CN112402376A

CN112402376A - 一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法

Info

Publication number: CN112402376A
Application number: CN201910780992.7A
Authority: CN
Inventors: 陈磊; 罗静; 刘荣; 陆胄; 徐洪鸿; 邵奇; 王玥; 张焱; 孙宁云; 文彬; 王浩
Original assignee: Shanghai Shangyao Xinyi Pharmaceutical Factory Co ltd
Current assignee: Shanghai Shangyao Xinyi Pharmaceutical Factory Co ltd
Priority date: 2019-08-22
Filing date: 2019-08-22
Publication date: 2021-02-26

Abstract

本发明公开了一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法。每1L所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中，包括下述组分：柳氮磺吡啶50.0g，增稠剂0.0～5.0g，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物0.0～12.0g，抑菌剂0.5～3.0g，表面活性剂0.0～1.5g，余量为水，pH值为3.0～7.0。本发明的柳氮磺吡啶口服混悬剂在肠道吸收，快速释放，发挥疗效，提高患者用药的顺应性，同时降低不良反应发生率。

Description

一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种结肠靶向的高释放度且使用方便的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法。

背景技术

儿童炎症性肠病(IBD)指病因不明的一组非特异性肠道炎症性疾病。主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，UC在欧美国家发病率较高，发病率为3～7/10万，其中20岁以前患病者占15％，儿童约占5％，在我国关于儿童炎症性肠病(IBD)发病率目前尚无确切资料。

氨基水杨酸类药物对IBD治疗已有50余年历史，至今仍被作为治疗IBD首选药。目前国内上市的口服用柳氮磺吡啶只有剂量固定的片剂，由于该药物在水中的溶解度较低，因此难以制备成溶液，故该药物仍然没有液体剂型，这给临床上按体重精确给药造成了困难，也忽略了儿童无法吞咽药片的这一给药难题。而且，柳氮磺吡啶为常规口服不易吸收的磺胺类药物，常规成人的口服柳氮磺吡啶片规格较大，不易控制给药剂量，且药物吸收是在肠道微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，若直接口服使用时剂量过大，易导致不良反应率的增高。因此，开发适宜儿童服用的药物剂型或者如何更好的控制给药量有迫切的临床需求。

发明内容

本发明实际所要解决的技术问题是克服了现有技术中柳氮磺吡啶药物溶解性差，无法制备肠溶性混悬液的缺陷，提供了一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法。本发明的柳氮磺吡啶口服混悬剂在肠道吸收，快速释放，发挥疗效，提高患者用药的顺应性，同时降低不良反应发生率。

发明人付出了创造性劳动，发现当选择黄原胶和/或琼脂、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠的混合物作为混悬介质、且“黄原胶和/或琼脂”总量与“微晶纤维素和羧甲基纤维素钠”的总量的质量比为1：(1.6～3.0)，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比为1：(6～11)的条件下，配合其他参数可以有效解决柳氮磺吡啶药物溶解性差的问题，制得体系稳定的柳氮磺吡啶口服混悬剂。在实际研发过程中，发明人发现，若不采用上述混悬介质、或者“黄原胶和/或琼脂”总量与“微晶纤维素和羧甲基纤维素钠”总量的质量比、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比不在前述范围内，均无法制得体系稳定的柳氮磺吡啶口服混悬剂。

例如当采用除黄原胶和/或琼脂、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠的混合物以外的混悬介质时，即使其他参数在本发明限定范围内，所得柳氮磺吡啶口服混悬剂无法实现均一稳定的状态。

当悬浮介质的用量较多时，即使其他参数在本发明限定范围内，所得柳氮磺吡啶口服混悬剂会出现上浮分层现象。当悬浮介质的用量过少时，即使其他参数在本发明限定范围内，所得柳氮磺吡啶口服混悬剂会出现沉淀分层现象。

例如当“黄原胶和/或琼脂”总量大于本发明限定的用量，即使其他参数在本发明限定范围内，则柳氮磺吡啶口服混悬剂粘度较大，易出现漂浮分层现象；若微晶纤维素总量大于本发明限定的用量，即使其他参数在本发明限定范围内，则柳氮磺吡啶口服混悬剂也会出现沉淀分层现象。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂，每1L所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中，包括下述组分：

其中，所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂的pH值为3.0～7.0；

所述增稠剂包括黄原胶和/或琼脂；

所述增稠剂、“所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物”或所述表面活性剂的用量不为0；

所述增稠剂与“所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物”的质量比为1：(1.6～3.0)；

所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比为1：(6～11)。

本发明中，所述增稠剂的用量可为0.5～5.0g，例如2.4g、1.8g或者3.3g。

本发明中，所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物的用量可为0.5～12.0g，例如3.2g、5.6g或者10.3g。

本发明中，所述抑菌剂的用量可为0.5～3.0g，例如1.0g。

本发明中，所述表面活性剂的用量可为0.4～1.2g，例如0.5g、0.8g或者1.0g。

本发明中，所述pH值优选3.5～5.5，更优选4.0～4.8。

其中，用于调节所述pH值的调节剂的种类可为本领域常规，一般为柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液和组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液中的一种或多种。所述调节剂的用量一般能够使得所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂的pH值为3.0～7.0即可，一般为1.0～56.0g/100.0g柳氮磺吡啶。

本发明中，所述增稠剂与“所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物”的质量比优选为1：(1.8～2.8)，更优选1：(2～2.5)，例如1:2.33。

所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比优选为1：(7～10)，更优选1：(7.5～9.5)，例如1:8、1:9。

本发明中，所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中，优选还包括原料甜味剂。所述甜味剂的种类可为本领域常规使用的甜味剂，一般为安赛蜜、阿斯巴甜和糖精中的一种或多种。所述甜味剂的用量可为本领域常规，一般为1.0～5.0g/50.0g柳氮磺吡啶，例如1.2g/50.0g柳氮磺吡啶或者1.5g/50.0g柳氮磺吡啶。

本发明中，所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中，优选还包括原料香精。所述香精的种类可为本领域常规，一般为橙香精、橘子香精和金橘香精中的一种或多种。所述香精的用量可为本领域常规，一般为1.0～5.0g/50.0g柳氮磺吡啶，例如4.8g/50.0g柳氮磺吡啶或者2.5g/50.0g柳氮磺吡啶。

本发明中，所述抑菌剂的种类可为本领域常规，例如苯甲酸和/或羟苯乙酯。

本发明中，所述表面活性剂可为本领域常规的表面活性剂种类，一般为离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂，优选为非离子型表面活性剂。所述非离子型表面活性剂优选为聚山梨酯类和/或司盘类。所述聚山梨酯类是指山梨醇及其脱水物的单油酸酯与环氧乙烷的共聚物，例如聚山梨酯80和/或聚山梨酯85。

本发明中，所述水一般是指的纯化水。

本发明还提供了一种所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂的制备方法，其包括下述步骤：

一、初混液的制备：

(1)将所述增稠剂在50～80％所述水中溶胀完全；上述百分比为相对于水总量的质量百分比；

(2)将所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物加入步骤(1)所得的物料中，搅拌使其溶胀完全；

(3)与所述抑菌剂混合后，调节体系的所述pH值；

(4)与所述表面活性剂、所述柳氮磺吡啶混合均匀，加入余量水定容制得初混液；

二、再分散混合：将所述初混液进行碾磨分散，即可。

当所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中含有甜味剂时，甜味剂的添加时机可为本领域常规，一般与所述抑菌剂同时添加。

当所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中含有香精时，香精的添加时机可为本领域常规，一般在所述定容前加入。

本发明中，所述研磨分散的装置可为本领域常规的再分散装置，一般为胶体磨、高压均质机或球磨机。

本发明中，所述碾磨分散的条件可为本领域常规，优选当所述初混液的体积为500L时，优选搅拌设备角速度为1000～10000rpm，搅拌时间为15～60min，例如角速度为3000rpm、时间为30min。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明通过改变药物剂型，将普遍上市的片剂制备成便于老人小孩使用的结肠靶向的口服混悬剂，降低了柳氮磺吡啶在吸收过程中的不良反应，大大提高患者用药顺应性，使药物能特定的在结肠部位快速释放，极大的提高了药物的生物利用度，降低了药物的毒副作用，可较好的通过控制给药体积来控制药物剂量，更有利于治疗老人与小孩的炎症性肠病。

本发明结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中，柳氮磺吡啶药物颗粒包裹在混悬基质中，在酸性条件下药物不释放，碱性条件下随着混悬基质的溶解，药物快速释出，从而使药物达到结肠靶向作用。

附图说明

图1为实施例1所得的柳氮磺吡啶口服混悬剂在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中的溶出情况图。

图2为实施例1所得的柳氮磺吡啶口服混悬剂在pH值为6.8的醋酸盐缓冲液中的溶出情况图。

图3为实施例1所得的柳氮磺吡啶口服混悬剂在pH值为7.5的磷酸盐缓冲液中的溶出情况图。

图4为实施例1所得产品静置不同时间从底部到顶部扫描获得的背散射光参比谱图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中的柳氮磺吡啶原料药均来自上药集团下属中西三维制药有限公司。

实施例1～4

每1L结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中，包括下述组分，具体见表1所示。

表1

实施例1～4的柳氮磺吡啶口服混悬剂制备方法如下：

1.初混液制备：

(1)将黄原胶或琼脂加入800mL纯化水中，搅拌(搅拌速度为300～500rpm)溶胀完全，得黄原胶溶液或琼脂溶液；

(2)将微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物加入溶胀完全的黄原胶溶液或琼脂溶液中，搅拌(搅拌速度为300～500rpm)使其完全溶胀；

(3)再将苯甲酸钠、安赛蜜、柠檬酸、柠檬酸钠加入步骤(2)所得溶液中，搅拌(搅拌速度为300～500rpm)溶解；

(4)将聚山梨酯80溶解于部分纯化水中，充分溶解后加入步骤(3)所得溶液中；

(5)将柳氮磺吡啶加入步骤(4)所得溶液中，搅拌(搅拌速度为300～500rpm)混匀；

(6)将金橘香精、橙香精加入步骤(5)所得溶液中，搅拌(搅拌速度为300～500rpm)，纯化水定容即得初混液。

2.再分散混合：

将步骤1制得的初混液加入胶体磨中，3000rpm碾磨30min，即得结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂。

效果实施例1

考察实施例1所得的柳氮磺吡啶口服混悬剂结肠靶向定位给药的情况。

称取4份实施例1所得的柳氮磺吡啶口服混悬剂，每份5mL，再分别放入不同溶出液(500mL)中进行检测溶出情况，温度控制在37.5±0.5℃。溶出液分别为：pH值为1.2的盐酸溶液、pH值为4.5的醋酸溶液、pH值为6.8的磷酸盐缓冲液、pH值为7.5的磷酸盐缓冲液。结果如下：

1.该制剂在pH值为1.2的盐酸溶液中无释放。

2.该制剂在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中的释放情况如图1所示。由图1可知，该制剂在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中1h有小于10％的药物释出。

3.该制剂在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中的释放情况如图2所示。由图2可知，该制剂在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中1h有95％的药物释出。

4.本发明制剂在pH值为7.5的磷酸盐缓冲液中的释放情况如图3所示。由图3可知，该制剂在pH值为7.5的PBS中释放迅速，2min释放90％，10min释放完全。

由此可见，该制剂在胃中无药物释出，在小肠中有少量药物释出，在结肠中药物快速大量释出，达到结肠靶向定位给药的目的。

效果实施例2

考察实施例1所得的柳氮磺吡啶口服混悬剂降低了不良反应的情况。

不良反应的内容是与药物的给药剂量相辅相成的，柳氮磺吡啶片为0.25g/片，说明书用量：“口服初始剂量为一日2～3g(8～12片)分3～4次口服，如无肠胃道反应或过敏反应，则逐日增至一日4～6g(16～24片)，分4次服，待症状好转后，可逐渐减至维持量，一日1.5g(6片)，分3次服，直至症状完全消失。儿童：初始剂量为一日40～60mg/kg，维持量每日30mg/kg，分3～4次服。”

实施例1的柳氮磺吡啶口服混悬液为0.25g/5mL，当儿童用药时，用片剂的量计算，无法准确的实现给药，需要通过掰开或研磨药品的方式完成药物的递送，但这类方式改变了药物制剂原有的形态，与药物制剂设计的初衷相背离。而通过柳氮磺吡啶口服混悬液给药可以相对准确的通过计算体积进行给药，且不改变药物制剂的基本形态。采用定量杯倾倒药液相对于口服片剂的定量更为准确。因此，可以有效的减少不良反应的发生。

效果实施例3

考察实施例1所得的柳氮磺吡啶口服混悬剂提高了患者用药顺应性的情况。

对于儿童用药，口服固体制剂存在儿童适应性差的问题，多数儿童对于口服固体片剂的接受度不佳，患儿在使用药品时，会产生情绪反感和不愿意使用等特性，因此，改用口服液体制剂能够更好的诱导患者用药，本发明的产品还可添加相关的矫味成分，让患者在用药时的接受度提高，更适合患者用药的需求。

效果实施例4

图4为实施例1所得产品静置不同时间从底部到顶部扫描获得的背散射光参比谱图。采用设备名称为：多重光散射仪(Tower)。图4中，横坐标为待测液测量池高度(毫米mm)，纵坐标为背散射光反射吸收值(％)；图4从左到右分别为样品池的底部到顶部，将实施例1所得产品进行放置，放置过程中，每10min对样品进行一次底部到顶部的扫描，并获得背散射的图谱。图谱的平衡线以上，表示背散射吸收点越高，检测区域的浓度越高；图谱的平衡线以下，表示背散射吸收点越低，检测区域的浓度越低。将实施例1制得的产品检测后可知，未静置前，检测曲线最趋近于平衡线，随着时间的延长，检测曲线显示，逐渐偏离平衡线，尤其是样品池的底部和顶部；当产品进行最长4小时20min的放置后检测显示药液在样品池的底部到顶部不发生明显变化，药液混悬状态稳定。

效果实施例5

根据《中国药典》二部(2015版)规定，口服混悬剂应检查沉降体积比，沉降体积比不低于0.90。

检查法：除另有规定外，用具塞量筒量取供试品50mL，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度Ho，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，根据药典中公开的公式计算即可。实施例1～4所得产品的沉降体积比具体数据见表2。

表2

实施例	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					沉降体积比	0.98	0.97	0.98	0.96

Claims

1.一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂，其特征在于，每1L所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中，包括下述组分：

所述增稠剂包括黄原胶和/或琼脂；

2.如权利要求1所述的结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂，其特征在于，所述增稠剂的用量为0.5～5.0g；

和/或，所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物的用量为0.5～12.0g；

和/或，所述抑菌剂的用量为0.5～3.0g；

和/或，所述表面活性剂的用量为0.4～1.2g；

和/或，所述pH值为3.5～5.5；

和/或，用于调节所述pH值的调节剂为柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液和组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液中的一种或多种。

3.如权利要求2所述的结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂，其特征在于，所述增稠剂的用量为2.4g、1.8g或者3.3g；

和/或，所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物的用量为3.2g、5.6g或者10.3g；

和/或，所述抑菌剂的用量为1.0g；

和/或，所述表面活性剂的用量为0.5g、0.8g或者1.0g；

和/或，所述pH值为4.0～4.8。

4.如权利要求1所述的结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂，其特征在于，所述增稠剂与所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物的质量比为1：(1.8～2.8)；

和/或，所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比为1：(7～10)。

5.如权利要求4所述的结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂，其特征在于，所述增稠剂与所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物的质量比为1：(2～2.5)；

和/或，所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比为1：(7.5～9.5)。

6.如权利要求5所述的结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂，其特征在于，所述增稠剂与“所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物”的质量比为1:2.33；

和/或，所述微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比为1:8或1:9。

7.如权利要求1所述的结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂，其特征在于，所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中，还包括甜味剂；

和/或，所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中，还包括原料香精；

和/或，所述抑菌剂为苯甲酸和/或羟苯乙酯；

和/或，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。

8.如权利要求7所述的结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂，其特征在于，所述甜味剂为安赛蜜、阿斯巴甜和糖精中的一种或多种；

和/或，所述甜味剂的用量为1.0～5.0g/50.0g柳氮磺吡啶；

和/或，所述香精为橙香精、橘子香精和金橘香精中的一种或多种；

和/或，所述香精的用量为1.0～5.0g/50.0g柳氮磺吡啶；

和/或，所述非离子型表面活性剂为聚山梨酯类和/或司盘类；所述聚山梨酯类优选为聚山梨酯80和/或聚山梨酯85。

9.一种如权利要求1～8任一项所述的结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：

一、初混液的制备：

(1)将所述增稠剂在50～80％所述水中溶胀完全；上述百分比为相对于所述水的质量百分比；

(3)与所述抑菌剂混合后，调节体系的所述pH值；

二、再分散混合：将所述初混液进行碾磨分散，即可。

10.一种如权利要求9所述的结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂的制备方法，其特征在于，当所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中含有甜味剂时，甜味剂与所述抑菌剂同时添加；

当所述结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂中含有香精时，香精在所述定容前加入；

和/或，所述研磨分散的装置为胶体磨、高压均质机或球磨机；

当所述初混液的体积为500L时，所述碾磨分散的条件：搅拌设备角速度为1000～10000rpm，搅拌时间为15～60min，优选角速度为3000rpm、时间为30min。