CN101083977B - 掩味药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适于制备即用型混悬液的用于口服施用的药物组合物，其包含：包衣颗粒，所述包衣颗粒包含具有令人不愉快的味道和/或苦味的活性物质，如克拉霉素；和混悬基质，所述混悬基质包含能为混悬基质与即用型混悬液中的水性混悬介质的混合物提供高的重量摩尔渗透压浓度的渗透活性物质。所述的即用型混悬液通过那些所定义的渗透压条件在延长的一段时间中保持其适口性。

Description

掩味药物组合物
发明领域
本发明涉及用于口服施用的药物组合物，其包含包衣颗粒，所述包衣颗粒包含口服施用时具有令人不愉快的味道和/或苦味的活性物质。更具体而言，本发明涉及包含被掩味的包衣颗粒的药物组合物，所述被掩味的包衣颗粒包含大环内酯类抗生素，优选克拉霉素，所述药物组合物是混悬液的形式，该混悬液籍由所定义的渗透压条件在延长的一段时间中保持其适口性。此外，本发明还涉及制备所述组合物的方法。
发明背景
以常规固体形式如片剂或胶囊剂口服施用药学活性物质在整个吞咽所述固体形式具有困难的特殊患者群体例如儿童和老年患者中常常有问题。对于这些患者，适合的药物剂型可以是例如液体形式例如溶液、混悬液、糖浆或乳液或者是固体形式如咀嚼片剂、泡腾片剂或可溶片剂。这些剂型通常不能防止活性物质与味蕾的可察觉程度的接触，当活性物质具有令人不愉快的味道和/或苦味时这是主要问题。在这类情况下，活性物质必须是被掩味的，以便剂型变得适口，从而降低患者拒绝使用药物的风险。
对非常苦味的活性物质如大环内酯类例如红霉素或克拉霉素进行掩味具有很大的挑战性，尤其是当它们包含在混悬液中时。常规的掩味技术如加入甜味剂如糖、人造甜味剂、水果香料、增稠剂和氨基酸常常无法使药物组合物具有可接受的味道。
主要是这类剂型中溶解在唾液和/或施用液体中的那部分活性物质产生令人不愉快的味道。为了克服这一问题，通常以仅使小部分所述物质溶解在混悬液中或口中或者甚至使其不溶解的方式来影响所述活性物质的溶解度。这常常通过将苦味活性物质包埋在特殊包埋材料中或者通过将所述药物进行包衣来实现。然而，这些技术具有它们的局限性，通常仅对中等苦味的药物有效。包埋和/或包衣技术还可不利地影响实现良好生物利用度所要求的活性物质在消化道中的释放。
为了确保活性物质具有足够的生物利用度，可以使用包衣，例如短期延缓活性物质溶出的脂类和/或蜡类包衣，或者略微延缓性的聚合物薄膜等。然而，这些包衣只有在所述混悬液在其重构后、即分散在水性介质中后短时间内即被施用时才能提供令人满意的掩味效果。
国际申请WO 93/12771公开了另一种掩味技术，方法是用包含衍生自谷类蛋白的谷醇溶蛋白、优选玉米醇蛋白级分以及优选为脂肪酸的增塑剂的聚合物包衣层对包含例如克拉霉素的核心颗粒进行包衣，其中所述的包衣层较厚。
在国际申请WO 00/76479 A1中描述了另一种技术，其中苦味活性物质被包埋在掩味基质中，所述掩味基质由两种肠溶聚合物、即甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物的组合组成，其任选地是被包衣的。
在需要以重构混悬液的形式在延长的一段时间中、例如在至少1至2周中保持其令人愉快的味道的混悬液中，大部分常规掩味技术无法提供令人满意的掩味效果。在这类情况下，通常使用具有pH-相关性溶解度的薄膜包衣。这意味着混悬液的pH值被调节至一个在该值下包含在薄膜包衣中的形成薄膜的组分例如形成薄膜的聚合物不可溶的值。施用后pH值改变，根据所用的包衣材料，活性物质将被释放，在包衣是酸可溶的情况下，活性物质将被释放入胃中，或者在碱可溶的肠溶或耐胃液包衣的情况下，活性物质将被释放入肠例如小肠中。
国际申请WO 91/16043公开了将仅在pH5或更高pH下可溶的聚合物包衣涂敷在核心颗粒上，并向制剂中加入酸性化合物以减少或防止包衣膜在口腔中溶解。
然而，所述薄膜包衣的配量非常关键：太坚固和/或太厚的薄膜包衣可能以对于常规速释制剂而言不可接受的程度延缓药物在胃肠道中释放的速度。
另一个问题是上述薄膜包衣例如聚合物包衣从来不是完全“防渗漏”的，这意味着甚至是具有完整的薄膜包衣，一部分活性物质也一直通过向混悬液中扩散而从包衣颗粒中被释放，在本文中其被称为“渗漏”。这可导致在摄入后感觉到苦味。
一般而言，药物组合物如混悬液的液体组分的pH值被调节至将确保包衣不被溶解和/或溶蚀的值。然而，如果被掩味的活性物质在该pH范围内具有良好的溶解度，则这将转而增加具有令人不愉快的味道的活性物质的扩散，并从而导致向混悬液中和/或口服施用后在口中的渗漏。
另外，用于制备包含具有令人不愉快的味道和/或苦味的药物的适口液体剂型的常规技术可能涉及昂贵且复杂的制备方法。
因此，本发明的目的是提供一种液体剂型，特别是混悬液，其包含含有具有令人不愉快的味道和/或苦味的药学活性物质的包衣颗粒，其是适口的并且在重构、例如通过加入水重构后甚至在延长的一段时间中保持其适口性。另外，所述混悬液应当表现出令人满意的生物利用度，即口服施用后活性物质在胃肠道中迅速释放。
发明概述
本发明的发明人已经令人惊奇地发现通过将重构混悬液内、更具体地混悬基质与水性混悬介质的混合物的重量摩尔渗透压浓度调节至不小于每千克混悬介质、例如每升水约2000mosmol的高水平并将重量摩尔渗透压浓度保持在规定范围内可大大改善混悬液的味道。这可通过向混悬基质中加入本文所述的“渗透活性”物质来实现。当所述的混悬基质与水性混悬介质混合时由此获得的高的重量摩尔渗透压浓度可减少用例如水重构后活性物质从混悬在即用型(ready-to-use)混悬液中的包衣颗粒中的渗漏。
因此，在一方面，本发明提供了适于制备即用型混悬液的用于口服施用的药物组合物，其包含
a)包衣颗粒，其包含至少一种具有令人不愉快的味道和/或苦味的药学活性物质，并任选地包含至少一种赋形剂，和
b)混悬基质，其包含至少一种能为所述混悬基质与即用型混悬液中的水性混悬介质的混合物提供高的重量摩尔渗透压浓度的渗透活性物质，和
c)任选地，至少一种可药用赋形剂，
其中所述的高的重量摩尔渗透压浓度不小于每千克混悬介质2000mosmol。
优选地，包衣颗粒是被掩味的。
优选地，水性混悬介质是水。
优选地，混悬基质与水性混悬介质的混合物的重量摩尔渗透压浓度不小于每千克混悬介质、例如每升水2500mosmol。
优选地，混悬基质与水性混悬介质的混合物的重量摩尔渗透压浓度为每千克混悬介质、例如每升水约2500至约3500mosmol。
优选地，渗透活性物质选自蔗糖、赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖糊精、环糊精、磷酸钾、磷酸钠、硫酸钠和氯化钠以及它们的混合物。最优选地，“渗透活性”物质是蔗糖。
优选地，所述包衣颗粒包含功能包衣，更特别是半渗透性的功能包衣。优选地，包衣是肠溶包衣，即耐胃液包衣。
包含在包衣颗粒中的活性物质优选是大环内酯类抗生素，如红霉素及其衍生物、克拉霉素、阿奇霉素或罗红霉素，最优选是克拉霉素。
本发明还提供了上述即用型混悬液形式的用于口服施用的药物组合物，其优选基本上不含有酸性或碱性添加剂。
在另一方面，本发明提供了制备适于制备即用型混悬液的用于口服施用的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
a)将包含至少一种具有令人不愉快的味道和/或苦味的药学活性物质并任选地包含至少一种赋形剂的包衣颗粒与包含至少一种选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖糊精、环糊精、磷酸钾、磷酸钠、硫酸钠和氯化钠以及它们的混合物的渗透活性物质的混悬基质以及任选地至少一种可药用赋形剂混合，获得干混悬混合物，其中渗透活性物质的量足以为所述混悬基质与即用型混悬液中的水性混悬介质的混合物提供高的重量摩尔渗透压浓度，和
b)任选地将步骤a)中获得的混悬混合物填充入容器中。
在另一方面，本发明提供了制备即用型混悬液的方法，其包括以下步骤：
a)将包含至少一种具有令人不愉快的味道和/或苦味的药学活性物质并任选地包含至少一种赋形剂的包衣颗粒与包含至少一种选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖糊精、环糊精、磷酸钾、磷酸钠、硫酸钠和氯化钠以及它们的混合物的渗透活性物质的混悬基质以及任选地至少一种可药用赋形剂混合，获得干混悬混合物，其中渗透活性物质的量足以为所述混悬基质与即用型混悬液中的水性混悬介质的混合物提供高的重量摩尔渗透压浓度，和
b)向步骤a)中获得的干混悬混合物中加入水以形成即用型混悬液，和
c)任选地将即用型混悬液填充入容器中。
本发明的即用型混悬液在至少1周、优选至少2周中是适口的。
此外，本发明的药物组合物例如即用型混悬液在胃肠道中所存在的环境条件下表现出快速的和数量上足够的活性物质释放，这意味着良好的生物利用度。
本发明的药物组合物的另一个优点是省略了酸性组分，其为调香选择提供了大得多的自由度，因为这意味着可以将许多香料-否则与酸味不相容-用于例如本发明的混悬液。
此外，在包衣颗粒中使用在酸介质中可溶的薄膜包衣的情况下，也无需向混悬基质和/或干混悬混合物中加入碱性(即碱)添加剂，所述的碱性添加剂使调香变得甚至更加困难。
最后，本发明的混悬液可以通过简单的制备方法来制备，从而避免了用于现有技术中掩味组合物的昂贵且复杂的制备方法。
附图简要说明
图1表示与单独pH值的影响相比，即用型混悬液内的高的重量摩尔渗透压浓度对克拉霉素从即用型混悬液内的包衣颗粒中渗漏的影响。
图2表示存在不同渗透活性物质对混悬液内克拉霉素渗漏的影响。
发明详述
本文所用的“混悬液”意指-除非另有说明-用于口服施用的液体制剂，其包含包衣的例如被掩味的颗粒，所述颗粒包含至少一种药学活性物质和至少一种可药用赋形剂，并且该混悬液是通过在用于口服施用前将本文所述的例如干粉形式的干混悬混合物溶解或混悬在本文称为“混悬介质”的水性媒介物中来制备的。优选地，混悬介质是水。
本文所用的术语“混悬基质”应理解为意指包含例如至少一种渗透活性物质并任选地包含至少一种可药用赋形剂的组分干混合物，其本身可以与例如包含具有令人不愉快的味道和/或苦味的活性成分的被掩味的包衣颗粒混合以形成“干混悬混合物”。随后可以将所述的“干混悬混合物”溶解或混悬在混悬介质中。本文所用的术语“混悬介质”意指被加入干混悬混合物中以获得随后可施用于患者的即用型混悬液的介质。优选地，混悬介质是水性的，最优选水。本文所用的术语“重构混悬液”应理解为是“即用型”混悬液的同义词。
本文所用的术语“功能包衣”和“功能薄膜包衣”应理解为包括在所定义的pH值下可溶、即在具有酸性或中性或碱性pH值的环境中可溶的包衣。这类功能包衣包括肠溶包衣或耐胃液包衣，并且还可以具有掩味特性。所述功能包衣可以是半渗透性的，其中本文所用的术语“半渗透性的”应理解为意指选择渗透性的，即允许某些分子经扩散通过包衣。
本文所用的术语“颗粒”是指比粉末大的任何形状的自由流动的物质，如晶体、小珠(光滑的、圆形的或球形的颗粒)、小丸、球体和细粒。
本文所用的术语“被掩味的”是指已经被处理以使其适口和/或基本上不在口中、而是例如在胃或肠道中释放药学活性物质的包含具有令人不愉快的味道的药学活性物质的任何物质或颗粒或者口服药物组合物。
本文所用的“令人不愉快的味道和/或苦味”意指大多数人类患者将所述药物组合物或其中所包含的活性物质判断为在摄入后具有令人不愉快的和/或苦的和/或非常苦的味道。
本发明的混悬液中包含的包衣颗粒可以按照已知方法进行制备，例如通过常规的制粒技术或挤出和辊压技术应用例如高剪切混合机、桨式混合机(compulsory mixer)例如Diosna Collet Gral型桨式混合机、辊压机(rollercompactor)例如Alexander Hutt型辊压机或压出机例如Werner&Pfleiderer或Theyson型压出机进行制备，并且随后可以进行包衣。或者，可以通过应用已知的包埋技术如辊压或熔体挤出获得所述颗粒。
所述颗粒包含至少一种具有令人不愉快的味道和/或苦味的药学活性物质。所述活性物质包括但决不局限于抗生素如大环内酯类，例如红霉素、克拉霉素、罗红霉素或阿奇霉素、氟喹诺酮类例如环丙沙星和诺氟沙星、头孢菌素类例如头孢呋辛、头孢曲松或四环类抗生素例如氯霉素或氯丙嗪或者其它抗菌剂例如青霉素或氨苄青霉素、镇痛药、抗组胺药、减充血药、抗炎药、催眠药、镇静药、安定药、维生素、酶、营养补充剂、激素等，包括其可药用的盐和酯。具有非常苦的味道的那些如大环内酯类抗生素、尤其是红霉素和克拉霉素特别适用于本发明。因此，所述活性物质优选地是大环内酯类抗生素如红霉素或其衍生物之一。最优选地，活性物质是克拉霉素。
所述颗粒还任选地包含至少一种可药用赋形剂。本文所用的术语“赋形剂”是指可以与活性成分组合以制备常规剂型的任何物质，包括例如湿润剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和甜味剂以及本领域已知的其它物质。
湿润剂的实例有例如聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物，如泊洛沙姆(Poloxamer)。
用于本发明的制剂中的适合的粘合剂包括但不局限于合成树胶如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羧甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(例如糖蜜)和天然树胶(例如阿拉伯胶、藻酸钠、panwar gum)。优选地，用聚维酮(尤其是Povidone USP)作为粘合剂。
本文所提及的颗粒可以覆盖有包衣，优选功能包衣，例如在酸性或中性或碱性pH值环境中可溶的功能薄膜包衣。优选地，所述包衣例如薄膜包衣将在约4.5以上的pH值下开始溶解，例如所述包衣是肠溶或耐胃液包衣。
或者，所述包衣例如薄膜包衣可以是非pH依赖性的。
可以通过用常规方法将包衣混合物涂敷在颗粒上来进行包衣，例如将所述包衣混合物喷在颗粒上。包衣-和任选的干燥-优选在流化床包衣机、例如Glatt Wurster或Huttlin Coater型流化床包衣机中完成。
包衣混合物可以包含溶解、分散或混悬在水或有机溶剂中的包衣组分，并任选地包含至少一种赋形剂。优选地，包衣组分是形成功能薄膜的组分，优选地是选自包括以下物质的组的形成肠溶薄膜的组分：邻苯二甲酸酯，如纤维素邻苯二甲酸酯，例如化学修饰的纤维素邻苯二甲酸酯如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，或聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物，如由德国Darmstadt的R
Figure 10003_0
hm GmbH&Co KG生产并销售的可以以商标Eudragit
Figure 10003_1
商购获得的那些。这类甲基丙烯酸共聚物的实例在USP/NF中以“Methacrylic Acid Copolymer，Type A”进行了描述，如可以以商标Eudragit
Figure 10003_2
L30 D55(以前也称为Eudragit
Figure 10003_3
L 30 D)商购获得，其是甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的比例为1∶1的共聚物。
功能薄膜包衣可以是在酸性pH值下可溶的，即可以包含在酸性pH值下可溶的形成薄膜的组分，例如丙烯酸类聚合物如可以以商标Eudragit
Figure 10003_4
E和Eudragit
Figure 10003_5
EPO商购获得的那些。
任选地，包衣混合物还可以包含至少一种赋形剂，例如增塑剂，例如柠檬酸三乙酯。
在本发明的一个特定的实施方案中，包衣颗粒是按照以下方法制备的：
通过克拉霉素和泊洛沙姆的喷雾凝聚(spray agglomeration)制备颗粒，例如按照Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第7卷，JamesSwarbrick，James C.Boylan编辑，1993，第136-140页在章节“FluidizedBed Granulators”下所述的方法制备。用于包衣的平均颗粒大小可以为200至400μm，例如250至350μm，例如280至320μm，例如290至310μm，例如可以为约300μm。或者，用于包衣的平均颗粒大小可以为不超过约500μm，例如可以为200至500μm。可以按照常规方法、例如在流化床系统中由水性分散物涂敷包衣。
一种典型的包衣颗粒组合物如以下表1中所述：
表1
成分   量，单位g
克拉霉素   0.260
泊洛沙姆   0.096
Eudragit L30D55   0.212
柠檬酸三乙酯   0.032
所述颗粒的制备和其用于制备本发明的混悬液的用途在下文的实施例中有描述。
本发明的组合物中所用的包衣颗粒可以包含药学有效量的活性物质，其中所述的药学有效量将取决于所用的活性物质。本文所用的术语“药学有效”应理解为包括提供希望的药理学作用的所述活性物质的剂量。
优选地，所述包衣颗粒以相对于包衣颗粒约5％至约60％w/w、如约10％至约50％w/w、例如约15％至约45％w/w、如约20％至约40％w/w的量包含大环内酯类，最优选克拉霉素。
本发明的混悬液可以如下制备：将包衣颗粒与包含至少一种渗透活性物质的混悬基质和任选地至少一种可药用赋形剂混合，形成干混合物，即干混悬混合物。
本文所用的术语“渗透活性物质”应理解为意指在溶液中、例如当与水性混悬介质例如与水混合时发生解离以形成渗透活性粒子的物质。本发明所用的渗透活性物质是可药用的。
优选地，所述渗透活性物质特征在于能减少活性物质分子从包衣颗粒的扩散、具有高溶解度例如在水中具有高溶解度和是生理学、药理学和口服可接受的。
优选地，所述渗透活性物质可包括碳水化合物，例如多糖，例如麦芽糖糊精，或者例如环多糖，例如环糊精如例如γ-环糊精、寡糖、二糖，例如蔗糖、单糖，例如果糖或葡萄糖、与碳水化合物有关的化合物如丁糖醇，例如赤藓糖醇、五元醇，例如木糖醇，或六元醇，例如山梨糖醇，或无机盐如磷酸钾、磷酸钠、硫酸钠或氯化钠，或它们的混合物。最优选地，渗透活性物质是蔗糖。
优选地，所述渗透活性物质以相对于混悬介质约6％至100％w/w、例如20％至90％w/w、例如40％至80％w/w、例如50％至60％w/w的量存在。优选地，所述渗透活性物质以相对于混悬介质约85％至约95％w/w、最优选约89％w/w的量存在。
优选地，所述渗透活性物质可以以相对于干混悬混合物约3％至约90％、例如约15％至约80％、如约20％至约70％、例如约30％至约60％、如约40％至约50％w/w的量存在。更优选地，在碳水化合物的情况下，渗透活性物质以约70％至约80％w/w的量存在，在无机盐的情况下，渗透活性物质以约3％至约30％的量存在。
任选地，混悬基质和/或干混悬混合物还可以包含至少一种可药用的赋形剂，如
-糖，例如化学修饰的糖，例如包括果糖、葡萄糖、糖醇，
-甜味剂，例如营养甜味剂和人造甜味剂，例如糖精钠，包括阿斯巴甜，
-流动促进剂(flow promoter)，例如包括二氧化硅，例如胶态二氧化硅，如aerosils，
-增稠剂，例如瓜尔胶粉、黄原胶、甲基纤维素；
-粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素
-矫味剂，如有机酸，例如柠檬酸、NaCl、天然和人造香料
-防腐剂，如山梨酸钾、苯甲酸钠，
-染料(着色剂)，如TiO2，和
-填充剂、表面活性剂、缓冲物质或其它可药用赋形剂。
然后可以任选地将干混悬混合物例如粉末形式的干混悬混合物填充入瓶或容器中。
可以将干混悬混合物混悬或溶解在混悬介质中。优选地，混悬介质是水性的，最优选是水。可以任选地将所得的重构混悬液、即即用型混悬液填充入容器例如瓶中。
掺入即用型混悬液中存在的包衣颗粒中的活性物质的量可以为相对于即用型混悬液约1％至约20％w/w，例如约2％至约15％w/w，如约3％至约10％w/w，例如约4％至约8％w/w。
即用型混悬液、更特别是混悬基质与水性混悬介质例如与水的混合物表现出不小于每千克混悬介质、优选每升水约2000mosmol的高的重量摩尔渗透压浓度。
本文所用的“高的重量摩尔渗透压浓度”应理解为意指每千克混悬介质、例如每升水2000mosmol以上的重量摩尔渗透压浓度。
优选地，所述的混悬基质与水性混悬介质的混合物的重量摩尔渗透压浓度不小于每千克混悬介质、例如每升水2200mosmol、例如约2300mosmol以上、例如约2400mosmol以上。最优选地，重量摩尔渗透压浓度为每千克混悬介质、例如每升水2500mosmol以上。
优选地，所述的混悬基质与水性混悬介质的混合物的重量摩尔渗透压浓度为每千克混悬介质、例如每升水约2000至约4000mosmol、如约2200至约3800mosmol、更优选约2500至约3500mosmol。
或者，重量摩尔渗透压浓度可以高达每千克混悬介质4500mosmol或更大。
本文所用的术语“重量摩尔渗透压浓度”应理解为意指渗透活性物质、即溶质的渗透活性粒子、例如其分子或离子在溶液中、即在即用型混悬液的液相中的浓度，所述液相主要由被混合、即溶解或分散在本文所述的混悬介质中的混悬基质组成。重量摩尔渗透压浓度一般表示为每千克溶剂介质(例如在本发明的情况下，为每千克混悬介质、优选每升水)所述溶质的摩尔数。一单位重量摩尔渗透压浓度是1osmol，表示在溶液中解离形成1摩尔渗透活性粒子的物质的量。可以按照已知方法测量重量摩尔渗透压浓度，如按照Physikalische Chemie，Martin等人，编辑H.Stricker，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft，1987中所述的方法使用蒸汽压渗透压计、冰点降低渗透压计或胶体渗透压计进行的那些方法。也可以按照以下计算方案来计算重量摩尔渗透压浓度：
重量摩尔渗透压浓度[mosmol]＝溶解在1000g溶剂介质中的物质的克数除以所述物质的分子量，将所得的商首先乘以溶解的物质解离产生的粒子数，然后乘以1000。
在本发明中，溶解的物质意指将混悬基质与混悬介质例如水混合后获得的液相中溶解的所有物质，即包括本文所定义的渗透活性物质，并任选地包括其它溶解的物质，例如衍生自本文所述的赋形剂的溶解的物质。
优选地，本发明的药物组合物是用于制备水性混悬液或分散物的干混悬混合物形式或者是即用型混悬液形式。然而，认为在本发明范围内，干混悬混合物也可用于制备其它剂型，如咀嚼剂、可溶片剂或泡腾片剂等，或单剂量小药囊。
本发明的即用型混悬液是适口的，并且甚至在延长的一段时间中、即在用例如水重构后至少1周、优选至少2周、例如4周中、优选地例如在整个治疗期间保持其适口性。
通过按照应用HPLC的已知方法例如European Pharmacopoea第3版，1997和Supplement 2000中所述的方法测定在室温下溶解在混悬液中的活性物质例如克拉霉素的量可间接测量混悬液的适口性的程度。所述的溶解的活性物质的量与混悬液的苦味正相关，这可以例如由WO 93/12771中看出。或者，可以由受过训练的风味专业人员来判断适口性，例如以上提及的专利申请中所述。
不受理论限制，发明人相信用本发明的混悬液观察到的味道的大幅度改善是由于包围在混悬的颗粒周围的液体介质的高的重量摩尔渗透压浓度所造成的，其似乎导致活性物质向混悬基质与混悬介质的混合物中的扩散减少，即导致活性物质的渗漏减少和/或消失。
发明人已经令人惊奇地发现从包衣颗粒即肠溶包衣颗粒的混悬液中省略某些常规添加剂如酸性和/或碱性添加剂可大大改善包含所述颗粒的混悬液的味道，这可能是由于扩散减少造成的。
混悬液内的高水平的重量摩尔渗透压浓度避免了通过加入酸、碱和/或酸或碱性盐(取决于所用的功能包衣的类型)来调节混悬液pH值的必要，从而防止了掩味包衣溶解。尽管包衣在混悬液的pH值下实际上是可溶的这一事实，但是其并不溶解；也不受理论限制，据信，这是由于对于解离所必需的盐形成过程而言不存在可用离子这一事实造成的。因此，以上所述的本发明的药物组合物也可以基本上不含有酸性或碱性添加剂，如有机酸，例如柠檬酸。与包含所述添加剂的常规组合物相比，本发明的药物组合物中不存在酸性或碱性添加剂为成功调香提供了好得多的条件。
优选地，本发明的混悬液在6.8的pH值下表现出快速溶出，这意味着通过US Pharmacopoea USP 27-NF 22 S2，2004的溶出试验测量，在15分钟内80％活性物质溶解。这意味着活性物质在胃肠道中以可接受的速度以足够的量被释放，这一般表示良好的生物利用度。
以下的表2给出了可以如何通过使用上述不同渗透活性物质的混合物来调节重量摩尔渗透压浓度(如上所述计算重量摩尔渗透压浓度)：
表2：
Figure G05833835620070406D000131
Na3PO4 3
Na2SO4 3
NaCl 6 5
水 100 100 100 100 100 100 100 100
重量摩尔渗透压浓度[mosmol] 2921 2775 2457 2403 2053 2397 2011 4486
浓度*[w/w％] 50％ 33％ 23％ 35％ 6％ 25％ 22％ 50％
浓度**[w/w％] 100％ 50％ 30％ 55％ 6％ 33％ 28％ 100％
*相对于溶液的浓度 **相对于混悬介质的浓度
本发明的药物组合物可用作药物。
在一方面，本发明的药物组合物可用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物。
在另一方面，本发明提供了在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防感染性疾病、尤其是微生物性疾病、如细菌性疾病和衣原体性疾病和其某些并发症的方法，其包括对需要其的人或非人哺乳动物施用治疗有效的无毒量的包含在本发明的药物组合物中的活性物质。所述活性物质优选是大环内酯类，最优选是克拉霉素。本文所用的术语“治疗有效的”应理解为包括提供希望的治疗效果的所述活性物质的量。
在感染性疾病和其某些并发症的治疗和/或预防中，本发明的混悬液可以以通常用于预防和/或治疗感染性疾病的剂量范围包含药学有效量的本文所述的活性物质，优选克拉霉素。
本发明的混悬液特别适合用于具有吞咽困难的患者，如儿童和老年患者。
本发明还提供了一种套药包(kit of parts)，其包含
-组分a)，其包含包衣颗粒，所述包衣颗粒包含至少一种具有令人不愉快的味道和/或苦味的药学活性物质，并任选地包含至少一种赋形剂，和
-组分b)，其包含混悬基质，所述混悬基质包含至少一种能为所述混悬基质与即用型混悬液中的水性混悬介质的混合物提供高的重量摩尔渗透压浓度的渗透活性物质，和任选地
-组分c)，其包含至少一种可药用赋形剂，
用于分别、相继或同时施用。所述的套药包还可以包含组分d)，其是水性混悬介质，例如水。组分a)、b)、c)和d)可以包装在单个容器中或者包装在2个或更多个独立的容器中。当储存在独立的容器中时，可以将组分a)、b)、c)和d)在施用前进行混合。
提供以下实施例以进一步阐述本发明，但是不限制本发明。
实施例：
通过克拉霉素和泊洛沙姆的喷雾凝聚制备包衣颗粒。用于包衣的平均颗粒大小为200至400μm。在流化床系统中由水性分散物涂敷包衣。颗粒的组成见表1：
表1
成分   量，单位g
克拉霉素   0.260
泊洛沙姆   0.096
Eudragit L30D55   0.212
柠檬酸三乙酯   0.032
如下制备实施例1-6的混悬液：
将来自表1的包衣颗粒与以下表3或表4中所列的成分混合，形成干混悬混合物，随后通过加入所示量的水将其混悬。
用HPLC在不同时间测定溶解在水性混悬液中的活性物质部分。所述溶解的部分的量与患者摄入所述混悬液后所体验到的苦味相关。
实施例组A：
实施例1-4的混悬液的组成见以下表3：
表3
实施例
                                        1            2            3            4
数值是以g为单位的量
*所用的香料是可以以204264 H&R形式商购获得的混合水果粉状香料
**将柠檬酸溶解在水中并加入以逐步达到所需的所示pH值
通过测量在室温下溶解的克拉霉素的量来测定渗透压条件对表1的颗粒的肠溶包衣、即掩味包衣的影响。这是所述包衣坚固性的量度，并且间接地是混悬液苦味的量度。结果见图1，其显示与无蔗糖的混悬液相比每5ml混悬液存在2.4g蔗糖大大减少了克拉霉素从包衣颗粒中的渗漏。溶解的克拉霉素越少意味着混悬液的苦味越小，即意味着所述混悬液是适口的。
令人惊奇的是，单独的酸性pH值-一般认为其防止肠溶包衣溶解-不能防止克拉霉素渗漏到混悬液中。然而，无论图1中所示范围内的pH值如何，高的重量摩尔渗透压浓度的存在(见实施例1)均足以防止克拉霉素的渗漏。
实施例组B：
实施例5-7的混悬液的组成见以下表4：
表4：
实施例
                                            5            6            7
成分
(表1的)包衣颗粒 0.600 0.600 0.600
蔗糖粉(Ph.Eur.) 2.400
果糖 1.200
葡萄糖 1.200
用于制备混悬液的水 2.714 2.714 2.714
mOsmol(计算值) ＜5 2583 4868
数值是以g为单位的量
也通过测量在室温下溶解的克拉霉素的量来测定渗透压条件对表1的颗粒的肠溶包衣、即掩味包衣的影响；结果见图2，其显示加入蔗糖或葡萄糖与果糖的混合物可防止克拉霉素从包衣颗粒中渗漏。据信，这是由于相应混悬液、更具体地是混悬基质与水的混合物的高的重量摩尔渗透压浓度造成的，所述重量摩尔渗透压浓度为每升水2500mosmol以上。

Claims (24)

1.适于制备即用型混悬液的用于口服施用的药物组合物，其包含
a)包衣颗粒，其包含至少一种具有令人不愉快的味道的药学活性物质，并任选地包含至少一种赋形剂，和
b)混悬基质，其包含至少一种渗透活性物质，其中渗透活性物质的量足以为所述混悬基质与即用型混悬液中的水性混悬介质的混合物提供高的重量摩尔渗透压浓度，和
c)任选地，至少一种可药用赋形剂，
其中所述的高的重量摩尔渗透压浓度为每千克混悬介质2000mosmol至3800mosmol，
并且其中所述药学活性物质是大环内酯类抗生素，所述渗透活性物质选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖糊精、环糊精、磷酸钾、磷酸钠、硫酸钠和氯化钠以及它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中令人不愉快的味道是苦味。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中包衣颗粒是被掩味的。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，其中所述的高的重量摩尔渗透压浓度不小于每千克混悬介质2500mosmol。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，其为干粉形式。
6.通过将权利要求1至3中任意一项的药物组合物混悬在水性混悬介质中制备的即用型混悬液形式的药物组合物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中水性混悬介质是水。
8.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，其中渗透活性物质的量为相对于混悬介质6％至100％w/w。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中渗透活性物质的量为相对于混悬介质85％至95％w/w。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中渗透活性物质的量为相对于混悬介质89％w/w。
11.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，其中所述的包衣颗粒的包衣是功能包衣。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述的功能包衣是肠溶包衣。
13.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，其中所述的即用型混悬液是适口的。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中即用型混悬液在至少2周中保持其适口性。
15.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，其中大环内酯类抗生素是克拉霉素。
16.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，其不含有酸性和/或碱性添加剂。
17.制备权利要求1至3中任意一项所定义的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
a)将所述的包衣颗粒与所述的包含至少一种选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖糊精、环糊精、磷酸钾、磷酸钠、硫酸钠和氯化钠以及它们的混合物的渗透活性物质的混悬基质以及任选地至少一种可药用赋形剂混合，获得干混悬混合物，其中渗透活性物质的量足以为所述混悬基质与即用型混悬液中的水性混悬介质的混合物提供高的重量摩尔渗透压浓度，和
b)任选地将步骤a)中获得的混悬混合物填充入容器中，
其中所述的高的重量摩尔渗透压浓度为每千克混悬介质2000mosmol至3800mosmol。
18.制备权利要求1至3中任意一项所定义的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
a)将所述的包衣颗粒与所述的包含至少一种选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖糊精、环糊精、磷酸钾、磷酸钠、硫酸钠和氯化钠以及它们的混合物的渗透活性物质的混悬基质以及任选地至少一种可药用赋形剂混合，获得干混悬混合物，其中渗透活性物质的量足以为所述混悬基质与即用型混悬液中的水性混悬介质的混合物提供高的重量摩尔渗透压浓度，和
b)向步骤a)中获得的干混悬混合物中加入水以形成即用型混悬液，和
c)任选地将即用型混悬液填充入容器中，
其中所述的高的重量摩尔渗透压浓度为每千克混悬介质2000mosmol至3800mosmol
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中药学活性物质是克拉霉素。
20.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物用于制备包含大环内酯类抗生素的药物的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防感染性疾病。
22.权利要求21的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防人或非人哺乳动物中感染性疾病。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述的人哺乳动物是儿童或老年患者。
24.套药包，其包含权利要求1所定义的组分a)和组分b)和任选地组分c)，用于分别、相继或同时施用。
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