HU180421B - Process for preparing 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives - Google Patents

Process for preparing 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180421B
HU180421B HU79BA3846A HUBA003846A HU180421B HU 180421 B HU180421 B HU 180421B HU 79BA3846 A HU79BA3846 A HU 79BA3846A HU BA003846 A HUBA003846 A HU BA003846A HU 180421 B HU180421 B HU 180421B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
optionally
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
HU79BA3846A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Stoltefuss
Lutz Mueller
Walter Puls
Ruediger Sitt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU180421B publication Critical patent/HU180421B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a 3,4,5-trihidroxi-piperidin új származékainak az előállítására; kiterjed a találmány az említett i'ij vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, elsősorban praediabetes, gastritis, székrekedés, a gyomor-béltraktus fertőzései, raeteorismus, felfúvódások, caries, atherosclerosis, magas vérnyomás és különösen diabetes, hyperlipaemia és adipositas (elhájasodás) ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására is. Az új hatóanyagokat tartalmazó készítmények alkalmazhatók továbbá az állattakarmányozásban, a hús—zsír aránynak a hús-rész irányába történő eltolására; a találmány körébe tartozik az említett vegyületeket tartalmazó takarmány-adalékok előállítása is.
Ismert, hogy a 2-hidroxi-3,4,5-trihidroxi-piperidin (2 656 602 számú Német Szövetségi Közt ársa ság-beli közrebocsátási irat), az N-helyettesített 2-hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok (2 758 025 és 2 824 781 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat) és a 6-helyettesített 2-hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok (2 758 025 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat) az u-glükozidázok inhibitorai.
A találmány értelmében előállítható új vegyületek a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek felelnek meg; e képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—13 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése
4, jelentése
D jelentése a —C0NH2 vagy — CH20H csoport vagv a —CH2NHSO2R4, -ch2nhcsnhr4, -ch2nhconhr4, -coor3, -CH2NHCOOR4, -CH3NR3R4 vagy a —CH2NR3C0R4 általános képletü csoport — hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport, és hidrogénatom, adott esetben ainino-, di(l—4 szénatomos)-alkilamino-, ciano-, (1—6 szénatomos alkoxi-)karbonil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1—10 szénatomos alkilcsoport, 5—7 vagy 10—14 szénatomos cikloalkilcsoport, 3—5 vagy 16—20 szénatomos alkenilcsoport, 1—14 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal, trif luormetilcsoporttal, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2—4 szénatomos alkilén)-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy a —PO(OEt)Et képletü csoport —
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) íltalános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői a (II) általános képletü vegyületek. E 30 képletben
180 421
180 421
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 12 szénatomos alkilcsoport és
R6 jelentése a —CONH2 vagy —CH2OH csoport vagy a —CH2NHR7, -CH2NHCOR8, -CH2NHCONHR8) -CH2NHSO2R8, -CH2NHCSNHR8 vagy -COOR, általános képletü csoport — ahol
R, jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport és
R8 jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport, adott esetben metil-, mctoxi-, nitrocsoporttal vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport —
Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásoknak megfelelő új (I) általános képletü vegyületek az alfa-glükozidázok, különösen pedig a diszacharidázok hatásos inhibitorai. Ezért ezek az új vegyületek előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban különféle anyagcsere-folyamatok befolyásolására, és így értékesen egészítik ki az ilyen típusú gyógyszerek választékát. A 2 656 602 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi közrebocsátási iratban ismertetett 2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidinnel szemben ezek a vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokat mutatnak.
A fenti meghatározásoknak megfelelő (I) általános képletü vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamilyen (III) általános képletü vegyületet
a) katalitikus hidrogénezéssel valamilyen (IV) általános képletü vegyületté — a (IV) általános képletben R, jelentése a már megadott — redukálunk, majd kívánt esetben a kapott (IV) általános képletü vegyület — a (IV) általános képletben Rx jelentése a már megadott — primer aminocsoportját alkilezzük, acilezzük, szulfonilezzük, klórhangyasavészterrel, vagy izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatjuk és kívánt esetben az Rx helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet a szekunder nitrogénatomon alkilezzük, vagy
b) valamilyen (V) általános képletü vegyületté — az (V) általános képletben Rx jelentése a már megadott — hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet észteresítjük és a kapott észtert adott esetben valamilyen aminnal a megfelelő amiddá alakítjuk, vagy kívánt esetben valamilyen hidrogéndonor redukálószerrel valamilyen (VI) általános képletü vegyületté — a (VI) általános képletben Rx jelentése a már megadott — redukáljuk és kívánt esetben az Rx helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet a szekunder nitrogénatomon alkilezzük.
A (TTT) általános képletü vegyületek — a (III) általános képletben Rx jelentése a már megadott — részben ismertek (Rx = Η, H. Paulsen, J. Sangster és K. Heyns, Chem. Bér. 100, 802—815 (1967)] vagy ismert módon állíthatók elő úgy, hogy valamilyen (VII) általános képletü vegyületet — a (VII) általános képletben R9 jelentése azonos Rx jelentésével — valamilyen ásványi savval kezelünk, és az így, a védőcsoportok lehasításával kapott (VIII) általános képletü vegyületet — a (VIII) általános képletben R9 jelentése a már megadott — közvetlenül oldatban vagy izolálás után valamilyen cianiddal a megfelelő (IX) általános képletü vegyületté — a (IX) általános képletben R9 jelentése a már megadott — alakítjuk.
Az ebben a reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (VII Jós (VIII) általános képletü vegyületek — a (VII) és (VIII) általános képletben R9 jelentése a már megadott — ismertek (Chem. Bér. 100, 802-815 (1967)].
Hidrogéndonor redukálószerként például katalitikus hidrogént, alkálifém-bór-hidrideket, dialkil-amino-borán-származékokat vagy hangyasavat alkalmazunk.
Az N-alkil-aminokká történő reduktív amináláshoz előnyösen nátrium-ciano-bórhidridet, a nitrilcsoport amino-metil-csoporttá történő hidrogénezéséhez előnyösen hidrogént Raney-nikkel jelenlétében vagy nemesfém-katalizátor jelenlétében alkalmazunk. A hidrogénezést általában 1—150 bar hidrogénnyomáson és 20—150 °C hőmérsékleten folytatjuk le; oldószerként protikus, poláris oldószerek, különösen víz vagy alkoholok alkalmazhatók előnyösen.
A találmány szerinti eljárásban reaktánsként alkalmazható aldehidek, ketonok, karbonsav-kloridok, szulfonsav-kloridok, szulfamoil-kloridok, izocianátok és izotiocianátok legnagyobbrészt már ismeretesek. Az e csoportokba tartozó új vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására általában alkalmazott, szokásos eljárásokkal állíthatók elő Az említett típusú reaktánsok példáiként a formaldehid, butiraldehid, propionaldehid, acetaldehid, 1-pentanál, l-hexanál, aceton, 4-heptanon, ciklohexanon, ciklopentanon, benzaldehid, acetil-klorid, propionil-klorid, vajsav-klorid, benzoil-klorid, 4-metoxi-benzoil-klorid, 3-metil-benzoil-klorid, metánszulfonsav-klorid, benzolszulfonsav-klorid, dimetil-karbamoil-klorid, etil-izocianát, fenil-izocianát, 4-klór-fenil-izocianát,-metil-izocianát, 4-toluol-szulfonsav-klorid, dimetil-szulfamoil-klorid, metil-izotiocianát, butil-izocianát, hexil-izocianát, allil-izotiocianát és fenil-izotiocianát említhetők.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletü vegyületek jellemző példáiként az alábbi felsorolásban megadott R, és R2 helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletü vegyületek említhetők:
Rí R2
—H benzoil-amino-metil-
-ch3 benzoil-amino-metil-
-c2h5 benzoil-amino-metil-
-c3h7 benzoil-amino-metil-
-c4h9 benzoil-amino-metil-
-c6hu benzoil-amino-metil-
-c6h13 benzoi 1-amino-metil-
-c7h16 benzoil-amino-metil-
—c8h17 benzoil-amino-metil-
-c10h21 benzoil-amino-metil-
-c12h25 benzoil-amino-metil
—H 4 -nitro -benzoil -amino -meti 1 -
-c9H19 4-nitro-benzoil-amino-metil-
—H p-toluil-amino-metil-
-ch3 p-toluil-amino-metil-
-c8h17 p -toluil-amino -metil -
—H 4-metoxi-benzoil-amino-metil-
-2s
180 421
Rt R2 r4 r2 —CaH5 4-metoxi-benzoil-amino-metil—H 4-toluolszulfamido-metil—CH3 4-toluolszulfamido-metil—CaHs 4-toluolszulfamido-metil.
—C4H, 4-toluolszulfamido-metil—C,H15 4-toluolszulfamido-metil—C8H19 4-toluolszulfamido-metil—CuH23 4-toluolszulf amido -metil—H benzolszulfamido-metil—CH3 benzolszulfamido-metil—CeH17 benzolszulfamido-metil—H 4-klór-benzolszulfamido-metil—CHa 4-klór-henzolszulf amido-metil—H N’-metil-ureido-metil-(-CHa-NH-CO-NH-CH3) —CHa N’-metil-ureido-metil—C6H13 N’-metil-ureido-metil—H N’-fenil-ureido-metil—CH3 N’-fenil-ureido-metil—C7Hi6 N’-fenil-ureido-metil—H acetil-amino-metil—CH3 acetil-amino-metil—C2H6 acetil-amino-metil—CgH17 acetil-amino-metil—H propionil-amino-metil—CH3 propionil-amino-metil—H butiril-amino-metil—C2H5 butiril-amino-metil—H heptanoil-amino-metil—CH3 heptanoil-amino-metil—H n-nonanoil-amino-metil—CeH13 n-nonanoil-amino-metil—H N-metil-N-benzoil-amino-metil—CH N-metil-N-benzoil-amino-metil—H N’-metil-tioureido-metil(_CHs-NH-CS-NH-CH3) —CH3 N’-metil-tioureido-metil- — H N’-fenil-tioureido-metil- (—CH2—NH—CS—NH—CeH6) — C4H9 N’-fenil-tioureido-metil- —H etoxikarbonil-amino-metil—CH3 etoxikarbonil-amino-metil—H metánszulfonil-amino-metil(_CH3-NH-SO2-CH3) — CH3 metánszulfonil-amino-metil- —H dimetil-aminoszulfonil-amino-metil· [_CH2-NH-SO2-N(CH3)2] —C2H5 dimetil-aminoszulfonil-amino-metil· —H n-butil-amino-metil—CH3 n-oktil-amino-metil—CH3 dimetil-amino-metíl—H karboxil- (—COOH) —H etoxikarbonil—CH3 karboxil—C8H17 karboxil—CH3 etoxikarbonil—H karbamoil- (—CONH2) —CH3 karbamoil- — H propánszulfonil-ammo-metil- (- CH2—NH - SO3—C3-H7) —H hidroxi-metil—CH3 hidroxi-metil—H acetoxi-metil-
- CHa acetoxi-metil-
- H oktiloxikarbonil-
- CH3 oktiloxikarbonil-
- C6H13 oktiloxikarbonil-
- CH2—CH2—OH benzoil-amino-raetil-
- CH, (2-ciano-etil) -amino -metil- (-CH2-NH-CH2--CH2-CN)
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatban inhibitorként a következő indikációs területeken alkalmazhatók: praediabetes, gastritis, székrekedés, a gyomor-béltraktus fertőzései, meteorismus, felfúvódások, caries, atherosclerosis, magas vérnyomás, különösen pedig adipositas (elhájasodás), diabetes és hyperlipaemia.
A találmány szerinti új vegyületeket a hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények a hatásspektrum kiszélesítése céljából a glükozid-hidroláz-inhibitorok kombinálhatok is oly módon, hogy e kombinációk tagjai egymást hatás szempontjából kölcsönösen kiegészítsék; az ilyen kombinált készítményekben a találmány szerinti inhibitorok vagy egymással, vagy más, már ismert ilyen hatású inhibitorokkal kombinálhatok. így például előnyös lehet a találmány szerinti szacharáz-inhibitorok ír ár ismert amiláz-inhibitorokkal való kombinálása.
Egyes esetekben a találmány szerinti inhibitorok?,t előnyösen kombinálhatjuk más, már ismert orális antidiabetikus szerekkel, mint a béta-citotrop szulfonil-karbamid-származékokkal és/vagy a vércukorszintre ható biguanidokkal, vagy pedig a vérlipoid-szintjét csökkentő hatóanyagokkal, például klofibráttal, vagyis 2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészterrel, továbbá nikotinsavval, kolesztiraminnal vagy hasonlókkal is.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat gyógyszerkészítményekben alkalmazhatni ik önmagukban, hígítás nélkül, például porok alakja bán vagy zselatinkapszulába töltve, vagy pedig v;vó'anyagokkal kombináltan, a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában.
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti inhibitorokat kisebb vagy nagyobb mennyiségi arányokban, például 0,1%—99,5%-ban tartalmazhatja k, nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható inért vivőanyag kíséretében; vivőanyagként egy- vagy többféle szilárd, félszilárd vagy folyékony higítószer, töltőanyag, továbbá adott esetben nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható inért gyógyszerészeti segédanyagok hozzáadásával. Az ilyen gyógyszerkészítményeket célszerűen adagolási egységek, vagyis fizikailag különálló, meghatározott mennyiségű inhibitort tartalmazó egységek alakjában készítjük el, amelyek hatóanyagtartalma a kívánt gátlóhatás eléréséhez szükséges mennyiség törtrészének vagy többszörösének felel meg. Az ilyen adagolási egységek 1, 2, 3, 4, vagy több egyszeri adagot, vagy pedig az egyszeri adag felét, harmadát vágj7 negyedét tartalmazhatják. Az egyszeri adag célszerűen elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz ahhoz, hogy egy előre meghatározott rend szerinti adagolás esetén a kívánt gátlóhatást kifejtse, mi mellett a napi adag teljes egészét,
-3Ί
180 421 felót, harmadát vagy negyedét általában a fő- és niellékétkezésck alkalmával adjuk be a nap folyamán.
A találmány szerinti gátlószerrel együtt beadhatók más gyógyászati szerek is. Bár a találmány szerinti gátlószer egyszeri adagját és adagolási rendjét esetenként a kezelendő személy korának, testsúlyának, állapotának, a megbetegedés fajtájának és súlyosságának a figyelembevételével az orvos gondos mérlegelése alapján állapítják meg, irányelvként megadható, hogy a napi adag 1 kg testsúlyra számítva 0,1 mg és körülbelül 100 mg között lehet. Bizonyos esetekben azonban kielégítő gyógyászati hatást érhetünk el a fent megadottnál kisebb adagoknál is, míg más esetekben a megadott adagoknál nagyobb adagok alkalmazása is szükségessé válhat.
A találmány szerinti szer orális alkalmazásban, szilárd vagy folyékony adagolási egységekben, például porok, tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, szuszpenziók, oldatok és hasonlók alakjában alkalmazható.
A porokat általában a hatóanyag megfelelő mértékű aprítása és valamely ugyancsak felaprított gyógyszerészeti vivőanyaggal való összekeverése útján állítjuk elő. Bár vivőanyagként emészthető szénhidrátok, mint keményítő, tejcukor, szacharóz vagy glükóz is alkalmazhatók, mint általában az ilyenfajta készítményekben, a találmány szerinti szerek esetében kívánatos valamely nem metabolizálható szénhidrát, például valamely cellulózszár· mazék vivőanyagként való alkalmazása.
A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá édesítőszereket, ízesítőadalékokat, tartósító szereket, diszpergálószereket és színezőanyagokat is.
A kapszulázott készítmények előállítása úgy történhet, hogy a fent ismertetett módon porkeveréket állítunk elő és ezt kész zselatinokba töltjük. A porkeverékhez kapszulákba történő töltés előtt csúsz-tatószereket, például szilikagélt, talkuniot, magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot vagy szilárd polietilén-glikolt is adhatunk. A keverékhez adhatunk továbbá oldásközvetítő adalékokat, valamint a szétesést megkönnyítő adalékokat, például ágárágárt, kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot és hasonlókat is, hogy a kapszulák bevétele után a gát lőszernek a szervezet általi hasznosítását megkönynyítsiik.
Tabletták előállítása céljából például porkeveréket állítunk elő finom vagy durvaszemcsés alakban, ehhez valamely csúsztatószert és a szétesést megkönnyítő szert adunk, majd ezt a keveréket tablettákká sajtoljuk. A porkeveréket a megfelelő módon felaprított, hatóanyag és valamely hígítószer vagy más fentebb említett vivőanyag összekeverése útján állítjuk elő; adott esetben kötőanyagot, például karboxiraetil-cellulózt, alginátokat, zselatint vagy polivinil-pirrolidont, az oldódást késleltető szeri, például paraffint vagy a hatóanyag felszívódását gyorsító szert, például valamely kvaternersót és/vagy valamely adszorbenst, például bentonitot, kaolint vagy dikalciuni-foszfátot adunk hozzá. A porkeveréket valamely kötőanyag, például szirup, keményítőpép, akácia-nyák, cellulózszármazék4 vagy polimer-oldat hozzáadásával granulálhatjuk, majd az így kapott terméket egy durva szitán átnyomjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a porkeveréket tablettázógépbe visszük, és az így kapott, egyenlőtlen kialakítású alaktesteket a kívánt szemcsenagyságra felaprítjuk. Annak érdekében, hogy a kapott szemcsés anyag a tablettázógép szájnyílását ne tömje el, a szemcsézett anyaghoz simítószert·, például sztearinsavat, valamely sztearát-sót, talkumot vagy ásványi olajat is adhatunk. Az így sikamlóssá tett keveréket azután tablettákká sajtoljuk. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a hatóanyagot valamely szabadon ömleszthető inért vivőanyaggal keverjük össze és ezt, a keveréket — a szemcsésítési és felaprítási művelet elhagyásával — közvetlenül tablettákká sajtoljuk. A fenti módon előállított tablettákat valamely átlátszó vagy átlátszatlan bevonattal, például sellak-, cukor-, polimer- vagy polírozott viaszbevonattal is elláthatjuk. A bevonószerhez adhatunk színezőanyagokat is, például abból a célból, hogy a különböző adagolási egységeket különböző színek segítségével különböztessük meg egymástól.
Az orális beadás céljaira szolgáló folyékony kiszerelési formák, például oldatok, szirupok vagy elixirek szintén előállíthatok adagolási egységek alakjában, úgy, hogy a készítmény egy meghatározott mennyisége mindenkor meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon. A szirup előállítása oly módon történhet, hogy a hatóanyagot valamely erre alkalmas ízesítőszereket tartalmazó vizes oldatban oldjuk. Az elixírek előállítására nem toxikus alkoholos vivőanyagokat alkalmazunk. A szuszpenziókat oly módon állít juk elő, hogy a hatóanyagot valamely nem toxikus folyékony vivőanyagban diszpergáljuk. Adhatunk az ilyen folyékony készítményekhez oldásközvetítőket, illetőleg emulgeálószereket, mint etoxilezett izosztearil-alkoholokat és/vagy polioxietilén-szorbit-észtereket, továbbá tartósítószereket, ízjavító adalékokat , például mentaolajat vagy szacharint és hasonlókat is.
Az adagolási előírásokat a kapszulákon is megadhatjuk.
Az adagolás szabályozása céljából előállíthatunk a hatóanyagot időben elnyújtva felszabadító készítményeket is, például a hatóanyagnak valamely polimer-anyagba, viaszba vagy hasonlókba történő bevitele útján.
A fent ismertetett gyógyszerkészítményeken kívül előállíthatunk a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó élelmiszereket is. Ebből a célból a hatóanyag bevihető például cukorba, kenyérbe, burgonyatermékekbe, gyümölcslevesbe, sörbe, csokoládéba vagy más cukrászati készítményekbe, konzervekbe, például gyümölcsízekbe; ilyen esetekben legalább egyfajta találmány szerinti inhibitor gyógyászatilag hatásos mennyiségét visszük be az említett élelmiszerek vagy élvezeti szerek megfelelő mennyiségébe.
A találmány szerinti hatóanyagok felhasználásával előállított élelmiszerek és tápszerek alkalmasak lehetnek az anyagcserezavarokban szenvedő betegek, valamint egészséges személyek diétájában való felhasználásra is; egészséges emberek az anyagosé
180 421 rezavarok megelőzésére alkalmazhatják az ilyen készítményeket.
A találmány szerint előállítható inhibitorok az állatok takarmányozásában is felhasználhatók, abból a célból, hogy az állat nemkívánatos zsírgyarapodását a kívánatos, zsírban szegény húsban (sovány húsban) való gyarapodás érdekében visszaszorítjuk. Ez különös jelentőséggel bírhat a mezőgazdaságban a haszonállatok táplálása, például a sertéshizlalás terén, de jelentősége lehet másfajta haszonállatok és dísz-állatok táplálásában is. A találmány szerinti inhibitorok alkalmazásával jelentős mértékben elősegíthetjük továbbá az állatok takarmányozásának racionalizálását, mind időben, mind pedig mennyiségi vagy minőségi szempontból. Minthogy ezek az inhibitorok az emésztés bizonyos mértékű késleltetését okozzák, ezzel meghosszabbítják a tápanyagnak az emésztőcsatornában való tartózkodási idejét, ami által a takarmányszükséglet csökkentése is elérhető. Emellett a találmány szerinti inhibitorok alkalmazásával sok esetben számottevő megtakarítás érhető el az értékes fehérje-takarmányokban.
Így tehát a találmány szerint előállítható hatóanyagok gyakorlatilag az állat-takarmányozás minden területén alkalmazhatók az állat zsírban való gyarapodásának csökkentésére és a fehérjetakarmány-felhasználás részleges megtakarítására.
A találmány szerinti hatóanyagok hatékonysága messzemenően független az állatok fajtájától és nemétől. Különösen értékeseknek bizonyultak ezek a hatóanyagok az olyan állatok takarmányozásában, amelyek vagy általában, vagy bizonyos életszakaszokban hajlamosak az erősebb zsírképzésre.
A találmány szerinti inhibitoroknak a zsírképződés mérséklésére és a fehérjetakarmányok szükséges mennyiségének csökkentésére történő alkalmazása például a következő haszonállatok illetőleg kedvtelésből tartott állatok esetében lehet előnyös: melegvérű állatok, mint szarvasmarhák, sertések, lovak, birkák, kecskék, kutyák, macskák, nyulak, prémes állatok, például nyérc és csincsilla, kedvtelésből tartott állatok, mint tengerimalacok, hörcsögök, laboratóriumi és állatkerti állatok, például patkányok, egerek, majmok stb.; szárnyasok, mint broiler-csirkék, tyúkok, libák, kacsák, pulykák, galambok, papagájok és kanárimadarak; hidegvérű állatok, mint halak, például pontyok; hüllők, mint kígyók stb.
Áz állatok táplálása során a kívánt hatás eléréséhez szükséges hatóanyag-mennyiség a hatóanyagok előnyös tulajdonságai folytán széles határok között változtatható. A napi adag 1 kg takarmányra számítva körülbelül 0,1 mg és 1,0 g között, különösen l mg és 100 mg között lehet. A találmány szerinti hatóanyagokkal való kezelés időtartama néhány órától vagy naptól több évig is terjedhet. Az alkalmazandó hatóanyag-mennyiség, valamint az adagolás célszerű időtartama szorosan összefügg az állattáplálás céljával is. Függ továbbá az állat fajtájától, nemétől, korától, egészségi állapotától és takarmányozási módjától; az adott esetben legcélszerűbb adagolási módot a szakember e körülmények figyelembevételével könnyen megállapíthatja.
A találmány szerinti hatóanyagokat a szokásos módokon adhatjuk be az állatoknak. A beadás módja általában az állat fajtájától, viselkedési módjától és általános állapotától függ. így adhatjuk a hatóanyagot naponta egy vagy több adagban, szabályszerű vagy szabálytalan időközökben, orális úton. Αλ orális beadási mód célszerűségi okokból, különösen az.állatok táplálék- és/vagy italfelvételi ritmusának figyelembevételével, rendszerint előnyösebb, mint az esetleg tekintetbe jövő más beadási módok.
A találmány szerinti hatóanyagok beadása tiszta hatóanyag alakjában, vagy előre elkészített készítmények alakjában történhet; a készítményeken például preraixek, továbbá tetszőleges fajtájú nem toxikus, inért vivőanyagokkal készített keverékek, valamint az állatok szokásos táplálékának illetőleg az. alkalmazott takarmánykeverékek egy részébe bekevert hatóanyagok értendők. Alkalmazhatók a találmány szerinti hatóanyagok az állatok ivóvizébe bekevert alakban is.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítmények tartalmazhatnak egyéb tápanyagokat vagy hatóanyagokat, ásványi sókat, nyomelemeket, vitaminokat, fehérjéket, energiahordozókat (például keményítőt, cukrot, zsírokat), színezőanyagokat és/vagy ízesítőanyagokat, továbbá egyéb ti karmányadalékokat, mint az állatok növekedését elősegítő szereket is. A találmány szerinti hatóanyagokat az állatoknak a táplálékfelvétel előtt, a táplálékfelvétellel egyidejűleg, vagy azt követően is beadhatjuk.
A találmány szerinti hatóanyagoknak az állattakarmányozásban való alkalmazása esetén legelőnyösebb a hatóanyagnak a takarmánnyal és/vagy az ivóvízzel együtt történő beadása; ennek során a beadandó hatóanyag-mennyiséget a takarmány éf./vagy ivóvíz teljes mennyiségébe vagy annak csupán egy részébe keverhetjük be.
A hatóanyagoknak a takarmányba, és/vagy ivóvízbe történő bekeverése történhet oly módon, hogy a tiszta hatóanyagot keverjük be, előnyösen finoU an elosztott állapotban a takarmányba, illetőleg az ivóvízbe, de történhet a hatóanyagnak a takarn ányhoz illetőleg ivóvízhez való adása valamely emészthető, nem toxikus vivőanyag felhasználásával előre elkészített készítmény, adott esetben pren ix vagy takarmány-koncentrátum alakjában is.
A takarmány és/vagy az ivóvíz a találmány szerinti hatóanyagokat például 0,001% és 5,0% közötti, különösen 0,02 gúly% és 2,0 súly% közötti koncentrációban tartalmazhatja. A hatóanyagnak a takarmányban és/vagy ivóvízben való optimális koncentrációja elsősorban az állat által elfogyasztott takarmány és/vagy ivóvíz mennyiségétől függ; a szakember a kívánatos koncentrációt az említett körülmények figyelembevételével könnyen megá lapíthatja.
A találmány szerinti hatóanyagok alkalmazása szempontjából a takarmány fajtája és összetétele mm bír jelentőséggel. Alkalmazható a találmány szerinti hatóanyagokkal bármely szokásos, keresked dmi forgalomban levő vagy különleges összetételű takarmány, amely az állat kiegyenlített táplálására, az energiahordozók és fehérjcanyagok valamint vitaminok és ásványi anyagok szükséges egyensúlyának betartásával kielégíti az állat táplálkozási
-511
180 421 igényeit. Állhat például a takarmány növényi anyagokból, mint olajpogácsa-darából, gabonadarából, gabona-melléktermékekből, továbbá szénából, erjesztett anyagokból, répából és más takarmánynövényekből, továbbá állati anyagokból, például hús- és haltermékekből, csontlisztből, zsírokból, vitaminokból, például A-, D-, E-, K- és B-vitaminkomplexből, különleges fehérje-forrásokból, mint élesztőből; tartalmazhat bizonyos aminósavakat és ásványi anyagokat, mint nyomelemeket, például foszfort, vasat, cinket, mangánt, rezet, kobaltot, jódot stb.
A premixek a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen körülbelül 0,1% és 50%, különösen 0,5% és 5,0% (súly szerint) közötti mennyiségben tartalmazhatják, tetszőleges emészthető vivőanyagok és/vagy ásványi sók, például takarmány-mészkarbonát kíséretében; az ilyen premixek előállítása a szokásos keverési eljárásokkal történhet.
A keveréktakarmányok előnyösen 0,001—5,0 súly%, különösen 0,02—2,0 súly% mennyiségben tartalmazhatnak valamely találmány szerinti hatóanyagot, a keverék-takarmányok szokásos egyéb alkotórészei, például gabonadara, gabona-melléktermékek, olajpogácsa-dara, állati fehérjék, ásványi anyagok, nyomelemek és vitaminok kíséretében. Az ilyen keveréktakarmányok előállítása ugyancsak a szokásos keverési módszerekkel történhet.
A premixekben és keveréktakarmányokban a találmány szerinti hatóanyagokat adott esetben a hatóanyagot felület-bevonás útján védő anyagokkal, például nem toxikus viaszokkal vagy zselatinnal védhetjük a levegő, fény és/vagy nedvesség behatásával szemben.
Szárnyas állatok számára való kész keveréktakarmány a találmány szerinti hatóanyag felhasználásával például a következő összetételben állítható elő: 200 g búza, 340 g kukorica, 360,3 g szójadara, 60 g marhafaggyú, 15 g dikalciura-foszfát, 10 g kalcium-karbonát, 4 g jódozott konyhasó, 7,5 g vitaminásványisókeverék és 3,2 g hatónyag-premix; ezeknek az anyagoknak a gondos összekeverése útján 1 kg keveréktakarmányt kapunk.
Az említett vitaminásványisókeverék a következő anyagokból áll: 6000 NE A-vitamin, 1000 NE l)3-vitamin, 10 mg E-vitamin, 1 mg K3-vitamin, 3 mg riboflavin, 2 mg piridoxin, 20 mg B12-vitamin, 5 mg kalcium-pantotenát, 30 mg nikotinsav, 200 mg kolin-klorid, 200 g mangán-szulfát. H20, 140 mg cinkszulfát. 7H2O, 100 mg vas (Il)-szulfát. 7H2O és 20 mg réz (Il)-szulfát. 5H2O.
A hatóanyag-premix a kívánt mennyiségű, például 1600 mg találmány szerinti hatóanyag mellett 1 g DL-metionint, továbbá 3,2 g premixhez szükséges mennyiségű szójalisztet tartalmaz.
Sertések számára alkalmas keveréktakarmány valamely (I) általános képletü hatóanyag felhasználásával például az alábbi összetételben állítható elő: 630 g takarmánygabona-dara (amely 200 g kukoricadarából, 150 g árpadarából, 150 g zabdarából és 130 g búzadarából áll), 80 g halliszt, 60 g szójadara, 58,8 g tápiókaliszt, 38 g sörélesztő, 50 g vitaminásványisókeverék sertések számára (például a szárnyas állatok számára fentebb megadott összetételben), 30 g lenmagpogácsa-liszt, 30 g kukorica-csiriztakarmány, 10 g szójaolaj, 10 g melasz és 2 g hatóanyag-premix (például a szárnyastakarmány esetében fentebb megadott összetételben); a fenti anyagok gondos összekeverése útján 1 kg keveréktakarmányt kapunk.
A fent megadott takarmánykeverékek különösen csirkék illetőleg sertések felnevelésére és hizlalására alkalmasak; ugyanilyen vagy hasonló összetételű keveréktakarmányok felhasználhatók azonban másfajta állatok felnevelésére és hizlalására is.
A találmány szerinti inhibitor hatóanyagok külön-külön vagy egymással tetszőleges arányban összekeverve is alkalmazhatók.
Szacharáz-gátlási próba in vitro
Az in vitro szacharáz-gátlási próba lehetővé teszi valamely anyag enzimgátló aktivitásának meghatározását, a szolubilizált intesztinális diszacharid-komplex inhibitor jelenlétében mutatott aktivitásának a vizsgálandó inhibitor távollétében mutatott aktivitással (az úgynevezett 100%-értékkel) való összehasonlítása útján. A gátlási próba specifikusságát meghatározó szubsztrátumként glükóztól gyakorlatilag mentes szacharózt (glükóztartalom 100 ppm alatt) alkalmaznak; az enzimaktivitás meghatározása a felszabadított glükóz mennyiségének spektrofotometriás meghatározásán alapul; glükóz-dehidrogenázt és nikotinamid-adenin-dinukleotidot alkalmaznak kofaktorként.
Szacharáz-inhibitor-egységen (SIE) az az inhibitor-aktivitás értendő, amely egy meghatározott próbamennyiségben az adott szacharolitikus aktivitást egy egységgel (szacharáz-egység — SE) csökkenti; a szacharáz-egységen az az enzim-aktivitás értendő meghatározás szerint, amely adott kísérleti körülmények között percenként egy mikromól szacharózt hasít és ezzel egy mikromól glükózt (amelyet a vizsgálatban meghatároznak) és egy mikromól fruktózt (amelyet a vizsgálatban nem határoznak meg) szabadít fel.
Az intesztinális diszacharidáz-komplexet sertésvékonybél-nyálkahártyából nyerik, tripszinnel történő emésztés, 66%-os etanolból —20 °C hőmérsékleten történő lecsapás, a csapadék 100 millimólos, 7,0 pH-értékű foszfát-pufferoldatban való oldása és ugyanilyen pufferoldattal szemben történő dialízis útján.
mikroliter vizsgálandó oldathoz, amelyet úgy állítunk be, hogy a vizsgálandó anyag extinkciója legalább 10%-kal, de legfeljebb 25%-kal a 100%-érték extinkciója alatt legyen, az intesztinális diszacharidáz-komplex 0,1 mólos 6,25 pH-értékű maleinát-pufferoldattal készült hígításának 100 mikroliternyi mennyiségét adják és az elegyet 37 °C hőmérsékleten 10 percig előinkubáltatják. A diszacharidáz-komplex említett hígítását 0,1 SE/ml aktivitásra állítják be.
Ezután 100 mikroliter 0,4 mólos szacharóz(„SÉRV A 35579”) oldat (0,1 mólos, 6,25 pH-értékű maleinát-pufferoldatban) hozzáadása útján megkezdik a szacharolitikus reakciót, majd 37 °C hőmérsékleten 20 percig történő inkubálás után megszakítják a reakciót 1 ml glükóz -dehidrogenázreagens
180 421 (1 üvegcse glükóz-dehidrogenáz-mutarotáz liofilizált elegy „MERŐK 14053”) és 331,7 mg béta-nikotinamid-adenin-dimikleotid (szabad sav, „BOEHRINGER”, I tisztasági fok) 250 ml 0,5 mólos, 7,6 pH-értékű t rísz-puff errel készített oldatának hozzáadása útján. A felszabadított glükóz mennyiségének meghatározása céljából az elegyet 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáltatják, majd 340 nm-nél fotometrálják egy enzimet szacharóz nélkül tartalmazó reagens-vakpróbával szemben.
Az inhibitorok gátló-aktivitásának kiszámítását megnehezíti az a körülmény, hogy már a vizsgálati rendszer csekély mértékű változásai, például a 100%-értéknek vizsgálatonként kissé változó nagysága is el nem hanyagolható befolyással van a vizsgálat eredményére. Ezt a nehézséget oly módon lehet kiküszöbölni, hogy minden egyes vizsgálatnál egy párhuzamos standard-vizsgálatot is végzünk; standardként egy C25HJ3O18N képletü szacharáz-inhibitor alkalmazható, amelynek specifikus gátlási aktivitása 77 700 SIE/g és amely 10—20 ng menynyiségekben való alkalmazás esetén a fent megadott nagyságrendű gátlási értékeket ad. A 100-értéknek 340 nm-nél mutatott extinkciója és a standard által gátolt próba-minta extinkciója közötti különbség ismeretében, a bevitt inhibitor-mennyiség figyelembevételével, a 100%-érték és a vizsgálandó oldat által gátolt próba-minta közötti extinkeió-különbségből ismert módon ki lehet számítani a grammonkénti szacharáz-inhibitor-egységekben (SIE/g) kifejezett specifikus gátlási aktivitást.
Példa száma Aktivitás (SIE/g)
37. 1 344 210
38. 155 400
39. 1 390 830
40. 310 800- 466 200
41, 380 730
42. 916 860
43. 497 280
44. 714 840
45. 388 500
46. 1 600 620
48. 1 655 010
52. 310 800
53. 194 250
54. 341 880
55. 1149 960
50. 209 790
57. 1 437 450
58. 1 118 880
59. 1 460 760
60. 777 000
61. 132 090
65. 264 181
1. példa
A kiindulási anyag előállítása
2,6-Imino-2-hidroximetil-2,6-didezoxi-L-ido-(L-gulo) -hexonsav-nitril
Az in vitro szacharóz-inbihitor vizsgálat eredményei
Példa száma Aktivitás (SIE/g)
2. 3. 85 470 62 160
4. 27 195
5. 62 160
6. 38 850
7. 58 275
8. 31080
9. 279 720
11. 38 850
12. 2 354 310
13. 139 860
17. 77 700
18. 132 090
19. 1 631 700- 3 108 000
20. 139 860
21. 54 390
22. 23 310
23. 365 190
27. 466 200
28. 77 700
29. 31080
30. 1 235 430
31. 590 520
32. 489 510
33. 1 313 130
34. 893 550
35. 481 740
36. 1 149 960
46,6 g 6-amino-6-dezoxi-L-szorbofuranóz-hidroklorid-monohidrát 200 ml 0,5 n sósavoldattal készí35 tett oldatához 14,7 g nátrium-cianidot adunk és az e'egyet 3 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet vákuumban, 25 °C hőmérsékleten híg sziruppá pároljuk be, 200 ml 1:1 arányú metanol-etanol elegyet a lünk hozzá és a levált sót kiszűrjük. A szűrletet 40 vákuumban, 25 °C hőmérsékleten bepároljuk, a maradékként kapott kristályos szilárd anyagot etan diai elkeverjük, leszívatjuk, majd a szűrőn etan diai és dietil-éterrel mossuk. Ily módon 34,5 g (az elméleti hozam 92%-a) színtelen kristályos ter45 méket kapunk, amely bomlás közben 156 °C on olvad.
1, -érték az (1) futtatószerben: 0,194 Ε,-érték az (2) futtatószerben: 0,119 Ιί,-érték az (3) futtatószerben: 0,6 (1) futtatószer: kloroform, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 6:4:1 tf. arányai elegye (2) futtatószer: kloroform, etil-acetát, metanol és
25%-os ammónium-hidroxid-oldat 55 40:40:30:1 tf. arányú elegye (3) futtatószer: etil-acetát, metanol, víz és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 120:70: :10:2 arányú elegye
2. példa
2-Aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (X) képletü vegyület g 2,6-imino-2-hidroximetil-2,6-didezoxi-L-ido-i'L-guloj-hexonsav-nitrilt 200 ml vízben oldunk, 65 az oldathoz Raney-nikkel katalizátort adunk és
-Ί15
180 421
3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük és a szűrletként kapott oldatot vákuumban, 25 °C hőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml metanollal 40 °C hőmérsékleten elkeverjük, majd szűrési segédanyag hozzáadása után leszűrjük. A kapott világossárga szűrletet bepároljuk; maradékként sárgás hab alakjában kapunk 11,4 g (X) képletül 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint (az elméleti hozam 75%-a).
Ráérték (Merek „Kieselgel 60 Γ 254”, kész vékonyréteg-kromatográfiai lemezeken; metanol, kloroform és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 90:60:60 arányú elegyében): 0,34
3. példa 2-Benzoilammometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XI) képletü vegyület
2,0 g 2-Aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint 20 ml 1:1 arányú metanol—vízelcgyben oldunk, 1,45 ml trietil-amint (adunk hozzá és az elegyet —10 °C hőmérsékletre hűtjük. 1,635 g benzoil-klorid hozzáadása után az elegyet 30 percig —10 °C hőmérsékleten, majd 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot azután vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot 40 ml 2:1 metanol—-víz elegyben oldjuk. Az oldatot egy 40 cm hosszú és 3 cm széles oszlopra viszsziik, amely H+-alakban levő kationcserélő gyantával van töltve. Az oszlopot először 1 liter 2 : 1 arányi! metanol—víz eleggyel mossuk, majd 2 : 1 metanol—víz eleggyel készített 0,1%-os amniónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk és az oldatot állni hagyjuk, miközben hamarosan megkezdődik a termék kikristályosodása. Az elegyet kevés izopropanollal hígítjuk, a kristályos terméket lcszívat.juk, izopropanol és dietil-éterrel mossuk. Ily módon 0,8 g (XI) képletü 2-benzoilamino-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk, amely 154—156 °C-on olvad.
Ráérték az (1) futtatószerben: 0,374
4. példa
2-(4-Nitro-bcnzoilamino-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin
5,4 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint 50 ml 1 : 1 arányú metanol—víz elegyben oldunk, 3,92 ml trietil-amint adunk hozzá és —5 °C hőmérsékleten 5,44 g 4-nitro-benzoilkloridot adunk az elegyhez. Az elegyet azután 24 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot éter és víz kétfázisú elegyével felvesszük és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist éterrel egyszer extraháljuk, majd bepároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk és egy 120 cm hosszú és 4 cm széles oszlopra visszük, amely álló fázisként cellulózt és .mozgó fázisként 99%-os acetont tartalmaz. Az oszlopot először 99%-os, majd 95%-os, végül 90%-os acetonnal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon
2,6 g 2-(4-nitro-benzoilammo-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk.
R,-érték (Merek „Kieselgel 60” kész vékonyrétegkromatográfiai lemezeken; futtatószer: kloroform, etil-acetát, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 80 : 80 : 80 : 2 arányú elegye): 0,19
R,-érték az (1) futtatószerben: 0,383
5. példa
A 4. példában leírttal egyező módon, a megfelelő kiindulási anyagokból 2-(4-metoxi-benzoilaminometil) -2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint állítunk elő.
Ráérték az (1) futtatószerben: 0,407.
6. példa
A 4. példában leírttal egyező módon, a megfelelő kiindulási anyagokból 2-(4-klór-benzoilamino-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint állítunk elő.
Rf-érték az (1) futtatószerben: 0,402
7. példa
2-(4-Toluolszulfamido-metil) -2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XII) képletü vegyület.
3,7 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint 40 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyben oldunk és 0 °C hőmérsékleten 4,2 g 4-toluolszulfokloridot adunk az oldathoz. Az elegyet 30 percig 0 °C, majd 1 óra hosszat 20 °C és végül 30 percig 50 °C hőmérsékleten keverjük, azután 30 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázishoz 3 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk, bepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk és az oldatot egy 100 cm hoszszú és 3 cm széles oszlopra visszük, amely álló fázisként cellulózt, mozgó fázisként pedig n-butanolt tartalmaz. Az oszlopot először tiszta n-butanollal, majd 97,5%-os n-butanollal, végül pedig 95%-os n-butanollal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 1,6 g (XII) képletü 2-(4-toluolszulfamido-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk sárgás hab alakjában.
R,-érték (Merek „Kieselgel 60” kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: kloroform, etil-acetát, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 80 : 80 : 80 : 2 arányú elegye): 0,28
R,-érték az (1) futtatószerben: 0,43
8. példa 2-Acetilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XIII) képletü vegyület
6,5 g nyers 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint 65 ml 1 : 1 arányú metanol—
-817
180 421 víz elegyben oldunk és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 5,1 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés vízben oldjuk, az oldatot a képződött ecetsav eltávolítása céljából egy OH~-alakban levő anioncserélőn keresztül leszűrjük és vízzel utánamosunk. A szűrletet hepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk és egy álló fázisként cellulózt, mozgó fázisként pedig butanolt tartalmazó, 120 cm hosszú és 3 cm széles oszlopra visszük. Az oszlopot először butanollal, majd 95%-os butanollal, végül pedig 90%-os butanollal eluáljuk és az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot forró metanolban oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szűrletet 30 ml térfogatra’ bepároljuk. A kívánt termék kristályos alakban kiválik; a kristályosodás teljessé tétele céljából az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályos terméket leszívatással szűrjük és metanollal mossuk. Ily módon 2,7 g (XIII) képletü 2-acetilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk, bomlás közben 196 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában.
9. példa l-Metil-2-benzoilammometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XIV) képletü vegyiilet
3,95 g 2-benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint 40 ml abszolút metanolban oldunk és az oldathoz előbb 3,24 ml ecetsavat, majd
7,8 ml vizes 35%-os formaldehid oldatot adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 1,36 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lassan felmelegedni, majd éjjelen át keverjük. Másnap az oldatot bepároljuk, a maradékot 40 ml 2 : 1 arányú metanol—víz elegyben oldjuk és az oldatot egy 40 cm hosszú és 3 cm széles, H+ -alakban levő kationcserólő gyantával töltött oszlopra visszük. Az oszlopot körül-beliil 1 liter 2 : 1 arányú metanol—víz eleggyel, majd 2 :1 arányú metanol—víz eleggyel készített 0,5°/0-os ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot abszolút metanolban oldjuk, az oldathoz szűrési segédanyagot adunk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 2,8 g (XIV) képletü l-metil-2-benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk sárgás színű hab alakjában. R,-érték (Merek „Kieselgel 60” kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: kloroform, etil-acetát·, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 80 : 80 : 80 : 2 arányú elegye): 0,2
Ráérték az (I) futtatószerben: 0,565
R,-érték a (2) futtatószerben: 0,159
10. példa
Az előző példában leírttal egyező módon, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával l-etil-2benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi® piperidint állítunk elő.
Rg-érték („Kieselgel 60” kész vékonyréteg-kromatográfiai lemezen; futtatószer: kloroform, etil-acetát, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 80 : 80 : 80 : 2 arányú 10 elegye): 0,42
R,-érték az (1) futtatószerben: 0,636
11. példa
2-Ammometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidroklorid, (XV) képletü vegyület g 2,6-imino-2-hidroximetil-2,6-didezoxi-L-ido-(L-gulo)-hexonsav-nitrilt — amelyet az 1. példá2θ bán leírt módon állítottunk elő — 200 ml vízben, Raney-nikkel jelenlétében, 3,5 bar nyomáson katalitikusán hidrogénezünk. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 80 ml n sósavoldatot adunk és az elegyet bepároljuk. A magg radékhoz metanolt adunk, aminek hatására a termék kristályos alakban kiválik. A kristályos terméket leszívatással leszűrjük és metanollal mossuk. Ily módon 12,4 g (XV) képletü 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidroklo,,θ ridot kapunk, amely bomlás közben 245 °C-on olvad.
12. példa
2-(N’ -Fenil-ureidometil) -2-hidroximetil -3,4,5-trihid35 roxi-piperidin, (XVI) képletü vegyület
7,95 g (30 mmól) 2-aminometil-2-hidroximetil-
3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot — amelyet a 11. példában leírt módon állítottunk elő 40 — 60 ml (60 mmól) n kálium-hidroxid-oldat és 60 ml metanol elegyében oldunk, majd az oldatot — 10 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 4,9 ml (42 mmól) fenil-izocianátot adunk cseppenként hozzá. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 5 óra 45 hosszat keverjük, majd további 2 ml fenil-izocianátot adunk hozzá és 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígít juk, majd éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, bepároljuk, a bepárlási maradékot kevés metanolban 50 oldjuk és egy 120 cm hosszú, 4 cm széles, álló fázisként cellulózt, mozgó fázisként pedig aeetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot előbb acetonnal, majd 95%-os acetonnal, végül 90%-os acetonnal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyré55 teg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 5,8 g (XVI) képletü 2-(N’-fenil-ureidometil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint 60 kapunk színtelen hab alakjában.
R,-crték az (1) futtatószerben: 0,294 Tömegspektrum : a legfontosabb csúcsértékek a felső tömeg-tartományban: jm/e = = 280; m/e = 186; m/e = 162 65
-919
180 421
13. példa 2-(N’-Allil-tioureidometil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XVII) képletü vegyület 2,65 g (10 mmól) 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot — amelyet a 11. példában leírt módon állítottunk elő — 20 ml n nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml metanol elegyében oldunk és az oldathoz jéggel való hűtés közben egyenként hozzáadjuk 2,0 ml allil-mustárolaj 20 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés metanollal elkeverjük, majd a nem oldódó sót kiszűrjük és a szűrletet egy 120 cm hosszú és 40 cm széles álló fázisként cllulózt, mozgó fázisként pedig acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot acetonnal, majd ezt követően növekvő víztartalmú vizes acetonnal eluáljuk. Az egyes) frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tártál mázzák-e a kívánt terméket. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 1,5 g 2-(N-allil-tioureido-metil)-2-hidroximetil-3, 4,5-trihidroxi-piperidint kapunk, csaknem színtelen amorf szilárd termék alakjában. Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsértékek a felső tömeg-tartományban: m/e = = 260; m/e = 234; m/e = 203; m/e = 162
Ráérték az (1) futtatószerben: 0,343 Ráérték a (3) futtatószerben: 0,483
14. példa N-Hidroxietil-2-benzoiIaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XVIII) képletü vegyület
4,44 g 2-benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5trihidroxi-piperidint — amelyet a 3. példában leírt módon állítottunk elő — 65 ml vízben oldunk, az oldathoz 1 csepp ecetsavat adunk, majd körülbelül 5 °C hőmérsékleten 6 ml etilén-oxidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük, majd a reakció befejezése után az elegyet bepároljuk, a maradékot körülbelül 40 ml 2 : 1 arányú metanol—víz elegyben oldjuk és az oldatot egy 20 cm hosszú és 3 cm széles, H * -alakban levő Amberlite IR 120 gyantával töltött oszlopra visszük. Az oszlopot 0,1%-os ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk, az egyes eluátum-frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt terméket. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 2,4 g (XVIII) képletü N-hidroxietil-2-benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk szilárd hab alakjában. Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsértékek a felső tömegtartományban: m/e = = 309; m/e = 291; m/e = 206; m/e = 188
Rt-érték az (1) fnttatószerben: 0,50
15. példa N-Nonil-2-benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XIX) képletü vegyület
2,96 g 2-benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint — amelyet a 3. példában leírt módon állítottunk elő — 40 ml metanol, 2 ml víz és 2,7 ml ecetsav elegyében oldunk és az oldathoz 5,7 ml nonán-aldehidet adunk. Az elegyet jégfürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,135 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet hűtés közben 30 percig, majd ezt követően szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, azután bepároljuk, a maradékot 30 ml 6 : 1 arányú metanol—víz elegyben oldjuk és az oldatot egy 30 cm hosszú és 3 cm széles, H+-alakban levő Amberlite IR 120 gyantával töltött oszlopra visszük. Az oszlopot metanol és víz 6 :1 arányú elegyével készített 0,2% ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk, az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt terméket. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként
2,6 g (XIX) képletü N-nonil-2-benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk csaknem színtelen olajszerű termék alakjában. Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsértékek a felső tömegtartományban:] m/e = 391; m/e = 373; m/e = 288; m/e = 228
R,-értók a (2) futtatószerben: 0,516
16. példa 2-(2-Nitro-benzolszulfamido-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XX) képletü vegyület
3,5 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot — amelyet a II. példában leírt módon állítottunk elő — 150 ml dimetil-formamidban 14 g kálium-karbonáttal 30 percig keverünk. Az elegyet azután 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 6,6 g 2-nitro-benzolszulfonsav-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 24 óra hosszat keverjük, majd leszívatással szűrjük és a terméket dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot víz és etil-acetát közötti megosztásnak vetjük alá, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist egy Amberlite IR 120 gyantával (H +-alakban) töltött oszlopra visszük és az előző példákban leírt módon tisztítjuk. Ily módon 2,6 g (XX) képletü 2-(2-nitro-benzolszulfamidometil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk sárgás hab alakjában.
Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsértékek a felső tömegtartományban: m/e = = 346; m/e = 186; m/e = 162 R,-érték az (1) futtatószerben: 0,34
17. példa N-Metil-2-dimetilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XXI) képletü vegyület
2,65 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot — amelyet a 11. példában leírt módon állítottunk elő — 30 ml metanol, 16 ml 35%-os formaldehidoldat és 3,6 ml ecetsav elegyében oldunk, majd az oldatot 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük le és 3,3 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmér-1021
180 421 sékleten 20 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot metanol és víz 6 : 1 arányú elegyében oldjuk és az oldatot egy 30 cm hosszú és 3 cm széles oszlopra visszük, amely H+alakban levő Amberlite IR 120 gyantát tartalmaz. Az oszlopot körülbelül 2 liter 6 :1 arányú metanol— víz eleggyel, majd ugyanilyen oldószereleggyel készített 0,2%-os ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt terméket. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként (XXI) képletü N-metil-2-dimetilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk, amelyet kevés acetonból kristályosítunk. Ily módon 1,4 g terméket kapunk, 76 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában.
18. példa 2-(Ciklododecilamino-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XXII) képletü vegyület
2,65 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot — amelyet a 11. példában leírt módon állítottunk elő — 21 ml vízben oldunk, majd az oldathoz 60 ml metanolt, 1,5 ml ecetsavat és 6 g ciklododekanont adunk. Oldódás után az oldathoz 1,35 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, az elegyet 18 óra hosszat keverjük, majd a kivált terméket leszívatással szűrjük és vízzel mossuk. Ily módon 2,4 g színtelen komplexet kapunk, amelyet a bázis felszabadítása céljából egy H+-alakban levő Amberlite IR 120 gyantát tartalmazó ioncserélő-oszlopra viszünk. Az oszlopot körülbelül 3 liter vízzel mossuk és a kívánt vegyületet 2%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerre] vizsgáljuk és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradék izopropanollal eldörzsölve kikristályosodik. Ily módon 1,8 g (XXII) képletü 2-(ciklododecil-aniino-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk, 171—172 °Con olvadó színtelen kristályos termék alakjában.
19. példa 2-(Hexiloxikarbonil-amino-metil)-2-hidroximetil-
3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XXIII) képletü vegyület
5,3 g 2-ammometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot — amelyet a 11. példában leírt módon állítottunk elő — 20 ml vízben oldunk, majd ehhez az oldathoz 30 ml metanolt és 8,4 ml trietil-amint adunk. Az így kapott oldatot 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 7,8 ml klór-hangyasav-hexilészter 30 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk cs az ctil-acctátos fázist vízzel mossuk. Ezt a mosófolyadékot egyesítjük a fentiek szerint elválasztott vizes fázissal és az így kapott vizes oldatot 80 g OH- -alakban levő Amberlite IR A 400 gyantával 1 óra hosszat keverjük, majd leszívatással szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés metanolban oldjuk és ezt az oldatot egy 120 cm hosszú és 4 cm széles oszlopra visszük, amely álló fázisként cellulózt, mozgó fázisként pedig acetont tartalmaz. Az oszlopot acetonnal mossuk, majd a kívánt terméket 95%-os acetonnal eluáljuk az oszlopról. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 2,4 g (XXIII) képletü 2-(hexiloxikarbonil-amino-metil)-2-hidroximetil-
3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk, csaknem színtelen sárga habszerű termék alakjában. R,-érték az (1) futtatószerben: 0,542 Rt-érték a (2) futtatószerben: 0,143
A fenti példákban leírt módszerrel az alábbi táblázatban felsorolt további hasonló (I) általános képlett! vegyiileteket állítottuk elő; a táblázatban az egyes termékek fizikai állandói mellett megadtuk azt a példát is, amely szerint — a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból — az illető vegyület előállítása történt.
A táblázatban szereplő vegyiileteket az (I) általános képletben Rj illetőleg R2 helyén álló szubsztituenseik megadásával határoztuk meg; a táblázat fejrovatában álló (A), (B) és (C) jelentése:
(A) : A vegyület előállítása a megadott számú pél- dában leírthoz hasonló módon történt (B) : A vegyület tömegspektrumának legfontosabb csúcsértékei (C) : R,-érték a megadott számú futtatószerben
Példa sorsz. R, R2
20. —Η heptanoil - amino-metil -
21. n θ11^23 benzoil-amino-metil-
22. —n—CJT, benzoil-amino-metil-
23. -ch3 n-heptanoil-amino-metil-
24. -n-CJT,. n -heptanoil - amino-metil-
(A) (B) m/e (C)
3. 273 162 0,453 (1)
15. 419 316 286 0,524 (2)
15. 321 218 0,421 (2)
9. 287 269 176 0,607 (1)
15. 399 288 0,879 (1)
-1123
180 421
Példa sorsz. Rx r2 (A) (B) m/e (C)
25. —n—C,1I15 benzoil-arnino-rnetíl- 15. 363 0,484 (2)
26. —n—C3H7 benzoil-amino-metil- 15. 260 230 307 0,389 (2)
27. —H nonanoil-amino-metil- 3. 204 314 0,495 (1)
28. —11 (4-dietilamino-1 -metil-butil)-amino-metil- 18. 301 162 333 0,415
29. —H p-nitro-benzolsulfonil-amino-nietil- 16. 258 243 162 346 0,34 (1)
30. —II N'-p-klór-fenil-ureido-metil- 12. 202 162 235 0,302 (1)
31. —H (p— Cl—C6H4)_nh—co—NI 1—ch2— N'-metil-ureido-metil- 12. 187 1G2 218 0,402 (3) 0,146 (1)
32. —II N'-etil-ureido-metil- 12. 187 162 232 0,119 (3) 0,198 (1)
33. —H (4 -etoxi-fenil) - ureido-metil - 12. 187 162 187 0,184 (3) 0,292 (1)
34. —II [4-(2'-etoxikarbonil-viniI)-fenil J-ureído-metil- 12. 163 163 217 0,352 (3) 0,368 (1)
35. 36. —H —Ή N'-benzil-ureido-metil- N'-(p-metil-fenil)-ureido-metil- 12. 191 187 162 187 162 106 187 0,419 (3) 0,307 (1) 0,328 (3) 0,311 (1)
37. —H N'-(m-trifIuormetil-fenil)-ureido-metil- 12. 162 133 187 0,377 (3) 0,321 (1)
38. 39. —H —H N'-dodecil-ureido-metil- N'-fenil-tioureido-metil- 13. 12. 162 161 187 169 162 234 0,454 (1)
40. —H N'-metil-tioureido-motil- 12. 203 162 234 0,222 (1)
41. —-H N'-eiklohexil-ureido-metil- 12. 203 162 286 0,308 (3) 0,352 (1)
42. 43. —H —TI N'-(p-nitro-fenil)-ureido-metil- N'-allil-ureido-metil- 13. 13. 187 162 99 op.: 206 °C 244 0,241 (1)
44. -CII3 N’-fenil-ureido-metil- 9. 187 162 201 0,217 (3) 0,426 (l)
176
119
-1225
180 421
Példa sorsz. R1 (A) (B) m/e (C)
45. —H N’-n-butil-ureido-metil- 13. 0,275 (3)
46. —II N'-(m-metil-feiiil)-ureido-nietr- 13. 187 162 133 0,315 (1)
47. —CII3 N'-feni] - tioureido - metil - 9. 0,692 (3)
48. —II N'-(p-f luor-fenil)-ureido-metil 13. 311 280 187 162 0,287 (1) 0,392 (1)
49. —H metoxi-acetil-amino-metil- O 13. 0,148 (1)
50. —H C2II5O^p_NH_C0_NH_CH _ c2h5- 13. 0,271 (1)
51. -CeH13 dihexil-amino-metil- 17. 0,825 (2)
52. —II Ν'- (5 -ciano-pentil) -ureido - met il- 13. 0,308 (1)
53. —H ureido-metil- 13. (ciánsavval) 0,0695 (1)
54. —H N'-(2.izobutiloxikarbonil-etil) ureido-metil- 13. 0,417(1)
55. —H metoxikarbonil - amino - metil- 19. 0,278 (1)
56. H N'-etoxikarbonil-metilureido-inetil 13. 0,28 (1)
57. H ctoxikarbonil-amino-metil 19. 0,36 (1)
58. H noniloxikarbonil-amino-metil 19. 0,56 (1)
59. H butoxikarbonil-amino-metil 19. 0,47 (1)
60. H dodeciloxikarbonil-amino-metil 19. 0,61 (1)
61. II N'-(ainino-hexilureido-metil) 2. (az 52. példa szerinti vegyületből) 0,09 (1)
62. II oleil- amino -metil 3. 0,63 (1)
63. példa 2-Hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-2-karbonamid, (XXIV) képletü vegyület g 1. példa szerinti vegyületet 240 ml, sósavgázzal telített etanolban forralunk 3 órán keresztül keverés közben, lehűtjük és leszívatjuk. A kapott szilárd anyagot 25 cm magas és 3 cm széles AmberIite IR 120 kationcserélő gyantát tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot ezután alaposan mossuk vízzel, majd 0,2%-os ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk< A visszamaradó olajos anyagot metanollal történő eldörzsöléssel tisztítjuk. 2,3 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 200—202 °C, nem bomlik.
64. példa 2-Hidroximetil-3,4,5-trihidiOxi-piperidin-2-karbonsav-etilészter, (XXV) képletü vegyület g 1. példa szerinti vegyületet 240 ml, sósavgázzal telített etanolban forralunk 3 órán keresztül keverés közben, lehűtjük és leszívatjuk. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot 120 cm magas és 6 cm széles cellulóz-oszlopon tisztítjuk, az anyagot 90%-os acetonnal eluáljuk és hidrokloridja formájában kapjuk meg. A kapott hidrokloridot Amberlite IR 120 kationcserélő oszlopra viszszük. Az oszlopot alaposan mossuk vízzel, majd 45 0,5%-os ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. A tiszta anyag frakcióit egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés etanol adagolásával aceton alatt kristályosítjuk. 5,8 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 5C 106-108 °C.
65. példa 2,2-Di-(hidroxi-metil)-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XXVI) képletü vegyület
1,2 g 64. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml abszolút metanolban és részletekben hozzáadunk 2 g nátrium-bór-hidridet. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, híg sósav-oldattal óva60 tosan megsavanyítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot mintegy 200 ml metanol/víz (1:1) elegyben oldjuk, majd Amberlite IR 120 kationcserélő oszlopra visszük. Az oszlopot ezután alaposan mossuk vízzel. A terméket 2%-os ammónium65 hidroxid-oldattal történő eluálással kapjuk meg.
-1327
180 121
Az így kapott terméket bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot forrón kevés metanolban oldjuk és állni hagyjuk. Amikor az anyag kikristályosodott, leszívatjuk és metanollal mossuk. 0,6 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 148—150 °C.
66. példa 2-Hidroximetil-3,4,5-triliidroxi-piperidin-2-karbonsav, (XXVII) képletű vegyület g 64. példa szerinti vegyiiletet feloldunk 50 ml vízben és 100 g Atnberlite IRA 400 kationcserélő gyantával keverjük 3 órán keresztül. A kapott reakcióelegyet leszívatjuk és vízzel mossuk. A kationcserélő gyantát 100 ml víz és 20 ml tömény sósavoldat elegyével keverjük össze, leszívatjuk és vízzel mossuk, A szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízben oldjuk és Amberlite ÍR 120 kationcserélő oszlopra visszük. Az oszlopot ezután alaposan mossuk vízzel, majd 2%-os ammónium-hidroxidoldattal eluáljuk. A savas frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A kapott terméket vizes etanollal történő eldörzsöléssel kristályosítjuk. 3,2 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 256—257 °C.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű 3,4,5-trihidroxipiperidin-származékok — a képletben
    Rj jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—13 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése a —C0HN2 vagy —CH2OH csoport vagy a -CH2NHSOaR4, —CH2NHCSNHR4, -CH2NHCONHR4, -COOR3,
    -CH2NHCOOR4, -CH2NR3R4 vagy a -CH2NR3COR4 általános képletű csoport —
    Ra jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport és
    R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, di(l—4 szénatomos)-alkilamino-, ciano-, (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1—10 szénatomos alkilcsoport, 5—7 vagy 10—14 szénatomos cikloalkilcsoport, 3—5 vagy 16—20 szénatomos alkenilcsoport, 1—14 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2—4 szénatomos alki1 én)-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy a — PO(OEt)Et képletű csoport, ahol Et etilcsoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (III) általános képletű vegyiiletet — a (III) általános képletben R4 jelentése a már megadott —
    a) katalitikus hidrogénezéssel valamilyen (IV) általános képletű vegyületté — a (IV) általános képletben Rj jelentése a már megadott — redukálunk, majd kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyület — a (IV) általános képletben R4 jelentése a már megadott — primer aminocsoportját alkilezzük, acilezzük, szulfonilezzük, klórhangyasavészterrel, vagy izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatjuk és kívánt esetben az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyiiletet a szekunder nitrogénatomon alkilezzük, vagy
    b) valamilyen (V) általános képletű vegyületté — az (V) általános képletben R4 jelentése a már megadott — hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott vegyiiletet észteresítjük és a kapott észtert kívánt esetben valamilyen aminnal a megfelelő amiddá alakítjuk vagy kívánt esetben valamilyen hidrogéndonor redukálószerrel, előnyösen alkálifémbórhidriddel, dialkilaminoboránszármazékkal valamilyen (VI) általános képletű vegyületté — a (VI) általános képletben R4 jelentése a már megadott — redukáljuk és kívánt esetben az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet a szekunder nitrogénatomon alkilezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek — a (II) általános képletben
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 12 szénatomos alkilcsoport és
    R6 jelentése a —C0NH2 vagy —0H20H csoport vagy a -CH2NHR7, -CH2NHCOR8, -CH2NHCONHRS, -CH2NHSO2Rs, -CH2NHCSNHRs vagy —COOR, általános képletű csoport — ahol
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport és
    R8 jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport, adott esetben metil-, nietoxi-, nitrocsoporttal vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (III) általános képletű vegyületet — a (III) általános képletben R4 jelentése megegyezik R5 fent megadott jelentésével —
    a) katalitikus hidrogénezéssel valamilyen (IV) általános képletű vegyületté — a (IV) általános képletben R4 jelentése megegyezik R6 jelentésével — redukálunk, majd kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyület — a (IV) általános képletben Rx jelentése megegyezik R5 jelentésével — primer aminocsoportját alkilezzük, acilezzük, szulfonilezzük vagy izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatjuk és kívánt esetben az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet a szekunder nitrogénatomon alkilezzük, vagy
    b) valamilyen (V) általános képletű vegyületté — az (V) általános képletben R4 jelentése megegyezik R5 jelentésével — hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet észteresítjük és a kapott észtert kívánt esetben valamilyen aminnal a megfelelő amiddá alakítjuk vagy kívánt esetben valamilyen hidrogéndonor redukálószerre] valamilyen (VI) általános képletű vegyületté — a (VI) általános képletben R4 jelentése megegyezik R5 jelentésével — redukáljuk és kívánt esetben az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet a szekunder nitrogénatomon alkilezzük.
  3. 3. Eljárás diabetes, hyperlipaemia és adipositas (elhájasodás) ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy
    -1429
    180 42J valamilyen, az 1. igénypont a) vagy b) eljárása szerint előállított (I) általános képletü vegyület — az (I) általános képletben Rx, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal való összekeverés útján gyógyászati célra, főként orális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletü — ahol R5, R6 és az utóbbiak meghatározásában R, és
    Rs jelentése megegyezik a 2. igénypontban adott meghatározás szerintivel — vegyületet alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás állati takarmányfélék előállítására, 5 azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont a) vagy b) eljárása szerint előállított ,1) általános képletü vegyületet — az (I) általános képletben R1; Ra, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — az állatok etetésére vagy ita10 tusára alkalmas vivőanyagokkal és adott esetben takarmányozási szempontból elfogadható segédanyagokkal összekeverünk.
HU79BA3846A 1978-09-09 1979-09-07 Process for preparing 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives HU180421B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782839309 DE2839309A1 (de) 1978-09-09 1978-09-09 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180421B true HU180421B (en) 1983-03-28

Family

ID=6049044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79BA3846A HU180421B (en) 1978-09-09 1979-09-07 Process for preparing 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4278683A (hu)
EP (1) EP0009633B1 (hu)
JP (1) JPS5538388A (hu)
AT (1) ATE1581T1 (hu)
CA (1) CA1132571A (hu)
DE (2) DE2839309A1 (hu)
DK (1) DK155321C (hu)
ES (1) ES483984A1 (hu)
FI (1) FI72315C (hu)
HU (1) HU180421B (hu)
IL (1) IL58193A (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7928324A0 (it) * 1979-12-21 1979-12-21 Chimosa Chimica Organica Spa Derivati piperidinici, stabilizzanti per polimeri sintetici.
DE3007078A1 (de) * 1980-02-26 1981-09-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
DE3620645A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-02 Bayer Ag 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5043273A (en) * 1989-08-17 1991-08-27 Monsanto Company Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs
US5302321A (en) * 1990-03-30 1994-04-12 Aquas Corporation Anticorrosive method of stream and condenser systems
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
DE19729640A1 (de) * 1996-08-17 1998-02-19 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzamiden oder Aminobenzamiden
JP5600329B2 (ja) 2009-02-23 2014-10-01 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション イミノ糖およびウイルス性疾患を治療する方法
ES2562635T3 (es) * 2009-02-24 2016-03-07 United Therapeutics Corporation Iminoazúcares y métodos de tratamiento de infecciones producidas por arenavirus
ES2524361T3 (es) * 2009-06-12 2014-12-05 United Therapeutics Corporation Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por bunyavirus y togavirus
KR101497194B1 (ko) * 2009-09-04 2015-02-27 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 오르토믹소바이러스 감염의 치료 방법
JP5575246B2 (ja) * 2009-09-04 2014-08-20 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション ポックスウイルス感染の治療方法
ES2527623T3 (es) * 2009-09-04 2015-01-27 United Therapeutics Corporation Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por filovirus
BR112018072298A2 (pt) 2016-05-02 2019-02-12 Florida State University Research Foundation, Inc. tratamento de infecções pelo vírus da zika usando inibidores da alfa-glicosidase
WO2021168483A2 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of human coronavirus infections using alpha-glucosidase glycoprotein processing inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.

Also Published As

Publication number Publication date
ES483984A1 (es) 1980-05-16
EP0009633B1 (de) 1982-09-22
EP0009633A1 (de) 1980-04-16
US4278683A (en) 1981-07-14
CA1132571A (en) 1982-09-28
ATE1581T1 (de) 1982-10-15
JPS6241503B2 (hu) 1987-09-03
IL58193A0 (en) 1979-12-30
JPS5538388A (en) 1980-03-17
FI72315B (fi) 1987-01-30
FI72315C (fi) 1987-05-11
DK155321C (da) 1989-08-14
DK155321B (da) 1989-03-28
DE2839309A1 (de) 1980-03-27
DE2963736D1 (en) 1982-11-04
FI792769A (fi) 1980-03-10
DK375079A (da) 1980-03-10
IL58193A (en) 1983-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI72715B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
HU180421B (en) Process for preparing 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives
US4407809A (en) N-phenoxy(or thio)hydrocarbon 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, their use in medicine and in animal nutrition
EP0019899B1 (de) Derivate des 3,4,5-Trihydroxypiperidins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel sowie in der Tierernährung
US4328233A (en) α-Glucosidase inhibiting 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines
DE2738717A1 (de) N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0008058B1 (de) N-Amino-3,4,5-trihydroxypiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel, Verfahren zu deren Herstellung und die genannten Verbindungen enthaltende Tierfuttermittel
FI78468B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
FI72716B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
AT378771B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl -3,4,5-trihydroxypiperidinderivate
DE2658562C2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee