának a sovány hús javára való eltolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen a 3. igénypont a), b), c) eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — az (I) általános képletben Rj és R2 jelentése a 3. igénypontban megadott — adott esetben gyógyászatilag elfogadható sója alakjában a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, íz- és illatjavító adalék anyagok és egyéb formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki.
HU78BA3696A 1977-08-27 1978-08-25 Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives HU182449B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772738717 DE2738717A1 (de) 1977-08-27 1977-08-27 N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE19772758025 DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1977-12-24 Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182449B true HU182449B (en) 1984-01-30

Family

ID=25772626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78BA3696A HU182449B (en) 1977-08-27 1978-08-25 Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4639436A (hu)
EP (1) EP0000947B2 (hu)
JP (1) JPS5446786A (hu)
AT (1) AT373239B (hu)
AU (2) AU3921478A (hu)
CA (1) CA1123437A (hu)
DE (1) DE2860330D1 (hu)
DK (1) DK152753C (hu)
ES (1) ES472838A1 (hu)
FI (1) FI72715C (hu)
GR (1) GR73065B (hu)
HU (1) HU182449B (hu)
IE (1) IE47070B1 (hu)
IL (1) IL55423A (hu)
IT (1) IT1111197B (hu)
LU (1) LU90211I2 (hu)
NL (1) NL960027I2 (hu)
NO (1) NO154918C (hu)
PT (1) PT68474A (hu)

Families Citing this family (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5943946B2 (ja) * 1978-04-28 1984-10-25 日本新薬株式会社 Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体
DE2839309A1 (de) * 1978-09-09 1980-03-27 Bayer Ag 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate
DE2848117A1 (de) * 1978-11-06 1980-05-14 Bayer Ag Derivate des 2-hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxy-piperidins, ihre herstellung und verwendung zur beeinflussung des kohlenhydrat- und fettstoffwechsels
DE2922760A1 (de) * 1979-06-05 1980-12-11 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE2925943A1 (de) * 1979-06-27 1981-01-29 Bayer Ag 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl3,4,5-trihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2936240A1 (de) * 1979-09-07 1981-03-26 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Verfahren zur herstellung bekannter und neuer 6-amino-6-desoxy-2,3-0-isopropyliden-(alpha)-l-sorbofuranose-derivate sowie neue zwischenprodukte des verfahrens
DE2942365A1 (de) * 1979-10-19 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS56108768A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Cinnamylmoranoline derivative
JPS56108767A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Bismoranoline derivative
DE3007078A1 (de) * 1980-02-26 1981-09-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5231185A (en) * 1985-11-19 1993-07-27 Cornell Research Foundation, Inc. Monosaccharide analog-based glycosidase inhibitors
DE3620645A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-02 Bayer Ag 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3611841A1 (de) * 1986-04-09 1987-10-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US4849430A (en) * 1988-03-09 1989-07-18 Monsanto Company Method of inhibiting virus
DE3856052T2 (de) * 1987-12-21 1998-02-19 Monsanto Co Anwendung des N-n-butyl-Derivates von Desoxynojirimycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von HIV-Virus
DE3743749A1 (de) * 1987-12-23 1989-07-13 Bayer Ag Arzneimittel enthaltend in kombination interferon und 1-desoxy-piperidinosen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5250545A (en) * 1988-02-12 1993-10-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Cancer cell metastasis inhibitor methods
EP0345104B1 (en) * 1988-06-02 1995-11-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel Alpha-glucosidase inhibitors
EP0344383A1 (en) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
US4880917A (en) * 1988-07-01 1989-11-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide
EP0350012A3 (en) * 1988-07-08 1990-09-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antiviral composition
US5043416A (en) * 1988-09-26 1991-08-27 Monsanto Company Method of inhibiting virus
US5221746A (en) * 1988-11-03 1993-06-22 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US4876268A (en) * 1988-11-03 1989-10-24 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and use thereof
US4937357A (en) * 1988-11-03 1990-06-26 G. D. Searle & Co. Intermediates for antiviral compounds
US4973602A (en) * 1988-11-03 1990-11-27 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and a method of use thereas
US5144037A (en) * 1988-11-03 1992-09-01 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives
US5310745A (en) * 1988-11-03 1994-05-10 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds
US5003072A (en) * 1988-11-03 1991-03-26 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US4957926A (en) * 1988-12-22 1990-09-18 Monsanto Company Method of treating herpesviruses
EP0389723A1 (en) * 1989-03-29 1990-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-glucosidase inhibitors
US5100797A (en) * 1989-06-27 1992-03-31 Monsanto Company Fucosidase inhibitors
EP0422307A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-glucosidase inhibitors
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5030638A (en) * 1990-02-26 1991-07-09 G. D. Searle & Co. Method of antiviral enhancement
DE4009561A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Bayer Ag Neue desoxynojirimycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5151519A (en) * 1990-05-07 1992-09-29 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
WO1992000277A1 (fr) * 1990-06-29 1992-01-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derive de piperidine
US5128347A (en) * 1990-10-18 1992-07-07 Monsanto Company Glycosidase inhibiting 1,4-dideoxy-4-fluoronojirimycin
US5273981A (en) * 1990-10-18 1993-12-28 Monsanto Company Intramolecular carbamate derivative of 2,3-Di-O-blocked-1,4-dideoxy-4-fluoro-nojirimycins
US5268482A (en) * 1992-04-01 1993-12-07 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5342951A (en) * 1992-04-01 1994-08-30 G.D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5258518A (en) * 1992-04-01 1993-11-02 G. D. Searle & Co. 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin
US5331096A (en) * 1992-04-01 1994-07-19 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5798366A (en) * 1993-05-13 1998-08-25 Monsanto Company Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases
US6291657B1 (en) * 1993-05-13 2001-09-18 Monsanto Company Deoxygalactonojirimycin derivatives
US5399567A (en) * 1993-05-13 1995-03-21 Monsanto Company Method of treating cholera
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
WO1995024391A1 (en) * 1994-03-09 1995-09-14 Novo Nordisk A/S Piperidines and pyrrolidines
US20030100532A1 (en) * 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
HUP0000838A3 (en) * 1997-04-15 2001-04-28 Csir Extract containing steroid-glucosid, process for its isolation and synthesis, pharmaceutical composition containing it having appetite suppressant activity
EP1030839B1 (en) 1997-11-10 2004-02-04 G.D. SEARLE &amp; CO. Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance
US6689759B1 (en) 1998-02-12 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy
KR20010040937A (ko) 1998-02-12 2001-05-15 윌리암스 로저 에이 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 ｎ-치환된1,5-디데옥시-1,5-이미노-ｄ-글루시톨 화합물의 용도
AU736951C (en) 1998-03-19 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
WO2000015229A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Bristol-Myers Squibb Company METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION
US6545021B1 (en) 1999-02-12 2003-04-08 G.D. Searle & Co. Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
EP1173161A2 (en) 1999-02-12 2002-01-23 G.D. SEARLE &amp; CO. Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
ATE382351T1 (de) 1999-08-10 2008-01-15 Univ Oxford Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa- derivate zur verwendung als anitvirale mittel
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
WO2001060366A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-23 Pharmacia Corporation Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
SK2102003A3 (en) 2000-08-07 2003-08-05 Ranbaxy Signature Llc Liquid formulation of metformin
FR2816840B1 (fr) * 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
EP1385549A2 (en) * 2001-03-12 2004-02-04 Novartis AG Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
FR2833813B1 (fr) * 2001-12-26 2005-08-26 Phytosynthese Complement alimentaire destine a l'animal
IL164221A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Flamel Tech Sa Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
JP4575156B2 (ja) * 2002-07-17 2010-11-04 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体
CA2492410C (en) * 2002-07-17 2011-09-13 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
KR20110117731A (ko) * 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0313678D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
GB0313677D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
FR2861991B1 (fr) 2003-11-07 2008-01-18 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose
PL1689757T3 (pl) 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006037069A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Allergan, Inc. Compositions comprising nb-dnj, ne-dnj or d-glucaro-delta-lactam and their uses for the treatment of pain and other neurological conditions
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008519840A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
EP3782655A1 (en) 2005-05-17 2021-02-24 Amicus Therapeutics, Inc. A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives
EP1888610A1 (en) * 2005-06-08 2008-02-20 Amicus Therapeutics, Inc. Stabilization of triflated compounds
EP1888612A1 (en) * 2005-06-08 2008-02-20 Amicus Therapeutics, Inc. Crystalline sugar compositions and method of making
ES2537089T3 (es) * 2005-06-08 2015-06-02 Amicus Therapeutics, Inc. Purificación de imino- y amino-azúcares
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
FR2887549B1 (fr) 2005-06-23 2009-07-10 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations, notamment pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
PL2032134T3 (pl) 2006-05-09 2015-11-30 Genzyme Corp Sposoby leczenia stłuszczeniowej choroby wątroby obejmujące hamowanie syntezy glikosfingolipidów
JP5241709B2 (ja) * 2006-05-24 2013-07-17 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション デオキシノジリマイシンおよびｄ−アラビニトールのアナログおよび使用方法
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
EP2399587A1 (en) 2006-08-02 2011-12-28 The University of Oxford Liposome treatment of viral infections
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US8877717B2 (en) 2007-03-12 2014-11-04 Zadec Aps Anti-diabetic extract of rooibos
US8097728B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
EP2594564B1 (en) * 2007-05-31 2016-09-28 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
RU2517345C9 (ru) 2007-10-05 2014-08-20 Гензим Корпорейшн Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
JP5722632B2 (ja) 2008-02-18 2015-05-27 サミット コーポレイション ピーエルシーＳｕｍｍｉｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｌｃ エネルギー利用疾病の治療
EP2282723A2 (en) * 2008-03-26 2011-02-16 University of Oxford Endoplasmic reticulum targeting liposomes
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2731685A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
BRPI0917675A2 (pt) * 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
KR101687039B1 (ko) 2008-10-03 2016-12-15 젠자임 코포레이션 2-아실아미노프로판올형 글루코실세라미드 합성효소 억제제
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
KR101921934B1 (ko) * 2009-02-13 2018-11-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
CN104906582A (zh) 2009-02-13 2015-09-16 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
WO2010096764A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating viral diseases
CN102625660B (zh) * 2009-02-24 2015-03-11 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗沙粒病毒感染的方法
EA201101231A1 (ru) 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
EP2410989A2 (en) * 2009-03-27 2012-02-01 The Chancellor, Masters and Scholars of the University of Oxford Cholesterol level lowering liposomes
ES2524361T3 (es) 2009-06-12 2014-12-05 United Therapeutics Corporation Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por bunyavirus y togavirus
KR20120081990A (ko) * 2009-09-04 2012-07-20 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 이미노당 및 필로바이러스 질환의 치료 방법
CN102625801B (zh) * 2009-09-04 2015-09-09 联合治疗公司 治疗痘病毒感染的方法
BR112012004676A2 (pt) * 2009-09-04 2019-09-24 United Therapeutics Corp método de tratar infecções orotomixovirais.
CA2775961C (en) * 2009-09-30 2017-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
EP2486029B1 (en) 2009-09-30 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク ２−フェニルベンゾイルアミド
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
JP6042330B2 (ja) 2010-07-09 2016-12-14 ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時／遅延放出送達システム
JP5769710B2 (ja) * 2010-07-22 2015-08-26 ビオフェルミン製薬株式会社 脂質代謝改善剤、脂質代謝改善作用増強剤、抗肥満剤及び抗肥満作用増強剤
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
JP2014513923A (ja) 2011-03-04 2014-06-19 ファイザー・インク Ｅｄｎ３様ペプチドおよびその使用
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150050371A1 (en) 2012-03-09 2015-02-19 Biotropics Malaysia Berhad Extract Formulations of Rhodamnia Cinerea And Uses Thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
ITMI20122090A1 (it) 2012-12-06 2014-06-07 Dipharma Francis Srl Sintesi di un inibitore delle glicosiltransferasi
ITMI20130083A1 (it) 2013-01-22 2014-07-23 Dipharma Francis Srl Imminozucchero in forma cristallina
SG11201507288UA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Mochida Pharm Co Ltd Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
SI2986304T1 (sl) 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
TWI806081B (zh) 2014-07-11 2023-06-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療HIV之toll樣受體調節劑
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
UY36298A (es) 2014-09-16 2016-04-29 Gilead Science Inc Formas sólidas de un modulador del receptor tipo toll
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US9718777B2 (en) 2014-12-11 2017-08-01 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity miglustat
ITUB20150176A1 (it) 2015-04-17 2016-10-17 Dipharma Francis Srl Sintesi di un azazucchero e i suoi intermedi
BR112018072298A2 (pt) 2016-05-02 2019-02-12 Florida State University Research Foundation, Inc. tratamento de infecções pelo vírus da zika usando inibidores da alfa-glicosidase
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
WO2021168483A2 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of human coronavirus infections using alpha-glucosidase glycoprotein processing inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels
DE2656602C3 (de) * 1975-12-29 1981-11-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto Verfahren zum Extrahieren von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin aus Maulbeerpflanzen
JPS5943948B2 (ja) * 1978-07-06 1984-10-25 日本新薬株式会社 置換モラノリン誘導体
GB2020278B (en) * 1978-05-03 1983-02-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline dervitives
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten
JPS5943948A (ja) * 1982-09-03 1984-03-12 Toyota Motor Corp 可変ベンチユリ型気化器

Also Published As

Publication number Publication date
IT7827067A0 (it) 1978-08-25
EP0000947B1 (de) 1981-01-14
NL960027I2 (nl) 1997-07-01
PT68474A (de) 1978-09-01
FI72715B (fi) 1987-03-31
EP0000947B2 (de) 1984-10-10
ES472838A1 (es) 1979-03-16
IT1111197B (it) 1986-01-13
IL55423A (en) 1982-09-30
IE47070B1 (en) 1983-12-14
GR73065B (hu) 1984-01-30
DE2860330D1 (en) 1981-03-12
DK377678A (da) 1979-02-28
EP0000947A1 (de) 1979-03-07
AU520686B2 (en) 1982-02-18
AU3930478A (en) 1980-03-06
NL960027I1 (nl) 1997-01-06
AT373239B (de) 1983-12-27
US4639436A (en) 1987-01-27
DK152753B (da) 1988-05-09
US4260622A (en) 1981-04-07
LU90211I2 (fr) 1998-04-08
FI72715C (fi) 1987-07-10
JPS6231703B2 (hu) 1987-07-09
AU3921478A (en) 1980-02-28
NO154918B (no) 1986-10-06
IL55423A0 (en) 1978-10-31
NO782713L (no) 1979-02-28
CA1123437A (en) 1982-05-11
DK152753C (da) 1988-10-31
IE781716L (en) 1979-02-27
ATA621778A (de) 1983-05-15
NO154918C (no) 1987-01-14
JPS5446786A (en) 1979-04-12
FI782607A (fi) 1979-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182449B (en) Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives
US4871747A (en) 3-Amino-4,5-dihydroxypiperidines, process for their preparation and their use
DE2758025A1 (de) Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA1132571A (en) 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, a process for their production and their medicinal use
US4407809A (en) N-phenoxy(or thio)hydrocarbon 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, their use in medicine and in animal nutrition
US4175123A (en) Amino-sugar derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
US4465684A (en) 3,4,5-Trihydroxypiperidine compounds and their use as medicaments and in animal nutrition
US4307194A (en) Inhibitors, obtained from bacilli, for glycoside hydrolases
US4328233A (en) α-Glucosidase inhibiting 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines
US4293551A (en) N-Amino-3,4,5-trihydroxypiperidines, their production and their medicinal use
DE2738717A1 (de) N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2658562C2 (hu)
FI72717B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
AT378771B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl -3,4,5-trihydroxypiperidinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628