ES2336588T3 - Formas farmaceuticas de liberacion rapida para antibioticos. - Google Patents

Formas farmaceuticas de liberacion rapida para antibioticos. Download PDF

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Abstract

Forma farmacéutica multiparticulada que contiene al menos un antibiótico poco humectable en medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos y una combinación de carragenina y fosfato tricálcico y en caso dado al menos un éster de sacarosa.

Description

Formas farmacéuticas de liberación rápida para antibióticos.
La presente invención se refiere a una forma farmacéutica multiparticulada, preferentemente en forma de pellets de extrusión, que contiene al menos un antibiótico poco humectable en medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos y una combinación de carragenina y fosfato tricálcico y en caso dado al menos un éster de sacarosa, y a un sistema de administración que incluye esta forma farmacéutica dentro de una pajita, preferentemente para una única administración.
Se han desarrollado antibióticos contra la mayoría de las bacterias patógenas, pero su utilización con frecuencia plantea problemas.
Por ejemplo, muchos antibióticos son poco solubles en medios acuosos, es decir, en su dosificación más alta son poco o nada solubles a 37ºC en medios acuosos a un pH de 1 a 7,5, en particular en soluciones tampón estándar correspondientes de \leq 250 ml. Esto es especialmente desfavorable cuando esta escasa solubilidad se produce a valores pH correspondientes a los valores pH fisiológicos del medio del intestino delgado. En el intestino delgado, el antibiótico debería estar disponible lo más rápidamente posible, ya que es allí donde principalmente se produce la absorción interna del antibiótico. Por ello, muchos antibióticos se administrarán preferentemente en forma de solución o suspensión para lograr la mayor biodisponibilidad posible.
Además, con frecuencia numerosos antibióticos también presentan un sabor especialmente amargo, a causa de lo cual los pacientes, y en particular los niños, sólo toman dichas soluciones o suspensiones de mala gana, aunque estén aromatizadas.
Como consecuencia, en los tratamientos con antibióticos que normalmente duran varios días, siempre resulta difícil motivar a los pacientes para que lleven a cabo la terapia hasta el final. Por consiguiente, la poca disposición de los pacientes para la toma conduce frecuentemente a una interrupción prematura del tratamiento, lo que, en el caso de los antibióticos, puede tener repercusiones perjudiciales, por ejemplo el desarrollo de resistencia.
Estas formas de administración tienen además la desventaja de que los antibióticos normalmente se sacan al mercado en forma de jarabes secos para poder llevar a cabo su producción, transporte y almacenamiento de modo más favorable que en caso de soluciones o suspensiones listas para el uso. La sustancia seca se transforma en una suspensión justo antes de la primera administración. Sin embargo, con frecuencia la suspensión preparada se ha de conservar en el frigorífico y, como ya se ha mencionado más arriba, tomar a lo largo de varios días.
Esto conlleva más inconvenientes para los pacientes, ya que, en caso de una conservación prolongada de la suspensión preparada, se puede producir una degradación progresiva de su sabor o una aglomeración de las materias suspendidas, lo que influye negativamente en la redispersión necesaria y, con ello, en la precisión de dosificación. Además, el enfriamiento frecuentemente necesario de la suspensión limita la posibilidad de tomar el antibiótico sin problemas.
Con el fin de evitar estas desventajas, para la preparación de una suspensión también se pueden utilizar comprimidos efervescentes, correspondiendo un comprimido normalmente a una dosis individual. Sin embargo, las soluciones o suspensiones preparadas en el momento provocan un sabor amargo en el paciente.
El documento US 2003/0064097 da a conocer formas de medicamento sólidas para la administración de principios activos hidrófobos, por ejemplo antibióticos.
También plantea problemas la toma de antibióticos secos en forma de granulados, pellets o microtabletas introducidas en sobres, que normalmente han de ser tragados con ayuda de un líquido. Sobre todo los niños tienen problemas con la toma de estas formas farmacéuticas. Además, en caso de formas farmacéuticas sin neutralización del sabor puede ocurrir que en la boca ya se libere casi en el momento una parte del antibiótico, provocando un sabor desagradable.
En el caso de una toma de este tipo de preparados secos, tampoco está asegurada la ingestión de toda la dosis necesaria o que dicha ingesta sea lo suficientemente rápida para que el enmascaramiento del sabor, que en caso dado sólo es temporal, sea suficientemente eficaz.
Para evitar estos problemas se han desarrollado formas farmacéuticas en las que el antibiótico está dispuesto en una pajita, preferentemente en forma multiparticulada, desde donde es tomado por el paciente con ayuda de un líquido de transporte. En este tipo de administración resulta especialmente ventajoso que la forma farmacéutica multiparticulada esté presente en forma de pellets esféricos redondeados con un tamaño no superior a 800 \mum, ya que el paciente puede transportar estas partículas sin esfuerzo aspirando el líquido de transporte y de este modo ingerirlas en su totalidad.
Sin embargo, considerando el comportamiento de deglución de los niños se ha de tener en cuenta que las partículas han de presentar el menor volumen y la menor masa posible, lo que hace que sea necesaria una carga grande de principio activo en las formas farmacéuticas multiparticuladas. Como es sabido, esta gran carga de principio activo se logra principalmente con pellets de extrusión, que además permiten conseguir la forma lisa deseada, preferentemente esférica. Sin embargo, este tipo de formas farmacéuticas tiene la desventaja de que, a causa de las sustancias auxiliares utilizadas necesariamente en el procedimiento de producción habitual, en la mayoría de los casos presentan una estructura muy compacta y en consecuencia no se descomponen en agua o en medios acuosos, o a lo sumo se descomponen muy despacio o sólo parcialmente. Es sabido que esto puede conducir a una liberación retardada del principio activo, sobre todo en caso de un antibiótico poco humectable con medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos. Esto ocurre principalmente cuando esta mala humectabilidad o baja solubilidad se da a los valores de pH fisiológicos del medio de la parte superior del intestino delgado, como se ha descrito más arriba. A causa de ello puede ocurrir que la liberación del antibiótico en una medida considerable no se produzca hasta llegar a la parte inferior del
intestino.
Sin embargo, en el caso de muchos antibióticos esto impide una biodisponibilidad suficiente, ya que su absorción interna tiene lugar principalmente en la parte superior del intestino delgado. Se observa esta baja velocidad de disolución de la forma farmacéutica, y con ello la liberación retardada del principio activo, principalmente cuando se utilizan los medios de esferonización conocidos, por ejemplo celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida o hidroxipropilmetilcelulosa, que si bien producen pellets con la forma deseada, es decir esféricas y de superficie lisa, y con una distribución granulométrica ajustada, también provocan una liberación retardada del principio activo controlada por difusión, sobre todo cuando el antibiótico es poso soluble y/o poco humectable en medios acuosos.
Esto se observa en mayor medida en el caso de los pellets de extrusión producidos con la ayuda de los medios de esferonización arriba mencionados después de la disolución de un revestimiento presente, que preferentemente es resistente a la saliva y/o a los jugos gástricos y preferiblemente sirve para la neutralización del sabor. Incluso después de la disolución del revestimiento, que depende del pH, los pellets no se descomponen o se descomponen muy lentamente, a pesar de un hinchamiento previo o de la adición de un disgregante, lo que retrasa la liberación del antibiótico y limita la biodisponibilidad.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en proponer una forma farmacéutica sólida multiparticulada de un antibiótico poco humectable con medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos que presentara una alta velocidad de disolución, en particular en un medio acuoso con un valor pH correspondiente a los valores pH fisiológicos del intestino delgado, y, en consecuencia, condujera a una rápida biodisponibilidad del antibiótico en la denominada "ventana de absorción interna".
Este objetivo se logra mediante la preparación de la forma farmacéutica multiparticulada según la invención, preferentemente en forma de pellets de extrusión, que contiene al menos un antibiótico poco humectable con medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos y una combinación de carragenina y fosfato tricálcico y en caso dado al menos un éster de sacarosa, liberando la forma farmacéutica al menos un 85% del antibiótico en un plazo de 30 minutos en caso de un valor pH 6-7.
Esta alta velocidad de disolución, y en consecuencia la liberación prácticamente no retardada del principio activo, se determina de acuerdo con el método descrito más abajo y publicado en "Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., páginas 1-3/7, editado por el U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000, BP".
Esta alta velocidad de disolución no se logra sobre todo cuando los pellets de extrusión conocidos producidos utilizando celulosa microcristalina se proveen de un revestimiento resistente a los jugos gástricos y/o de sabor neutro, ya que después de la disolución de la película de revestimiento se observa una descomposición más retardada de estas formas farmacéuticas, lo que produce un retraso adicional de la liberación en el intestino delgado en comparación con los pellets correspondientes no revestidos y, en consecuencia, influye negativamente en su biodisponibilidad.
Por ello, resulta todavía más sorprendente que las formas farmacéuticas según la invención, aun provistas de un revestimiento resistente a los jugos gástricos, por ejemplo para neutralizar el sabor, después de la disolución de dicho revestimiento se disuelvan rápidamente al valor pH 6-7 del intestino delgado y en un plazo de 30 minutos se produzca una liberación de al menos un 85% de un antibiótico poco humectable con medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos.
Por consiguiente, las formas farmacéuticas proporcionadas según la invención se pueden elaborar principalmente en forma de productos de extrusión que se pueden transformar en pellets redondeados mediante esferonización. Las formas farmacéuticas multiparticuladas obtenidas por extrusión que contienen carragenina y fosfato tricálcico son especialmente adecuadas como formas farmacéuticas según la invención, debido a la posibilidad de una gran carga de principio activo, la menor exigencia de una neutralización del sabor en comparación con las suspensiones y la alta velocidad de disolución a pH 6-7 después de la disolución de los posibles revestimientos.
Las formas farmacéuticas según la invención contienen preferentemente entre un 5 y un 30% en peso, con respecto al peso total de la forma farmacéutica, de carragenina, preferiblemente de kappa-carragenina.
La relación en peso entre el fosfato tricálcico y la carragenina en las formas farmacéuticas según la invención oscila preferentemente entre 1:1 y 1:10, de forma especialmente preferente entre 1:2 y 1:6.
Preferentemente, las formas farmacéuticas compuestas según la invención son adecuadas para antibióticos poco humectables en medios acuosos y/o poco solubles en medios acuosos, cuya dificultad de disolución esté definida y clasificada conforme a la publicación "Guidance for Industry" arriba indicada. Preferiblemente son adecuadas para antibióticos del grupo que incluye penicilinas, cefalosporinas y macrólidos, de forma especialmente preferente para amoxicilina, claritromicina, azitromicina (mono o dihidrato), cefixima, cefpodoxima y/o cefpodoxima-proxetil.
Además de la combinación de carragenina y fosfato tricálcico, la forma farmacéutica según la invención también puede contener como sustancias auxiliares preferentemente al menos un éster de sacarosa, preferiblemente con un valor HLB de 10-16, de forma especialmente preferente de 13-15. Además, las formas farmacéuticas según la invención también pueden presentar materiales de carga, aglutinantes, lubricantes, colorantes o conservantes, como sustancias auxiliares.
Las formas farmacéuticas según la invención, como pellets de extrusión, no contienen celulosa microcristalina ni ninguna otra sustancia auxiliar de esferonización, como hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa en polvo, carboximetilcelulosa de sodio o polivinilpirrolidona, si no se han provisto de un revestimiento, es decir, las partículas no revestidas, como pellets de extrusión, no contienen dichas sustancias auxiliares.
En una forma de realización preferente, las formas farmacéuticas según la invención están provistas de un revestimiento, de forma especialmente preferente de un revestimiento resistente a los jugos gástricos y/o neutralizador del sabor, que preferiblemente se aplica a su vez sobre un revestimiento protector que aísla el núcleo con respecto al revestimiento.
Estos revestimientos se aplican en una cantidad de entre un 1 y un 50% en peso, con respecto al peso total de las formas farmacéuticas, dependiendo del tipo y la función del revestimiento.
Como materiales adecuados para el revestimiento resistente a los jugos gástricos se pueden utilizar preferentemente copolímeros de ácido metacrílico/(met)acrilato de alquilo, de forma especialmente preferente copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo en una relación 1:1 a 1:2, como Eudragit L® o Eudragit S®, de forma totalmente preferente copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo 1:1, como Eudragit L55®, Eudragit L30D-55®, que se disuelven rápidamente a un valor pH \geq 5,5. Además, como revestimientos resistentes a los jugos gástricos también se pueden utilizar revestimientos basados en celulosas o en goma laca conocidos por los especialistas. La aplicación de los revestimientos se puede llevar a cabo mediante las soluciones o dispersiones correspondientes en un medio orgánico acuoso, siendo preferente un medio acuoso. Como revestimientos resistentes a la saliva adecuados se pueden utilizar preferentemente revestimientos basados en Eudragit E o Eudragit EP0.
Los especialistas conocen a qué materiales de revestimiento conocidos se les deben o pueden añadir ablandadores, colorantes o lubricantes habituales, como talco, estearato de magnesio y/o monoestearato de glicerol.
De acuerdo con la invención, por el concepto "jugos gástricos" se entiende tanto la composición natural de los jugos gástricos como la de los preparados sintéticos similares a los jugos gástricos (pH 1,2-2) conocidos por los especialistas. Del mismo modo, por el concepto "liberación en el intestino delgado" se entiende tanto la liberación en la secreción natural del intestino delgado natural como la liberación en preparados similares a la secreción natural del intestino delgado con valores pH 6-7, preferentemente pH 6,4-6,8, tal como se definen en las farmacopeas pertinentes.
Las formas farmacéuticas según la invención se caracterizan porque presentan una alta velocidad de disolución y liberan un 85% del antibiótico en un plazo de 30 minutos una vez disuelto previamente un revestimiento dado el caso presente. Esta alta velocidad de disolución se da preferentemente con valores pH de 6,4-6,8.
La duración de la disolución de un revestimiento de este tipo, que depende del pH, se puede determinar mediante sencillos ensayos preliminares en las soluciones tampón estándar correspondientes.
Para preparar las formas farmacéuticas según la invención, las sustancias de partida se mezclan, granulan, extruden y deshacen, y en caso dado se conforman, preferentemente se esferonizan, en caso dado se clasifican y en caso dado se proveen de un revestimiento resistente a la saliva y/o a los jugos gástricos o neutralizador del sabor.
Los antibióticos, que frecuentemente presentan una mayor solubilidad en caso de valores pH bajos, se protegen preferentemente con revestimientos resistentes a los jugos gástricos, ya que esto favorece óptimamente el enmascaramiento del sabor durante la toma de la forma farmacéutica en la pajita con las bebidas preferentes, por ejemplo cola o zumos de fruta.
Los especialistas conocen qué componentes se pueden añadir a la mezcla de forma simultánea o sucesiva. Igualmente, la mezcla se puede llevar a cabo en una mezcladora o granuladora conocida, de modo que, en caso dado, la mezcla, la granulación y la extrusión pueden tener lugar al mismo tiempo. La granulación se puede llevar a cabo por granulación en húmedo, preferentemente con agua o disolventes acuosos. Los especialistas conocen los disolventes adecuados.
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La esferonización, la extrusión y la aplicación de revestimientos pueden llevarse a cabo, en cada caso, mediante dispositivos conocidos por los especialistas. Para la aplicación del revestimiento se puede utilizar preferentemente un aparato de lecho fluidizado.
En una forma farmacéutica según la invención especialmente preferente, la forma farmacéutica multiparticulada está presente en forma de pellets de extrusión esféricos. Preferentemente, de acuerdo con un sistema de administración que incluye una pajita con un dispositivo de cierre preferentemente removible tal como se describe en los documentos WO 03/079957, WO 2004/000202 y WO 2004/000264, tales pellets de extrusión esféricos pueden disponerse en forma de dosis unitarias dentro de las pajitas y ser administrados a los pacientes con un líquido de transporte.
Otro objeto de la presente invención consiste en un sistema de administración que incluye una forma farmacéutica según la invención, preferentemente en forma de una dosis unitaria, dispuesta dentro de una pajita con al menos un dispositivo de cierre, preferentemente removible, para administrar dicha forma farmacéutica a un paciente humano con ayuda de un líquido de transporte.
Como líquidos de transporte son adecuadas las bebidas libres de partículas, preferentemente líquidos acuosos tales como agua, preferentemente agua mineral, té, zumos de fruta, Coca-Cola, limonadas, siendo preferentes los líquidos de transporte con un valor pH ácido cuando se emplean formas farmacéuticas multiparticuladas, por ejemplo pellets de extrusión, con un revestimiento resistente a los jugos gástricos.
La liberación de principio activo de las formas farmacéuticas según la invención o la velocidad de disolución de éstas se determina de acuerdo con el método o la clasificación de la "Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., páginas 1-3/7, publicado por el U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000, BP".
Para ello se utilizó un aparato de liberación con agitador de paletas planas de acuerdo con Farmacopea americana y la liberación se midió a una temperatura de 37ºC del medio de liberación y con una velocidad de rotación de 100 min^{-1} durante el tiempo indicado en los ejemplos y en el medio de liberación mencionado en los mismos. La cantidad de principio activo liberada en cada caso después de un tiempo determinado se determinó mediante HPLC o por fotometría UV. De acuerdo con la clasificación indicada en la publicación arriba mencionada, una forma farmacéutica sólida de liberación inmediata se considera una forma farmacéutica de alta velocidad de disolución si al menos un 85% del principio activo presente en la forma farmacéutica se ha disuelto en un plazo de 15 a 30 minutos en una solución tampón predeterminada con un valor pH determinado.
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Ejemplos Granulados no revestidos Ejemplo 1
Se produjeron pellets de extrusión con la siguiente composición:
1
mediante mezcla de las sustancias de partida en una mezcladora rápida y, a continuación, granulación en húmedo y extrusión del granulado húmedo a través de una extrusora, con una matriz de extrusión de 0,5 x 0,5 mm, con temperaturas de producto de extrusión inferiores a 35ºC. Los productos de extrusión se esferonizaron en un esferonizador adecuado y los pellets así obtenidos se secaron en una secadora de lecho fluidizado hasta una humedad residual inferior al 10%. Los pellets secos se clasificaron con ayuda del método de tamiz y se reunieron fracciones de 250 a 710 \mum de todos los tamizados.
Después se determinó la liberación de estos pellets no revestidos en 900 ml de una solución tampón de fosfato (pH 6,4) a 37ºC de acuerdo con el método arriba indicado y a una velocidad de rotación de 100 min^{-1} durante 60 minutos. Los siguientes valores muestran el perfil de liberación correspondiente a 3 determinaciones paralelas.
\newpage
Liberación de claritromicina
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo 1
Tal como se indica en el Ejemplo 1 se produjeron pellets de extrusión con la siguiente composición:
3
La liberación del principio activo de los pellets no revestidos se determinó de acuerdo con el método anteriormente descrito, en 900 ml de solución tampón a pH 6,4. Los resultados se muestran a continuación:
4
Los valores muestran que los pellets producidos con celulosa microcristalina mediante extrusión en húmedo y esferonización no se descomponen y no liberan el principio activo con suficiente rapidez.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos comparativos 4-11
Tal como se describe en el Ejemplo 1 se produjeron pellets de extrusión con 250 mg de claritromicina y las sustancias auxiliares indicadas en la Tabla 1. La Tabla 1 también muestra la liberación de claritromicina en 900 ml de solución tampón a pH 6,8 y 150 revoluciones por minuto de acuerdo con el método arriba indicado. Los valores muestran que ni utilizando carragenina NF (Gelcarin GP-911) ni empleando combinaciones de ésta con otras sustancias auxiliares de esferonización se obtienen pellets que se descompongan y liberen el principio activo con la rapidez suficiente.
Únicamente mediante la utilización de la combinación según la invención de carragenina y fosfato tricálcico se obtienen pellets con la liberación rápida necesaria en el caso de los antibióticos poco solubles o poco humectables.
5
Ejemplo 2
Tal como se indica en el Ejemplo 1 se produjeron pellets de extrusión con la siguiente composición:
6
La liberación del principio activo de los pellets no revestidos se determinó de acuerdo con el método anteriormente descrito, en 900 ml de solución tampón a pH 6,8. Los resultados se muestran a continuación:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Granulados revestidos
Una parte de los pellets del Ejemplo 1 se revistió en cada caso con dispersiones acuosas de la siguiente composición:
Composición de dispersión para los revestimientos correspondientes
8
9
Los pellets se revistieron primero con una dispersión acuosa con una proporción de sólidos del 11% en peso y a continuación con una dispersión acuosa con una proporción de sólidos del 15% en peso, en una instalación de lecho fluidizado, a una temperatura de producto de 45ºC, hasta alcanzar un aumento de peso del 10% en peso con respecto al peso de los pellets, como revestimiento protector, y, a continuación, para obtener una película de revestimiento resistente a los jugos gástricos, bajo suministro de aire caliente a una temperatura de producto de 30ºC, hasta alcanzar un aumento de peso del 30% en peso con respecto al peso de los pellets y el revestimiento protector, y se secaron bajo un suministro reducido de aire caliente hasta alcanzar una temperatura de producto de 40ºC y una humedad residual < 10%.
La liberación del principio activo de los pellets revestidos se midió de acuerdo con el método arriba indicado a una velocidad de rotación de 100 min^{-1}, en primer lugar durante 30 minutos en 300 ml de solución tampón a pH 2 y a continuación durante 60 minutos en 1.000 ml de solución tampón de fosfato a pH 6,8.
Se obtuvieron los siguientes resultados de liberación del principio activo:
\vskip1.000000\baselineskip
Liberación de los pellets revestidos
10
pH = 2 durante 30 minutos \rightarrow pH = 6,8 durante 60 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo 2
Tal como se indica en el Ejemplo 1, se produjeron pellets de extrusión con la siguiente composición:
11 
\newpage
Los pellets de extrusión así obtenidos se revistieron con una dispersión acuosa de la siguiente composición:
Composición de la dispersión de revestimiento acuosa
12
El aumento de peso debido al revestimiento fue del 18% con respecto al peso de los pellets.
La liberación del principio activo de una parte de los pellets revestidos se determinó de acuerdo con el método anteriormente descrito en 900 ml de solución tampón a pH 6,4. Los resultados se muestran a continuación:
13
A pesar de la rápida disolución del revestimiento a pH 6,4, la liberación del principio activo desde los pellets se produce muy lentamente, ya que no se observa ninguna descomposición de los mismos.
La liberación del principio activo de parte de los pellets revestidos se determinó de acuerdo con el método anteriormente descrito primero en 300 ml a pH 2 durante 30 minutos y a continuación en 100 ml a pH 6,8. Los resultados se muestran a continuación:
14
Los pellets se hincharon en los jugos gástricos. Aunque el revestimiento no se disolvía a pH 2, era permeable al agua. No obstante, incluso después de su disolución completa a pH 6,8 se produjo una liberación claramente retardada en comparación con los pellets no revestidos y no se observó ninguna descomposición de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Tal como se indica en el Ejemplo 1 se produjeron pellets de extrusión con la siguiente composición:
15
Se reunieron fracciones de tamizado con un tamaño de partícula de 250 a 710 \mum y se determinó la liberación del principio activo de los pellets no revestidos en un tampón fosfato (pH 6,8) en 900 ml durante 30 minutos de acuerdo con el método arriba indicado. Los resultados se muestran en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se indica en el Ejemplo 3, una parte de los pellets de extrusión también se revistió con una dispersión acuosa con la composición indicada más abajo hasta alcanzar un aumento de peso del 2% en peso con respecto al peso de los pellets:
Composición de las dispersiones de revestimiento acuosas
17
La determinación de la liberación de principio activo de acuerdo con el método arriba descrito a pH 6,8 en 900 ml de solución tampón durante 10 minutos dio los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de liberación mostraron perfiles de liberación prácticamente iguales para los pellets de amoxicilina revestidos y revestidos. Esto demuestra que es la composición de la forma farmacéutica según la invención la que posibilita una liberación muy rápida en el medio del intestino delgado y, en consecuencia, su rápida biodisponibilidad, y no el revestimiento, que únicamente sirve para enmascarar el sabor.
\newpage
Ejemplo comparativo 3
Tal como se indica en el Ejemplo 1 se produjeron pellets de extrusión con la siguiente composición:
19
La liberación del principio activo de estos pellets de extrusión se determinó de acuerdo con el método anteriormente descrito en 900 ml de solución tampón a pH 6,8. Los resultados se muestran a continuación:
20
Tal como se indica en el Ejemplo 3, una parte de los pellets de extrusión también se revistió con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo hasta alcanzar un aumento de peso del 2% en peso con respecto al peso de los pellets:
Composición de las dispersiones de revestimiento acuosas
21
La determinación de la liberación de principio activo de acuerdo con el método arriba descrito a pH 1,2 en 900 ml de solución tampón durante 90 minutos dio los siguientes resultados:
22
Ejemplo 5
Tal como se indica en el Ejemplo 1 se produjeron pellets de extrusión con la siguiente composición:
23
Se revistieron las fracciones de tamizado reunidas con un tamaño de partícula de 250 a 710 \mum tal como se indica en el Ejemplo 3 con las dispersiones descritas más abajo:
Composición de la dispersión de revestimiento acuosa
24
La liberación del principio activo de los pellets revestidos se determinó de acuerdo con el método anteriormente descrito en 900 ml de solución tampón fosfato (pH 6,4) a 37ºC. Los resultados se muestran a continuación:
25

Claims (19)

1. Forma farmacéutica multiparticulada que contiene al menos un antibiótico poco humectable en medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos y una combinación de carragenina y fosfato tricálcico y en caso dado al menos un éster de sacarosa.
2. Forma farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se encuentra en forma de pellets de extrusión, preferentemente de forma esférica.
3. Forma farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el éster de sacarosa presenta un valor HLB de 10-16, preferentemente 13-15.
4. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene entre un 5 y un 50% en peso, preferentemente entre un 20 y un 30% en peso, con respecto al peso total de la forma farmacéutica, de carragenina, preferentemente kappa-carragenina.
5. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la relación en peso entre el fosfato tricálcico y la carragenina oscila entre 1:1 y 1:10, preferentemente entre 1:2 y 1:6.
6. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el fosfato tricálcico se encuentra en forma de un polvo finamente distribuido con un tamaño de partícula < 50 \mum.
7. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el éster de sacarosa está presente en cantidades del 1-10% en peso, preferentemente del 4-6% en peso, con respecto al peso total de la forma farmacéutica.
8. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque contiene al menos un antibiótico seleccionado de entre el grupo consistente en penicilinas, cefalosporinas y macrólidos.
9. Forma farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el antibiótico es amoxicilina, claritromicina, azitromicina (mono o dihidrato), cefixima, cefpodoxima y/o cefpodoxima-proxetil.
10. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la forma farmacéutica presenta un revestimiento resistente a los jugos gástricos y/o resistente a la saliva como revestimiento de sabor neutro.
11. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque las partículas presentan una tamaño < 800 \mum.
12. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque presenta una alta velocidad de disolución a un valor pH 6-7.
13. Forma farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque libera al menos un 85% del antibiótico en un plazo de 30 minutos con un valor pH 6-7.
14. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la forma farmacéutica contiene amoxicilina y presenta un revestimiento neutralizador del sabor.
15. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la forma farmacéutica contiene claritromicina y presenta un revestimiento neutralizador del sabor.
16. Procedimiento para producir una forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque las sustancias de partida se mezclan, granulan, extruden, deshacen, esferonizan, en caso dado se clasifican y en caso dado se proveen de un revestimiento resistente a la saliva y/o resistente a los jugos gástricos y/o neutralizador del sabor.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque la mezcla inicial se granula en húmedo.
18. Sistema de administración que incluye una forma farmacéutica en forma de pellets de extrusión, preferentemente redondeados, según una de las reivindicaciones 1 a 15 dispuesta dentro de una pajita con al menos un dispositivo de cierre preferentemente removible.
19. Kit formado por un sistema de administración según la reivindicación 18 y un líquido de transporte fisiológicamente compatible de pH \leq 6.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006059510A1 (de) 2006-12-14 2008-06-19 Grünenthal GmbH Beschichtete Pellets
WO2011014201A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 C. R. Bard, Inc. Catheter having improved drainage and/or a retractable sleeve and method of using the same
CA2770300C (en) * 2009-08-13 2015-07-14 C.R. Bard, Inc. Catheter having internal hydrating fluid storage and/or catheter package using the same and method of making and/or using the same
US10912917B2 (en) 2009-12-23 2021-02-09 C. R. Bard, Inc. Catheter assembly/package utilizing a hydrating/hydrogel sleeve and method of making and using the same
WO2011109393A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 C.R. Bard, Inc. Catheter assembly/package utilizing a hydrating/hydrogel sleeve and a foil outer layer and method of making and using the same
US8998882B2 (en) 2013-03-13 2015-04-07 C. R. Bard, Inc. Enhanced pre-wetted intermittent catheter with lubricious coating
EP2968081A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Banner Life Sciences Llc MOLLE ENTERIC CAPSULES NOT CONTAINING GELATIN
CN106309371B (zh) * 2015-06-30 2020-07-03 北京福元医药股份有限公司 一种头孢克肟纳米分散体及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3542972A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Merck Patent Gmbh Pharmakadepot
US5356625A (en) * 1986-08-28 1994-10-18 Enzacor Properties Limited Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
JPH0629173B2 (ja) * 1986-11-20 1994-04-20 花王株式会社 顆粒剤
JP2547995B2 (ja) * 1987-01-26 1996-10-30 昭和電工株式会社 反すう動物用粒剤及びその製造法
DE59105613D1 (de) * 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
US5350584A (en) * 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
ATE212039T1 (de) * 1997-06-12 2002-02-15 Fmc Corp Ultrafeine-mikrokristalline zellulose- zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
US6531152B1 (en) * 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
US6159504A (en) * 1999-01-11 2000-12-12 Kitii Corporation, Ltd. Core substance-containing calcium microparticles and methods for producing the same
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20020102301A1 (en) * 2000-01-13 2002-08-01 Joseph Schwarz Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
US20020076437A1 (en) * 2000-04-12 2002-06-20 Sanjeev Kothari Flashmelt oral dosage formulation
DE10029201A1 (de) * 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US7527807B2 (en) * 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
AU2002304387A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
JP3866540B2 (ja) * 2001-07-06 2007-01-10 株式会社東芝 窒化物半導体素子およびその製造方法
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US20050202090A1 (en) * 2002-01-03 2005-09-15 Clarke Allan J. Novel pharmaceutical dosage forms and method for producing same
DE10228175A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-09 Gruenenthal Gmbh Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, Vitaminen und/oder Nährstoffen
DE10228171A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-22 Grünenthal GmbH Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, Vitaminen und/oder Nährstoffen
DE10228179A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-22 Grünenthal GmbH Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, Vitaminen und/oder Nährstoffen

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