KR20200107998A

KR20200107998A - 아미노살리실레이트의 경구용 액상 제약 조성물

Info

Publication number: KR20200107998A
Application number: KR1020207021948A
Authority: KR
Inventors: 알프레드 치예 리앙; 에릭 에언슈페어거; 샤오홍 션
Original assignee: 훼링 비.브이.
Priority date: 2018-01-03
Filing date: 2019-01-02
Publication date: 2020-09-16
Also published as: RU2020123262A; BR112020013398A2; WO2019136053A1; EP3735219A1; US20210077415A1; JP2021509664A; CN111954517A; AU2019205192A1; JP7438113B2; MX2020006905A; CA3086767A1

Abstract

아미노살리실레이트의 경구 투여를 위한 경구용 액상 제약 조성물과, 이러한 경구용 액상 제약 조성물의 제조 방법, 및 이를 이용한 치료 방법이 본원에 개시된다. 경구용 액상 제약 조성물은 아미노살리실레이트를 이용하여 제형화된 서방형 미세입자를 포함하며, 여기서 서방형 미세입자에는 외측 지연 방출형 코팅이 제공된다.

Description

아미노살리실레이트의 경구용 액상 제약 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 1월 3일자로 출원된 미국 가출원 제62/613,198호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.

기술분야

메살라진과 같은 아미노살리실레이트의 경구 투여를 위한 경구용 액상 제약 조성물과, 이러한 경구용 액상 제약 조성물의 제조 방법 및 이를 사용한 치료 방법이 본원에 개시된다.

아미노살리실레이트는 궤양성 대장염 및 경도 내지 중등도 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환과 같은 병태의 치료에 사용되는 항염증제이다. 아미노살리실레이트의 예는 4-아미노살리실산, 발살라지드, 올살라진, 술파살라진, 및 메살라진을 포함한다. 이들 병태에 대한 아미노살리실레이트의 활성은 주로 국소적이며, 따라서 아미노살리실레이트는 전형적으로 아미노살리실레이트를 예를 들어 결장 또는 소장과 같은 원하는 활성 부위로 전달하는 투여 형태 및 투여 경로에 의해 투여된다. 따라서, 아미노살리실레이트는 의도된 작용 부위에서 아미노살리실레이트를 방출하도록 설계된, 시간-의존성/pH-비의존성 방출 메커니즘(예컨대 Pentasa®) 및 pH-의존성 방출 메커니즘(예컨대 Asacol® 또는 Delzicol®)과 같은 상이한 방출 메커니즘을 갖는 제형들을 포함하는 경구 및 직장 제형을 포함하는 다양한 투여 형태로 이용가능하다. 아미노살리실레이트의 다른 투여 형태는 Lialda®, Dipentum®, Colazal®, 및 Giazo®를 포함한다. 아미노살리실레이트의 현재 이용가능한 경구 투여 형태는 정제, 캡슐 및 사셰와 같은 고체 투여 형태를 포함한다. 따라서, 아미노살리실레이트의 경구 투여를 위한 액상 제약 조성물에 대한 필요성이 남아 있다.

경구 투여용으로 제형화된, 수성 액체 담체에 현탁되고 지연 방출형 코팅이 제공된 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물이 본원에 제공된다.

셀룰로오스 아세테이트 중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 메타크릴산의 공중합체, 에틸 셀룰로오스 중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 중합체로부터 선택되는 서방형 중합체를 포함하는 매트릭스와 같은 서방형 매트릭스에 제형화되는 아미노살리실레이트를 포함할 수 있는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자가 또한 제공된다.

지연 방출형 코팅이 제공된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자가 또한 제공된다.

임의의 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 메살라진, 4-아미노살리실산, 발살라지드, 올살라진, 술파살라진, 또는 이들의 임의의 하나 이상의 제약상 허용가능한 염 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 메살라진 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.

임의의 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅이 제공된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 Dx90 입자 크기는 약 100 μm 내지 약 250　μm, 또는 ≤ 250 μm, ≤ 200 μm, ≤ 150 μm, 또는 ≤　100　μm일 수 있다.

임의의 실시 형태에서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 비코팅된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 중량을 기준으로 약 30~60 중량%, 또는 약 60 중량% 이하, 또는 약 55 중량% 이하, 약 50 중량% 이하, 약 45 중량% 이하, 약 40 중량% 이하, 약 35 중량% 이하, 약 30 중량% 이하로부터 선택되는 양의 아미노살리실레이트를 포함할 수 있다.

임의의 실시 형태에서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 서방형 중합체를 포함하는 용액에 아미노살리실레이트를 분산시켜 분산된 상을 수득하는 단계, 분산된 상을 비혼화성 용매에 유화시키는 단계, 및 분산된 상으로부터 용매를 증발시켜 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

임의의 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 장용 코팅, 예컨대 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(예컨대 Eudragit®　L 100 및/또는 Eudragit®　S 100), 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체(예컨대 Eudragit® L 30 D), 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체(예컨대 Eudragit® FS 30D), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 코팅일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 2가지 이상의 지연 방출형 중합체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체로부터 선택되는 2가지 이상의 지연 방출형 중합체를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 10:90 내지 90:10의 비의 제1 지연 방출형 중합체 및 제2 지연 방출형 중합체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 1:1의 비의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 제1 층 및 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 제2 층으로 이루어진 이중층으로 제공된다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은, 지연 방출형 중합체를 포함하는 용액에 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 분산시켜 분산된 상을 수득하는 단계, 분산된 상을 비혼화성 용매에 유화시키는 단계, 및 분산된 상으로부터 용매를 증발시켜 외측 지연 방출형 코팅을 갖는 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 제공된다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 유동층 코팅을 포함하는 방법에 의해 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 제공된다. 특정 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은, 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 적합한 용매에 용해시켜 지연 방출형 중합체 용액을 수득하는 단계, 및 유동층 코팅기에서 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 지연 방출형 중합체 용액으로 스프레이-코팅하여 지연 방출형 코팅을 갖는 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 제공된다.

요변성 부여제 및 증점제를 포함하는 수성 액체 담체 조성물이 또한 제공된다. 임의의 실시 형태에서, 액체 담체는 미정질 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 잔탄 검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 트래거캔스, 벤토나이트, 카라기난, 구아 검, 콜로이드성 이산화규소, 및 카보폴 중합체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 요변성 부여제는 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 중 하나 이상이거나 이를 포함할 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 증점제는 잔탄 검이거나 이를 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 요변성 부여제는 액체 담체의 총 중량을 기준으로 액체 담체의 약 0.05%(w/w) 내지 약 2%(w/w)(약 0.1%(w/w) 내지 약 1.5%(w/w)를 포함함)로 포함될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 증점제는 액체 담체의 총 중량을 기준으로 액체 담체의 약 0.01%(w/w) 내지 약 1%(w/w), 또는 약 0.05%(w/w) 내지 약 0.15%(w/w)로 포함될 수 있다.

임의의 실시 형태에서, 액체 담체는 산화방지제, 킬레이팅제, 방부제, 감미제, pH 조정제, 착색제, 착향제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 액체 담체는 물을 추가로 포함한다.

일부 실시 형태에서, 액체 담체는 요변성 부여제, 증점제, 산화방지제, 킬레이팅제, 방부제, 감미제, pH 조정제, 착색제, 착향제, 및 물을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 액체 담체는 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.05~0.2%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.01~0.03%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.04%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 약 0.1~0.3%(w/w)의 버터스카치향, 및 물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 액체 담체는 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.01~0.2%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.01~0.04%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 및 물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 액체 담체는 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.05~0.20%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.05~0.25%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 및 물을 포함한다.

임의의 실시 형태에서, 액체 담체는 약 4 내지 약 4.5의 pH를 가질 수 있다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~8%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 4~8%(w/w)의 (폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 5~12%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트, 약 0.8~1.2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 2~6%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 6~10%(w/w)의 (폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 5~12%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.8~1.2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

다른 특정 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 3~8%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 3~8%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 3~8%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.5~1.5%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

다른 특정 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 4~5%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 1~5%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 3~9%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.5~1.5%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

임의의 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 2 g의 아미노살리실레이트를 약 30 내지 약 60 mL, 또는 60 mL 이하, 50 mL 이하, 45 mL 이하, 40 mL 이하, 35 mL 이하, 또는 30 mL 이하로부터 선택되는 부피로 함유한다.

본원에 개시된 임의의 실시 형태에 따르면, 경구용 액상 제약 조성물은 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들(Paddle)에 따라 시험관 내 용해 테스트를 할 경우 pH 1.2에서는 아미노살리실레이트의 실질적 무방출을 나타내고 pH 7에서는 약 3시간 내지 약 8시간 내에 실질적으로 모든 아미노살리실레이트를 방출하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타낼 수 있다.

본원에 개시된 임의의 실시 형태에 따르면, 지연 방출형 코팅이 제공된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 시험관 내 용해 테스트를 할 경우 pH 1.2에서는 아미노살리실레이트의 실질적 무방출을 나타내고 pH 7에서는 약 3시간 내지 약 8시간 내에 실질적으로 모든 아미노살리실레이트를 방출하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타낼 수 있다.

본원에 개시된 임의의 실시 형태에 따르면, 경구용 액상 제약 조성물은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 보관되는 경우 적어도 1년 또는 적어도 2년 동안 안정할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시 형태에 따르면, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 동안 보관 후, 경구용 액상 제약 조성물은 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 시험관 내 용해 테스트를 할 경우 pH 1.2에서는 아미노살리실레이트의 실질적 무방출을 나타내고 pH 7에서는 약 3시간 내지 약 8시간 내에 실질적으로 모든 아미노살리실레이트를 방출하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타낼 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시 형태에 따르면, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 동안 보관한 후, 조성물 중 아미노살리실레이트 분해물의 양은 조성물 중 아미노살리실레이트의 원래의 양의 3 중량% 미만일 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시 형태에 따르면, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 동안 보관한 후, 경구용 액상 제약 조성물의 미세입자에 존재하는 아미노살리실레이트의 양은 원래의 양과 3 중량% 이하만큼 상이하다.

본원에 개시된 경구용 액상 아미노살리실레이트 제약 조성물의 제조 방법이 또한 제공되며, 이는 (a) 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조하는 단계; (b) 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 외측 지연 방출형 코팅을 제공하여 복수의 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계; 및 (c) 상기 복수의 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수성 액체 담체에 현탁시키는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 단계 (a)는 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하기 위하여, 서방형 중합체를 포함하는 용액에 아미노살리실레이트를 분산시켜 분산된 상을 수득하는 단계, 분산된 상을 비혼화성 용매에 유화시키는 단계, 및 분산된 상으로부터 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 방법과 같은 에멀젼 용매 증발 방법을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 단계 (b)는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하기 위하여, 지연 방출형 중합체를 포함하는 용액에 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 분산시켜 분산된 상을 수득하는 단계, 분산된 상을 비혼화성 용매에 유화시키는 단계, 및 분산된 상으로부터 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 방법과 같은 에멀젼 용매 증발 방법을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단계 (b)는 유동층 코팅 공정(선택적으로 오븐 경화 공정이 뒤따름)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 단계 (b) 후, 단계 (c) 전에, 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 경화시키는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 단계 (c) 전에 약 100 μm 내지 약 250　μm, 또는 ≤ 250 μm, ≤ 200 μm, ≤ 150 μm, 또는 ≤　100　μm의 Dx90 입자 크기를 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 선별하기 위하여 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 스크리닝하는 단계, 및 선별된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자에서 단계 (c)를 수행하는 단계를 추가로 포함한다.

본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된 경구용 액상 제약 조성물이 또한 제공된다.

필요로 하는 대상체에게 아미노살리실레이트를 투여하는 방법이 또한 제공되며, 이는 대상체에게 본원에 개시된 임의의 경구용 액상 제약 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함한다. 염증성 장질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 경도 내지 중등도 크론병의 치료 방법이 또한 제공되며, 이는 대상체에게 본원에 개시된 임의의 경구용 액상 제약 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함한다.

필요로 하는 대상체에게 아미노살리실레이트를 경구 투여하기 위한 약제의 제조에 있어서의 아미노살리실레이트의 용도가 또한 제공되며, 여기서 약제는 본원에 개시된 임의의 경구용 액상 제약 조성물을 포함한다. 염증성 장질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 경도 내지 중등도 크론병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 아미노살리실레이트의 용도가 또한 제공되며, 여기서 약제는 본원에 개시된 임의의 경구용 액상 제약 조성물을 포함한다.

필요로 하는 대상체에게 아미노살리실레이트를 경구 투여하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물이 또한 제공된다. 염증성 장질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 경도 내지 중등도 크론병의 치료를 위한 본원에 개시된 경구용 액상 제약 조성물이 또한 제공된다.

도 1은 본원에 개시된 바와 같은 유중유 용매 증발 기술을 사용하여 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조하는 것에 대한 흐름도이다.
도 2는 본원에 개시된 바와 같은 수중유 용매 증발 기술을 사용하여 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조하는 것에 대한 흐름도이다.
도 3은 본원에 개시된 바와 같은 유중유 용매 증발 기술을 사용하여 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조하는 것에 대한 흐름도이다.
도 4는 본원에 개시된 바와 같은 유중유 용매 증발 기술을 사용하여 수득되는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이다.
도 5는 본원에 개시된 바와 같은 수중유 용매 증발 기술(유동층 코팅이 뒤따름)을 사용하여 수득되는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이다.
도 6은 본원에 개시된 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이다.
도 7은 보관 후 본원에 개시된 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이다.
도 8은 본원에 개시된 바와 같은 수중유 용매 증발 기술을 사용하여 수득되는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이다.
도 9는 Eudragit® L100과 Eudragit® S100의 1:1 혼합물을 함유하는 지연 방출형 코팅을 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이며, 여기서 지연 방출형/서방형 미세입자는 액체 현탁물로 제형화되기 전에 경화되거나 경화되지 않았다.
도 10은 Eudragit® L100 층(80%의 중량 증가) 및 Eudragit® S100 층(20%의 중량 증가)으로 이루어진 지연 방출형 이중층 코팅을 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이며, 여기서 지연 방출형/서방형 미세입자는 액체 현탁물로 제형화되기 전에 경화되거나 경화되지 않았다.
도 11은 본원에 개시된 바와 같은 수중유 용매 증발 기술을 사용하여 수득되는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이다.
도 12는 Eudragit® L100과 Eudragit® S100의 1:1 혼합물을 함유하는 지연 방출형 코팅을 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이며, 여기서 지연 방출형/서방형 미세입자는 액체 현탁물로 제형화되기 전에 경화되거나 경화되지 않았다.
도 13은 본원에 개시된 바와 같은 수중유 용매 증발 기술을 사용하여 수득되는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이다.
도 14는 Eudragit® L100과 Eudragit® S100의 1:1 혼합물을 함유하는 지연 방출형 코팅을 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이며, 여기서 지연 방출형/서방형 미세입자는 액체 현탁물로 제형화되기 전에 경화되거나 경화되지 않았다.
도 15는 40℃ 및 75% RH에서의 보관 전후의, Eudragit® L100과 Eudragit® S100의 1:1 혼합물을 함유하는 지연 방출형 코팅을 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이며, 여기서 지연 방출형/서방형 미세입자는 액체 현탁물로 제형화하기 전에 경화되었다.
도 16은 30℃ 및 65% RH에서의 보관 전후의, Eudragit® L100과 Eudragit® S100의 1:1 혼합물을 함유하는 지연 방출형 코팅을 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이며, 여기서 지연 방출형/서방형 미세입자는 액체 현탁물로 제형화하기 전에 경화되었다.
도 17은 25℃ 및 60% RH에서의 보관 전후의, Eudragit® L100과 Eudragit® S100의 1:1 혼합물을 함유하는 지연 방출형 코팅을 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일을 그래프로 도시한 것이며, 여기서 지연 방출형/서방형 미세입자는 액체 현탁물로 제형화하기 전에 경화되었다.

아미노살리실레이트의 경구 투여를 위한 경구용 액상 제약 조성물, 이러한 경구용 액상 제약 조성물의 제조 방법 및 이의 치료적 사용 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시 형태에 따르면, 경구용 액상 제약 조성물은 치료 효과를 달성하기에 충분한 시간에 걸쳐 아미노살리실레이트를 원위 회장 및/또는 결장과 같은 하부 위장관으로 전달한다. 특정 실시 형태에 따르면, 경구 투여용으로 제형화된 수성 액체 담체에 현탁된, 지연 방출형 코팅이 제공된 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물이 제공된다.

서방형 매트릭스 중에 제형화되는 아미노살리실레이트, 지연 방출형 코팅이 제공된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자, 및 요변성 부여제 및 증점제를 포함하는 수성 액체 담체 조성물을 포함할 수 있는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자도 본원에 개시된다.

정의

본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 제약 제형 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론이 본원에서 참조된다. 당업자에게 공지된 적합한 재료 및/또는 방법이 본 발명을 수행하는 데 이용될 수 있다. 그러나 특정 재료 및 방법이 설명되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 설명 및 실시예에서 언급되는 재료, 시약 등은 상업적 공급처로부터 획득가능하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 단수형만을 나타내는 것으로 명백하게 언급되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 그 수 또는 범위가 개시된 정확한 수 또는 범위로 한정되지 않고 인용된 수 또는 범위 주위의 값을 포함함을 의미하며, 이는 그 수 또는 범위가 사용되는 문맥에 따라 당업자에 의해 이해되는 바와 같다. 당업계에서의 문맥 또는 관례에서 달리 명백하지 않는 한, "약"은 특정 용어의 ±10%까지를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간을 비롯한 임의의 포유동물을 나타낸다. 예를 들어, 대상체는 메살라진으로 진단, 치료 또는 예방될 수 있는 병태를 앓고 있거나 이의 발병 위험이 있을 수 있거나, 다른 목적으로 메살라진을 복용하고 있는 중일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여" 또는 "투여하는"은 (1) 제공하고/하거나, 주고/주거나, 투약하고/하거나 처방하는 것(예컨대 건강 전문가 또는 그의 공인 대리인에 의해 또는 그의 지시에 따라), 및 (2) 투입하거나, 복용하거나 소비하는 것(예컨대 건강 전문가 또는 대상체에 의해)을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태가 "고쳐진" 또는 "치유된" 것으로 간주되든지 아니든지 간에, 그리고 모든 증상이 해결되든지 아니든지 간에, 질환 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상을 완화, 약화 또는 경감시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 또한 질환 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 감소시키거나 예방하는 것, 질환 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상의 기저 메커니즘을 방해 또는 예방하는 것, 및 임의의 치료적 및/또는 예방적 이점을 달성하는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 문구 "치료적 유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 약물이 투여되는 경우 특정한 약리학적 효과를 제공하는 용량을 지칭한다. 치료적 유효량은 본원에 기술된 병태를 치료하는 데 항상 효과적인 것은 아니지만, 이러한 용량은 당업자에 의해 치료적 유효량인 것으로 여겨진다. 단지 편의상, 예시적인 용량 및 치료적 유효량은 성인 대상체와 관련하여 하기에 제공된다. 당업자는 특정 대상체 및/또는 병태/질환을 치료하는 데 필요한 경우 표준 관행에 따라 이러한 양을 조정할 수 있다.

상기에 나타낸 바와 같이, 특정 실시 형태에 따르면, 경구 투여용으로 제형화된 수성 액체 담체에 현탁된, 지연 방출형 코팅이 제공된 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물이 제공된다. 구체적인 양태 및 구체적인 실시 형태는 하기에 보다 상세히 논의된다.

아미노살리실레이트

상기에 나타낸 바와 같이, 아미노살리실레이트(또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르)를 포함하는 조성물이 본원에서 개시된다. 아미노살리실레이트는 4-아미노살리실산, 발살라지드, 올살라진, 술파살라진, 및/또는 메살라진 및 이들 각각의 제약상 허용가능한 염 및 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이와 같이, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노살리실레이트"는 4-아미노살리실산, 발살라지드, 올살라진, 술파살라진, 및/또는 메살라진, 및 이들 각각의 제약상 허용가능한 염 및 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

메살라진은 또한 5-아미노-2-히드록시벤조산, 5-ASA, 및 메살라민으로 공지되어 있다. 메살라진은 분자식이 C₇H₇NO₃이고 분자량이 153.14이다. 이것은 CAS 등록 번호 89-57-6 및 Einecs 201-919-1로 등록되어 있다.

4-아미노살리실산은 또한 파라-아미노살리실산, p-아미노살리실산, PAS, 및 4-ASA로 공지되어 있으며, 화학명이 4-아미노-2-히드록시벤조산이고, 분자식이 C₇H₇NO₃이며 분자량이 153.14이다. 이것은 CAS 등록 번호 65-49-6 및 Einecs 200-615-5로 등록되어 있다.

발살라지드는 화학명이 (E)-5-([4-(2-카르복시에틸카르바모일)페닐]디아제닐)-2-히드록시벤조산)이고, 분자식이 C₁₇H₁₅N₃O₆이고 분자량이 357.32이다. 이것은 CAS 등록 번호 80573-04-2 및 Einecs 617-116-8로 등록되어 있다.

올살라진은 화학명이 5-[(2Z)-2-(3-카르복시-4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일리덴)히드라지노]-2-히드록시벤조산 및 3,3'-아조비스 (6-히드록시벤조에이트)살리실산이고, 분자식이 C₁₄H₁₀N₂O₆이고 분자량이 302.24이다. 이것은 CAS 등록 번호 15722-48-2 및 Einecs 605-089-5로 등록되어 있다.

술파살라진은 화학명이 2-히드록시-5-[(E)-2-{4-[(피리딘-2-일)술파모일]페닐}디아젠-1-일]벤조산)이고, 분자식이 C₁₈H₁₄N₄O₅S이고 분자량이 398.39이다. 이것은 CAS 등록 번호 599-79-1 및 Einecs 209-974-3로 등록되어 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 일반명(예를 들어, 4-ASA, 발살라지드, 올살라진, 술파살라진, 및/또는 메살라진)은 제약상 허용가능한 염 및 에스테르를 포함하는 반면, 화학명의 사용(예를 들어, 5-아미노-2-히드록시벤조산)은 제약상 허용가능한 염 및 에스테르와 구별되는 화합물 그 자체를 지칭한다.

특정 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 4-아미노살리실산, 발살라지드, 올살라진, 술파살라진, 또는 메살라진을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 메살라진을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 4-아미노살리실산을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 발살라지드를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 올살라진을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 술파살라진을 포함한다.

예시적인 제약상 허용가능한 염은 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드 염을 포함한다. 나트륨 및 칼슘 염과 같은 임의의 제약상 허용가능한 염이 사용될 수 있다. 다른 비제한적인 예시적인 염은 카르복실산 기에 의해 형성된 염, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염을 포함한다. 제약상 허용가능한 에스테르의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 라우릴, 미리스틸, 세틸, 및 스테아릴 등을 비롯한 직쇄 또는 분지형 C₁-C₁₈ 알킬 에스테르; 비닐, 알릴, 운데세닐, 올레일, 리놀레닐 등을 비롯한 직쇄 또는 분지형 C₂-C₁₈ 알케닐 에스테르; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 비롯한 C₃-C₈ 시클로알킬 에스테르; 페닐, 톨루오일, 자일릴, 나프틸 등을 비롯한 아릴 에스테르; 멘틸 등을 비롯한 지환족 에스테르; 또는 벤질, 페네틸 등을 비롯한 아르알킬 에스테르를 포함한다.

본원에 개시된 조성물은 치료적 유효량의 아미노살리실레이트를 포함할 수 있다. 치료적 유효량은 사용되는 특정 아미노살리실레이트, 치료받는 대상체, 치료되는 병태, 원하는 효과 및 조성물 및 생성물의 치료 효과의 의도된 지속 기간에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 경구용 액상 제약 조성물은 2 g 아미노살리실레이트를 약 30 내지 약 60 mL, 또는 60 mL 이하, 50 mL 이하, 45 mL 이하, 40 mL 이하, 35 mL 이하, 또는 30 mL 이하로부터 선택되는 부피로 함유하도록 제형화된다.

염증성 장질환의 치료를 위한 경구 투여 메살라진의 치료적 유효량은 일반적으로 성인 대상체의 경우 일일 약　2 내지 약 6 g이며, 이는 선택적으로, 분할된 2회 내지 4회 용량(예를 들어, 일일 1회 약 4 g, 일일 2회 약 2 g, 일일 4회 약 1 g 등)으로 투여된다. 예를 들어, 직장염 이외의 임의의 질환 범위의 활성 궤양성 대장염 환자에 대한 메살라진의 치료적 용량은 전형적으로, 직장 병행 요법을 이용하거나 이용하지 않고서 일일 약 2 내지 약 5 g(일일 약 2.4 내지 약 4.8 g을 포함함)이다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 경구용 액상 제약 조성물은 2 g 메살라진을 약 30 내지 약 60 mL, 또는 60 mL 이하, 50 mL 이하, 45 mL 이하, 40 mL 이하, 35 mL 이하, 또는 30 mL 이하로부터 선택되는 부피로 함유하도록 제형화된다. 용량은 소아 대상체에 대하여 적절하게 조정될 수 있다.

서방형 아미노살리실레이트 미세입자

서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 서방형 중합체를 포함하는 서방형 매트릭스 중에 제형화된 아미노살리실레이트를 포함할 수 있다. 이 목적에 적합한 서방형 중합체는 당업계에 공지되어 있으며, 생리학적 pH에 걸쳐(예를 들어, pH 1~7.5에 걸쳐) 실질적으로 편평한 용해도 프로파일을 갖는 소수성 중합체를 포함한다. 이 목적을 위하여 사용되는 전형적인 서방형 중합체는 소수성 중합체, 예컨대 셀룰로오스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 등; 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴산 에스테르, 메타크릴릭 및 아크릴레이트 중합체(pH-비의존성 타입); 메타크릴산 에스테르 중성 중합체, 폴리비닐 알코올-말레산 무수물 공중합체 등; 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체; 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 적합한 서방형 중합체는 Evonik Industries에 의해 상표명 Eudragit®로 판매되는 것들(Eudragit® RL 및 Eudragit® RS를 포함함)을 포함하는데, 이들은 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 저함량의 메타크릴산 에스테르의 공중합체(상기 중합체들을 투과성으로 만드는 염으로 존재하는 4차 암모늄 기를 가짐)이다. 특정 실시 형태에서, 서방형 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 메타크릴산의 공중합체, 에틸 셀룰로오스 중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 중합체로부터 선택되는 하나 이상이다. 예시적인 셀룰로오스 아세테이트 중합체로는 셀룰로오스 아세테이트 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트가 있다.

비코팅된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 아미노살리실레이트를 비코팅 서방형 미세입자 중량 기준으로 약 30 내지 약 60 중량%, 또는 약 60 중량% 이하, 약 55 중량% 이하, 약 50 중량% 이하, 약 45 중량% 이하, 약 40 중량% 이하, 약 35 중량% 이하, 약 30 중량% 이하의 양으로 포함할 수 있다.

특정 실시 형태에서, 서방형 미세입자의 아미노살리실레이트는 메살라진이며, 비코팅 서방형 미세입자 중량 기준으로 약 30 내지 약 60 중량%(50 중량%를 비롯한 35 중량% 내지 55 중량%를 포함함)의 양으로 존재한다.

서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 하기에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 하기에 논의된 바와 같이 지연 방출형 코팅이 제공된 후 ≤ 200 μm, 예컨대 약 100 μm 내지 약 200 μm(≤　200　μm, ≤　150 μm 또는 ≤ 100 μm를 포함함)의 Dx90 입자 크기를 갖도록 하는 크기이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 ≤ 150 μm, 예컨대 약 50 μm 내지 약 150 μm(≤ 150 μm, 및 ≤ 100 μm를 포함함)의 Dx90 입자 크기를 갖는다.

지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자

본원에 개시된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자에는 지연 방출형 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 코팅된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 본원에서 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자로도 지칭된다.

특정 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 장용 코팅, 예를 들어, 용해도가 pH에 따라 달라지는 코팅이며, 표적 활성 부위, 예컨대 하부 위장관과 연관된 pH, 예컨대 약 5.5 이상의 pH(약 7 이상의 pH를 포함함)에서 용해되도록 설계된다.

장용 코팅에 적합한 지연 방출형 중합체는 당업계에 공지되어 있으며, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 및 셸락을 포함한다. 구매가능한 장용 중합체는 Evonik Industries에 의해 상표명 Eudragit®으로 판매되는 것(Eudragit® L(폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)(1:1), 및 Eudragit® S(폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)(1:2)를 포함함)을 포함한다. 예를 들어, Eudragit® L 30 D-55(폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트)(1:1) 및 Eudragit® L-100-55(폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트)(1:1)는 pH 5.5 초과에서 용해되는 것으로 보고되어 있고, Eudragit®　L 100(폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1)) 및 Eudragit® L 12.5(폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1))는 pH 6.0 초과에서 용해되는 것으로 보고되어 있고, Eudragit® S 100(폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)), Eudragit® S 12.5(폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)) 및 Eudragit® FS 30D(폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) (7:3:1))은 pH　7.0 초과에서 용해되는 것으로 보고되어 있다. 또 다른 구매가능한 장용 중합체는 ShinEtsu에 의해 AQOAT®(하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트)로 판매된다.

pH-의존성 장용 코팅은 단일 장용 중합체, 또는 장용 중합체들의 혼합물을 포함할 수 있다. 지연 방출형 코팅 중 장용 중합체의 상대적인 양 및 상기 코팅이 미세입자 상에 제공되는 두께는 의도된 pH에서, 예를 들어, 의도된 위장관 부위에서 방출을 달성하도록 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 중합체(들)를 선택하여 상대적인 양으로 조합하고, 표적 pH, 예를 들어, 약 5.5의 pH 또는 약 7 이상의 pH에서 용해를 달성하기 위한 두께로 제공할 수 있다.

지연 방출형 코팅은 단일 지연 방출형 중합체, 또는 지연 방출형 중합체들의 혼합물(상기에 논의된 장용 중합체들 중 임의의 하나 이상을 포함함)을 포함할 수 있다. 지연 방출형 코팅 중 지연 방출형 중합체의 아이덴티티(identity) 및 상대적인 양 및 코팅이 미세입자 상에 제공되는 두께는 의도된 pH에서 방출을 달성하도록, 또는 다른 원하는 특성, 예컨대 안정성을 달성하도록 독립적으로 선택될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 비코팅된 미세입자의 중량을 기준으로 약 75% 내지 약 125%의 중량 증가율(약 100%의 중량 증가율을 포함함)로 적용된다.

특정 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(예컨대 Eudragit®　L 100 및/또는 Eudragit®　S 100), 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체(예컨대 Eudragit® L 30 D), 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체(예컨대 Eudragit® FS 30D), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함한다.

특정 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 2가지 이상의 지연 방출형 중합체, 예컨대 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(예컨대 Eudragit®　L 100 및 Eudragit®　S 100), 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체(예컨대 Eudragit® L 30 D), 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체(예컨대 Eudragit® FS 30D), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 2가지 이상을 포함한다. 상기에 나타낸 바와 같이, 각각의 상대적인 양은 특정한 특성을 달성하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 2가지 중합체가 사용되는 경우, 이들은 약 1:99 내지 약 99:1, 약 5:95 내지 약 95:5, 약 10:90 내지 약 90:10, 약 20:80 내지 약 80:20; 약 25:75 내지 약 75:25, 약 33.3:66.7 내지 약 66.7:33.3, 약 40:60 내지 약 60:40, 또는 약 1:1의 범위의 상대적인 양으로 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 제1 지연 방출형 중합체 및 제2 지연 방출형 중합체를 포함하며, 이들 둘 다는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체들(예컨대 Eudragit®　L 100 및 Eudragit®　S 100)로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1)(예컨대 Eudragit®　L 100) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)(예컨대 Eudragit®　S 100)를 포함한다. 상기에 나타낸 바와 같이, 각각의 상대적인 양은 특정한 특성을 달성하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 지연 방출형 중합체는 약 1:99 내지 약 99:1, 약 5:95 내지 약 95:5, 약 10:90 내지 약 90:10, 약 20:80 내지 약 80:20; 약 25:75 내지 약 75:25, 약 33.3:66.7 내지 약 66.7:33.3, 약 40:60 내지 약 60:40, 또는 약 1:1의 범위의 상대적인 양으로 사용된다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1)(예컨대 Eudragit®　L 100) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)(예컨대 Eudragit®　S 100)를 약 1:1의 비로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1)(예컨대 Eudragit®　L 100) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)(예컨대 Eudragit®　S 100)를 약 20:80 내지 약 80:20의 비로 포함하며, 예컨대 대략 80%의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1)(예컨대 Eudragit®　L 100) 및 20%의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)(예컨대 Eudragit®　S 100)를 포함한다(상기 2가지 중합체의 총 중량을 기준으로 함).

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 단일 코팅 층으로 제공되며, 이는 상기에 논의된 바와 같은 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 다수의 코팅 층, 예컨대 2개 또는 3개 또는 그 이상의 코팅 층으로서 제공되며, 이들 각각은 상기에 논의된 바와 같은 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 원하는 특성을 달성하도록 선택되는 코팅 두께(또는 중량 증가율(%))로 적용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 이중층 코팅이며, 여기서 제1 층은 제1 지연 방출형 중합체(들)을 포함하고 제2 층은 제2 지연 방출형 중합체(들)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 이중층 코팅이며, 여기서 제1 층은 제1 지연 방출형 중합체를 포함하고 제2 층은 제2 지연 방출형 중합체를 포함하며, 이들 둘 다는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체들(예컨대 Eudragit®　L 100 및 Eudragit®　S 100)로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 제1 지연 방출형 중합체는 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1)(예컨대 Eudragit®　L 100)이거나 이를 포함하며, 제2 중합체는 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)(예컨대 Eudragit®　S 100)이거나 이를 포함한다. 상기에 나타낸 바와 같이, 각각의 상대적인 양은 특정한 특성을 달성하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 층은 약 1:99 내지 약 99:1, 약 5:95 내지 약 95:5, 약 10:90 내지 약 90:10, 약 20:80 내지 약 80:20; 약 25:75 내지 약 75:25, 약 33.3:66.7 내지 약 66.7:33.3, 약 40:60 내지 약 60:40, 또는 약 1:1의 범위의 상대적인 양으로 적용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 제1 지연 방출형 층은 서방형 미세입자에 대하여 약 80%의 중량 증가율로 적용되는 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1)(예컨대 Eudragit®　L 100)를 포함하거나 이로 이루어지며, 제2 층은 서방형 미세입자에 대하여 약 20%의 중량 증가율로 적용되는 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)(예컨대 Eudragit®　S 100)를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 제1 지연 방출형 층은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1)(예컨대 Eudragit®　L 100)를 포함하거나 이로 이루어지며, 제2 층은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)(예컨대 Eudragit®　S 100)를 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 상기 두 층은 약 1:1의 비로 적용된다.

본원에 개시된 임의의 코팅은 또한 점착 방지제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다. 이 목적을 위하여 사용되는 전형적인 점착 방지제는 활석, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 스테아르산칼슘 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 코팅은 활석을 포함한다. 이 목적을 위하여 사용되는 전형적인 가소제는 수불용성 가소제, 예컨대 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 디아세틸화(diacetylated) 모노글리세라이드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 코팅은 디부틸 세바케이트 또는 아세틸 트리부틸 시트레이트와 같은 가소제를 포함한다.

특정 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅이 제공된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자(즉, 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자)는 Dx90 입자 크기가 ≤ 250 μm, 예컨대 약 100 μm 내지 약 250 μm(≤ 250 μm, ≤　200　μm, ≤ 150 μm, 또는 ≤ 100 μm을 포함함)이다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 시험관 내 용해 테스트를 할 경우 pH 1.2에서는 아미노살리실레이트의 실질적 무방출을 나타내고 pH 7에서는 약 3시간 내지 약 8시간 내에, 또는 약 3시간 내지 약 7시간 내에 실질적으로 모든 아미노살리실레이트를 방출하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이"실질적으로 모든" 아미노살리실레이트의 방출은 중량 기준으로 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 방출을 지칭한다.

액체 담체

상기에 나타낸 바와 같이, 본원에 개시된 경구용 액상 제약 조성물에서, 미세입자는 수성 액체 담체에 현탁된다. 본원에 개시된 액체 담체는 다른 활성제를 포함하는 미세입자를 비롯하여 다른 미립자를 제형화하는 데 사용될 수 있다.

본원에 개시된 수성 액체 담체는 전형적으로 요변성 부여제 및 증점제를 포함한다. 적합한 요변성 부여제는 당업계에 공지되어 있으며, 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스 제품, 예컨대 FMC BioPolymer에 의해 Avicel® 브랜드, 예컨대 Avicel® RC 591로 판매되는 것을 포함한다. 적합한 증점제는 당업계에 공지되어 있으며 잔탄 검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 트래거캔스, 벤토나이트, 카라기난, 구아 검, 콜로이드성 이산화규소, 및 카보폴 중합체를 포함한다.

요변성 부여제 및 증점제의 아이덴티티 및 양은 액체 담체의 원하는 점도, 유동성 및 요변성 특성을 달성하도록 독립적으로 선택되고 조정될 수 있다. 예를 들어, 상기 성분들은 현탁물 주입성(pourability)을 유지하면서 보관 기간에 걸쳐 미립자 물질(들)을 현탁시키기에 충분한 점도를 액체 담체가 나타내도록 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 성분들은 조성물이 용기 내에 있을 때 용기의 상부 대 하부에서의 조성물의 미립자 농도의 변동률이 <50%, <40%, <30%, <20% 또는 <10%이도록, 미립자 물질(들)을 균일하게 현탁시키기에 충분한 점도를 액체 담체가 나타내도록 선택된다.

특정 실시 형태에서, 요변성 부여제는 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스 제품, 예컨대 Avicel® RC 591이거나 이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 증점제는 잔탄 검이거나 이를 포함한다.

특정 실시 형태에서, 요변성 부여제는 액체 담체의 총 중량을 기준으로 약 0.05%(w/w) 내지 약 2%(w/w), 또는 약 0.1 %(w/w) 내지 약 1.5%(w/w)로 포함된다.

특정 실시 형태에서, 증점제는 액체 담체의 총 중량을 기준으로 액체 담체의 약 0.01%(w/w) 내지 약 1%(w/w), 또는 약 0.05 %(w/w) 내지 약 0.15%(w/w)로 포함될 수 있다.

액체 담체는 요변성 부여제 및 증점제 외에 다른 성분, 예컨대 산화방지제, 킬레이팅제, 방부제, 감미제, pH 조정제, 착색제, 착향제, 및 물을 추가로 포함할 수 있다.

산화방지제의 비제한적 예는 글루타티온, 퀴놀린, 폴리페놀, 카로티노이드, 메타중아황산나트륨, 토코페롤 숙시네이트, 프로필 갈레이트, 부틸화(butylated) 히드록시 톨루엔, 부틸 히드록시 아니솔, 플라보노이드, 및 비타민 C 공급원을 포함한다. 비타민 C 공급원의 비제한적 예는 아스코르브산; 아스코르빌 팔미테이트; 디팔미테이트 L-아스코르베이트; 소듐 L-아스코르베이트-2-술페이트; 아스코르빅 염, 예컨대 아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼륨 또는 아스코르브산칼슘; 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 산화방지제는 메타중아황산나트륨이거나 이를 포함한다.

킬레이팅제의 비제한적 예는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 시트르산, 이들의 수화물, 이들의 염, 및 이들의 염의 수화물을 포함한다. 이러한 킬레이팅제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐 염, 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐 염 2수화물, 및 시트르산 1수화물을 포함한다. 원할 경우 킬레이팅제들의 다양한 조합이 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 킬레이팅제는 디소듐 EDTA이거나 이를 포함한다.

방부제의 비제한적 예는 C₁₂ 내지 C₁₅ 알킬 벤조에이트, 알킬 p-히드록시벤조에이트, 알로에 베라 추출물, 아스코르브산, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, C₉ 내지 C₁₅ 알코올의 벤조산 에스테르, 부틸화 히드록시톨루엔, 피마자유, 세틸 알코올, 클로로크레솔, 시트르산, 코코아 버터, 코코넛유, 디아졸리디닐 우레아, 디이소프로필 아디페이트, 디메틸 폴리실록산, DMDM 하이단토인, 에탄올, 지방산, 지방 알코올, 헥사데실 알코올, 히드록시벤조에이트 에스테르, 요오도프로피닐 부틸카르바메이트, 이소노닐 이소노나노에이트, 호호바유, 라놀린유, 메틸파라벤, 광유, 올레산, 올리브유, 폴리에테르, 폴리옥시프로필렌 부틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 세틸 에테르, 소르브산칼륨, 실리콘 오일, 프로피온산나트륨, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산이나트륨, 소르브산, 스테아릭 지방산, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트 및 이들의 유도체, 에스테르, 염 및 혼합물을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 방부제는 벤조산나트륨이거나 이를 포함한다.

감미제의 비제한적 예는 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 레바우디오사이드 E, 레바우디오사이드 F, 둘코사이드 A, 둘코사이드 B, 루부소사이드, 스테비아, 스테비오사이드, 모그로사이드 IV, 모그로사이드 V, Luo Han Guo 감미제, 시아메노사이드, 모나틴 및 그 염(모나틴 SS, RR, RS, SR), 쿠르쿨린, 글리시리진산 및 그 염, 타우마틴, 모넬린, 마빈린, 브라제인, 헤르난둘신, 필로둘신, 글리시필린, 플로리드진, 트리로바틴, 바이유노사이드, 오슬라딘, 폴리포도사이드 A, 프테로카리오사이드 A, 프테로카리오사이드 B, 무쿠로지오사이드, 플로미소사이드 I, 페리안드린 I, 아브르소사이드 A, 시클로카리오사이드 I, 수크랄로스, 아세술팜 포타슘 및 기타 염, 아스파탐, 알리탐, 사카린, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 시클라메이트, 네오탐,

N-[N-[3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)프로필]-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르, N-[N-[3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르, N-[N-[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)프로필]-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르, 및 이들의 염 및 조합을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 감미제는 수크랄로스이거나 이를 포함한다.

pH 조정제의 비제한적 예는 산성화제, 예컨대 아세테이트 완충제, 벤조에이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 디이소프로필아민 완충제, 염산, 락트산 완충제, 과염소산, 포스페이트 완충제, 타르타르산, 프로피오네이트 완충제, 시트르산, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, pH 조정제는 약 4~4.5의 pH에서의 완충에 유용하다. 특정 실시 형태에서, pH 조정제는 시트르산이거나 이를 포함한다.

착색제의 비제한적 예는 구매가능한 안료, 예컨대 FD&C Blue #1 알루미늄 레이크(Aluminum Lake), FD&C Blue #2, 기타 FD&C Blue 컬러, 이산화티타늄, 산화철, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 착색제는 이산화티타늄이거나 이를 포함한다.

착향제의 비제한적 예는 베리향, 루트 비어향, 크림향, 초컬릿향, 페퍼민트향, 스피아민트향, 버터스카치향, 및 윈터그린향 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 베리향 착향제는 블랙 체리, 딸기, 체리, 블루베리, 라즈베리 등을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 착향제는 버터스카치향이거나 이를 포함한다.

특정 실시 형태에서, 액체 담체는 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 트래거캔스, 잔탄 검, 벤토나이트, 카라기난, 구아 검, 콜로이드성 이산화규소, 또는 카보폴을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 액체 담체는 요변성 부여제, 증점제, 산화방지제, 킬레이팅제, 방부제, 감미제, pH 조정제, 착색제, 착향제, 및 물을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 액체 담체는 요변성 부여제, 증점제, 산화방지제, 킬레이팅제, 방부제, 감미제, pH 조정제, 착색제, 및 물을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.

특정 실시 형태에서, 액체 담체는 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스(예컨대 Avicel® RC 591), 약 0.05~0.2%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.01~0.04%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 선택적으로 약 0.1~0.3%(w/w)의 버터스카치향, 및 물을 포함한다.

특정 실시 형태에서, 액체 담체는 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스(예컨대 Avicel® RC 591), 약 0.01~0.2%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.01~0.04%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 및 물을 포함한다.

특정 실시 형태에서, 액체 담체는 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스(예컨대 Avicel® RC 591), 약 0.05~0.20%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.05~0.25%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 및 물을 포함한다.

경구용 액상 제약 조성물

상기에 나타낸 바와 같이, 특정 실시 형태에 따르면, 경구 투여용으로 제형화된 수성 액체 담체에 현탁된, 지연 방출형 코팅이 제공된 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 ("지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자"로도 지칭됨)를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물이 제공된다. 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 상기 설명에 따른 임의의 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자일 수 있다. 수성 액체 담체는 상기 설명에 따른 임의의 수성 액체 담체일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물의 pH는 약 5 미만이며, 이는 5 미만, 약 4 내지 약 5, 약 4 내지 약 4.5, 4 내지 4.5, 약 4, 약 4.5, 4, 또는 5를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물의 pH는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 제공된 임의의 pH-의존성 지연 방출형 코팅이 그 pH에서 실질적으로 불용성이 되도록 선택되고 조절된다. 예를 들어, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자에 약 5 이하의 pH에서 실질적으로 불용성인 pH-의존성 지연 방출형 코팅이 제공되는 경우, 경구용 액상 제약 조성물의 pH는 약 5 이하(5 미만, 약 4 내지 약 4.5, 4 내지 4.5, 약 4, 약 4.5, 4, 또는 5를 포함함)가 되도록 선택되고 조절될 수 있다.

특정 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 2 g의 아미노살리실레이트를 약 30~60 mL의 부피로, 또는 60 mL 이하, 55 mL 이하, 50 mL 이하, 45 mL 이하, 40 mL 이하, 35 mL 이하, 또는 30 mL 이하로, 예컨대 60 mL, 55 mL, 50 mL, 45 mL, 40 mL, 35 mL, 30 mL, 또는 25 mL로 제공하도록 제형화된다.

특정 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 2 g의 메살라진을 약 30~60 mL의 부피로, 또는 60 mL 이하, 55 mL 이하, 50 mL 이하, 45 mL 이하, 40 mL 이하, 35 mL 이하, 또는 30 mL 이하로, 예컨대 60 mL, 55 mL, 50 mL, 45 mL, 40 mL, 35 mL, 30 mL, 또는 25 mL로 제공하도록 제형화된다.

특정 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~8%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 4~8%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 5~12%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트, 약 0.8~1.2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

다른 특정 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 2~6%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 6~10%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 5~12%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.8~1.2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

다른 특정 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 2~6%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 1~10%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 1~10%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 1~10%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.5~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.2%(w/w) 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 3.0~8.0%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 3~8%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 3~8%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.5~1.5%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 4~15%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 1~5%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 3~9%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.5~1.5%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 3%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 3%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 3.5%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 1%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 4%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 4%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 4%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 1%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 8%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 8%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 8%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 1%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

다른 특정 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 2~15%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 0.5~5%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 2~10%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.5~1.5%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.01~0.15%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다. 다른 특정 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 5~13%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 1~3%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 4~8%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.9~1.1%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.07~0.09%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 경구용 액상 제약 조성물은 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 시험관 내 용해 테스트를 할 경우 pH 1.2에서는 아미노살리실레이트의 실질적 무방출을 나타내고 pH 7에서는 약 3시간 내지 약 8시간 내에 또는 약 3시간 내지 약 7시간 내에 실질적으로 모든 아미노살리실레이트를 방출하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "실질적으로 모든" 아미노살리실레이트의 방출은 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상, 95 중량% 이상, 또는 100 중량%의 방출을 지칭한다.

일부 실시 형태에서, 본원에 설명한 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 보관되는 경우에 1년 이상 또는 2년 이상 동안 안정하다.

일부 실시 형태에서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 동안 보관한 후, 본원에 설명한 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물은 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 시험관 내 용해 테스트를 할 경우 pH 1.2에서는 아미노살리실레이트의 실질적 무방출을 나타내고 pH 7에서는 약 3시간 내지 약 8시간 내에 실질적으로 모든 아미노살리실레이트를 방출하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "실질적으로 모든" 아미노살리실레이트의 방출은 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상, 95 중량% 이상, 또는 100 중량%의 방출을 지칭한다.

일부 실시 형태에서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 동안 보관한 후, 경구용 액상 제약 조성물 내의 아미노살리실레이트 분해물의 양은 조성물 중 아미노살리실레이트의 원래의 양의 3 중량% 미만이다. 일부 실시 형태에서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 동안 보관한 후, 경구용 액상 제약 조성물의 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자에 존재하는 아미노살리실레이트의 양은 원래의 양과 3 중량% 이하만큼 상이하다.

제조 방법

본원에 설명한 바와 같은 서방형 아미노살리실레이트 미세입자, 지연 방출/서방형 아미노살리실레이트 미세입자, 액체 담체, 및 경구용 액상 제약 조성물의 제조 방법이 또한 본원에서 제공된다.

일반적으로, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 에멀젼 용매 증발 공정에 의해 제조될 수 있다. 약물-함유 입자를 제조하기 위한 에멀젼 용매 증발 공정은 당업계에 공지되어 있지만, 본원에 설명한 바와 같은 미세입자에 대해, 또는 본원에 설명한 바와 같은 아미노살리실레이트를 높은 비율로 함유하는 미세입자에 대해서는 지금까지 설명되지 않았다.

특정 실시 형태에서, 에멀젼 용매 증발 공정은 서방형중합체를 포함하는 용액 중에 아미노살리실레이트를 분산시켜 분산된 상을 수득하는 단계, 분산된 상을 비혼화성 용매에 유화시키는 단계, 및 분산된 상으로부터 용매를 증발시켜, 서방형 중합체를 포함하는 매트릭스 중 아미노살리실레이트를 포함하는 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함한다.

특정 실시 형태에서, 서방형 중합체는 상기에 설명된 서방형 중합체 중 임의의 하나 이상이며 임의의 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 및/또는 디클로로메탄을 포함하는 용액으로 제조된다.

특정 실시 형태에서, 비혼화성 용매는 에멀젼 용매 증발에서 오일상을 위해 전형적으로 사용되는 성분, 예컨대 액체 파라핀 및 물 및 계면활성제를 포함한다. 다른 특정 실시 형태에서, 비혼화성 용매는 특성상 수성이며 폴리비닐 알코올(예컨대, 폴리비닐 알코올 4-88) 및 물을 포함한다.

본원에서 설명한 바와 같은 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조하는 데 유용한 에멀젼 용매 증발 공정의 다른 상세 사항은 하기 실시예에서 예시된다.

일부 실시 형태에서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 하기에 논의된 바와 같이 지연 방출형 코팅이 제공된 후 ≤ 250 μm, 예컨대 약 100 μm 내지 약 250 μm(≤ 250 μm, ≤ 200μm, ≤ 150 μm, 및 ≤ 100μm를 포함함)의 Dx90 입자 크기를 갖도록 하는 크기이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 ≤ 150 μm, 예컨대 약 50 μm 내지 약 150 μm(≤ 150 μm, 및 ≤ 100 μm를 포함함)의 Dx90 입자 크기를 갖는다.

상기에 나타낸 바와 같이, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자에는 지연 방출형 코팅이 제공될 수 있다. 지연 방출형 코팅은 에멀젼 용매 증발 공정 또는 유동층 코팅 공정을 포함하는 임의의 적합한 공정에 의해 제공될 수 있다.

특정 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은, 지연 방출형 중합체를 포함하는 용액에 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 분산시켜 분산된 상을 수득하는 단계, 분산된 상을 비혼화성 용매에 유화시키는 단계, 및 분산된 상으로부터 용매를 증발시켜 지연 방출형 코팅을 갖는 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 에멀젼 용매 증발 공정을 사용하여 제공된다.

특정 실시 형태에서, 지연 방출형 중합체는 상기에 설명된 지연 방출형 중합체 중 임의의 하나 이상이며 임의의 적합한 용매, 예컨대 에탄올을 포함하는 용액으로 제조된다.

특정 실시 형태에서, 비혼화성 용매는 에멀젼 용매 증발에서 오일상을 위해 전형적으로 사용되는 성분, 예컨대 액체 파라핀 및 계면활성제를 포함한다.

본원에서 설명한 바와 같은 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상의 지연 방출형 코팅을 제공하는 데 유용한 에멀젼 용매 증발 공정의 다른 상세 사항은 하기 실시예에서 예시된다.

다른 특정 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 유동층 코팅 공정을 사용하여 제공된다. 유동층 코팅 공정은 pH-의존성 방출의 목표 수준을 달성하기에 효과적인 코팅 중량 증가율을 제공하도록 제어될 수 있다. 예를 들어, 더 높은 코팅 중량 증가율은 일반적으로 코팅이 용해성으로 되는 pH보다 낮은 pH에서의 더 큰 방출 저항성과 관련된다. 예를 들어, 하나 이상의 지연 방출형 중합체는 용액으로 용해될 수 있고 유동층 코팅기에서 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 스프레이-코팅될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기에 논의된 바와 같이, 일부 실시 형태에서 지연 방출형 코팅은 하나를 초과하는 층으로 제공되며, 층들의 각각은, 선택적으로 다음 층의 적용 전에 층을 건조하여, 순차적으로 적용된다.

특정 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅은 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 적합한 용매에 용해시켜 지연 방출형 중합체 용액을 수득하는 단계, 및 유동층 코팅기에서 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 지연 방출형 중합체 용액으로 스프레이-코팅하여 지연 방출형 코팅을 갖는 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 유동층 코팅 공정을 사용하여 제공된다. 일부 실시 형태에서, 적합한 용매는 아세톤, 에탄올, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 점착방지제 및/또는 가소제가 지연 방출형 중합체 용액에 첨가된다. 일부 실시 형태에서, 점착방지제는 활석이다. 일부 실시 형태에서, 가소제는 디부틸 세바케이트이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 제2 지연 방출형 코팅이 지연 방출형 중합체-코팅된 미세입자에 적용되어 이중층 지연 방출형 코팅을 제공한다.

선택적으로, 지연 방출형 중합체-코팅된 미세입자를, 예컨대 오븐 내에서 경화시켜, 예컨대 액체 담체 중에 제형화하기 전에, 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 경화는 오븐 내에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 경화 온도는 약 30℃ 내지 약 150℃, 예컨대 약 50℃ 내지 약 100℃이다. 일부 실시 형태에서, 경화 시간은 약 6시간 내지 약 48시간, 예컨대 약 16시간 내지 약 24시간이다. 일부 실시 형태에서, 경화는 약 50% RH 내지 약 75% RH의 상대 습도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 코팅된 미세입자는 오븐 내에서 100℃에서 16시간 동안 경화된다. 일부 실시 형태에서, 코팅된 미세입자는 오븐 내에서 50℃/75% RH에서 24시간 동안 경화된다. 일부 실시 형태에서, 경화는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 안정성을 개선한다.

일부 실시 형태에서, 지연 방출형 코팅이 제공된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 상기에 논의된 바와 같이 ≤ 250 μm의 Dx90 입자 크기를 갖는다. 즉, 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 Dx90 입자 크기가 약 100 μm 내지 약 250 μm, 또는 ≤ 250 μm, ≤ 200 μm, ≤ 150 μm, 또는 ≤ 100 μm이다.

일반적으로, 본원에 설명한 바와 같은 수성 액체 담체는 성분들을 임의의 적합한 순서로 조합, 혼합 및/또는 블렌딩함으로써 제조된다. 특정 실시 형태에서, 요변성 부여제 및 증점제가 교반 하에 물에 첨가되고 균질화되고, 이어서 다른 성분들이 교반 하에 첨가된다. 다른 실시 형태에서, 요변성 부여제가 교반 하에 물에 첨가되고 균질화되고, 이어서 증점제가 그에 혼합되고 균질화된다. 균질화 후에, 다른 성분들이 첨가되고 균질화된다. 본원에 설명한 바와 같은 수성 액체 담체를 제조하기에 적합한 공정이 하기 실시예에 예시되어 있다.

일반적으로, 본원에 설명한 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물은 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 본원에 설명한 바와 같은 액체 담체 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 (a) 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조하는 단계; (b) 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 지연 방출형 코팅을 제공하여 복수의 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계; 및 (c) 상기 복수의 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 액체 담체에 현탁시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 단계 (c) 전에 약 100 μm 내지 약 250 μm, 또는 ≤ 250 μm, ≤ 200 μm, ≤ 150 μm, 또는 ≤ 100 μm의 Dx90 입자 크기를 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 선별하기 위하여 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 스크리닝하는 단계, 및 선별된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자에서 단계 (c)를 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시 형태에서, 단계 (b)는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 경화시키는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시 형태에서, 단계 (c)는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 액체 담체에 첨가하고 완전히 혼합하는 것을 추가로 포함한다.

본원에 설명한 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물을 제조하기에 적합한 공정이 하기 실시예에 예시되어 있다.

치료 방법

필요로 하는 대상체에게 아미노살리실레이트를 투여하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 이는 대상체에게 본원에 설명한 방법과 같은 경구용 액상 제약 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함한다. 대상체는 궤양성 대장염 또는 크론병을 포함하는 염증성 장질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험이 있을 수 있다. 대상체는 활성 염증성 장질환을 앓고 있거나 완화 중일 수 있다. 따라서, 대상체의 치료는 활성 염증성 장질환의 증상 및/또는 지속 시간을 감소시키고 완화 기간의 길이를 증가시키는(예컨대 악화(flare)의 가능성을 감소시키는) 것을 포함한다.

필요로 하는 대상체에게 본원에 설명한 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 궤양성 대장염 또는 크론병을 포함하는 염증성 장질환의 치료 방법이 본원에 또한 제공된다. 상기에 나타낸 바와 같이, 적합한 대상체는 궤양성 대장염, 범대장염(pancolitis), 광범위 대장염(extensive colitis), 역류 회장염(backwash ileitis) 중 하나 이상, 및/또는 크론병, 회장 질환, 회결장 질환 및 결장 질환 중 하나 이상을 앓고 있을 수 있다.

본 방법은 본원에 설명한 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물을 1일 1회 이상, 예컨대 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

필요로 하는 대상체에게 아미노살리실레이트를 경구 투여하기 위한 약제의 제조에 있어서의 아미노살리실레이트의 용도가 또한 제공되며, 여기서 약제는 본원에 설명된 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물을 포함한다. 염증성 장질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 경도 내지 중등도 크론병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 아미노살리실레이트의 용도가 또한 제공되며, 여기서 약제는 본원에 개시된 경구용 액상 제약 조성물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 본원에 설명한 경구용 액상 제약 조성물은 소화관의 특정 영역(예를 들어, 원위 회장 또는 결장)에서 아미노살리실레이트의 선택적인 방출을 제공한다. 예를 들어,본원에 설명한 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물은, 경구 투여 후, 예컨대, 조성물이 소화관의 특정 영역에 도달할 때까지 활성제의 총량의 25 %(w/w) 초과, 30 %(w/w) 초과, 약 40 %(w/w) 초과, 또는 약 50 %(w/w) 초과를 방출하지 않음으로써, 및/또는 소화관의 그 영역에서 조성물 내의 활성제의 총량의 약 50 %(w/w) 초과, 약 60 %(w/w) 초과, 약 70 %(w/w) 초과 또는 약 75 %(w/w) 초과를 방출함으로써, 원위 회장 및/또는 결장에서 그의 활성제의 대부분을 방출할 수 있다.

실시예

하기 특정 실시예는 본원에 기술된 조성물의 예시로서 포함된다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것이 결코 아니다. 본 발명의 다른 양태는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다.

하기 절차를 사용하여 상기에 기술된 조성물 및 단위 용량 의약품을 제조할 수 있다.

실시예 1A: 서방형 아미노살리실레이트 미세입자

본원에 개시된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 유중유 에멀젼 용매 증발 공정에 의해 제조할 수 있다. 예시적인 에멀젼 용매 증발 공정이 하기에 개시되어 있다.

셀룰로오스 아세테이트를 아세토니트릴에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반시켰다(700 rpm, 자기 교반기). 메살라진을 상기 셀룰로오스 아세테이트 용액에 첨가하고, 교반(1000 rpm, 자기 교반기)하여 균일한 현탁물을 수득하였다. 계면활성제(소르비탄 올레에이트, Span®-80)를 함유하는 액체 파라핀의 혼합물을 준비하고, -2℃까지 냉각시켰다(800 rpm에서 2시간 동안). 메살라진 현탁물을 -2℃에서 20시간의 기간 동안 일정한 교반(1600 rpm, 가변 속도 프로펠러) 하에 액체 파라핀에 붓고, 그 후 실온에서 7시간 동안 교반(1000 rpm, 가변 속도 프로펠러)하여 아세토니트릴을 제거하였으며, 이에 의해 셀룰로오스 아세테이트 매트릭스 중 메살라진을 포함하는 고형화된 미세입자를 수득하였다. 고형화된 미세입자를 진공 여과하고, 세척하고, 오븐에서 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 건조 서방형 메살라진 미세입자를 수득하였다. 이 단계들은 도 1에 예시되어 있다. 사용한 성분들의 양이 하기 표에 개시되어 있다.

상기에 설명한 바와 같이 제조한 서방형 메살라진 미세입자의 4개의 배치의 입자크기를 레이저 회절로 평가하였다. 결과는 하기에 보고되어 있다. 서방형 미세입자의 입자 크기 분포

상이한 서방형 중합체들 및/또는 상이한 아미노살리실레이트들을 사용하여 다른 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조하기 위해 유사한 공정을 사용할 수 있다.

실시예 1B: 서방형 아미노살리실레이트 미세입자

본원에 개시된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수중유 에멀젼 용매 증발 공정에 의해 제조할 수 있다. 예시적인 에멀젼 용매 증발 공정이 하기에 개시되어 있다.

셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 디클로로메탄에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반시켰다(800 rpm, 자기 교반기). 메살라진을 상기 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 용액에 첨가하고, 교반(800 rpm, 자기 교반기)하여 균일한 현탁물을 수득하였다. 유화제(폴리비닐 알코올 4-88)를 함유하는 수성 용액을 제조하였다. 메살라진 현탁물을 15분의 기간 동안 실온에서 균질화기(950 rpm)를 통해 순환시키면서(1 kg/분의 유체 유량), 일정한 교반(200 rpm, 가변 속도 프로펠러) 하에 Chemglass 반응기에서 상기 폴리비닐 알코올 4-88 용액에 부었다. 그 후, 상기 에멀젼을 10℃까지 사전 냉각시킨 탈이온수 내로 옮기고, 10℃에서 20시간 동안 교반(200 rpm, 가변 속도 프로펠러)하여 디클로로메탄을 제거하였으며, 이에 의해 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 매트릭스 중 메살라진을 포함하는 고형화된 미세입자를 수득 하였다. 상기 고형화된 미세입자를 세척하고, 진공 여과하고, 오븐에서 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 건조 서방형 메살라진 미세입자를 수득하였다. 이 단계들은 도 2에 예시되어 있다. 사용한 성분들의 양이 하기 표에 개시되어 있다.

상기에 설명한 바와 같이 제조한 서방형 메살라진 미세입자의 4개의 배치의 입자크기를 레이저 회절로 평가하였다. 결과는 하기에 보고되어 있다.

실시예 1B의 서방형 미세입자의 입자 크기 분포

실시예 2A: 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자

본원에 개시된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 에멀젼 용매 증발 공정을 사용하여 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 지연 방출형 코팅을 제공함으로써 제조할 수 있다. 예시적인 에멀젼 용매 증발 공정이 하기에 개시되어 있다.

실시예 1A에 설명된 바와 같은 에멀젼 용매 증발 공정을 사용하여 Eudragit® S-100으로 이루어진 지연 방출형 코팅을 실시예 1A에 설명한 바와 같이 제조한 서방형 아미노살리실레이트(메살라진) 미세입자에 제공하였다. 구체적으로, Eudragit® S100을 에탄올에 용해시켰다(700 rpm, 자기 교반기). 서방형 메살라진 미세입자를 상기 Eudragit® S100 용액에 첨가하여(1000 rpm, 자기 교반기) 균일한 현탁물을 수득하였다. 계면활성제(소르비탄 올레에이트, Span®-80)를 함유하는 액체 파라핀의 혼합물을 준비하고, 10℃까지 냉각시켰다(1000 rpm에서 2시간 동안). 상기 미세입자 현탁물을 20시간의 기간 동안 10℃에서 교반(1400 rpm, 가변 속도 프로펠러)을 유지하면서 상기 액체 파라핀에 붓고, 그 후 실온에서 5시간 동안 교반(1000 rpm, 가변 속도 프로펠러)하여 에탄올을 완전히 제거하였으며, 이에 의해 고형화된 코팅된 미세입자를 수득하였다. 고형화된 미세입자를 진공 여과하고, 세척하고, 오븐에서 50℃에서 20시간 동안 건조시켰다. 이 단계들은 도 3에 예시되어 있다. 사용한 성분들의 상대적인 양 및 배치의 양이 하기 표에 개시되어 있다.

상기에 설명한 바와 같이 제조한 지연 방출형/서방형 메살라진 미세입자의 배치의 입자 크기를 결정하였더니 다음과 같았다: Dx10 = 94.6 μm; Dx50 = 151 μm; Dx90 = 233 μm.

상기에 설명한 바와 같이 제조한 지연 방출형/서방형 메살라진 미세입자의 시험관 내 용해 프로파일은 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 2-단계 시험관 내 용해 테스트에 의해 평가하였다. 결과가 도 4에 개시되어 있다.

상이한 지연 방출형 중합체들 및/또는 상이한 아미노살리실레이트 미세입자들을 사용하여 다른 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조하기 위해 유사한 공정을 사용할 수 있다.

실시예 2B: 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자

유동층 코팅 공정을 사용하여 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 지연 방출형 코팅을 제공함으로써 본원에 개시된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조할 수 있다. 예시적인 유동층 코팅 공정이 하기에 개시되어 있다.

유동층 코팅 공정을 사용하여 Eudragit® S-100으로 이루어진 지연 방출형 코팅을 실시예 1B에 설명한 바와 같이 제조한 서방형 아미노살리실레이트(메살라진) 미세입자에 제공하였다. 구체적으로, Eudragit S-100®을 교반하면서 아세톤, 에탄올 및 물의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 그 후, 활석 및 디부틸 세바케이트를 첨가하고, 혼합물을 오버헤드 믹서로 10분 동안 교반하여 지연 방출형 중합체 현탁물을 제조하였다.

지연 방출형 중합체 현탁물을 Mini-Glatt 유동층 코팅기에 로딩된 미세입자 상에 스프레이하고, 25℃의 생성물 온도에서 코팅하였다. 그 후, 코팅된 미세입자를 오븐에서 100℃에서 16시간 동안 경화시켰다. 최종 지연 방출형/서방형 미세입자(이는 코팅 중량 증가율이 100%임)의 조성은 하기 표에 개시되어 있다.

상기에 설명한 바와 같이 제조한 지연 방출형/서방형 메살라진 미세입자의 시험관 내 용해 프로파일은 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 2-단계 시험관 내 용해 테스트에 의해 평가하였다. 결과가 도 5에 개시되어 있다.

실시예 2C: 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자

2가지의 지연 방출형 중합체를 사용하여 본원에 개시된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조할 수 있다. 예시적인 유동층 코팅 공정이 하기에 개시되어 있다.

유동층 코팅 공정을 사용하여 1:1의 비의 Eudragit® L-100 및 Eudragit® S-100을 포함하는 지연 방출형 단층 코팅을 본원에 개시된 바와 같은 서방형 아미노살리실레이트(메살라진) 미세입자에 제공하였다. 구체적으로, Eudragit® L-100 및 Eudragit® S-100을 교반하면서 아세톤, 에탄올 및 물의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 오버헤드 믹서를 이용하여 10분 동안 교반하여 지연 방출형 중합체 용액을 제공하였다.

Eudragit® L-100 및 Eudragit® S-100 (1:1)의 단층 코팅을 갖는 지연 방출형 미세입자의 제조에 사용한 코팅 용액의 조성이 하기에 제공되어 있다:

유동층 코팅 공정을 사용하여 80:20의 비의 Eudragit® L-100 및 Eudragit® S-100을 포함하는 지연 방출형 이중층 코팅을 본원에 개시된 바와 같은 서방형 아미노살리실레이트(메살라진) 미세입자에 제공하였다. 각각의 코팅(Eudragit® L-100 또는 Eudragit® S-100)을 상기에 설명한 바와 같이 준비하였다.

이중층 코팅의 제조에 사용한 코팅 용액의 조성이 하기에 제공되어 있다:

상기 기술된 바와 같은 지연 방출형 중합체 현탁물을 Mini-Glatt 유동층 코팅기에 로딩된 서방형 미세입자 상에 스프레이하고, 25℃의 생성물 온도에서 코팅하였다. 이중층 코팅을 제조하기 위하여, Eudragit® L-100 중합체 현탁물을 먼저 적용하고, 이어서 건조시키고, 이어서 Eudragit® S-100 중합체 용액을 적용하였다. 일부 샘플에 있어서, 코팅된 미세입자를 오븐에서 50℃/75% RH에서 24시간 동안 경화시킨 후 액체 담체 중에 제형화하였다.

실시예 3A: 수성 액체 담체

본원에서 설명한 바와 같은 수성 액체 담체의 예시적인 제조 방법이 하기에 개시되어 있다.

요변성 부여제 및 증점제(Avicel® RC591 및 잔탄 검)를 1200 rpm에서의 5분 동안의 프로펠러 혼합 하에 물에 첨가하였다. 그 후 균질화기를 사용하여 3500 rpm에서 10분 동안 상기 혼합물을 균질화하였다. 그 후, 다른 성분들(메타중아황산나트륨, 디소듐 에데테이트, 벤조산나트륨, 수크랄로스, 시트르산(무수) 및 버터스카치향)을 프로펠러 믹서를 이용한 1200 rpm에서의 20분 동안의 혼합 하에 첨가하였다. 그 후, 이산화티타늄을 800 rpm에서의 10분 동안의 혼합 하에 첨가하였다. 사용한 성분들의 상대적인 양 및 배치의 양이 하기 표에 개시되어 있다.

상이한 성분들 및/또는 이들의 양을 사용하여 다른 수성 액체 담체를 제조하기 위해 유사한 공정을 사용할 수 있다.

실시예 3B: 수성 액체 담체

본원에서 설명한 바와 같은 수성 액체 담체를 제조하기 위한 또 다른 예시적인 공정이 하기에 개시되어 있다.

750 rpm에서의 10분 동안의 프로펠러 혼합 하에 탈이온수를 포함하는 용기에 요변성 부여제(Avicel® RC591)를 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 4000 rpm에서 15분 동안 듀플렉스 혼합 어셈블리를 갖춘 고전단 혼합기를 사용하여 균질화시켰다. 증점제(잔탄 검)를 4000 rpm에서 10분 동안 균질화하면서 첨가하고, 이어서 프로펠러 혼합 하에 750 rpm에서 10분 동안 혼합하여 증점제의 완전한 분산을 보장하였다. 다른 성분들(메타중아황산나트륨, 디소듐 에데테이트, 벤조산나트륨, 수크랄로스, 및 시트르산(무수))을 4000 rpm에서의 15분 동안의 균질화 하에 첨가하였다. 이산화티타늄을 스크리닝하고, 상기 용기 내로 칭량하여 넣었다(4000 rpm에서의 10분 동안의 균질화 하에). 상기 현탁물의 pH를 4.0으로 조정하였다. 사용한 성분들의 상대적인 양 및 배치의 양이 하기 표에 개시되어 있다.

상이한 성분들 및/또는 상이한 이들의 양을 사용하여 다른 수성 액체 담체를 제조하기 위해 유사한 공정을 사용할 수 있다.

실시예 4: 경구용 액상 제약 조성물

본원에서 설명한 바와 같은 경구용 액상 제약 조성물의 예시적인 제조 방법은 하기에 개시되어 있다.

실시예 2A에서 상기에 설명한 바와 같이 제조한 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트(메살라 진) 미세입자를 실시예 3에서 상기에 설명한 바와 같이 제조한 액체 담체에 첨가하고 혼합하여 균질 현탁물을 수득하였으며, 이에 의해 경구용 액상 제약 조성물을 수득하였다.

상기에 설명한 바와 같이 제조한 500 mg 경구용 액상 제약 조성물의 시험관 내 용해 프로파일은 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 2-단계 시험관 내 용해 테스트에 의해 평가하였다. 결과가 도 6에 개시되어 있다.

실시예 5: 경구용 액상 제약 조성물의 안정성

실시예 4에서 설명한 바와 같이 제조한 경구용 액상 제약 조성물의 안정성을 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 1개월 및 3개월 동안 또는 25℃/60% RH에서 3개월 동안 보관한 후 평가하였다. 각각의 샘플링 시점에, 100 mg의 샘플을 약물 함량 및 분해에 대하여 테스트하였다. 결과가 하기에 개시되어 있다.

가속화된 안정성 연구(40℃/75%RH에서)은 분해 생성물의 형성을 보여 주었지만 3개월 후에는 1% 미만이었다.

용해 프로파일은 pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 2-단계 시험관 내 용해 테스트에 의해 평가하였다. 결과가 도 7에 개시되어 있다. 결과는 가속화 조건 하에서 1개월 보관 후 용해 속도가 느려졌음을 나타내며, 이때 240분 및 360분에서 10% 차이가 관찰되었다. 그러나, 가속화 조건 하에서 3개월 동안 보관한 후의 용해 속도는 1개월 후 보관과 비교하여 변하지 않았다. 또한, 샘플을 3개월 동안 25℃/60%RH에서 보관한 후에 용해 속도는 변하지 않았다.

액체 담체 내로의 메살라진의 누출도 평가하였다. 결과가 하기 표에 보고되어 있다.

모든 시점에서, 0.30% 미만의 메살라진이 미세입자로부터 액체 담체 내로 누출되었다.

실시예 6: 용해 연구

추가의 시험관 내 용해 연구를 다음과 같이 평가하였다:

서방형 미세입자(지연 방출형 코팅을 포함하지 않음): pH 7.2의 KH₂PO₄ + NaOH 완충제의 용해 매질 500 mL에서 37℃ 및 100 rpm에서 USP Apparatus II(패들). 연속 루프형 UV 시스템을 이용하여 샘플을 분석하였다. 45 μm PE 필터를 사용하였다.

테스트 직전에 액체 비히클에 지연 방출형 미세입자를 현탁시킴(2-단계): 2시간 동안 (1) pH 1.2의 0.1 N HCl의 용해 매질 750 mL에서 37℃ 및 100 rpm에서 USP Apparatus II(패들), 이어서 (ii) 250 mL의 예열 0.4 M KH₂PO₄ + 0.5 M NaOH를 첨가하여 1000 mL의 pH 7.2의 용해 매질을 제공함(12시간 동안). 그 후, 모든 시점에서 수집한 샘플들을 HPLC로 분석하였다.

50% 메살라진 서방형 코어

50% 서방형 메살라진 미세입자(50%(w/w) 메살라진으로 이루어진 코어를 가짐)는 전반적으로 실시예 1B에서 설명한 바와 같은 수중유 에멀젼 용매 증발 공정에 의해 제조하였다(하기 조성을 가짐):

용해 프로파일이 도 8에 개시되어 있다.

전반적으로 실시예 2C에서 설명한 바와 같은 유동층 코팅 공정에 의해 100% 중량 증가율로 적용되는 Eudragit® L-100과 Eudragit® S-100의 1:1 혼합물을 함유하는 지연 방출형 단층 코팅으로 50% 서방형 메살라진 미세입자를 코팅하였다. 생성된 지연 방출형/서방형 미세입자는 실시예 3B에서 설명한 바와 같은 수성 액체 담체에 현탁시키기 전에 실시예 2C에서 설명한 바와 같이 경화시키거나 경화시키지 않았다. 2-단계 용해 프로파일이 도 9에 개시되어 있다.

또 다른 예에서, 전반적으로 실시예 2C에서 설명한 바와 같은 유동층 코팅 공정에 의해 Eudragit® L-100(서방형 미세입자에 대하여 80% 중량 증가율로 적용) 및 Eudragit® S-100(서방형 미세입자에 대하여 20% 중량 증가율로 적용)을 함유하는 지연 방출형 이중층 코팅으로 50% 서방형 메살라진 미세입자를 코팅하였다. 생성된 지연 방출형/서방형 미세입자는 실시예 3B에서 설명한 바와 같은 수성 액체 담체에 현탁시키기 전에 실시예 2C에서 설명한 바와 같이 경화시키거나 경화시키지 않았다. 2-단계 용해 프로파일이 도 10에 개시되어 있다.

45% 메살라진 서방형 코어

하기 조성을 갖는, 전반적으로 상기에 설명한 바와 같이 제조되고 코팅된 45%(w/w) 메살라진을 포함하는 코어를 이용하여 유사한 연구를 수행하였다:

45% 서방형 미세입자(지연 방출형 코팅을 포함하지 않음)의 용해 프로파일이 도 11에 개시되어 있다.

Eudragit® L-100과 Eudragit® S-100의 1:1 혼합물을 함유하는 지연 방출형 단층 코팅(100% 중량 증가율로 적용)으로 코팅되고 수성 액체 담체에 현탁시키기 전에 경화되거나 경화되지 않은 45% 서방형 미세입자의 2-단계 용해 프로파일이 도 12에 개시되어 있다.

Eudragit® L-100(서방형 미세입자에 대하여 80% 중량 증가율로 적용) 및 Eudragit® S-100(서방형 미세입자에 대하여 20% 중량 증가율로 적용)을 함유하는 지연 방출형 이중층 코팅으로 코팅되고 수성 액체 담체에 현탁시키기 전에 경화되거나 경화되지 않은 45% 서방형 미세입자의 2-단계 용해 프로파일도 결정하였다(데이터는 예시되어 있지 않음).

40% 메살라진 서방형 코어

하기 조성을 갖는, 전반적으로 상기에 설명한 바와 같이 제조되고 코팅된 40%(w/w) 메살라진을 포함하는 코어를 이용하여 유사한 연구를 수행하였다:

40% 서방형 미세입자(지연 방출형 코팅을 포함하지 않음)의 용해 프로파일이 도 13에 개시되어 있다.

Eudragit® L-100과 Eudragit® S-100의 1:1 혼합물을 함유하는 지연 방출형 단층 코팅(100% 중량 증가율로 적용)으로 코팅되고 수성 액체 담체에 현탁시키기 전에 경화되거나 경화되지 않은 40% 서방형 미세입자의 2-단계 용해 프로파일이 도 14에 개시되어 있다.

실시예 7: 안정성 연구

실시예 6에서 설명한 바와 같이 제조한 액상 조성물의 안정성을 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 1개월 및 3개월 동안, 30℃/65% 상대 습도(RH)에서 3개월 동안, 또는 25℃/60%RH에서 3개월 동안 보관한 후 평가하였다. 각각의 샘플링 시점에서, 100 mg 샘플들을 약물 함량 및 분해에 대하여 테스트하고, 처음, 1개월 및 3개월 샘플의 분해 및 용해 프로파일을 비교하였다.

단층 코팅이 제공되고 액체 담체에서 제형화되기 전에 경화된 미세입자는 우수한 안정성을 나타냈다. 도 15~17을 참조한다. 이중층 코팅이 제공된 미세입자는 더 불량한 안정성을 나타냈다. 액체 담체에서 제형화되기 전에 경화되지 않은 미세입자는 경화된 대응물보다 약간 더 불량한 안정성을 나타냈다.

실시예 8: 예시적 제형

하기 표에는 액체 담체의 성분을 비롯하여 예시적인 제형이 개시되어 있다. "50% DL 코어"는 50%(w/w) 5-ASA로 이루어진 코어를 가지며, 이때 지연 방출형 코팅을 100%(w/w)의 중량 증가율로 적용하였다. "35% DL 코어"는 35%(w/w) 5-ASA로 이루어진 코어를 가지며, 이때 지연 방출형 코팅을 125%(w/w)의 중량 증가율로 적용하였다. "55% DL 코어"는 55%(w/w) 5-ASA로 이루어진 코어를 가지며, 이때 지연 방출형 코팅을 75%(w/w)의 중량 증가율로 적용하였다.

Claims

경구 투여용으로 제형화되는 수성 액체 담체에 현탁된, 지연 방출형 코팅이 제공된 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자("지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자")를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항에 있어서, 지연 방출형/서방형 미세입자의 Dx90 입자 크기는 ≤ 250 μm, ≤ 200 μm, ≤ 150　μm, 및 ≤　100　μm로부터 선택되는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 서방형 중합체를 포함하는 서방형 매트릭스 중에 제형화된 아미노살리실레이트를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제3항에 있어서, 서방형 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 메타크릴산의 공중합체, 에틸 셀룰로오스 중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 중합체로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제4항에 있어서, 서방형 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트로부터 선택되는 셀룰로오스 아세테이트 중합체를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노살리실레이트는 메살라진, 4-아미노살리실산, 발살라지드, 올살라진, 술파살라진, 및 이들 각각의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노살리실레이트는 메살라진 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비코팅된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 중량을 기준으로 약 60 중량% 이하, 약 55 중량% 이하, 약 50 중량% 이하, 약 45 중량% 이하, 약 40 중량% 이하, 약 35 중량% 이하, 및 약 30 중량% 이하로부터 선택되는 양의 아미노살리실레이트를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 서방형 중합체를 포함하는 용액에 아미노살리실레이트를 분산시켜 분산된 상을 수득하는 단계, 분산된 상을 비혼화성 용매에 유화시키는 단계, 및 분산된 상으로부터 용매를 증발시켜 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 장용 코팅인 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 2가지 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제12항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체로부터 선택되는 2가지 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제13항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 제1 지연 방출형 공중합체 및 제2 지연 방출형 중합체를 10:90 내지 90:10의 비로 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제13항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제13항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)를 1:1의 비로 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제13항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 제1 층 및 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 제2 층으로 이루어진 이중층으로 제공되는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 액체 담체는 요변성 부여제 및 증점제를 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제18항에 있어서, 수성 액체 담체는 미정질 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 잔탄 검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 트래거캔스, 잔탄 검, 벤토나이트, 카라기난, 구아 검, 콜로이드성 이산화규소, 및 카보폴 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제19항에 있어서, 수성 액체 담체는 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 잔탄 검을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 액체 담체는 현탁제, pH 조정제, 벌킹제(bulking agent), 킬레이팅제, 방부제, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제21항에 있어서, 수성 액체 담체는 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.05~0.2%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.01~0.04%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 약 0.1~0.3%(w/w)의 버터스카치향, 및 물을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제21항에 있어서, 수성 액체 담체는 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.01~0.2%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.01~0.04%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 및 물을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제21항에 있어서, 수성 액체 담체는 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.05~0.20%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.05~0.25%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 및 물을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4~8%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 4~8%(w/w)의 (폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 5~12%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트, 약 0.8~1.2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2~6%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 6~10%(w/w)의 (폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 5~12%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.8~1.2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 3~8%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 3~8%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 3~8%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.5~1.5%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4~5%(w/w)의 아미노살리실레이트, 약 4~15%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1), 약 1~5%(w/w)의 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2), 약 3~9%(w/w)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 약 0.5~1.5%(w/w)의 미정질 셀룰로오스, 약 0.05~0.1%(w/w)의 잔탄 검, 및 물을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 4 내지 약 4.5인 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 2 g 아미노살리실레이트를 60 mL 이하, 50 mL 이하, 45 mL 이하, 40 mL 이하, 35 mL 이하, 또는 30 mL 이하로부터 선택되는 부피로 함유하는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들(Paddle)에 따라 시험관 내 용해 테스트를 할 경우 pH 1.2에서는 아미노살리실레이트의 실질적 무방출을 나타내고 pH 7에서는 약 3시간 내지 약 8시간 내에 실질적으로 모든 아미노살리실레이트를 방출하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타내는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 보관될 경우 1년 이상 또는 2년 이상 동안 안정한 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 동안 보관한 후, pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 시험관 내 용해 테스트를 할 경우 pH 1.2에서는 아미노살리실레이트의 실질적 무방출을 나타내고 pH 7에서는 약 3시간 내지 약 8시간 내에 실질적으로 모든 아미노살리실레이트를 방출하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타내는 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 동안 보관한 후, 경구용 액상 제약 조성물 중 아미노살리실레이트 분해물의 양은 경구용 액상 제약 조성물 중 아미노살리실레이트의 원래의 양의 3 중량% 미만인 경구용 액상 제약 조성물.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 동안 보관한 후, 경구용 액상 제약 조성물의 미세입자에 존재하는 아미노살리실레이트의 양은 원래의 양과 3 중량% 이하만큼 상이한 경구용 액상 제약 조성물.
서방형 중합체를 포함하는 서방형 매트릭스 중에 제형화된 아미노살리실레이트를 포함하는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제36항에 있어서, 서방형 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 메타크릴산의 공중합체, 에틸 셀룰로오스 중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 중합체로부터 선택되는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제37항에 있어서, 서방형 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 또는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트로부터 선택되는 셀룰로오스 아세테이트 중합체인 서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노살리실레이트는 메살라진, 4-아미노살리실산, 발살라지드, 올살라진, 술파살라진, 및 이들 각각의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노살리실레이트는 메살라진 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 중량을 기준으로 약 60 중량% 이하, 약 55 중량% 이하, 약 50 중량% 이하, 약 45 중량% 이하, 약 40 중량% 이하, 약 35 중량% 이하, 및 약 30 중량% 이하로부터 선택되는 양의 아미노살리실레이트를 포함하는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, ≤ 150 μm 및 ≤ 100 μm로부터 선택되는 Dx90 입자 크기를 갖는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 중합체를 포함하는 용액에 아미노살리실레이트를 분산시켜 분산된 상을 수득하는 단계, 분산된 상을 비혼화성 용매에 유화시키는 단계, 및 분산된 상으로부터 용매를 증발시켜 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
지연 방출형 코팅이 제공된 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제44항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 장용 코팅인 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제44항 또는 제45항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 2가지 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제47항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체로부터 선택되는 2가지 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제48항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 제1 지연 방출형 공중합체 및 제2 지연 방출형 중합체를 10:90 내지 90:10의 비로 포함하는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제48항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)를 포함하는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제48항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)를 1:1의 비로 포함하는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제48항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 제1 층 및 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 제2 층으로 이루어진 이중층으로 제공된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은, 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 용액에 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 분산시켜 분산된 상을 수득하는 단계, 분산된 상을 비혼화성 용매에 유화시키는 단계, 및 분산된 상으로부터 용매를 증발시켜 외측 지연 방출형 코팅을 갖는 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 제공된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 유동층 코팅을 포함하는 방법에 의해 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 제공된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제54항에 있어서, 지연 방출형 코팅은, 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 적합한 용매에 용해시켜 지연 방출형 중합체 용액을 수득하는 단계, 및 유동층 코팅기에서 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 지연 방출형 중합체 용액으로 스프레이-코팅하여 지연 방출형 코팅을 갖는 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 제공된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, ≤ 250 μm, ≤ 200 μm, ≤ 150 μm, 및 ≤100 μm로부터 선택되는 Dx90 입자 크기를 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, pH 1.2 완충제의 750 mL의 용해 매질에서 2시간 동안(이어서 pH 7 완충제, 12시간) 37℃ 및 100 rpm에서 USP II 패들에 따라 시험관 내 용해 테스트를 할 경우 pH 1.2에서는 아미노살리실레이트의 실질적 무방출을 나타내고 pH 7에서는 약 3시간 내지 약 8시간 내에 실질적으로 모든 아미노살리실레이트를 방출하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타내는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자.
약 0.05%(w/w) 내지 약 2%(w/w)의 요변성 부여제 및 약 0.01%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 증점제를 포함하는 수성 액체 담체로서, 요변성 부여제는 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 중 하나 이상을 포함하고 증점제는 잔탄 검을 포함하는, 수성 액체 담체.
제58항에 있어서, 산화방지제, 킬레이팅제, 방부제, 감미제, pH 조정제, 착색제, 및 착향제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 수성 액체 담체.
제59항에 있어서, 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.05~0.2%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.01~0.03%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.04%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 약 0.1~0.3%(w/w)의 착향제, 및 물을 포함하는 수성 액체 담체.
제59항에 있어서, 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.01~0.2%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.01~0.04%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 및 물을 포함하는 수성 액체 담체.
제59항에 있어서, 약 1~2%(w/w)의 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.05~0.20%(w/w)의 잔탄 검, 약 0.05~0.25%(w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.01~0.03%(w/w)의 디소듐 EDTA, 약 0.2~0.4%(w/w)의 벤조산나트륨, 약 0.05~0.2%(w/w)의 수크랄로스, 약 0.1~0.3%(w/w)의 시트르산, 약 0.3~0.5%(w/w)의 이산화티타늄, 및 물을 포함하는 수성 액체 담체.
하기 단계를 포함하는 수성 액체 담체에 현탁된 복수의 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 포함하는 경구용 액상 아미노살리실레이트 제약 조성물의 제조 방법:
(a) 복수의 서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 제조하는 단계;
(b) 서방형 아미노살리실레이트 미세입자 상에 지연 방출형 코팅을 제공하여 복수의 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수득하는 단계; 및
(c) 상기 복수의 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 수성 액체 담체에 현탁시키는 단계.
제63항에 있어서, 단계 (a)는 에멀젼 용매 증발 공정을 포함하는 방법.
제63항 또는 제64항에 있어서, 단계 (b)는 제2 에멀젼 용매 증발 공정을 포함하는 방법.
제63항 또는 제64항에 있어서, 단계 (b)는 유동층 코팅 공정(선택적으로 경화 공정이 뒤따름)을 포함하는 방법.
제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 단계 (c) 전에 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 경화시키는 것을 포함하는 방법.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 전에 ≤ 250 μm, ≤ 200 μm, ≤ 150 μm, 및 ≤　100　μm로부터 선택되는 Dx90 입자 크기를 갖는 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 선별하기 위하여 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자를 스크리닝하는 단계, 및 선별된 지연 방출형/서방형 아미노살리실레이트 미세입자에서 단계 (c)를 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 메타크릴산의 공중합체, 에틸 셀룰로오스 중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 중합체로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 방법.
제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노살리실레이트는 메살라진, 4-아미노살리실산, 발살라지드, 올살라진, 술파살라진, 및 이들 각각의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 방법.
제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 아미노살리실레이트 미세입자는 비코팅된 서방형 아미노살리실레이트 미세입자의 중량을 기준으로 약 60 중량% 이하, 약 55 중량% 이하, 약 50 중량% 이하, 약 45 중량% 이하, 약 40 중량% 이하, 약 35 중량% 이하, 및 약 30 중량% 이하로부터 선택되는 양의 아미노살리실레이트를 포함하는 방법.
제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 장용 코팅인 방법.
제63항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 방법.
제63항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체로부터 선택되는 2가지 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 방법.
제74항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체로부터 선택되는 2가지 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 방법.
제75항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 제1 지연 방출형 공중합체 및 제2 지연 방출형 중합체를 10:90 내지 90:10의 비로 포함하는 방법.
제75항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)를 포함하는 방법.
제75항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:1) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(1:2)를 1:1의 비로 포함하는 방법.
제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출형 코팅은 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 제1 층 및 하나 이상의 지연 방출형 중합체를 포함하는 제2 층으로 이루어진 이중층으로 제공되는 방법.
제63항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 액체 담체는 요변성 부여제 및 증점제를 포함하는 방법.
제80항에 있어서, 수성 액체 담체는 미정질 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 잔탄 검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 트래거캔스, 잔탄 검, 벤토나이트, 카라기난, 구아 검, 콜로이드성 이산화규소, 및 카보폴 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 방법.
제80항에 있어서, 수성 액체 담체는 미정질 셀룰로오스/소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 잔탄 검을 포함하는 방법.
제80항에 있어서, 수성 액체 담체는 현탁제, pH 조정제, 벌킹제, 킬레이팅제, 방부제, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 방법.
제63항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용 액상 제약 조성물은 pH가 약 4 내지 약 4.5인 방법.
제63항 내지 제84항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 경구용 액상 제약 조성물.
필요로 하는 대상체에게 아미노살리실레이트를 투여하는 방법으로서, 제1항 내지 제35항 또는 제85항 중 어느 한 항에 따른 경구용 액상 제약 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
궤양성 대장염 및 크론병 등의 염증성 장질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제35항 또는 제85항 중 어느 한 항의 경구용 액상 제약 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
필요로 하는 대상체에게 아미노살리실레이트를 경구 투여하기 위한 약제의 제조에 있어서의 아미노살리실레이트의 용도로서, 상기 약제는 제1항 내지 제35항 또는 제85항 중 어느 한 항에 따른 경구용 액상 제약 조성물을 포함하는, 용도.
궤양성 대장염 및 크론병 등의 염증성 장질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 아미노살리실레이트의 용도로서, 상기 약제는 제1항 내지 제35항 또는 제85항 중 어느 한 항의 경구용 액상 제약 조성물을 포함하는, 용도.
필요로 하는 대상체에게 아미노살리실레이트를 경구 투여하기 위한, 제1항 내지 제35항 또는 제85항 중 어느 한 항에 따른 경구용 액상 제약 조성물.
궤양성 대장염 및 경도 내지 중등도 크론병 등의 염증성 장질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제35항 또는 제85항 중 어느 한 항에 따른 경구용 액상 제약 조성물.