CN111954517A - 氨基水杨酸盐的口服液体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于口服施用氨基水杨酸盐的口服液体药物组合物，和制备此类口服液体药物组合物的方法，以及使用这些口服液体药物组合物的治疗方法。这些口服液体药物组合物包含用氨基水杨酸盐配制的延缓释放微粒，其中这些延缓释放微粒带有外部延迟释放包衣。

Description

氨基水杨酸盐的口服液体药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月3日提交的美国临时申请62/613,198的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文描述了用于口服施用氨基水杨酸盐(例如，美沙拉嗪(mesalazine))的口服液体药物组合物，和制备此类口服液体药物组合物的方法，以及使用这些口服液体药物组合物的治疗方法。
背景技术
氨基水杨酸盐是用于治疗病症(例如，炎症性肠病，如溃疡性结肠炎和轻度至中度克罗恩病)的抗炎药。氨基水杨酸盐的实例包括4-氨基水杨酸、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪。氨基水杨酸盐对这些病症的活性主要是局部的，因此通常通过例如将氨基水杨酸盐递送至所希望的活性位点(如结肠或小肠)的剂型和施用途径来施用氨基水杨酸盐。因此，可使用不同剂型的氨基水杨酸盐，包括口服和直肠用配制品，包括被设计为在预期作用位点处释放氨基水杨酸盐的具有不同的释放机制(例如，时间依赖性/非pH依赖性释放机制(例如，
Figure BDA0002658629100000011
)和pH依赖性释放机制(例如，
Figure BDA0002658629100000012
或
Figure BDA0002658629100000013
))的配制品。氨基水杨酸盐的其他剂型包括
Figure BDA0002658629100000014
Figure BDA0002658629100000015
和
Figure BDA0002658629100000016
目前可用的氨基水杨酸盐的口服剂型包括固体剂型，例如片剂、胶囊和小袋。因此，仍存在对于用于口服施用氨基水杨酸盐的液体药物组合物的需要。
发明内容
本文提供了口服液体药物组合物，这些口服液体药物组合物包含悬浮于配制用于口服施用的水性液体载体中的、带有延迟释放包衣的多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
还提供了延缓释放氨基水杨酸盐微粒，这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以包含在延缓释放基质(例如包含延缓释放聚合物的基质)中配制的氨基水杨酸盐，该延缓释放聚合物选自乙酸纤维素聚合物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸的共聚物，乙基纤维素聚合物和乙酸丁酸纤维素聚合物。
还提供了带有延迟释放包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
在任何实施例中，氨基水杨酸盐可以包含美沙拉嗪、4-氨基水杨酸、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、或其任何一种或多种的药学上可接受的盐中的一种或多种。在一些实施例中，氨基水杨酸盐包含美沙拉嗪或其药学上可接受的盐。
在任何实施例中，带有延迟释放包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒的Dx90粒径可以为从约100μm至约250μm，或≤250μm、≤200μm、≤150μm或≤100μm。
在任何实施例中，这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以包含一定量的氨基水杨酸盐，该量选自：基于延缓释放氨基水杨酸盐微粒的未包衣重量，按重量计约30％-60％、或按重量计约60％或更少、或按重量计约55％或更少、按重量计约50％或更少、按重量计约45％或更少、按重量计约40％或更少、按重量计约35％或更少、按重量计约30％或更少。
在任何实施例中，这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以通过如下过程制备，该过程包括将氨基水杨酸盐分散在包含延缓释放聚合物的溶液中以获得分散相、使该分散相在不混溶性溶剂中乳化、并从该分散相中蒸发该溶剂以获得多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
在任何实施例中，该延迟释放包衣可以是肠溶包衣，例如，包含一种或多种延迟释放聚合物的包衣，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如
Figure BDA0002658629100000031
L 100和/或
Figure BDA0002658629100000032
S 100)，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(例如
Figure BDA0002658629100000033
L 30D)，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物(例如
Figure BDA0002658629100000034
FS 30D)，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物。
在一些实施例中，该延迟释放包衣包含两种或更多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物。在一些实施例中，该延迟释放包衣包含两种或更多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
在一些实施例中，该延迟释放包衣包含比率为从10∶90至90∶10的第一延迟释放聚合物和第二延迟释放聚合物。在一些实施例中，该延迟释放包衣包含聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2。在一些实施例中，该延迟释放包衣包含比率为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
在一些实施例中，该延迟释放包衣作为双层提供，该双层由包含一种或多种延迟释放聚合物的第一层和包含一种或多种延迟释放聚合物的第二层组成。
在一些实施例中，通过如下过程将该延迟释放包衣提供在该延缓释放氨基水杨酸盐微粒上，该过程包括将该延缓释放氨基水杨酸盐微粒分散于包含延迟释放聚合物的溶液中以获得分散相、使该分散相在不混溶性溶剂中乳化、并且从该分散相中蒸发该溶剂以获得具有外部延迟释放包衣的多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
在一些实施例中，通过包括流化床包衣的过程，将该延迟释放包衣提供在延缓释放氨基水杨酸盐微粒上。在具体实施例中，通过如下过程将该延迟释放包衣提供在延缓释放氨基水杨酸盐微粒上，该过程包括将一种或多种延迟释放聚合物溶解于适合的溶剂中，以获得延迟释放聚合物溶液，并且在流化床包衣器中用延迟释放聚合物溶液喷涂延缓释放氨基水杨酸盐微粒，以获得多个具有延迟释放包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
还提供了包含触变剂和增稠剂的水性液体载体组合物。在任何实施例中，该液体载体可以包含以下中的一种或多种：微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄芪胶、膨润土、角叉菜胶、瓜尔豆胶、胶体二氧化硅、和卡波姆聚合物。在任何实施例中，触变剂可以是或包括微晶纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。在任何实施例中，增稠剂可以是或包括黄原胶。
在一些实施例中，基于液体载体的总重量，触变剂可以包含从约0.05％w/w至约2％w/w(包括从约0.1％w/w至约1.5％w/w)的液体载体。在一些实施例中，基于液体载体的总重量，增稠剂可以包含从约0.01％w/w至约1％w/w或从约0.05％w/w至约0.15％w/w的液体载体。
在任何实施例中，液体载体可以进一步包含一种或多种组分，这些组分选自抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、甜味剂、pH调节剂、着色剂、调味剂。在任何实施例中，液体载体进一步包含水。
在一些实施例中，液体载体可以包含触变剂、增稠剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、甜味剂、pH调节剂、着色剂、调味剂和水。在一些实施例中，该液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的黄原胶、约0.01％w/w-0.03％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.04％w/w的EDTA二钠、约0.2w/w-0.4w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛、约0.1％w/w-0.3％w/w的奶油糖风味剂(butterscotch flavor)和水。
在一些实施例中，液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、约0.01％w/w-0.2％w/w的黄原胶、约0.01％w/w-0.04％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛和水。
在一些实施例中，液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、约0.05％w/w-0.20％w/w的黄原胶、约0.05％w/w-0.25％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛和水。
在任何实施例中，液体载体可以具有从约4至约4.5的pH。
在一些实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-8％w/w氨基水杨酸盐、约4％w/w-8％w/w(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2)、约5％w/w-12％w/w乙酸纤维素、约0.8％w/w-1.2％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
在一些实施例中，该口服液体药物组合物包含约2％w/w-6％w/w氨基水杨酸盐、约6％w/w-10％w/w(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2)、约5％w/w-12％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.8％w/w-1.2％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
在其他具体实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约3％w/w-8％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约3％w/w-8％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约3％w/w-8％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.5％w/w-1.5％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
在其他具体实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约4％w/w-5％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约1％w/w-5％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约3％w/w-9％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.5％w/w-1.5％w/w微晶纤维素、0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
在任何实施例中，该口服液体药物组合物含有2g氨基水杨酸盐，该氨基水杨酸盐的体积选自约30至约60mL、或60mL或更少、50mL或更少、45mL或更少、40mL或更少、35mL或更少、或30mL或更少。
根据本文描述的任何实施例，该口服液体药物组合物可以表现出如下体外溶出曲线，使得在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle经历体外溶出测试，当在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液的750mL溶出介质中持续12小时时，该组合物在pH 1.2下基本上不释放氨基水杨酸盐，并且在pH 7下在约3至约8小时内释放基本上全部氨基水杨酸盐。
根据本文描述的任何实施例，该带有延迟释放包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以表现出如下体外溶出曲线，使得在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle经历体外溶出测试，当在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液的750mL溶出介质中持续12小时时，该组合物在pH 1.2下基本上不释放氨基水杨酸盐，并且在pH 7下在约3至约8小时内释放基本上全部氨基水杨酸盐。
根据本文描述的任何实施例，当在25℃和60％相对湿度下储存时，该口服液体药物组合物可以稳定至少1年或至少2年。根据本文描述的任何实施例，在25℃和60％相对湿度下储存2年后，该口服液体药物组合物可以表现出如下体外溶出曲线，使得在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle经历体外溶出测试，当在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液的750mL溶出介质中持续12小时时，该口服液体药物组合物在pH 1.2下基本上不释放氨基水杨酸盐，并且在pH 7下在约3至约8小时内释放基本上全部氨基水杨酸盐。根据本文描述的任何实施例，在25℃和60％相对湿度下储存2年后，组合物中氨基水杨酸盐降解物的量可以低于组合物中氨基水杨酸盐初始量的按重量计的3％。根据本文描述的任何实施例，在25℃和60％相对湿度下储存2年后，在该口服液体药物组合物的微粒中存在的氨基水杨酸盐的量与该初始量相差不超过按重量计的3％。
还提供了用于制备如本文所述的口服液体药物氨基水杨酸盐组合物的过程，该过程包括(a)制备多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒；(b)在延缓释放氨基水杨酸盐微粒上提供外部延迟释放包衣，以获得多个延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒；以及(c)将多个延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒悬浮于水性液体载体中。
在一些实施例中，步骤(a)包括乳液溶剂蒸发过程，例如包括将氨基水杨酸盐分散在包含延缓释放聚合物的溶液中以获得分散相、使该分散相在不混溶性溶剂中乳化、并从该分散相中蒸发溶剂以获得多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒的过程。
在一些实施例中，步骤(b)包含乳液溶剂蒸发过程，例如包括将延缓释放氨基水杨酸盐微粒分散于包含延迟释放聚合物的溶液中以获得分散相、使该分散相在不混溶性溶剂中乳化、并从该分散相中蒸发溶剂以获得延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒的过程。在一些实施例中，步骤(b)包括流化床包衣过程，任选地然后是炉固化过程。在一些实施例中，方法包括在步骤(b)之后，在步骤(c)之前固化延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
在一些实施例中，过程进一步包括在步骤(c)之前，筛选延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒以选择具有从约100μm至约250μm、或≤250μm、≤200μm、≤150μm、或≤100μm的Dx90粒径的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，并且在所选择的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒上进行步骤(c)。
还提供了通过如本文所述的任何过程制备的口服液体药物组合物。
还提供了向有需要的受试者施用氨基水杨酸盐的方法，该方法包括向受试者口服施用如本文所述的任何口服液体药物组合物。还提供了治疗炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和轻度至中度克罗恩病)的方法，该方法包括向受试者口服施用如本文所述的任何口服液体药物组合物。
还提供了氨基水杨酸盐在制备用于向有需要的受试者口服施用氨基水杨酸盐的药物中的用途，其中该药物包含如本文所述的任何口服液体药物组合物。还提供了氨基水杨酸盐在制备用于治疗炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和轻度至中度克罗恩病)的药物中的用途，其中该药物包含如本文所述的任何口服液体药物组合物。
还提供了用于向有需要的受试者口服施用氨基水杨酸盐的如本文所述的口服液体药物组合物。还提供了用于治疗炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和轻度至中度克罗恩病)的如本文所述的口服液体药物组合物。
附图说明
图1是如本文所述，使用油包油溶剂蒸发技术制造延缓释放氨基水杨酸盐微粒的流程图。
图2是如本文所述，使用水包油溶剂蒸发技术制造延缓释放氨基水杨酸盐微粒的流程图。
图3是使用如本文所述的油包油溶剂蒸发技术，用于制造延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒的流程图。
图4是使用如本文所述的油包油溶剂蒸发技术获得的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒的体外溶出曲线的图示。
图5是使用如本文所述的水包油溶剂蒸发技术、随后使用流化床包衣获得的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒的体外溶出曲线的图示。
图6是如本文所述的口服液体药物组合物的体外溶出曲线的图示。
图7是储存后，如本文所述的口服液体药物组合物的体外溶出曲线的图示。
图8是使用如本文所述的水包油溶剂蒸发技术获得的延缓释放氨基水杨酸盐微粒的体外溶出曲线的图示。
图9是液体药物组合物的体外溶出曲线的图示，这些液体药物组合物包含具有延迟释放包衣(其含有
Figure BDA0002658629100000091
L100和
Figure BDA0002658629100000092
S100的1∶1混合物)的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中这些延迟/延缓释放微粒在配制于液体悬浮液中之前被固化或未被固化。
图10是口服液体药物组合物的体外溶出曲线的图示，这些口服液体药物组合物包含具有延迟释放双层包衣(其由
Figure BDA0002658629100000093
L100层(80％增重)和
Figure BDA0002658629100000094
S100层(20％增重)组成)的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中这些延迟/延缓释放微粒在配制于液体悬浮液中之前被固化或未被固化。
图11是使用如本文所述的水包油溶剂蒸发技术获得的延缓释放氨基水杨酸盐微粒的体外溶出曲线的图示。
图12是口服液体药物组合物的体外溶出曲线的图示，这些液体药物组合物包含具有延迟释放包衣(其含有
Figure BDA0002658629100000095
L100和
Figure BDA0002658629100000096
S100的1∶1混合物)的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中这些延迟/延缓释放微粒在配制于液体悬浮液中之前被固化或未被固化。
图13是使用如本文所述的水包油溶剂蒸发技术获得的延缓释放氨基水杨酸盐微粒的体外溶出曲线的图示。
图14是口服液体药物组合物的体外溶出曲线的图示，这些液体药物组合物包含具有延迟释放包衣(其含有
Figure BDA0002658629100000101
L100和
Figure BDA0002658629100000102
S100的1∶1混合物)的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中这些延迟/延缓释放微粒在配制于液体悬浮液中之前被固化或未被固化。
图15是在40℃和75％RH下储存之前和之后口服液体药物组合物的体外溶出曲线的图示，该口服液体药物组合物包含具有延迟释放包衣(其含有
Figure BDA0002658629100000103
L100和
Figure BDA0002658629100000104
S100的1∶1混合物)的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中这些延迟/延缓释放微粒在配制于液体悬浮液之前被固化。
图16是在30℃和65％RH下储存之前和之后口服液体药物组合物的体外溶出曲线的图示，该口服液体药物组合物包含具有延迟释放包衣(其含有
Figure BDA0002658629100000105
L100和
Figure BDA0002658629100000106
S100的1∶1混合物)的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中这些延迟/延缓释放微粒在配制于液体悬浮液之前被固化。
图17是在25℃和60％RH下储存之前和之后口服液体药物组合物的体外溶出曲线的图示，该口服液体药物组合物包含具有延迟释放包衣(其含有
Figure BDA0002658629100000107
L100和
Figure BDA0002658629100000108
S100的1∶1混合物)的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中这些延迟/延缓释放微粒在配制于液体悬浮液之前被固化。
具体实施方式
本文描述了用于口服施用氨基水杨酸盐的口服液体药物组合物，制备此类口服液体药物组合物的方法，以及使用这些口服液体药物组合物的治疗方法。根据一些实施例，经足以实现治疗效果的一段时间，这些口服液体药物组合物将氨基水杨酸盐递送至下胃肠道(例如，远端回肠和/或结肠)。根据具体实施例，提供了口服液体药物组合物，这些口服液体药物组合物包含悬浮于配制用于口服施用的水性液体载体中的、带有延迟释放包衣的多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
本文中还提供了延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其可以包含在延缓释放基质、带有延迟释放包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒、以及包含触变剂和增稠剂的水性液体载体组合物中配制的氨基水杨酸盐。
定义
除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本披露所属的药物配制品领域中的普通技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域普通技术人员已知的各种方法。本领域普通技术人员已知的适合的材料和/或方法可用于实施本披露。然而，描述了特定的材料和方法。除非另有说明，否则在以下说明书和实例中参考的材料、试剂等可从商业来源获得。
如本文所使用的，单数形式“一个或一种(a/an)”和“该/这些(the)”既表示单数也表示复数，除非明确指出仅表示单数。
如本文所使用的，术语“约”意指将如本领域中普通技术人员所理解的，取决于所使用数字或范围的上下文，该数字或范围不限于所阐述的确切数字或范围，而是涵盖所列举的数字或范围附近的值。除非从本领域的上下文或惯例中另外显而易见，否则“约”是指特定术语的正或负10％。
如本文所使用的，“受试者”表示任何哺乳动物(包括人)。例如，受试者可能患有如下病症或处于发展如下病症的风险中，该病症可以被诊断，用美沙拉嗪治疗或预防，或者可能正在服用美沙拉嗪用于其他目的。
如本文所使用的，术语“施用(administer、administration或administering)”是指(1)例如，由健康专业人士或其授权的代理人或在其指导下提供、给予、给药和/或开处方；和(2)例如，由健康专业人士或受试者投入、服用或消耗。
如本文所使用的，术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、减轻或改善疾病或病症或其一种或多种症状，无论该疾病或病症是否被认为是“治愈的”或“痊愈的”，以及是否所有症状均已消除。术语还包括减少或预防疾病或病症或其一种或多种症状的进展，阻碍或预防疾病或病症或其一种或多种症状的潜在机制，以及获得任何治疗和/或预防益处。
如本文所使用的，短语“治疗有效量”是指在需要这种治疗的受试者中施用药物时提供特定药理作用的剂量。要强调的是，即使本领域技术人员认为这种剂量是治疗有效量，治疗有效量也不总是有效地治疗本文所述的病症。仅出于方便，以下参考成人受试者提供示例性剂量和治疗有效量。本领域技术人员可以根据治疗特定受试者和/或病症/疾病所需的标准实践来调节此类量。
如以上所指出，根据具体实施例，提供了口服液体药物组合物，这些口服液体药物组合物包含悬浮于配制用于口服施用的水性液体载体中的、带有延迟释放包衣的多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。以下更详细地讨论了具体方面和具体实施例。
氨基水杨酸盐
如以上所指出，本文描述了包含氨基水杨酸盐(或其药学上可接受的盐或酯)的组合物。氨基水杨酸盐包括但不限于4-氨基水杨酸、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、和/或美沙拉嗪以及其各自的药学上可接受的盐和酯。因此，如本文所使用的，术语“氨基水杨酸盐”包括但不限于4-氨基水杨酸、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、和/或美沙拉嗪，以及其各自的药学上可接受的盐和酯。
美沙拉嗪也称为5-氨基-2-羟基苯甲酸、5-ASA和美沙拉明。美沙拉嗪具有分子式为C7H7NO3，并且具有分子量为153.14。它登记在CAS登记号89-57-6和欧洲现有商业化学品目录(Einecs)201-919-1之下。
4-氨基水杨酸也称为对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid或p-aminosalicylic acid)、PAS和4-ASA，具有化学名为4-氨基-2-羟基苯甲酸，分子式为C7H7NO3，并且分子量为153.14。它登记在CAS登记号65-49-6和欧洲现有商业化学品目录200-615-5之下。
巴拉沙肼具有化学名为(E)-5-([4-(2-羧乙基氨甲酰基)苯基]二氮烯基)-2-羟基苯甲酸)，具有分子式为C17H15N3O6，并且分子量为357.32。它登记在CAS登记号80573-04-2和欧洲现有商业化学品目录617-116-8之下。
奥沙拉嗪具有化学名为5-[(2Z)-2-(3-羧基-4-氧代环六-2，5-二烯-1-亚基)肼基]-2-羟基苯甲酸和3，3′-偶氮双(6-羟基苯酸酯)水杨酸，并且具有分子式为C14H10N2O6，并且分子量为302.24。它登记在CAS登记号15722-48-2和欧洲现有商业化学品目录605-089-5之下。
柳氮磺胺吡啶具有化学名为2-羟基-5-[(E)-2-{4-[(吡啶-2-基)氨磺酰基]苯基}二氮烯-1-基]苯甲酸)，并且具有分子式为C18H14N4O5S，并且分子量为398.39。它登记在CAS登记号599-79-1和欧洲现有商业化学品目录209-974-3之下。
如本文所使用的，通用名(例如，4-ASA、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、和/或美沙拉嗪)包括药学上可接受的盐和酯，而化学名(例如，5-氨基-2-羟基苯甲酸)的使用是指与其药学上可接受的盐和酯相区分的化合物本身。
在具体实施例中，氨基水杨酸盐包含4-氨基水杨酸、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪。在具体实施例中，氨基水杨酸盐包含美沙拉嗪。在具体实施例中，氨基水杨酸盐包含4-氨基水杨酸。在具体实施例中，氨基水杨酸盐包含巴拉沙肼。在具体实施例中，氨基水杨酸盐包含奥沙拉嗪。在具体实施例中，氨基水杨酸盐包含柳氮磺胺吡啶。
示例性药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐。可以使用任何药学上可接受的盐，例如钠盐和钙盐。其他非限制性示例性盐包括与羧酸基团形成的盐、碱金属盐和碱土金属盐。药学上可接受的酯的非限制性实例包括直链或支链的C1-C18烷基酯(包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、肉豆蔻基、鲸蜡基和硬脂基等)、直链或支链的C2-C18烯基酯(包括乙烯基、烯丙基、十一碳烯基、油烯基、亚麻基等)、C3-C8环烷基酯(包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等)、芳基酯(包括苯基、甲苯酰基、甲苄基、萘基等)、脂环族酯(包括薄荷基等)、或芳烷基酯(包括苄基、苯乙基等)。
本文所述的组合物可以包含治疗有效量的氨基水杨酸盐。治疗有效量可取决于所使用的特定氨基水杨酸酯、所治疗的受试者、所治疗的病症、所希望的效果、以及组合物和产品的治疗效果的预期持续时间。在一些实施例中，本文所述的口服液体药物组合物被配制为含有2g氨基水杨酸盐，该氨基水杨酸盐的体积选自约30至约60mL、或60mL或更少、50mL或更少、45mL或更少、40mL或更少、35mL或更少、或30mL或更少。
对于成年人受试者，用于治疗炎症性肠病的口服施用的美沙拉嗪的治疗有效量通常为约2至约6g/天，任选地按分开的二至四个剂量施用(例如，约4g，一天一次；约2g，一天两次；约1g，一天四次等)。例如，对于患有直肠炎以外的任何疾病程度的活性溃疡性结肠炎患者，美沙拉嗪的治疗剂量通常为每天从约2至约5g，包括从约2.4至约4.8g/天(有或没有伴随直肠疗法)。在一些实施例中，本文所述的口服液体药物组合物被配制为含有2g美沙拉嗪，该美沙拉嗪的体积选自约30至约60mL、或60mL或更少、50mL或更少、45mL或更少、40mL或更少、35mL或更少、或30mL或更少。剂量可根据儿童受试者的情况适当调整。
延缓释放氨基水杨酸盐微粒
这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以包含在含有延缓释放聚合物的延缓释放基质中配制的氨基水杨酸盐。适用于该目的的延缓释放聚合物在本领域中是已知的，并且包括疏水性聚合物，这些聚合物的溶解度曲线在生理pH以上(例如，pH 1-7.5以上)基本上是平坦的。用于该目的的典型的延缓释放聚合物包括疏水性聚合物，例如纤维素醚，如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素等；聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸酯聚合物(pH非依赖性类型)；甲基丙烯酸酯中性聚合物，聚乙烯醇-马来酸酐共聚物等；丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物；及其混合物。在具体实施例中，适合的延缓释放聚合物包括由赢创工业集团(Evonik Industries)以
Figure BDA0002658629100000151
商标出售的那些，包括
Figure BDA0002658629100000152
RL和
Figure BDA0002658629100000153
RS，它们是具有作为使聚合物具有渗透性的盐形式存在的季铵基团的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的甲基丙烯酸酯的共聚物。在具体实施例中，该延缓释放聚合物是选自乙酸纤维素聚合物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸的共聚物，乙基纤维素聚合物，和乙酸丁酸纤维素聚合物中的一种或多种。示例性乙酸纤维素聚合物是乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素。
这些未经包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以包含一定量的氨基水杨酸盐，该量为：基于延缓释放微粒的未包衣重量，按重量计从约30％至约60％、或按重量计约60％或更少、按重量计约55％或更少、按重量计约50％或更少、按重量计约45％或更少、按重量计约40％或更少、按重量计约35％或更少、按重量计约30％或更少。
在具体实施例中，这些延缓释放微粒的氨基水杨酸盐是美沙拉嗪，并且以一定量存在，该量为：基于这些延缓释放微粒的未包衣重量，以按重量计从约30％至约60％(包括按重量计从35％至55％，包括按重量计50％)。
通过以下所述的过程可以制备延缓释放氨基水杨酸盐微粒。在一些实施例中，确定这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒的大小，使得在带有如下所讨论的延迟释放包衣后，它们具有≤200μm，例如从约100μm至约200μm，包括≤200μm、≤150μm或≤100μm的Dx90粒径。例如，在一些实施例中，这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒具有≤150μm，例如从约50μm至约150μm，包括≤150μm和≤100μm的Dx90粒径。
延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒
本文所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以带有延迟释放包衣。此类经包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒在本文中还被称为延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
在具体实施例中，延迟释放包衣是肠溶包衣，例如，其溶解度随pH变化并且被设计成在与靶活性位点(例如下胃肠道)相关的pH(例如，约5.5或更高的pH，包括约7或更高的pH)下溶解的包衣。
用于肠溶包衣的适合的延迟释放聚合物是本领域已知的，并且包括甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素和虫胶。可商购的肠溶聚合物包括由赢创工业集团以
Figure BDA0002658629100000161
商标出售的那些，包括
Figure BDA0002658629100000162
L(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1)和
Figure BDA0002658629100000163
S(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2)。例如，
Figure BDA0002658629100000164
L 30 D-55(聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1∶1)和
Figure BDA0002658629100000165
L-100-55(聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1∶1)据报道在pH 5.5以上溶解；
Figure BDA0002658629100000166
L100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1)和
Figure BDA0002658629100000167
L 12.5(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1)据报道在pH 6.0以上溶解；并且
Figure BDA0002658629100000168
S 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2)、
Figure BDA0002658629100000169
S 12.5(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2)和
Figure BDA00026586291000001610
FS 30D(聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7∶3∶1)据报道在pH 7.0以上溶解。另一种可商购的肠溶聚合物由日本信越公司(ShinEtsu)作为
Figure BDA00026586291000001611
(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)出售。
pH依赖性肠溶包衣可以包括单一肠溶聚合物或肠溶聚合物的混合物。延迟释放包衣中肠溶聚合物的相对量和在微粒上提供的包衣的厚度可以进行独立地选择，以在预期的pH下，例如在胃肠道的预期位点处实现释放。例如，可以选择一种或多种聚合物并以相对量组合，并以一定厚度提供，以在靶pH(例如，在约5.5的pH或约7或更高的pH)下实现溶出。
延迟释放包衣可以包括单一延迟释放聚合物或延迟释放聚合物(包括以上所讨论的肠溶聚合物中的任何一种或多种)的混合物。延迟释放包衣中的延迟释放聚合物的特性和相对量以及在微粒上提供的包衣的厚度可以进行独立地选择，以在预期的pH下实现释放，或实现其他所希望的性质(例如稳定性)。
在一些实施例中，基于未经包衣的微粒的重量，以从约75％至约125％的增重(包括约100％的增重)来施加延迟释放包衣。
在具体实施例中，该延迟释放包衣包含一种或多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如
Figure BDA0002658629100000171
L 100和/或
Figure BDA0002658629100000172
S 100)，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(例如
Figure BDA0002658629100000173
L 30D)，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物(例如
Figure BDA0002658629100000174
FS 30D)，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物。
在具体实施例中，该延迟释放包衣包含两种或更多种延迟释放聚合物，例如选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如
Figure BDA0002658629100000175
L 100和
Figure BDA0002658629100000176
S 100)，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(例如
Figure BDA0002658629100000177
L 30D)，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物(例如
Figure BDA0002658629100000178
FS 30D)，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物的两种或更多种。如以上所指出，可以选择各自的相对量以实现具体性质。例如，当使用两种聚合物时，它们能以范围从约1∶99至约99∶1、从约5∶95至约95∶5、从约10∶90至约90∶10、从约20∶80至约80∶20、从约25∶75至约75∶25、从约33.3∶66.7至约66.7∶33.3、从约40∶60至约60∶40或约1∶1的相对量使用。
在一些实施例中，延迟释放包衣包含第一延迟释放聚合物和第二延迟释放聚合物，二者均选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(例如，
Figure BDA0002658629100000181
L 100和
Figure BDA0002658629100000182
S100)的共聚物。在一些实施例中，延迟释放包衣包含聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1(例如
Figure BDA0002658629100000183
L 100)和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2(例如
Figure BDA0002658629100000184
S100)。如以上所指出，可以选择各自的相对量以实现具体性质。例如，这些第一和第二延迟释放聚合物以范围从约1∶99至约99∶1、从约5∶95至约95∶5、从约10∶90至约90∶10、从约20∶80至约80∶20、从约25∶75至约75∶25、从约33.3∶66.7至约66.7∶33.3、从约40∶60至约60∶40、或约1∶1的相对量使用。
在一些实施例中，延迟释放包衣包含比率为约1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1(例如，
Figure BDA0002658629100000185
L 100)和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2(例如，
Figure BDA0002658629100000186
S 100)。在一些实施例中，基于两种聚合物的总重量，延迟释放包衣包含比率为从约20∶80至约80∶20的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1(例如
Figure BDA0002658629100000187
L100)和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2(例如
Figure BDA0002658629100000188
S 100)，例如约80％聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1(例如
Figure BDA0002658629100000189
L 100)和20％聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2(例如，
Figure BDA00026586291000001810
S 100)。
在一些实施例中，将延迟释放包衣提供作为单一包衣层，其可以包含一种或多种如上所讨论的延迟释放聚合物。在一些实施例中，将延迟释放包衣提供作为多个包衣层，例如两个或三个或更多个包衣层，这些包衣层各自可包含如上所讨论的一种或多种延迟释放聚合物，并且可以将这些包衣层各自按所选择的包衣厚度(或增重％)施加，以实现所希望的性质。
在一些实施例中，延迟释放包衣是双层包衣，其中第一层包含一种或多种第一延迟释放聚合物，并且第二层包含一种或多种第二延迟释放聚合物。在一些实施例中，延迟释放包衣是双层包衣，其中第一层包含第一延迟释放聚合物，并且第二层包含第二延迟释放聚合物，二者均选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(例如，
Figure BDA0002658629100000191
L 100和
Figure BDA0002658629100000192
S 100)的共聚物。在一些实施例中，第一延迟释放聚合物包含或是聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1(例如，
Figure BDA0002658629100000193
L100)，并且第二聚合物包含或是聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2(例如，
Figure BDA0002658629100000194
S 100)。如以上所指出，可以选择各自的相对量以实现具体性质。例如，第一和第二层能以范围为从约1∶99至约99∶1、从约5∶95至约95∶5、从约10∶90至约90∶10、从约20∶80至约80∶20、从约25∶75至约75∶25、从约33.3∶66.7至约66.7∶33.3、从约40∶60至约60∶40、或约1∶1的相对量施加。
在一些实施例中，第一延迟释放层包含按相对于延缓释放微粒约80％的增重施加的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1(例如，
Figure BDA0002658629100000195
L 100)，或由其组成；第二层包含按相对于延缓释放微粒约20％的增重施加的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2(例如，
Figure BDA0002658629100000196
S 100)，或由其组成。在一些实施例中，第一延迟释放层包含聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1(例如，
Figure BDA0002658629100000197
L 100)，或由其组成；并且第二层包含聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2(例如
Figure BDA0002658629100000198
S 100)，或由其组成，其中这两个层按约1∶1的比率施加。
本文所述的任何包衣还可以包括抗粘剂和/或增塑剂。用于该目的的典型的抗粘剂包括滑石、胶体二氧化硅、硅酸铝镁和硅酸铝镁中的一种或多种。在具体实施例中，包衣包括滑石。用于此目的的典型增塑剂包括水不溶性增塑剂，例如乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油、二乙酰化的单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠中的一种或多种。在一些实施例中，包衣包括增塑剂，例如癸二酸二丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯。
在具体实施例中，带有延迟释放包衣(即，延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒)的延缓释放氨基水杨酸盐微粒具有≤250μm，例如从约100μm至约250μm(包括≤250μm、≤200μm、≤150μm或≤100μm)的Dx90粒径。
在一些实施例中，该延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒表现出如下体外溶出曲线，使得在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle经历体外溶出测试，当在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液的750mL溶出介质中持续12小时时，该延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒在pH 1.2下基本上不释放氨基水杨酸盐，并且在pH 7下在约3至约8小时内、或在约3至约7小时内释放基本上全部氨基水杨酸盐。如本文所使用的，释放“基本上全部的”氨基水杨酸盐是指按重量计至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％释放。
液体载体
如以上所指出，在如本文所述的口服液体药物组合物中，微粒悬浮在水性液体载体中。可以将本文所述的液体载体用于配制其他颗粒(包括含有其他活性剂的微粒)。
本文所述的水性液体载体典型地包括触变剂和增稠剂。适合的触变剂是本领域已知的，并且包括微晶纤维素/羧甲基纤维素钠产品，例如由FMC生物聚合物公司(FMCBioPolymer)以
Figure BDA0002658629100000201
商标出售的那些(例如，
Figure BDA0002658629100000202
RC 591)。适合的增稠剂在本领域中是已知的，并且包括黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄芪胶、膨润土、角叉菜胶、瓜尔豆胶、胶体二氧化硅和卡波姆聚合物。
触变剂和增稠剂的特性和量可以独立地选择和调节，以实现液体载体的所希望的粘度、流动性和触变性质。例如，可以选择组分，使得液体载体表现出足够的粘度以在储存期间内悬浮一种或多种颗粒物质，同时保持悬浮液的可浇注性。在一些实施例中，选择组分使得液体载体表现出足够的粘度以均匀地悬浮一种或多种颗粒物质，使得当组合物在容器中时，在容器顶部与底部上的组合物的颗粒浓度中存在＜50％、＜40％、＜30％、＜20％或＜10％差异。
在具体实施例中，触变剂是或包括微晶纤维素/羧甲基纤维素钠产品(例如，
Figure BDA0002658629100000211
RC 591)。在具体实施例中，增稠剂是或包括黄原胶。
在具体实施例中，基于液体载体的总重量，触变剂包含从约0.05％w/w至约2％w/w或从约0.1％w/w至约1.5％w/w的液体载体。
在具体实施例中，基于液体载体的总重量，增稠剂可以包含从约0.01％w/w至约1％w/w，或从约0.05％w/w至约0.15％w/w的液体载体。
液体载体可以进一步包括除触变剂和增稠剂之外的其他组分，例如抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、甜味剂、pH调节剂、着色剂、调味剂和水。
抗氧化剂的非限制性实例包括谷胱甘肽、喹啉、多酚、类胡萝卜素、焦亚硫酸钠、生育酚琥珀酸酯、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、类黄酮和维生素C来源。维生素C来源的非限制性实例可以包括抗坏血酸；抗坏血酸棕榈酸酯；L-抗坏血酸二棕榈酸酯；L-抗坏血酸-2-硫酸钠；抗坏血酸盐，例如抗坏血酸钠、抗坏血酸钾或抗坏血酸钙；及其混合物。在具体实施例中，抗氧化剂是或包括焦亚硫酸钠。
螯合剂的非限制性实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)和柠檬酸，其水合物、其盐、和其盐的水合物。此类螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钠盐二水合物和柠檬酸一水合物。如果需要，可以使用螯合剂的各种组合。在具体实施例中，螯合剂是或包括EDTA二钠。
防腐剂的非限制性实例包括C12至C15烷基苯甲酸酯、烷基对羟基苯甲酸酯、芦荟提取物、抗坏血酸、苯扎氯铵、苯甲酸、C9至C15醇的苯甲酸酯、丁基化的羟基甲苯、蓖麻油、鲸蜡醇、氯甲酚、柠檬酸、可可脂、椰子油、重氮烷基脲、己二酸二异丙酯、二甲基聚硅氧烷、DMDM乙内酰脲、乙醇、脂肪酸、脂肪醇、十六烷醇、羟基苯甲酸酯、碘丙炔基丁基氨基甲酸酯、异壬酸异壬酯、霍霍巴油、羊毛脂油、对羟基苯甲酸甲酯、矿物油、油酸、橄榄油、聚醚、聚氧基丙烯丁醚、聚氧基丙烯鲸蜡醚、山梨酸钾、硅油、丙酸钠、苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢二钠、山梨酸、硬脂性脂肪酸、维生素E、维生素E乙酸酯及其衍生物、酯、盐和混合物。在具体实施例中，防腐剂是或包括苯甲酸钠。
甜味剂的非限制性实例包括莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷C、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、杜克苷A、杜克苷B、甜茶苷、甜叶菊、甜菊苷、罗汉果苷IV、罗汉果苷V、罗汉果甜味剂、赛门苷、莫那甜(monatin)和其盐(莫那甜SS、RR、RS、SR)、仙茅甜蛋白、甘草酸和其盐、奇异果甜蛋白、莫奈林、马槟榔甜蛋白、布拉齐因(brazzein)、hernandulcin、叶甜素(phyllodulcin)、糖精蛋白(glycyphyllin)、根皮苷、三叶苷、baiyunoside、奥斯莱丁(osladin)、聚波朵苷A、蝶卡苷(pterocaryoside)A、蝶卡苷B、慕库若苷(mukurozioside)、岩藻皂苷(phlomisoside)I、培利安灵(periandrin)I、abrsoside A、青钱柳苷I、蔗糖素、乙酰氨基磺酸钾和其他盐、阿斯巴甜、阿力甜、糖精、新橙皮苷二氢查尔酮、甜蜜素、纽甜、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸1-甲酯、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸1-甲酯、N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸1-甲酯，及其盐和组合。在具体实施例中，甜味剂是或包括蔗糖素。
pH调节剂的非限制性实例包括酸化剂，例如乙酸盐缓冲液、苯甲酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、二异丙胺缓冲液、盐酸、乳酸缓冲液、高氯酸、磷酸盐缓冲液、酒石酸、丙酸酯缓冲液、柠檬酸及其混合物。典型地，pH调节剂在约4-4.5的pH下可用于缓冲。在具体实施例中，pH调节剂是或包括柠檬酸。
着色剂的非限制性实例包括可商购的色素，例如FD&C蓝色#1铝色锭(FD&C Blue#1Aluminum Lake)、FD&C蓝色#2(FD&C Blue#2)、其他FD&C蓝色(FD&C Blue color)、二氧化钛、氧化铁、和/或其组合。在具体实施例中，着色剂是或包括二氧化钛。
调味剂的非限制性实例包括浆果风味剂、根汁汽水风味剂、奶油风味剂、巧克力风味剂、胡椒薄荷风味剂、绿薄荷风味剂、奶油糖风味剂和冬青风味剂及其组合。适合的浆果调味剂包括黑樱桃、草莓、樱桃、蓝莓，覆盆子等。在具体实施例中，调味剂是或包括奶油糖风味剂。
在具体实施例中，液体载体包括海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、黄芪胶、黄原胶、膨润土、角叉菜胶、瓜尔豆胶、胶体二氧化硅、或卡波姆。
在一些实施例中，液体载体可以包含触变剂、增稠剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、甜味剂、pH调节剂、着色剂、调味剂和水。
在一些实施例中，液体载体可以包含触变剂、增稠剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、甜味剂、pH调节剂、着色剂和水，或由其组成。
在任何实施例中，液体载体可以具有从约4至约4.5的pH。
在具体实施例中，该液体载体包括约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠(例如
Figure BDA0002658629100000231
RC 591)、约0.05％w/w-0.2％w/w的黄原胶、约0.01％w/w-0.04％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛、任选地约0.1％w/w-0.3％w/w的奶油糖风味剂和水。
在具体实施例中，液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠(例如
Figure BDA0002658629100000241
RC 591)、约0.01％w/w-0.2％w/w的黄原胶、约0.01％w/w-0.04％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛和水。
在具体实施例中，液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠(例如
Figure BDA0002658629100000242
RC 591)、约0.05％w/w-0.20％w/w的黄原胶、约0.05％w/w-0.25％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛和水。
口服液体药物组合物
如以上所指出，根据具体实施例，提供了口服液体药物组合物，这些口服液体药物组合物包含悬浮于配制用于口服施用的水性液体载体中的、带有延迟释放包衣的多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒(还被称为“延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒”)。根据以上的说明书，这些延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以是任何延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。根据以上的说明书，该水性液体载体可以是任何水性液体载体。
在一些实施例中，口服液体药物组合物的pH低于约5，包括低于5、从约4至约5、从约4至约4.5、从4至4.5、约4、约4.5、4或5。
在一些实施例中，选择和控制口服液体药物组合物的pH，使得在延缓释放氨基水杨酸盐微粒上提供的任何pH依赖性延迟释放包衣在该pH下是基本上不溶的。例如，如果延缓释放氨基水杨酸盐微粒带有pH依赖性延迟释放包衣(其在约5或更低的pH下是基本不溶的)，则可以选择并控制口服液体药物组合物的pH为约5或更低，包括低于5、从约4至约4.5、从4至4.5、约4、约4.5、4或5。
在具体实施例中，口服液体药物组合物被配制以提供2g氨基水杨酸盐，该氨基水杨酸盐的体积为约30-60mL，或60mL或更少、55mL或更少、50mL或更少、45mL或更少、40mL或更少、35mL或更少、或30mL或更少，例如60mL、55mL、50mL、45mL、40mL、35mL、30mL、或25mL。
在具体实施例中，该口服液体药物组合物被配制以提供2g美沙拉嗪，该美沙拉嗪的体积为约30-60mL，或60mL或更少、55mL或更少、50mL或更少、45mL或更少、40mL或更少、35mL或更少、或30mL或更少，例如60mL、55mL、50mL、45mL、40mL、35mL、30mL、或25mL。
在具体实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-8％w/w氨基水杨酸盐、约4％w/w-8％w/w(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2)、约5％w/w-12％w/w乙酸纤维素、约0.8％w/w-1.2％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
在其他具体实施例中，该口服液体药物组合物包含约2％w/w-6％w/w氨基水杨酸盐、约6％w/w-10％w/w(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2)、约5％w/w-12％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.8％w/w-1.2％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
在其他具体实施例中，该口服液体药物组合物包含约2％w/w-6％w/w氨基水杨酸盐、约1％w/w-10％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约1％w/w-10％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约1％w/w-10％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.5％w/w-2％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.2％w/w黄原胶和水。
在一些实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约3.0％w/w-8.0％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约3％w/w-8％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约3％w/w-8％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.5％w/w-1.5％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
在一些实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约4％w/w-15％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约1％w/w-5％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约3％w/w-9％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.5％w/w-1.5％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
在一些实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约3％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约3％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约3.5％w/w乙酸丁酸纤维素、约1％w/w微晶纤维素、约0.1％w/w黄原胶和水。
在一些实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约4％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约4％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约4％w/w乙酸丁酸纤维素、约1％w/w微晶纤维素、约0.1％w/w黄原胶和水。
在一些实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约8％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约8％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约8％w/w乙酸丁酸纤维素、约1％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w黄原胶和水。
在其他具体实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约2％w/w-15％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约0.5％w/w-5％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约2％w/w-10％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.5％w/w-1.5％w/w微晶纤维素、约0.01％w/w-0.15％w/w黄原胶和水。在其他具体实施例中，该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约5％w/w-13％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约1％w/w-3％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约4％w/w-8％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.9％w/w-1.1％w/w微晶纤维素、约0.07％w/w-0.09％w/w黄原胶和水。
在一些实施例中，该口服液体药物组合物表现出如下体外溶出曲线，使得在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle经历体外溶出测试，当在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液的750mL溶出介质中持续12小时时，该组合物在pH 1.2下基本上不释放氨基水杨酸盐，并且在pH 7下在约3至约8小时内、或在约3至约7小时内释放基本上全部氨基水杨酸盐。如本文所使用的，释放“基本上全部的”氨基水杨酸盐是指按重量计至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％释放。
在一些实施例中，当储存在25℃和60％相对湿度下时，如本文所述的口服液体药物组合物可以稳定至少1年或至少2年。
在一些实施例中，在25℃和60％相对湿度下储存2年后，如本文所述的口服液体药物组合物表现出如下体外溶出曲线，使得在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle经历体外溶出测试，当在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液的750mL溶出介质中持续12小时时，该口服液体药物组合物在pH 1.2下基本上不释放氨基水杨酸盐，并且在pH 7下在约3至约8小时内释放基本上全部氨基水杨酸盐。如本文所使用的，释放“基本上全部的”氨基水杨酸盐是指按重量计至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％释放。
在一些实施例中，在25℃和60％相对湿度下储存2年后，口服液体药物组合物中氨基水杨酸盐降解物的量低于组合物中氨基水杨酸盐初始量的按重量计的3％。在一些实施例中，在25℃和60％相对湿度下储存2年后，在口服液体药物组合物的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒中存在的氨基水杨酸盐的量与初始量相差不超过按重量计3％。
制造方法
本文还提供了用于制备如本文所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒、延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒、液体载体和口服液体药物组合物的过程。
通常，可以通过乳液溶剂蒸发过程制备延缓释放氨基水杨酸盐微粒。用于制备含药物的颗粒的乳液溶剂蒸发过程在本领域中是已知的，但是迄今为止对于如本文所述的微粒或对于如本文所述的含有高比例的氨基水杨酸盐的微粒尚未进行描述。
在具体实施例中，乳液溶剂蒸发过程包括将氨基水杨酸盐分散于包含延缓释放聚合物的溶液中以获得分散相、使该分散相在不混溶性溶剂中乳化、并从该分散相中蒸发溶剂以在包含延缓释放聚合物的基质中获得包含氨基水杨酸盐的多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
在具体实施例中，延缓释放聚合物是以上所述的延缓释放聚合物中的任何一种或多种，并且在含有任何适合的溶剂(例如，乙腈和/或二氯甲烷)的溶液中制备。
在具体实施例中，不混溶性溶剂包括在乳液溶剂蒸发中通常用于油相的组分，例如液体石蜡和水以及表面活性剂。在其他具体实施例中，不混溶性溶剂性质上是水性的，并且包括聚乙烯醇(例如，聚乙烯醇4-88)和水。
可用于制备如本文所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒的乳液溶剂蒸发过程的其他细节在以下实例中进行了说明。
在一些实施例中，延缓释放氨基水杨酸盐微粒具有如下尺寸，使得在带有如下所讨论的延迟释放包衣后，它们具有≤250μm，例如从约100μm至约250μm(包括≤250μm、≤200μm、≤150μm和≤100μm)的Dx90粒径。例如，在一些实施例中，这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒具有≤150μm，例如从约50μm至约150μm，包括≤150μm和≤100μm的Dx90粒径。
如以上所指出，延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以带有延迟释放包衣。可以通过任何适合的过程(包括乳液溶剂蒸发过程或流化床包衣过程)提供延迟释放包衣。
在具体实施例中，使用乳液溶剂蒸发过程提供延迟释放包衣，该过程包括将延缓释放氨基水杨酸盐微粒分散于包含延迟释放聚合物的溶液中以获得分散相、使该分散相在不混溶性溶剂中乳化、并且从该分散相中蒸发溶剂以获得具有延迟释放包衣的多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
在具体实施例中，延迟释放聚合物是以上所述的延迟释放聚合物中的任何一种或多种，并且在含有任何适合的溶剂(例如，乙醇)的溶液中制备。
在具体实施例中，不混溶性溶剂包括在乳液溶剂蒸发中通常用于油相的组分，例如液体石蜡和表面活性剂。
可用于在如本文所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒上提供延迟释放包衣的乳液溶剂蒸发过程的其他细节在以下实例中进行了说明。
在其他具体实施例中，使用流化床包衣过程提供延迟释放包衣。可以控制流化床包衣过程以提供包衣增重，该增重能有效实现pH依赖性释放的靶水平。例如，更高的包衣增重通常与一定pH下(低于包衣可溶解的pH下)更大的抗释放性相关。例如，可以将一种或多种延迟释放聚合物溶解在溶液中，并在流化床包衣器中喷涂到延缓释放氨基水杨酸盐微粒上。另外地或可替代地，如上所讨论的，在一些实施例中，将延迟释放包衣提供作为多于一层，将其每一层顺序施加，任选地在施加下一层之前干燥上一层。
在具体实施例中，使用流化床包衣过程提供延迟释放包衣，该过程包括将一种或多种延迟释放聚合物溶解于适合的溶剂中，以获得延迟释放聚合物溶液，并且在流化床包衣器中用延迟释放聚合物溶液喷涂延缓释放氨基水杨酸盐微粒以获得多个具有延迟释放包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒。在一些实施例中，适合的溶剂包含丙酮、乙醇、水或其混合物。在一些实施例中，将抗粘剂和/或增塑剂添加至延迟释放聚合物溶液。在一些实施例中，抗粘剂是滑石。在一些实施例中，增塑剂是癸二酸二丁酯。在一些实施例中，将包含一种或多种延迟释放聚合物的第二延迟释放包衣施加到经延迟释放聚合物包衣的微粒上，从而提供双层延迟释放包衣。
任选地，例如在液体载体中配制之前可以将经延迟释放聚合物包衣的微粒固化(例如在炉中)，以获得延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。在一些实施例中，固化在炉中完成。在一些实施例中，用于固化的温度是从约30℃至约150℃，例如从约50℃至约100℃。在一些实施例中，固化时间是从约6小时至约48小时，例如从约16小时至约24小时。在一些实施例中，固化在从约50％RH至约75％RH的相对湿度下完成。在一些实施例中，在100℃下，将经包衣的微粒在炉中固化16小时。在一些实施例中，在50℃/75％RH下，将经固化的微粒在炉中固化24小时。在一些实施例中，固化改善了延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒的稳定性。
在一些实施例中，带有延迟释放包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒具有如上所讨论的≤250μm的Dx90粒径。即，这些延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒具有从约100μm至约250μm、或≤250μm、≤200μm、≤150μm或≤100μm的Dx90粒径。
通常，可以通过以任何适合的顺序组合、混合和/或共混组分来制备如本文所述的水性液体载体。在具体实施例中，在搅拌下将触变剂和增稠剂添加至水中并均质化，并然后在搅拌下添加其他组分。在其他实施例中，在搅拌下将触变剂添加至水中并均质化，并然后将增稠剂混合并均质化。均质化后，添加其他组分并均质化。下面的实例中说明了用于制备如本文所述的水性液体载体的适合的过程。
通常，可以通过将延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒悬浮于如本文所述的液体载体，制备如本文所述的口服液体药物组合物。在一些实施例中，该过程包括(a)制备多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒；(b)在延缓释放氨基水杨酸盐微粒上提供延迟释放包衣，以获得多个延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒；并且(c)将多个延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒悬浮于液体载体中。在一些实施例中，该过程进一步包括在步骤(c)之前，筛选延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒以选择具有从约100μm至约250μm、或≤250μm、≤200μm、≤150μm、或≤100μm的Dx90粒径的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，并且在所选择的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒上进行步骤(c)。在具体实施例中，步骤(b)进一步包括固化延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。在具体实施例中，步骤(c)包括将延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒添加至液体载体，并充分混合。
下面的实例中说明了用于制备如本文所述的口服液体药物组合物的适合的过程。
治疗方法
本文还提供了向有需要的受试者施用氨基水杨酸盐的方法，该方法包括向受试者口服施用如本文所述的口服液体药物组合物。该受试者可能患有炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎或克罗恩病)或处于发展炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎或克罗恩病)的风险中。该受试者可能患有活性炎症性肠病或处于缓解期。因此，治疗受试者包括减少活性炎症性肠病的症状和/或持续时间，以及增加缓解期的长度(例如，减少发作的可能性)。
本文还提供了治疗炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎或克罗恩病)的方法，该方法包括向有需要的受试者口服施用如本文所述的口服液体药物组合物。如以上所指出，适合的受试者可能患有溃疡性结肠炎、全结肠炎、广泛性结肠炎、倒灌性回肠炎中的一种或多种，和/或克罗恩病、回肠病、回肠结肠病和结肠病中的一种或多种。
这些方法可以包括将如本文所述的口服液体药物组合物施用一次或多次/天，例如一次、两次、三次、四次、五次或更多次/天。
还提供了氨基水杨酸盐在制备用于向有需要的受试者口服施用氨基水杨酸盐的药物中的用途，其中该药物包含如本文所述的口服液体药物组合物。还提供了氨基水杨酸盐在制备用于治疗炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和轻度至中度克罗恩病)的药物中的用途，其中该药物包含如本文所述的口服液体药物组合物。
还提供了用于向有需要的受试者口服施用氨基水杨酸盐的如本文所述的口服液体药物组合物。还提供了用于治疗炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和轻度至中度克罗恩病)的如本文所述的口服液体药物组合物。
在一些实施例中，本文所述的口服液体药物组合物在消化道的特定区域(例如，远端回肠或结肠)处提供了氨基水杨酸盐的选择性释放。例如，如本文所述的口服液体药物组合物，在口服施用后，可以在远端回肠和/或结肠中释放其大多数活性剂，例如通过组合物到达消化道的该特定区域前释放组合物中活性剂总量的不超过25％w/w、不超过30％w/w、不超过约40％w/w或不超过约50％w/w，和/或通过在消化道的该区域中释放组合物中活性剂的总量的超过约50％w/w、超过约60％w/w、超过约70％w/w或超过约75％w/w。
实例
包括以下具体实例作为本文所述组合物的说明。这些实例绝不旨在限制本披露的范围。对于本披露所属领域的技术人员而言，本披露的其他方面将是显而易见的。
以下程序可用于生产以上所述的组合物和单位剂量药物产品。
实例1A：延缓释放氨基水杨酸盐微粒
本文所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒可以通过油包油乳液溶剂蒸发过程进行制备。将示例性乳液溶剂蒸发过程列于下文。
将乙酸纤维素添加至乙腈，并搅拌(700rpm，磁搅拌器)，直到完全溶解。将美沙拉嗪添加至乙酸纤维素溶液，并搅拌(1000rpm，磁搅拌器)以获得均一的悬浮液。制备含有表面活性剂(山梨醇油酸酯，
Figure BDA0002658629100000331
)的液体石蜡的混合物，并在800rpm下冷却至-2℃保持2小时。在持续搅拌(1600rpm，变速螺旋桨)下，在-2℃下将美沙拉嗪悬浮液倒入液体石蜡中保持20小时的一段时间，然后在室温下搅拌(1000rpm，变速螺旋桨)持续7小时以去除乙腈，从而获得凝固的微粒(包含在乙酸纤维素基质中的美沙拉嗪)。将凝固的微粒进行真空过滤，洗涤，并在50℃下的炉中干燥20小时，以获得干燥的延缓释放美沙拉嗪微粒。这些步骤在图1中说明。将所使用的组分的量列出于下表。
Figure BDA0002658629100000332
通过激光衍射对如上所述制备的四个批次的延缓释放美沙拉嗪微粒的粒径进行评估。结果报告如下。
ER微粒的粒径分布
Figure BDA0002658629100000333
使用不同的延缓释放聚合物和/或不同的氨基水杨酸盐，可以使用类似的过程制备其他延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
实例1B：延缓释放氨基水杨酸盐微粒
可以通过水包油乳液溶剂蒸发过程制备本文所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒。将示例性乳液溶剂蒸发过程列于下文。
将乙酸丁酸纤维素添加至二氯甲烷，并搅拌(800rpm，磁搅拌器)，直到完全溶解。将美沙拉嗪添加至乙酸丁酸纤维素溶液，并搅拌(800rpm，磁搅拌器)，以获得均一的悬浮液。制备含有乳化剂(聚乙烯醇4-88)的水溶液。在Chemglass反应器中，在持续搅拌(200rpm，变速螺旋桨)下，将美沙拉嗪悬浮液倒入聚乙烯醇4-88溶液中，同时在室温下通过均化器(950rpm)循环(1kg/min流体流速)持续15分钟的一段时间。然后将乳液转移至预冷却至10℃的去离子水中，并在10℃下搅拌(200rpm，变速螺旋桨)20小时以去除二氯甲烷，从而获得凝固的微粒(包含在乙酸丁酸纤维素基质中的美沙拉嗪)。将凝固的微粒洗涤，真空过滤，并在50℃下的炉中干燥20小时，以获得干燥的延缓释放美沙拉嗪微粒。这些步骤在图2中说明。将所使用的组分的量列出于下表。
成分 实例1B的配方
乙酸丁酸纤维素(g) 16
美沙拉明(g) 16
在DP中的二氯甲烷(mL) 160
聚乙烯醇4-88(g) 8
DI水(g) 800
通过激光衍射对如上所述制备的四个批次的延缓释放美沙拉嗪微粒的粒径进行评估。结果报告如下。
实例1B的ER微粒的粒径分布
实例 Dx10(um) Dx50(um) Dx90(um)
实例1A 58.0 90.0 135
使用不同的延缓释放聚合物和/或不同的氨基水杨酸盐，可以使用类似的过程制备其他延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
实例2A：延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒
可以使用乳液溶剂蒸发过程，通过在延缓释放氨基水杨酸盐微粒上提供延迟释放包衣来制备本文所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。将示例性乳液溶剂蒸发过程列于下文。
使用如在实例1A中所述的乳液溶剂蒸发过程，如实例1A所述制备的延缓释放氨基水杨酸盐(美沙拉嗪)微粒带有由
Figure BDA0002658629100000351
S-100组成的延迟释放包衣。具体地，将
Figure BDA0002658629100000352
S100溶解于乙醇(700rpm，磁搅拌器)。将延缓释放美沙拉嗪微粒添加至
Figure BDA0002658629100000353
S100溶液(1000rpm，磁搅拌器)，以获得均一的悬浮液。制备含有表面活性剂(山梨醇油酸酯，
Figure BDA0002658629100000354
)的液体石蜡的混合物，并在1000rpm下冷却至10℃保持2小时。在持续搅拌(1400rpm，变速螺旋桨)下，在10℃下，将微粒悬浮液倒入液体石蜡中持续20小时的一段时间，然后在室温下搅拌(1000rpm，变速螺旋桨)5小时，以完全去除乙醇，从而获得凝固的包衣的微粒。将凝固的微粒进行真空过滤，洗涤，并在50℃下的炉中干燥20小时。将这些步骤在图3中进行说明。将所使用的组分的相对量和批次量列出在以下表中。
Figure BDA0002658629100000355
将如上所述制备的一批次的延迟/延缓释放美沙拉嗪微粒的粒径确定为：Dx10＝94.6μm；Dx50＝151μm；Dx90＝233μm。
在pH1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH7缓冲液中持续12小时，在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle，通过两个阶段的体外溶出测试对如上所述制备的延迟/延缓释放美沙拉嗪微粒的体外溶出曲线进行评估。将结果列出在图4中。
使用不同的延迟释放聚合物和/或不同的氨基水杨酸盐微粒，可以将类似的过程用于制备其他延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
实例2B：延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒
可以使用流化床包衣过程，通过在延缓释放氨基水杨酸盐微粒上提供延迟释放包衣，来制备本文所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。将示例性流化床包衣过程列于下文。
使用流化床包衣过程，如实例1B所述制备的延缓释放氨基水杨酸盐(美沙拉嗪)微粒带有由
Figure BDA0002658629100000361
S-100组成的延迟释放包衣。特别地，伴随搅拌，将Eudragit
Figure BDA0002658629100000362
缓慢添加至丙酮、乙醇和水的混合物中。然后，添加滑石和癸二酸二丁酯，并用顶置式混合器将混合物搅拌10分钟，以制备延迟释放聚合物悬浮液。
将延迟释放聚合物悬浮液喷在负载于Mini-Glatt流化床包衣器中的微粒上，并在25℃的产品温度下进行包衣。然后，将经包衣的微粒在炉中100℃下固化16小时。将最终的DR/ER微粒(具有100％的包衣增重)的组合物列出在下表中。
Figure BDA0002658629100000363
在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液中持续12小时，在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle，通过两个阶段的体外溶出测试对如上所述制备的延迟/延缓释放美沙拉嗪微粒的体外溶出曲线进行评估。将结果列出在图5中。
使用不同的延迟释放聚合物和/或不同的氨基水杨酸盐微粒，可以将类似的过程用于制备其他延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
实例2C：延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒
使用两种延迟释放聚合物，可以制备本文所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。将示例性流化床包衣过程列于下文。
使用流化床包衣过程，如本文所述的延缓释放氨基水杨酸盐(美沙拉嗪)微粒带有延迟释放单层包衣(包含比率为1∶1的
Figure BDA0002658629100000371
L-100和
Figure BDA0002658629100000372
S-100)。特别地，伴随搅拌，将
Figure BDA0002658629100000373
L-100和
Figure BDA0002658629100000374
S-100缓慢添加至丙酮、乙醇和水的混合物中。用顶置式混合器搅拌10分钟，提供延迟释放聚合物溶液。
将用于制备具有单层包衣(包含
Figure BDA0002658629100000375
L-100和
Figure BDA0002658629100000376
S-100(1∶1))的DR微粒的包衣溶液的组合物提供如下：
Figure BDA0002658629100000377
使用流化床包衣过程，如本文所述的延缓释放氨基水杨酸盐(美沙拉嗪)微粒带有延迟释放双层包衣(包含比率为80∶20的
Figure BDA0002658629100000378
L-100和
Figure BDA0002658629100000379
S-100)。如上所述制备每种包衣(
Figure BDA00026586291000003710
L-100或
Figure BDA00026586291000003711
S-100)。
将用于制备双层包衣的包衣溶液的组合物提供如下：
Figure BDA00026586291000003712
将如上所述的延迟释放聚合物悬浮液喷在负载于Mini-Glatt流化床包衣器中的延缓释放微粒上，并在25℃的产品温度下进行包衣。为制备双层包衣，首先施加
Figure BDA00026586291000003713
L-100聚合物悬浮液，然后进行干燥，随后施加
Figure BDA00026586291000003714
S-100聚合物溶液。对于一些样品，将经包衣的微粒在炉中、在50℃/75％RH下固化24小时，然后在液体载体中配制。
使用不同的延迟释放聚合物和/或不同的氨基水杨酸盐微粒，可以将类似的过程用于制备其他延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
实例3A：水性液体载体
将用于制备如本文所述的水性液体载体的示例性过程列于下文。
在1200rpm的螺旋桨混合下，将触变剂和增稠剂(
Figure BDA0002658629100000381
RC591和黄原胶)添加至水中持续5分钟。然后使用均化器，以3500rpm，将混合物均质化10分钟。然后，在用螺旋桨混合器以1200rpm混合的过程中，添加其他组分(焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠、蔗糖素、柠檬酸(无水)和奶油糖风味剂)持续20分钟。在以800rpm混合下，添加二氧化钛持续10分钟。将所使用的组分的相对量和批次量列出在以下表中。
液体载体
Figure BDA0002658629100000382
使用不同的组分和/或其量，可以将类似的过程用于制备其他水性液体载体。
实例3B：水性液体载体
将用于制备如本文所述的水性液体载体的另一种示例性过程列于下文。
在以750rpm螺旋桨混合10分钟下，将触变剂(
Figure BDA0002658629100000391
RC591)添加至含有去离子水的容器中。然后使用具有双螺旋混合组件的高剪切混合器以4000rpm将混合物均质化15分钟。在以4000rpm均质化10分钟下添加增稠剂(黄原胶)，然后在螺旋桨混合下以750rpm混合10分钟，以确保增稠剂完全分散。在4000rpm的均质化下，添加其他组分(焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠、蔗糖素和柠檬酸(无水))，持续15分钟。筛选二氧化钛，并在以4000rpm均质化10分钟下，称重至容器中。将悬浮液的pH调节至4.0。将所使用的组分的相对量和批次量列出在以下表中。
液体载体
Figure BDA0002658629100000392
使用不同的组分和/或其不同量，可以将类似的过程用于制备其他水性液体载体。
实例4：口服液体药物组合物
将用于制备如本文所述的口服液体药物组合物的示例性过程列于下文中。
将如在以上实例2A中所述制备的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐(美沙拉嗪)微粒添加至如在以上实例3中制备的液体载体中，并混合，以获得均质化的悬浮液，从而获得口服液体药物组合物。
在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液中持续12小时，在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle，通过两个阶段的体外溶出测试对如上所述制备的500mg口服液体药物组合物的体外溶出曲线进行评估。将结果列出在图6中。
实例5：口服液体药物组合物的稳定性
在40℃/75％相对湿度(RH)下储存1和3个月或在25℃/60％RH下储存3个月后，对如实例4所述制备的口服液体药物组合物的稳定性进行评估。在每个取样时间点处，测试100mg样品的药物含量和降解。将结果列出如下。
Figure BDA0002658629100000402
加速稳定性研究(在40℃/75％RH下)显示了降解产物的形成，但在3个月后降解产物的形成不到1％。
在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液中持续12小时，在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle，通过两个阶段的体外溶出测试对溶出曲线进行评估。将结果列出在图7中。结果表明，在加速条件下储存1个月后，溶出速率减慢，其中在240分钟和360分钟时观察到10％的差异。然而，与在1个月后储存相比，在加速条件下储存3个月后的溶出速率没有发生变化。而且，在将样品在25℃/60％RH下存储三个月之后，溶出速率没有发生变化。
还评估了美沙拉嗪到液体载体中的泄漏。结果报告在下表中。
Figure BDA0002658629100000401
在所有时间点上，少于0.30％的美沙拉嗪从微粒泄漏到液体载体中。
实例6：溶出研究
将另外的体外溶出研究评估如下：
ER微粒(不具有DR包衣)：USP装置II(Paddle)，在37℃和100rpm下，在pH 7.2KH2PO4+NaOH缓冲液的500mL溶出介质中。将连续环UV系统用于分析样品。使用45μm PE过滤器。
在如下测试(两个阶段)之前，将DR微粒悬浮于液体媒介物中：USP装置II(Paddle)，在37℃和100rpm下，在(1)pH 1.20.1N HCl的750mL溶出介质中持续2小时，随后(ii)添加250mL预加热的0.4M KH2PO4+0.5M NaOH，以提供pH 7.2的1000mL溶出介质，持续12小时。然后将在所有时间点处收集的样品通过HPLC进行分析。
50％美沙拉嗪延缓释放药芯
通过在实例1B中通常所述的水包油乳液溶剂蒸发过程，制备50％延缓释放美沙拉嗪微粒(具有由50％w/w美沙拉嗪组成的药芯)，这些微粒具有以下组合物：
成分 50％药芯
乙酸丁酸纤维素(g) 16
美沙拉明(g) 16
在DP中的二氯甲烷(mL) 160
聚乙烯醇4-88(g) 8
DI水(g) 800
将溶出曲线列出于图8。
通过在实例2C中通常所述的流化床包衣过程，用延迟释放单层包衣(含有按100％增重施加的
Figure BDA0002658629100000411
L-100和
Figure BDA0002658629100000412
S-100的1∶1混合物)进行包衣的50％延缓释放美沙拉嗪微粒。在悬浮于如实例3B中所述的水性液体载体之前，将所得延迟/延缓释放微粒如实例2C所述进行固化或不进行固化。将两个阶段的溶出曲线列于图9中。
在另一个实例中，通过在实例2C中通常所述的流化床包衣过程，将50％延缓释放美沙拉嗪微粒用含有
Figure BDA0002658629100000421
L-100(按相对于ER微粒的80％增重施加)和
Figure BDA0002658629100000422
S-100(按相对于ER微粒的20％增重施加)的延迟释放双层包衣进行包衣。在悬浮于如实例3B中所述的水性液体载体之前，将所得延迟/延缓释放微粒如实例2C所述进行固化或不进行固化。将两个阶段的溶出曲线列于图10中。
45％美沙拉嗪延缓释放药芯
进行类似的研究，其中通常如以上所述制备和包衣的包含45％w/w美沙拉嗪的药芯具有以下组合物：
成分 45％药芯
乙酸丁酸纤维素(g) 16
美沙拉明(g) 13.1
在DP中的二氯甲烷(mL) 160
聚乙烯醇4-88(g) 8
DI水(g) 800
将45％ER微粒(不具有延迟释放包衣)的溶出曲线列于图11中。
将用延迟释放单层包衣(含有
Figure BDA0002658629100000423
L-100和
Figure BDA0002658629100000424
S-100的1∶1混合物(按100％增重施加))包衣的，并且在被悬浮于水性液体载体中之前进行固化或不进行固化的45％ER微粒的两个阶段的溶出曲线列于图12中。
还确定用延迟释放双层包衣(含有
Figure BDA0002658629100000425
L-100(按相对于ER微粒80％增重施加)和
Figure BDA0002658629100000426
S-100(按相对于ER微粒20％增重施加))包衣的，并且在被悬浮于水性液体载体中之前进行固化或不进行固化的45％ER微粒的两个阶段的溶出曲线(数据未显示)。
40％美沙拉嗪延缓释放药芯
进行类似的研究，其中通常如以上所述制备和包衣的包含40％w/w美沙拉嗪的药芯具有以下组合物：
成分 40％药芯
乙酸丁酸纤维素(g) 64
美沙拉明(g) 42.7
在DP中的二氯甲烷(mL) 640
聚乙烯醇4-88(g) 32
DI水(g) 3200
将40％ER微粒(不具有延迟释放包衣)的溶出曲线列于图13中。
将用延迟释放单层包衣(含有
Figure BDA0002658629100000431
L-100和
Figure BDA0002658629100000432
S-100的1∶1混合物(按100％增重施加))包衣的，并且在被悬浮于水性液体载体中之前进行固化或不进行固化的40％ER微粒的两个阶段的溶出曲线列于图14中。
实例7：稳定性研究
在40℃/75％相对湿度(RH)下储存1和3个月，在30℃/65％相对湿度(RH)下储存3个月，或在25℃/60％RH下储存3个月之后，对如实例6所述制备的液体组合物的稳定性进行评估。在每个取样时间点处，测试100mg样品的药物含量和降解，并且对初始、1个月和3个月的样品的溶出曲线进行比较。
带有单层包衣、并且在液体载体中配制之前被固化的微粒展示出良好的稳定性。参见，图15-17。带有双层包衣的微粒展示出较差的稳定性。在液体载体中配制之前未固化的微粒展示出比经固化的对应物稍微更差的稳定性。
实例8：说明性配制品
下表列出了说明性配制品，包括液体载体的组分。“50％DL药芯”具有由50％w/w5-ASA组成的药芯，其中延迟释放包衣按100％w/w的增重进行施加。“35％DL药芯”具有由35％w/w 5-ASA组成的药芯，其中延迟释放包衣按125％w/w的增重进行施加。“55％DL药芯”具有由55％w/w 5-ASA组成的药芯，其中延迟释放包衣按75％w/w的增重进行施加。
Figure BDA0002658629100000441

Claims (91)

1.一种口服液体药物组合物，该口服液体药物组合物包含悬浮于配制用于口服施用的水性液体载体中的、带有延迟释放包衣的多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒(“延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒”)。
2.根据权利要求1所述的口服液体药物组合物，其中这些延迟/延缓释放微粒的Dx90粒径选自≤250μm、≤200μm、≤150μm和≤100μm。
3.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒包含在含有延缓释放聚合物的延缓释放基质中配制的氨基水杨酸盐。
4.根据权利要求3所述的口服液体药物组合物，其中该延缓释放聚合物包含选自乙酸纤维素聚合物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸的共聚物，乙基纤维素聚合物，和乙酸丁酸纤维素聚合物中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的口服液体药物组合物，其中该延缓释放聚合物包含选自乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素的乙酸纤维素聚合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该氨基水杨酸盐包含选自美沙拉嗪、4-氨基水杨酸、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、和其各自的药学上可接受的盐中的一种或多种。
7.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该氨基水杨酸盐包含美沙拉嗪或其药学上可接受的盐。
8.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，该口服液体药物组合物包含一定量的氨基水杨酸盐，该量选自：基于未经包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒的重量，按重量计约60％或更少、按重量计约55％或更少、按重量计约50％或更少、按重量计约45％或更少、按重量计约40％或更少、按重量计约35％或更少、和按重量计约30％或更少。
9.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒通过如下过程制备，该过程包括将氨基水杨酸盐分散在包含延缓释放聚合物的溶液中以获得分散相、使该分散相在不混溶性溶剂中乳化、并从该分散相中蒸发该溶剂以获得多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
10.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该延迟释放包衣是肠溶包衣。
11.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该延迟释放包衣包含一种或多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该延迟释放包衣包含两种或更多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物。
13.根据权利要求12所述的口服液体药物组合物，其中该延迟释放包衣包含两种或更多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
14.根据权利要求13所述的口服液体药物组合物，其中该延迟释放包衣包含比率为从10∶90至90∶10的第一延迟释放共聚物和第二延迟释放聚合物。
15.根据权利要求13所述的口服液体药物组合物，其中该延迟释放包衣包含聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
16.根据权利要求13所述的口服液体药物组合物，其中该延迟释放包衣包含比率为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
17.根据权利要求13所述的口服液体药物组合物，其中该延迟释放包衣作为双层提供，该双层由包含一种或多种延迟释放聚合物的第一层和包含一种或多种延迟释放聚合物的第二层组成。
18.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该水性液体载体包含触变剂和增稠剂。
19.根据权利要求18所述的口服液体药物组合物，其中该水性液体载体包括一种或多种组分，这些组分选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄芪胶、黄原胶、膨润土、角叉菜胶、瓜尔豆胶、胶体二氧化硅、和卡波姆聚合物。
20.根据权利要求19所述的口服液体药物组合物，其中该水性液体载体包含微晶纤维素/羧甲基纤维素钠和黄原胶。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该水性液体载体进一步包含一种或多种组分，这些组分选自下组，该组由以下组成：悬浮剂、pH调节剂、膨胀剂、螯合剂、防腐剂、甜味剂、调味剂和着色剂。
22.根据权利要求21所述的口服液体药物组合物，其中该水性液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的黄原胶、约0.01％w/w-0.04％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛、约0.1％w/w-0.3％w/w的奶油糖风味剂和水。
23.根据权利要求21所述的口服液体药物组合物，该水性液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、约0.01％w/w-0.2％w/w的黄原胶、约0.01％w/w-0.04％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛和水。
24.根据权利要求21所述的口服液体药物组合物，该水性液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、约0.05％w/w-0.20％w/w的黄原胶、约0.05％w/w-0.25％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w/的二氧化钛和水。
25.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该口服液体药物组合物包含约4％w/w-8％w/w氨基水杨酸盐、约4％w/w-8％w/w(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2)、约5％w/w-12％w/w乙酸纤维素、约0.8％w/w-1.2％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该口服液体药物组合物包含约2％w/w-6％w/w氨基水杨酸盐、约6％w/w-10％w/w(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2)、约5％w/w-12％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.8％w/w-1.2％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
27.根据权利要求1-24中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约3％w/w-8％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约3％w/w-8％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约3％w/w-8％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.5％w/w-1.5％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
28.根据权利要求1-24中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该口服液体药物组合物包含约4％w/w-5％w/w氨基水杨酸盐、约4％w/w-15％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、约1％w/w-5％w/w聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、约3％w/w-9％w/w乙酸丁酸纤维素、约0.5％w/w-1.5％w/w微晶纤维素、约0.05％w/w-0.1％w/w黄原胶和水。
29.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该口服液体药物组合物具有从约4至约4.5的pH。
30.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该口服液体药物组合物含有2g氨基水杨酸盐，该氨基水杨酸盐的体积选自60mL或更少、50mL或更少、45mL或更少、40mL或更少、35mL或更少、或30mL或更少。
31.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中该口服液体组合物表现出如下体外溶出曲线，使得在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle经历体外溶出测试，当在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液的750mL溶出介质中持续12小时时，该口服液体药物组合物在pH 1.2下基本上不释放氨基水杨酸盐，并且在pH 7下在约3至约8小时内释放基本上全部氨基水杨酸盐。
32.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中当在25℃和60％相对湿度下储存时，该组合物可以稳定至少1年或至少2年。
33.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中，在25℃和60％相对湿度下储存2年后，该口服液体药物组合物表现出如下体外溶出曲线，使得在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle经历体外溶出测试，当在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液的750mL溶出介质中持续12小时时，该口服液体药物组合物在pH1.2下基本上不释放氨基水杨酸盐，并且在pH 7下在约3至约8小时内释放基本上全部氨基水杨酸盐。
34.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中，在25℃和60％相对湿度下储存2年后，该口服液体药物组合物中氨基水杨酸盐降解物的量低于该口服液体药物组合物中氨基水杨酸盐初始量的按重量计的3％。
35.根据前述权利要求中任一项所述的口服液体药物组合物，其中，在25℃和60％相对湿度下储存2年后，在该口服液体药物组合物的微粒中存在的氨基水杨酸盐的量与该初始量相差不超过按重量计的3％。
36.一种延缓释放氨基水杨酸盐微粒，该微粒包含在含有延缓释放聚合物的延缓释放基质中配制的氨基水杨酸盐。
37.根据权利要求36所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延缓释放聚合物选自乙酸纤维素聚合物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸的共聚物，乙基纤维素聚合物，和乙酸丁酸纤维素聚合物。
38.根据权利要求37所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延缓释放聚合物是选自乙酸纤维素或乙酸丁酸纤维素的乙酸纤维素聚合物。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该氨基水杨酸盐包含选自美沙拉嗪、4-氨基水杨酸、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、和其各自的药学上可接受的盐中的一种或多种。
40.根据权利要求36-39中任一项所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该氨基水杨酸盐包含美沙拉嗪或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求36-40中任一项所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒，该微粒包含一定量的氨基水杨酸盐，该量选自：基于延缓释放氨基水杨酸盐微粒的重量，按重量计约60％或更少、按重量计约55％或更少、按重量计约50％或更少、按重量计约45％或更少、按重量计约40％或更少、按重量计约35％或更少、和按重量计约30％或更少。
42.根据权利要求36-41中任一项所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒，该微粒具有选自≤150μm和≤100μm的Dx90粒径。
43.根据权利要求36-42中任一项所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒，该微粒通过包含以下的过程制备：将氨基水杨酸盐分散在包含延缓释放聚合物的溶液中以获得分散相、使该分散相在不混溶性溶剂中乳化、并从该分散相中蒸发该溶剂以获得多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
44.一种延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，该微粒包含带有延迟释放包衣的根据权利要求36-43中任一项所述的延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
45.根据权利要求44所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延迟释放包衣是肠溶包衣。
46.根据权利要求44-45中任一项所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延迟释放包衣包含一种或多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物。
47.根据权利要求44-46中任一项所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延迟释放包衣包含两种或更多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物。
48.根据权利要求47所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延迟释放包衣包含两种或更多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
49.根据权利要求48所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延迟释放包衣包含比率为从10∶90至90∶10的第一延迟释放共聚物和第二延迟释放聚合物。
50.根据权利要求48所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延迟释放包衣包含聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
51.根据权利要求48所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延迟释放包衣包含比率为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
52.根据权利要求48所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延迟释放包衣作为双层提供，该双层由包含一种或多种延迟释放聚合物的第一层和包含一种或多种延迟释放聚合物的第二层组成。
53.根据权利要求44-52中任一项所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中通过如下过程将该延迟释放包衣提供在该延缓释放氨基水杨酸盐微粒上，该过程包括将该延缓释放氨基水杨酸盐微粒分散于包含一种或多种延迟释放聚合物的溶液中以获得分散相、使该分散相在不混溶性溶剂中乳化、并且从该分散相中蒸发该溶剂以获得具有外部延迟释放包衣的多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
54.根据权利要求44-52中任一项所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中通过包括流化床包衣的过程，将该延迟释放包衣提供在延缓释放氨基水杨酸盐微粒上。
55.根据权利要求54所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中通过如下过程将该延迟释放包衣提供在延缓释放氨基水杨酸盐微粒上，该过程包括将一种或多种延迟释放聚合物溶解于适合的溶剂中，以获得延迟释放聚合物溶液，并且在流化床包衣器中用延迟释放聚合物溶液喷涂延缓释放氨基水杨酸盐微粒，以获得多个具有延迟释放包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒。
56.根据权利要求44-55中任一项所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，该微粒具有选自≤250μm、≤200μm、≤150μm和≤100μm的Dx90粒径。
57.根据权利要求44-56中任一项所述的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，其中该延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒表现出如下体外溶出曲线，使得在37℃和100rpm下，根据USP II Paddle经历体外溶出测试，当在pH 1.2缓冲液的750mL溶出介质中持续2小时，随后在pH 7缓冲液的750mL溶出介质中持续12小时时，该延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒在pH1.2下基本上不释放氨基水杨酸盐，并且在pH 7下在约3至约8小时内释放基本上全部氨基水杨酸盐。
58.一种水性液体载体，该水性液体载体包含从约0.05％w/w至约2％w/w的触变剂和从约0.01％w/w至约1％w/w的增稠剂，其中该触变剂包含微晶纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种并且该增稠剂包含黄原胶。
59.根据权利要求58所述的水性液体载体，该水性液体载体进一步包含一种或多种组分，这些述组分选自抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、甜味剂、pH调节剂、着色剂和调味剂。
60.根据权利要求59所述的水性液体载体，该水性液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的黄原胶、约0.01％w/w-0.03％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.04％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛、约0.1％w/w-0.3％w/w的调味剂和水。
61.根据权利要求59所述的水性液体载体，该水性液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、约0.01％w/w-0.2％w/w的黄原胶、约0.01％w/w-0.04％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛和水。
62.根据权利要求59所述的水性液体载体，该水性液体载体包含约1％w/w-2％w/w的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、约0.05％w/w-0.20％w/w的黄原胶、约0.05％w/w-0.25％w/w的焦亚硫酸钠、约0.01％w/w-0.03％w/w的EDTA二钠、约0.2％w/w-0.4％w/w的苯甲酸钠、约0.05％w/w-0.2％w/w的蔗糖素、约0.1％w/w-0.3％w/w的柠檬酸、约0.3％w/w-0.5％w/w的二氧化钛和水。
63.一种用于制备包含悬浮于水性液体载体中的多个延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒的口服液体药物氨基水杨酸盐组合物的方法，该方法包括：
(a)制备多个延缓释放氨基水杨酸盐微粒；
(b)将延迟释放包衣提供在该延缓释放氨基水杨酸盐微粒上，以获得该多个延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒；以及
(c)将该多个延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒悬浮于水性液体载体中。
64.根据权利要求63所述的方法，其中步骤(a)包括乳液溶剂蒸发过程。
65.根据权利要求63-64中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括第二乳液溶剂蒸发过程。
66.根据权利要求63-64中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括流化床包衣过程，任选地然后是固化过程。
67.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括固化这些延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，然后进行步骤(c)。
68.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，该方法进一步包括在步骤(c)之前，筛选这些延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒以选择具有选自≤250μm、≤200μm、≤150μm和≤100μm的Dx90粒径的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒，并且在所选择的延迟/延缓释放氨基水杨酸盐微粒上进行步骤(c)。
69.根据权利要求63-68中任一项所述的方法，其中该延缓释放聚合物包含选自乙酸纤维素聚合物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸的共聚物，乙基纤维素聚合物，和乙酸丁酸纤维素聚合物中的一种或多种。
70.根据权利要求63-69中任一项所述的方法，其中该氨基水杨酸盐包含选自美沙拉嗪、4-氨基水杨酸、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、和其各自的药学上可接受的盐中的一种或多种。
71.根据权利要求63-70中任一项所述的方法，其中这些延缓释放氨基水杨酸盐微粒包含一定量的氨基水杨酸盐，该量选自：基于未经包衣的延缓释放氨基水杨酸盐微粒的重量，按重量计约60％或更少、按重量计约55％或更少、按重量计约50％或更少、按重量计约45％或更少、按重量计约40％或更少、按重量计约35％或更少、和按重量计约30％或更少。
72.根据权利要求63-71中任一项所述的方法，其中该延迟释放包衣是肠溶包衣。
73.根据权利要求63-72中任一项所述的方法，其中该延迟释放包衣包含一种或多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物。
74.根据权利要求63-73中任一项所述的方法，其中该延迟释放包衣包含两种或更多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物，乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物。
75.根据权利要求74所述的方法，其中该延迟释放包衣包含两种或更多种延迟释放聚合物，这些延迟释放聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
76.根据权利要求75所述的方法，其中该延迟释放包衣包含比率为从10∶90至90∶10的第一延迟释放共聚物和第二延迟释放聚合物。
77.根据权利要求75所述的方法，其中该延迟释放包衣包含聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
78.根据权利要求75所述的方法，其中该延迟释放包衣包含比率为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
79.根据权利要求74-78中任一项所述的方法，其中该延迟释放包衣作为双层提供，该双层由包含一种或多种延迟释放聚合物的第一层和包含一种或多种延迟释放聚合物的第二层组成。
80.根据权利要求63-79中任一项所述的方法，其中该水性液体载体包含触变剂和增稠剂。
81.根据权利要求80所述的方法，其中该水性液体载体包括一种或多种组分，这些组分选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄芪胶、黄原胶、膨润土、角叉菜胶、瓜尔豆胶、胶体二氧化硅、和卡波姆聚合物。
82.根据权利要求80所述的方法，其中该水性液体载体包含微晶纤维素/羧甲基纤维素钠和黄原胶。
83.根据权利要求80所述的方法，其中该水性液体载体进一步包含一种或多种组分，这些组分选自下组，该组由以下组成：悬浮剂、pH调节剂、膨胀剂、螯合剂、防腐剂、甜味剂、调味剂和着色剂。
84.根据权利要求63-83中任一项所述的方法，其中该口服液体药物组合物具有从约4至约4.5的pH。
85.一种口服液体药物组合物，该口服液体药物组合物根据权利要求63-84中任一项所述的方法制备。
86.一种向有需要的受试者施用氨基水杨酸盐的方法，该方法包括向该受试者口服施用根据权利要求1-35或85中任一项所述的口服液体药物组合物。
87.一种治疗炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病的方法，该方法包括向受试者口服施用根据权利要求1-35或85中任一项所述的口服液体药物组合物。
88.氨基水杨酸盐在制备用于向有需要的受试者口服施用氨基水杨酸盐的药物中的用途，其中该药物包含根据权利要求1-35或85中任一项所述的口服液体药物组合物。
89.氨基水杨酸盐在制备用于治疗炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物中的用途，其中该药物包含根据权利要求1-35或85中任一项所述的口服液体药物组合物。
90.根据权利要求1-35或85中任一项所述的口服液体药物组合物，用于向有需要的受试者口服施用氨基水杨酸盐。
91.根据权利要求1-35或85中任一项所述的口服液体药物组合物，用于治疗炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎和轻度至中度克罗恩病。
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