BR112020013398A2

BR112020013398A2 - composições farmacêuticas líquidas orais de aminossalicilatos

Info

Publication number: BR112020013398A2
Application number: BR112020013398-1A
Authority: BR
Inventors: Alfred Chi-Yeh Liang; Eric Ehrnsperger; Xiaohong Shen
Original assignee: Ferring B.V.
Priority date: 2018-01-03
Filing date: 2019-01-02
Publication date: 2020-12-01
Also published as: JP2021509664A; AU2019205192A1; CA3086767A1; CN111954517A; EP3735219A1; JP7438113B2; US20210077415A1; KR20200107998A; WO2019136053A1; RU2020123262A; MX2020006905A

Abstract

São descritas aqui composições farmacêuticas líquidas orais para a administração oral de um aminossalicilato, bem como métodos de preparação de tais composições farmacêuticas líquidas orais, e métodos terapêuticos para usar as mesmas. As composições farmacêuticas líquidas orais compreendem micropartículas de liberação prolongada formuladas com um aminossalicilato, em que as micropartículas de liberação prolongada são dotadas de um revestimento externo de liberação retardada.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS ORAIS DE AMINOSSALICILATOS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. 62/613,198, depositado em 3 de janeiro, 2018, cuja totalidade do conteúdo é aqui incorporada a título de referência.

DOMÍNIO

[0002] são aqui descritas composições farmacêuticas líquidas orais para a administração oral de aminossalicilatos, tais como mesalazina, bem como métodos de preparação de tais composições farmacêuticas líquidas orais e métodos terapêuticos usando as mesmas.

ANTECEDENTES

[0003] Aminossalicilatos são fármacos anti- inflamatórios usados para tratar afecções tais como doença inflamatória do intestino, como colite ulcerativa e doença de Crohn ligeira até moderada. Exemplos de aminossalicilatos incluem ácido 4-aminossalicílico, balsalazida, olsalazina, sulfassalazina e mesalazina. A atividade de aminossalicilatos contra estas afecções é principalmente local e assim aminossalicilatos são tipicamente administrados por uma forma de dosagem e via de administração que irão aplicar o aminossalicilato em um sítio de atividade desejado, tal como o cólon ou intestino delgado, por exemplo. Assim, aminossalicilatos estão disponíveis em várias formas de dosagem, incluindo formulações orais e retais, incluindo formulações tendo diferentes mecanismos de liberação, como mecanismos de liberação dependentes do tempo/independentes do pH (como Pentasa6) e mecanismos de liberação dependentes do pH (como Asacol6 ou DelzicolO), planejadas para liberarem os aminossalicilatos em um sítio de ação pretendido. Outras formas de dosagem de aminossalicilatos incluem Lialda&6, DipentumoO, Colazalo e Giazoo. Formas de dosagem oral de aminossalicilatos atualmente disponíveis incluem formas de dosagem sólidas, como comprimidos, cápsulas e sachês. Assim, continuam a ser necessárias composições farmacêuticas líquidas para a administração oral de aminossalicilatos.

SUMÁRIO

[0004] são proporcionadas aqui composições farmacêuticas líquidas orais compreendendo uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada, suspensas em um transportador líquido aquoso, formuladas para administração oral.

[0005] Também são proporcionadas micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada, que podem compreender aminossalicilato formulado em uma matriz de liberação prolongada, como uma matriz compreendendo um polímero de liberação prolongada selecionado de polímeros de acetato de celulose, copolímeros de acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou ácido metacrílico, polímeros de etilcelulose e polímeros de acetato butirato de celulose.

[0006] Também são proporcionadas micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada.

[0007] Em quaisquer modalidades, o aminossalicilato pode compreender um ou mais de mesalazina, ácido 4-aminossalicílico, balsalazida, olsalazina, sulfassalazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um ou mais destes. Em algumas modalidades, o aminossalicilato compreende mesalazina Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0008] Em quaisquer modalidades, o tamanho das partículas Dx90 das micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada pode ir desde cerca de 100 um até cerca de 250 um, ou € 250 um, <€ 200 um, <€ 150 um, ou <€ 100 um.

[0009] Em quaisquer modalidades, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada podem compreender uma quantidade de aminossalicilato selecionada de cerca de 30-60% em peso, ou cerca de 60% em peso ou menos, ou cerca de 55% em peso ou menos, cerca de 50% em peso ou menos, cerca de 45% em peso ou menos, cerca de 40% em peso ou menos, cerca de 35% em peso ou menos, cerca de 30% em peso ou menos, com base no peso não revestido das micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada.

[0010] Em quaisquer modalidades, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada podem ser preparadas por um processo compreendendo dispersar um aminossalicilato em uma solução compreendendo um polímero de liberação prolongada para obter uma fase dispersa, emulsificar a fase dispersa em um solvente imiscível e evaporar o solvente da fase dispersa, para obter uma pluralidade das micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada.

[0011] Em quaisquer modalidades, o revestimento de liberação retardada pode ser um revestimento entérico, como um revestimento compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila (como Eudragito L 100 e/ou Eudragito S 100), copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila (como Eudragite L 30 D), copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico (como Eudragito FS 30D), polímeros de acetato ftalato de celulose, polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

[0012] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada compreende dois ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, polímeros de acetato ftalato de celulose, polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose. Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada compreende dois ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolíneros de ácido metacrílico e metacrilato de metila.

[0013] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada compreende um primeiro polímero de liberação retardada e um segundo polímero de liberação retardada a uma razão desde 10:90 até 90:10. Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada compreende poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2. Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada compreende poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2 a uma razão de 1:1.

[0014] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada é proporcionado como uma bicamada compreendida por uma primeira camada compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada e uma segunda camada compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada.

[0015] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada é proporcionado sobre as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada por um processo compreendendo dispersar as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada em uma solução compreendendo polímero de liberação retardada para obter uma fase dispersa, emulsificar a fase dispersa em um solvente imiscível e evaporar o solvente da fase dispersa, para obter uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada com um revestimento externo de liberação retardada.

[0016] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada é proporcionado sobre as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada por um processo compreendendo revestimento em leito fluido. Em modalidades específicas, o revestimento de liberação retardada é proporcionado sobre a micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada por um processo compreendendo dissolver um ou mais polímeros de liberação retardada em um solvente adequado para obter uma solução de polímero de liberação retardada e revestir por pulverização as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada com a solução do polímero de liberação retardada em um aparelho de revestimento de leito fluido para obter uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada com um revestimento de liberação retardada.

[0017] Também são proporcionadas composições de transportador líquido aquoso compreendendo um agente tixotrópico e um agente espessante. Em quaisquer modalidades, o transportador líquido pode compreender um ou mais de celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, goma xantana, alginato de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, tragacanto, bentonita, carragenana, goma guar, dióxido de silício coloidal e um polímero carbopol. Em quaisquer modalidades, o agente tixotrópico pode ser ou incluir um ou mais de celulose microcristalina e carboximetilcelulose sódica. Em quaisquer modalidades, o agente espessante pode ser ou incluir goma xantana.

[0018] Em algumas modalidades, o agente tixotrópico pode compreender desde cerca de 0,05% p/p até cerca de 2% p/p, incluindo desde cerca de 0,1% p/p até cerca de 1,5% p/p, do transportador líquido, com base no peso total do transportador líquido. Em algumas modalidades, o agente espessante pode compreender desde cerca de 0,01% p/p até cerca de 1% p/p, ou desde cerca de 0,05% p/p até cerca de 0,15% p/p, do transportador líquido, com base no peso total do transportador líquido.

[0019] Em quaisquer modalidades, o transportador líquido pode compreender adicionalmente um ou mais componentes selecionados de antioxidantes, agentes quelantes, conservantes, edulcorantes, agentes de ajustamento do pH, corantes, agentes aromatizantes. Em quaisquer modalidades, o transportador líquido compreende adicionalmente água.

[0020] Em algumas modalidades, o transportador líquido pode compreender um agente tixotrópico, um agente espessante, um antioxidante, um agente quelante, um conservante, um edulcorante, um agente de ajustamento do pH, um corante, um agente aromatizante e água. Em algumas modalidades, o transportador líquido compreende cerca de 1- 2% p/p de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, cerca de 0,05-0,2% p/p de goma xantana, cerca de 0,01-0,03% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01- 0,04% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1-0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio, cerca de 0,1-0,3% p/p de aroma de caramelo e água.

[0021] Em algumas modalidades, o transportador líquido compreende cerca de 1-2% p/p de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, cerca de 0,01- 0,2% p/p de goma xantana, cerca de 0,01-0,04% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1-0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio e água.

[0022] Em algumas modalidades, o transportador líquido compreende cerca de 1-2% p/p de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, cerca de 0,05- 0,20% p/p de goma xantana, cerca de 0,05-0,25% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1-0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio e água.

[0023] Em quaisquer modalidades, o transportador líquido pode ter um pH desde cerca de 4 até cerca de 4,5.

[0024] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-8% p/p de aminossalicilato, cerca de 4-8% P/P de (poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2), cerca de 5-12% p/p de acetato de celulose, cerca de 0,8-1,2% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

[0025] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 2-6% p/p de aminossalicilato, cerca de 6-10% p/p de (poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2), cerca de 5-12% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,8-1,2% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

[0026] Em outras modalidades específicas, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4- 5% p/p de aminossalicilato, cerca de 3-8% p/p de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 3-8% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 3-8% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,5-1,5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% PpP/p de goma xantana e água.

[0027] Em outras modalidades específicas, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-

5% p/p de aminossalicilato, cerca de 4-5% p/p de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 1-5% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 3-9% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,5-1,5% p/p de celulose microcristalina, 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

[0028] Em quaisquer modalidades, a composição farmacêutica líquida oral contém 2 g de aminossalicilato em um volume selecionado de cerca de 30 até cerca de 60 mL, ou 60 mL ou menos, 50 mL ou menos, 45 mL ou menos, 40 mL ou menos, 35 mL ou menos, ou 30 mL ou menos.

[0029] De acordo com quaisquer modalidades descritas aqui, a composição farmacêutica líquida oral pode exibir um perfil de dissolução in vitro tal que, quando sujeita a teste de dissolução in vitro de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas, a composição exibe substancialmente nenhuma liberação de aminossalicilato a pH 1,2 e libera substancialmente todo o aminossalicilato em um período de cerca de 3 até cerca de 8 horas a pH 7.

[0030] De acordo com quaisquer modalidades descritas aqui, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada podem exibir um perfil de dissolução in vitro tal que, quando sujeitas a teste de dissolução in vitro de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas, a composição exibe substancialmente nenhuma liberação de aminossalicilato a pH

1,2 e libera substancialmente todo o aminossalicilato em um período de cerca de 3 até cerca de 8 horas a pH 7.

[0031] De acordo com quaisquer modalidades descritas aqui, a composição farmacêutica líquida oral pode ser estável durante pelo menos 1 ano ou pelo menos 2 anos quando armazenada a 25 “ºC e 60% de umidade relativa. De acordo com quaisquer modalidades descritas aqui, após armazenamento durante 2 anos a 25 ºC e 60% de umidade relativa, a composição farmacêutica líquida oral pode exibir um perfil de dissolução in vitro de modo que, quando sujeita a teste de dissolução in vitro de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas, a composição farmacêutica líquida oral exibe substancialmente nenhuma liberação de aminossalicilato a pH 1,2 e libera substancialmente todo o aminossalicilato em um período de cerca de 3 até cerca de 8 horas a pH 7. De acordo com quaisquer modalidades descritas aqui, após armazenamento durante 2 anos a 25 ºC e 60% de umidade relativa, a quantidade de aminossalicilato que se degrada na composição pode ser menor do que 3% em peso da quantidade original de aminossalicilato na composição. De acordo com quaisquer modalidades descritas aqui, após armazenamento durante 2 anos a 25 “*C e 60% de umidade relativa, a quantidade de aminossalicilato presente nas micropartículas da composição farmacêutica líquida oral difere em não mais do que 3% em peso da quantidade original.

[0032] Também são proporcionados processos para preparar uma composição farmacêutica líquida oral de aminossalicilato como descrita aqui, compreendendo (a)

preparar uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada; (b) proporcionar um revestimento externo de liberação retardada sobre as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada para obter uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada; e (c) suspender a pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada em um transportador líquido aquoso.

[0033] Em algumas modalidades, oO passo (a) compreende um processo de evaporação de solvente de uma emulsão, como um processo compreendendo dispersar aminossalicilato em uma solução compreendendo um polímero de liberação prolongada para obter uma fase dispersa, emulsificar a fase dispersa em um solvente imiscível e evaporar o solvente da fase dispersa, para obter a pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada.

[0034] Em algumas modalidades, o passo (b) compreende um processo de evaporação de solvente de uma emulsão, como um processo compreendendo dispersar as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada em uma solução compreendendo polímero de liberação retardada para obter uma fase dispersa, emulsificar a fase dispersa em um solvente imiscível e evaporar o solvente da fase dispersa, para obter as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada. Em algumas modalidades, o passo (b) compreende um processo de revestimento em leito fluido, opcionalmente seguido de um processo de cura no forno. Em algumas modalidades, o método compreende curar as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada após o passo (b) antes do passo (c).

[0035] Em algumas modalidades, O processo compreende adicionalmente, antes do passo (c), peneirar as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada para selecionar micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada tendo um tamanho das partículas Dx90 desde cerca de 100 um até cerca de 250 um, ou € 250 um, <€ 200 um, <€ 150 um, ou É 100 um e realizar o passo (c) nas micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada selecionadas.

[0036] Também são proporcionadas composições farmacêuticas líquidas orais preparadas por qualquer processo como descrito aqui.

[0037] Também são proporcionados métodos de administração de aminossalicilato a um sujeito necessitado, compreendendo administrar oralmente ao sujeito qualquer composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui. Também são proporcionados métodos de tratamento de doença inflamatória do intestino, como colite ulcerativa e doença de Crohn ligeira até moderada, compreendendo administrar oralmente ao sujeito qualquer composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui.

[0038] Também são proporcionados usos de um aminossalicilato na preparação de um medicamento para administrar oralmente aminossalicilato a um sujeito necessitado, em que o medicamento compreende qualquer composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui. Também são proporcionados usos de aminossalicilato na preparação de um medicamento para tratar doença inflamatória do intestino, como colite ulcerativa e doença de Crohn ligeira até moderada, em que o medicamento compreende qualquer composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui.

[0039] Também são proporcionadas composições farmacêuticas líquidas orais como descritas aqui para administrar oralmente aminossalicilato a um sujeito necessitado. Também são proporcionadas composições farmacêuticas líquidas orais como descritas aqui para tratar doença inflamatória do intestino, como colite ulcerativa e doença de Crohn ligeira até moderada.

DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURAS

[0040] A FIG. 1 é um diagrama de fluxo para a fabricação de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada usando a tecnologia de evaporação de solvente óleo-em-óleo como descrito aqui.

[0041] A FIG. 2 é um diagrama de fluxo para a fabricação de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada usando a tecnologia de evaporação de solvente óleo-em-água como descrito aqui.

[0042] A FIG. 3 é um diagrama de fluxo para a fabricação de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada usando a tecnologia de evaporação de solvente óleo-em-óleo como descrito aqui.

[0043] A FIG. 4 é uma ilustração gráfica de um perfil de dissolução in vitro de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada obtidas usando a tecnologia de evaporação de solvente óleo-em-óleo como descrito aqui.

[0044] A FIG. 5 é uma ilustração gráfica de um perfil de dissolução in vitro de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada obtidas usando a tecnologia de evaporação de solvente óleo-em-água seguido de revestimento em leito fluido como descrito aqui.

[0045] A FIG. 6 é uma ilustração gráfica de um perfil de dissolução in vitro de uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui.

[0046] A FIG. 7 é uma ilustração gráfica de um perfil de dissolução in vitro de uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui após armazenamento.

[0047] A FIG. 8 é uma ilustração gráfica de um perfil de dissolução in vitro de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada obtidas usando a tecnologia de evaporação de solvente óleo-em-água como descrito aqui.

[0048] AFIG. 9 é uma ilustração gráfica de perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas líquidas compreendendo micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada tendo um revestimento de liberação retardada contendo uma mistura 1:1 de Eudragito L100 e Eudragito S100, em que as micropartículas de liberação retardada/prolongada foram curadas ou não curadas antes da formulação em uma suspensão líquida.

[0049] A FIG. 10 é uma ilustração gráfica de perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas líquidas orais compreendendo micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada com um revestimento de liberação retardada em bicamada compreendida por uma camada de Eudragito L100 (80% de ganho de peso) e uma camada de Eudragito S100 (20% de ganho de peso), em que as micropartículas de liberação retardada/prolongada foram curadas ou não curadas antes da formulação em uma suspensão líquida.

[0050] A FIG. 11 é uma ilustração gráfica de um perfil de dissolução in vitro de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada obtidas usando a tecnologia de evaporação de solvente óleo-em-água como descrito aqui.

[0051] A FIG. 12 é uma ilustração gráfica de perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas líquidas orais compreendendo micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada com um revestimento de liberação retardada contendo uma mistura 1:1 de Eudragito L100 e Eudragito S100, em que as micropartículas de liberação retardada/prolongada foram curadas ou não curadas antes da formulação em uma suspensão líquida.

[0052] A FIG. 13 é uma ilustração gráfica de um perfil de dissolução in vitro de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada obtidas usando a tecnologia de evaporação de solvente óleo-em-água como descrito aqui.

[0053] A FIG. 14 é uma ilustração gráfica de perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas líquidas orais compreendendo micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada com um revestimento de liberação retardada contendo uma mistura 1:1 de Eudragito L100 e Eudragito S100, em que as micropartículas de liberação retardada/prolongada foram curadas ou não curadas antes da formulação em uma suspensão líquida.

[0054] A FIG. 15 é uma ilustração gráfica de perfis de dissolução in vitro de uma composição farmacêutica líquida oral compreendendo micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada com um revestimento de liberação retardada contendo uma mistura 1:1 de Eudragito L100 e Eudragito S100 antes e após armazenamento a 40 ºC e 75% de UR, em que as micropartículas de liberação retardada/prolongada foram curadas antes da formulação em uma suspensão líquida.

[0055] A FIG. 16 é uma ilustração gráfica de perfis de dissolução in vitro de uma composição farmacêutica líquida oral compreendendo micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada com um revestimento de liberação retardada contendo uma mistura 1:1 de Eudragito L100 e Eudragito S100 antes e após armazenamento a 30 ºC e 65% de UR, em que as micropartículas de liberação retardada/prolongada foram curadas antes da formulação em uma suspensão líquida.

[0056] A FIG. 17 é uma ilustração gráfica de perfis de dissolução in vitro de uma composição farmacêutica líquida oral compreendendo micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada com um revestimento de liberação retardada contendo uma mistura 1:1 de Eudragito L100 e Eudragito S100 antes e após armazenamento a 25 ºC e 60% de UR, em que as micropartículas de liberação retardada/prolongada foram curadas antes da formulação em uma suspensão líquida.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0057] são descritas aqui composições farmacêuticas líquidas orais para a administração oral de aminossalicilatos, métodos de preparação de tais composições farmacêuticas líquidas orais, e métodos terapêuticos para usar as mesmas. De acordo com algumas modalidades, as composições farmacêuticas líquidas orais administram um aminossalicilato no trato gastrointestinal inferior, como no íleo e/ou no cólon distais, ao longo de um período de tempo suficiente para alcançar um efeito terapêutico. De acordo com modalidades específicas, são proporcionadas composições farmacêuticas líquidas orais compreendendo uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada, suspensas em um transportador líquido aquoso, formuladas para administração oral.

[0058] Também são descritas aqui micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada, que podem compreender aminossalicilato formulado em uma matriz de liberação prolongada, micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada, e composições de transportador líquido aquoso compreendendo um agente tixotrópico e um agente espessante. Definições

[0059] Termos técnicos e científicos usados aqui têm os significados usualmente entendidos pelo habitualmente perito na técnica de formulações farmacêuticas à qual pertence a presente revelação, a menos que definidos de outro modo. São aqui referidas várias metodologias conhecidas dos habitualmente peritos na técnica. Materiais e/ou métodos adequados conhecidos dos habitualmente peritos na técnica podem ser utilizados na implementação da presente revelação. No entanto, materiais e métodos específicos são descritos.

Materiais, reagentes e similares que são referidos na seguinte descrição e exemplos são obteníveis de fontes comerciais, a menos que notado de outro modo.

[0060] Como usadas aqui, as formas singulares "um", "uma", e "o", "a" designam tanto o singular quanto o plural, a menos que seja expressamente afirmado que designam somente o singular.

[0061] Como usado aqui, o termo "cerca de" significa que o número ou intervalo não está limitado ao número ou intervalo exato apresentado mas abrange valores em redor do número ou intervalo indicado, como será entendido pelos habitualmente peritos na técnica, dependendo do contexto onde o número ou intervalo é usado. A menos que seja claro de outro modo a partir do contexto ou convenção na técnica, "cerca de" significa até mais ou menos 10% do termo particular.

[0062] Como usado aqui, "sujeito" designa qualquer mamífero, incluindo humanos. Por exemplo, um sujeito pode estar sofrendo de ou em risco de desenvolver uma afecção que pode ser diagnosticada, tratada ou prevenida com mesalazina, ou pode estar tomando mesalazina para outros propósitos.

[0063] Os termos "administrar", "administração" ou "administrando", como usados aqui, se relacionam com (1 proporcionar, dar, dosear e/ou prescrever, como por um profissional de saúde ou seu ou sua agente autorizada ou sob a sua direção, e (2) submeter a, tomar ou consumir, como por um profissional de saúde ou o sujeito.

[0064] os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", como usados aqui, incluem aliviar, atenuar ou melhorar uma doença ou afecção ou um ou mais de seus sintomas, quer a doença ou afecção seja ou não considerada "curada" ou "sarada" e quer todos os sintomas estejam ou não resolvidos. Os termos também incluem reduzir ou prevenir a progressão de uma doença ou afecção ou um ou mais de seus sintomas, impedir ou prevenir um mecanismo subjacente de uma doença ou afecção ou um ou mais de seus sintomas, e alcançar qualquer benefício terapêutico e/ou profilático.

[0065] Como usada aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" se relaciona com uma dose que proporciona o efeito farmacológico específico para o qual o fármaco é administrado em um sujeito necessitado de tal tratamento. É de salientar que uma quantidade terapeuticamente eficaz nem sempre será eficaz no tratamento das afecções descritas aqui, mesmo que seja considerado que tal dose é uma quantidade terapeuticamente eficaz pelos peritos na técnica. Apenas por motivos de conveniência, doses e quantidades terapeuticamente eficazes exemplificativas são proporcionadas abaixo com referência a sujeitos humanos adultos. Os peritos na técnica podem ajustar tais quantidades, de acordo com práticas comuns, consoante o necessário para tratar um sujeito e/ou afecção/doença específica.

[0066] Como notado acima, de acordo com modalidades específicas, são proporcionadas composições farmacêuticas líquidas orais compreendendo uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada, suspensas em um transportador líquido aquoso, formuladas para administração oral. Aspectos específicos e modalidades específicas são discutidos em mais detalhe abaixo. Aminossalicilatos

[0067] Como notado acima, são descritas aqui composições que incluem um aminossalicilato (ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável). Aminossalicilatos incluem, mas sem limitação, ácido 4-aminossalicílico, balsalazida, olsalazina, sulfassalazina, e/ou mesalazina e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis de cada um destes. Assim, como usado aqui, o termo "aminossalicilato" inclui, mas sem limitação, ácido 4-aminossalicílico, balsalazida, olsalazina, sulfassalazina, e/ou mesalazina, e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis de cada um destes.

[0068] A mesalazina também é conhecida como ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico, 5-ASA, e mesalamina. A mesalazina tem a fórmula molecular C;H;NO3; e um peso molecular de 153,14. Está registrada sob o Número de Registro CAS 89-57-6 e Einecs 201-919-1.

[0069] O ácido 4-aminossalicílico também é conhecido como ácido para-aminossalicíclico, ácido p- aminossalicíclico, PAS, e 4-ASA, tem o nome químico ácido 4- amino-2-hidroxibenzoico, a fórmula molecular C;H;NO;z e um peso molecular de 153,14. Está registrado sob o Número de Registro CAS 65-49-6 e Einecs 200-615-5.

[0070] A balsalazida tem o nome químico ácido (E)- 5- ([4- (2-carboxietilcarbamoil)fenil]diazenil)-2- hidroxibenzoico, tem a fórmula molecular Ci7HisN30s e um peso molecular de 357,32. Está registrada sob o Número de Registro CAS 80573-04-2 e Einecs 617-116-8.

[0071] A olsalazina tem os nomes químicos ácido 5-[(2Z) -2- (3-carboxi-4-oxociclo-hexa-2,5-dien-l1- ilideno) hidrazino] -2-hidroxibenzoico e ácido 3,3'-azobis(6- hidroxibenzoato)salicílico e tem a fórmula molecular CiaHioN206 e um peso molecular de 302,24. Está registrada sob o Número de Registro CAS 15722-48-2 e Einecs 605-089-5.

[0072] A sulfassalazina tem o nome químico ácido 2-hidroxi-5-[(E)-2-(4-[(piridin-2- il) sul famoil] fenil)diazen-l1-il]benzoico e tem a fórmula molecular CisHiIadN.OsS e um peso molecular de 398,39. Está registrada sob o Número de Registro CAS 599-79-1 e Einecs 209-974-3.

[0073] Como usado aqui, os nomes comuns (por exemplo, 4-ASA, balsalazida, olsalazina, sulfassalazina, e/ou mesalazina) incluem sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, ao passo que o uso dos nomes químicos (por exemplo, ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico) se relaciona com esse composto per se, distinguido de seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

[0074] Em modalidades específicas, o aminossalicilato compreende ácido 4-aminossalicílico, balsalazida, olsalazina, sulfassalazina ou mesalazina. Em modalidades específicas, o aminossalicilato compreende mesalazina. Em modalidades específicas, o aminossalicilato compreende ácido 4-aminossalicílico. Em modalidades específicas, o aminossalicilato compreende balsalazida. Em modalidades específicas, o aminossalicilato compreende olsalazina. Em modalidades específicas, o aminossalicilato compreende sulfassalazina.

[0075] Sais farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos incluem sais de adição de ácido, como sais cloridrato. Pode ser usado qualquer sal farmaceuticamente aceitável, como sais de sódio e cálcio. Outros sais exemplificativos não limitadores incluem sais formados com um grupo ácido carboxílico, sais de metais alcalinos, e sais de metais alcalinoterrosos. Exemplos não limitadores de ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem ésteres de C1i- Cis alquila de cadeia linear ou ramificados, incluindo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, amila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, laurila, miristila, cetila e estearila, e similares; ésteres de Co C1g alquenila de cadeia linear ou ramificados, incluindo vinila, alila, undecenila, oleíla, linolenila, e similares; ésteres de C3-Cg cicloalquila, incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila, e similares; ésteres de arila, incluindo fenila, toluoíla, xilila, naftila, e similares; ésteres alicíclicos, incluindo mentila e similares; ou ésteres de aralquila, incluindo benzila, fenetila, e similares.

[0076] As composições descritas aqui podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um aminossalicilato. A quantidade terapeuticamente eficaz pode depender do aminossalicilato específico sendo usado, do sujeito sendo tratado, da afecção sendo tratada, do efeito desejado, e da duração pretendida do efeito terapêutico das composições e produtos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas líquidas orais descritas aqui são formuladas de modo a conterem 2 g de aminossalicilato em um volume selecionado de cerca de 30 até cerca de 60 mL, ou 60 mL ou menos, 50 mL ou menos, 45 mL ou menos, 40 mL ou menos, mL ou menos, ou 30 mL ou menos.

[0077] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de mesalazina administrada oralmente para o tratamento de doença inflamatória do intestino é geralmente cerca de 2 até cerca de 6 g/dia para um sujeito humano adulto, opcionalmente administrada em duas até quatro doses divididas (por exemplo, cerca de 4 q uma vez ao dia, cerca de 2 g duas vezes ao dia, cerca de 1 g quatro vezes ao dia, etc.). Por exemplo, doses terapêuticas de mesalazina para pacientes com colite ulcerativa ativa de qualquer doença se estendendo para além de proctite são tipicamente desde cerca de 2 até cerca de 5 g ao dia, incluindo desde cerca de 2,4 até cerca de 4,8 g/dia, com ou sem terapia retal concomitante. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas líquidas orais descritas aqui são formuladas de modo a conterem 2 g de mesalazina em um volume selecionado de cerca de 30 até cerca de 60 mL, ou 60 mL ou menos, 50 mL ou menos, 45 mL ou menos, 40 mL ou menos, 35 mL ou menos, ou 30 mL ou menos. As doses podem ser ajustadas consoante o apropriado para sujeitos pediátricos.

Micropartículas de Aminossalicilato de Liberação Prolongada

[0078] As micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada podem compreender um aminossalicilato formulado em uma matriz de liberação prolongada compreendendo um polímero de liberação prolongada. Polímeros de liberação prolongada adequados para este propósito são conhecidos na técnica e incluem polímeros hidrofóbicos com perfis de solubilidade que são substancialmente planos ao longo do pH fisiológico (por exemplo, ao longo de pH 1-7,5).

Polímeros de liberação prolongada típicos usados para este propósito incluem polímeros hidrofóbicos como éteres de celulose, como etilcelulose, acetato de celulose, acetato butirato de celulose e similares; ésteres de polivinila como acetato de polivinila, ésteres de ácido poliacrílico, polímeros metacrílicos e acrilato (tipos independentes do pH); polímeros neutros de éster de ácido metacrílico, copolímeros álcool polivinílico-anidrido maleico e similares; copolímeros acrilato de etila-metacrilato de metila; copolímeros de metacrilato de aminoalquila; e suas misturas. Em modalidades específicas, polímeros de liberação prolongada adequados incluem os comercializados pela Evonik Industries com a marca registrada Eudragito, incluindo Eudragito RL e Eudragito RS, que são copolímeros de acrilato de etila, metacrilato de metila e um baixo teor de éster de ácido metacrílico com grupos amônio quaternário presentes como sais que tornam os polímeros permeáveis. Em modalidades específicas, o polímero de liberação prolongada é um ou mais selecionados de polímeros de acetato de celulose, copolímeros de acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou ácido metacrílico, polímeros de etilcelulose, e polímeros de acetato butirato de celulose. Polímeros de acetato de celulose exemplificativos são acetato de celulose e acetato butirato de celulose.

[0079] As micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada não revestidas podem compreender aminossalicilato em uma quantidade desde cerca de 30 até cerca de 60% em peso, ou cerca de 60% em peso ou menos, cerca de 55% em peso ou menos, cerca de 50% em peso ou menos, cerca de 45% em peso ou menos, cerca de 40% em peso ou menos, cerca de 35% em peso ou menos, cerca de 30% em peso ou menos, com base no peso não revestido das micropartículas de liberação prolongada.

[0080] Em modalidades específicas, o aminossalicilato das micropartículas de liberação prolongada é mesalazina e está presente em uma quantidade desde cerca de 30 até cerca de 60% em peso, com base no peso não revestido das micropartículas de liberação prolongada, incluindo desde 35% até 55% em peso, incluindo 50% em peso.

[0081] As micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada podem ser preparadas por um processo descrito abaixo. Em algumas modalidades, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada são dimensionadas de modo que, depois de serem dotadas de um revestimento de liberação retardada como discutido abaixo, tenham um tamanho das partículas Dx90 < 200 um, tal como desde cerca de 100 um até cerca de 200 um, incluindo < 200 um, € 150 um ou € 100 um. Por exemplo, em algumas modalidades, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada têm um tamanho das partículas Dx90 < 150 um, tal como desde cerca de 50 um até cerca de 150 um, incluindo < 150 um, e < 100 um.

Micropartículas de Aminossalicilato de Liberação Retardada/Prolongada

[0082] As micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada descritas aqui podem ser dotadas de um revestimento de liberação retardada. Tais micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada revestidas também são referidas aqui como micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada.

[0083] Em modalidades específicas, o revestimento de liberação retardada é um revestimento entérico, por exemplo, um revestimento cuja solubilidade varia com o pH e é planejado para se dissolver a um pH associado ao sítio- alvo da atividade, como o trato gastrointestinal inferior, como um pH de cerca de 5,5 ou maior, incluindo um pH de cerca de 7 ou maior.

[0084] Polímeros de liberação retardada adequados para revestimentos entéricos são conhecidos na técnica, e incluem copolímeros de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de polivinila, acetato trimelitato de celulose, carboximetiletilcelulose e goma-laca. Polímeros entéricos comercialmente disponíveis incluem os comercializados pela Evonik Industries com a marca registrada Eudragito, incluindo Eudragito L (poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1), e Eudragito S (poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2). Por exemplo, é relatado que Eudragitoe L 30 D-55 (poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etila) 1:1) e Eudragito L-100-55 (poli(ácido metacrílico-co- acrilato de etila) 1:1) se dissolvem acima de pH 5,5, é relatado que Eudragite L 100 (poli(ácido metacrílico-co- metacrilato de metila) 1:1) e Eudragito L 12,5 (poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1) se dissolvem acima de pH 6,0, e é relatado que Eudragito S 100 (poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2), Eudragito S 12,5 (poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2) e Eudragito FS 30D (poli(acrilato de metila-co-metacrilato de metila-co-ácido metacrílico) 7:3:1) se dissolvem acima de pH

7,0. Outro polímero entérico comercialmente disponível é comercializado pela ShinEtsu como AQOATG (acetato succinato de hipromelose).

[0085] Revestimentos entéricos dependentes do pH podem incluir um único polímero entérico ou uma mistura de polímeros entéricos. As quantidades relativas dos polímeros entéricos no revestimento de liberação retardada e a espessura do revestimento que é aplicado sobre as micropartículas podem ser independentemente selecionadas para alcançar liberação no pH pretendido, por exemplo, no sítio pretendido do trato gastrointestinal. Por exemplo, o(s) polímero(s) pode(m) ser selecionado(s) e combinado (s) em quantidades relativas e aplicado(s) a uma espessura para alcançar dissolução ao pH-alvo, por exemplo, em um pH de cerca de 5,5 ou um pH de cerca de 7 ou maior.

[0086] O revestimento de liberação retardada pode incluir um único polímero de liberação retardada ou uma mistura de polímeros de liberação retardada, incluindo qualquer um ou mais dos polímeros entéricos discutidos acima. A identidade e quantidades relativas dos polímeros de liberação retardada no revestimento de liberação retardada e a espessura na qual o revestimento é aplicado sobre as micropartículas podem ser independentemente selecionadas para alcançar liberação no pH pretendido, ou para obter outras propriedades desejadas, como estabilidade.

[0087] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada é aplicado a um ganho de peso desde cerca de 75% até cerca de 125%, com base no peso das micropartículas não revestidas, incluindo um ganho de peso de cerca de 100%.

[0088] Em modalidades específicas, o revestimento de liberação retardada compreende um ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila (como Eudragito L 100 e/ou Eudragito S 100), copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila (como Eudragite L 30 D), copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila, e ácido metacrílico (como Eudragito FS 30D), polímeros de acetato ftalato de celulose, polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

[0089] Em modalidades específicas, o revestimento de liberação retardada compreende dois ou mais polímeros de liberação retardada, como dois ou mais selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila (como Eudragito L 100 e Eudragitoe S 100), copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila (como Eudragito L 30 D), copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila, e ácido metacrílico (como Eudragito FS 30D), polímeros de acetato ftalato de celulose, polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose. Como notado acima, as quantidades relativas de cada um podem ser selecionadas para obter propriedades específicas. Por exemplo, quando dois polímeros são usados, podem ser usados em quantidades relativas variando desde cerca de 1:99 até cerca de 99:1, desde cerca de 5:95 até cerca de 95:5, desde cerca de 10:90 até cerca de 90:10, desde cerca de 20:80 até cerca de 80:20; desde cerca de 25:75 até cerca de 75:25, desde cerca de

33,3:66,7 até cerca de 66,7:33,3, desde cerca de 40:60 até cerca de 60:40, ou cerca de 1:1.

[0090] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada compreende um primeiro polímero de liberação retardada e um segundo polímero de liberação retardada, ambos selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila (como Eudragito L 100 e Eudragito S 100). Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada compreende poli(ácido metacrílico-co- metacrilato de metila) 1:1 (como Eudragite L 100) e poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2 (como Eudragito S 100). Como notado acima, as quantidades relativas de cada um podem ser selecionadas para obter propriedades específicas. Por exemplo, o primeiro e segundo polímeros de liberação retardada podem ser usados em quantidades relativas variando desde cerca de 1:99 até cerca de 99:1, desde cerca de 5:95 até cerca de 95:5, desde cerca de 10:90 até cerca de 90:10, desde cerca de 20:80 até cerca de 80:20; desde cerca de 25:75 até cerca de 75:25, desde cerca de 33,3:66,7 até cerca de 66,7:33,3, desde cerca de 40:60 até cerca de 60:40, ou cerca de 1:1.

[0091] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada compreende poli(ácido metacrílico-co- metacrilato de metila) 1:1 (como Eudragite L 100) e poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2 (como Eudragito S 100) em uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada compreende poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 (como Eudragite L 100) e poli(ácido metacrílico-co- metacrilato de metila) 1:2 (como Eudragitê S 100) em uma razão desde cerca de 20:80 até cerca de 80:20, como cerca de 80% de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 (como Eudragitê L 100) e 20% de poli(ácido metacrílico-co- metacrilato de metila) 1:2 (como Eudragito S 100), com base nos pesos totais dos dois polímeros.

[0092] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada é proporcionado como uma única camada de revestimento, que pode compreender um ou mais polímeros de liberação retardada como discutido acima. Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada é proporcionado como múltiplas camadas de revestimento, como duas, ou três, ou mais, camadas de revestimento, em que cada uma pode compreender um ou mais polímeros de liberação retardada como discutido acima, e em que cada uma pode ser aplicada a uma espessura do revestimento (ou % de ganho de peso) selecionada para alcançar propriedades desejadas.

[0093] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada é um revestimento em bicamada no qual uma primeira camada compreende primeiro(s) polímero(s) de liberação retardada e uma segunda camada compreende segundo(s) polímero(s) de liberação retardada. Em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada é um revestimento em bicamada no qual uma primeira camada compreende um primeiro polímero de liberação retardada e uma segunda camada compreende segundo polímero de liberação retardada, ambos selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila (como Eudragito L 100 e Eudragito S 100). Em algumas modalidades, o primeiro polímero de liberação retardada compreende ou é poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 (como Eudragito L

100) e o segundo polímero compreende ou é poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2 (como Eudragito S 100). Como notado acima, as quantidades relativas de cada um podem ser selecionadas para obter propriedades específicas. Por exemplo, a primeira e segunda camadas podem ser aplicadas em quantidades relativas variando desde cerca de 1:99 até cerca de 99:1, desde cerca de 5:95 até cerca de 95:5, desde cerca de 10:90 até cerca de 90:10, desde cerca de 20:80 até cerca de 80:20; desde cerca de 25:75 até cerca de 75:25, desde cerca de 33,3:66,7 até cerca de 66,7:33,3, desde cerca de 40:60 até cerca de 60:40, ou cerca de 1:1.

[0094] Em algumas modalidades, a primeira camada de liberação retardada compreende ou consiste em poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 (como Eudragito L 100) aplicado a um ganho de peso de cerca de 80% relativamente às micropartículas de liberação prolongada e a segunda camada compreende ou consiste em poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2 (como Eudragito S 100) aplicado a um ganho de peso de cerca de 20% relativamente às micropartículas de liberação prolongada. Em algumas “modalidades, a primeira camada de liberação retardada compreende ou consiste em poli (ácido metacrílico- co-metacrilato de metila) 1:1 (como Eudragiteêe L 100) e a segunda camada compreende ou consiste em poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2 (como Eudragito S 100), em que as duas camadas são aplicadas a uma razão de cerca de 1:1.

[0095] Qualquer revestimento descrito aqui também pode incluir um agente anti-pegajosidade e/ou um plastificante. Agentes anti-pegajosidade típicos usados para este propósito incluem um ou mais de talco, dióxido de silício coloidal, silicato de alumínio e magnésio e estearato de cálcio. Em modalidades específicas, um revestimento inclui talco. Plastificantes típicos usados para este propósito incluem plastificantes insolúveis em água como um ou mais de citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, óleo de rícino, monoglicerídeos diacetilados, sebaçato de dibutila, ftalato de dietila, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila e estearilfumarato de sódio. Em algumas modalidades, um revestimento inclui um plastificante, como sebaçato de dibutila ou citrato de acetiltributila.

[0096] Em modalidades específicas, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada (isto é, as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada) têm um tamanho das partículas Dx90 < 250 um, tal como desde cerca de 100 um até cerca de 250 um, incluindo < 250 um, < 200 um, < 150 um, ou € 100 um.

[0097] Em algumas modalidades, as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada exibem um perfil de dissolução in vitro de modo que, quando sujeitas ao teste de dissolução in vitro de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas, as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada exibem substancialmente nenhuma liberação de aminossalicilato a pH 1,2, e liberam substancialmente todo o aminossalicilato em um período de cerca de 3 até cerca de 8 horas, ou em um período de cerca de 3 até cerca de 7 horas, a pH 7. Como usado aqui, liberação de "substancialmente todo" o aminossalicilato se relaciona com pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou 100% de liberação, em peso. Transportador Líquido

[0098] Como notado acima, nas composições farmacêuticas líquidas orais como descritas aqui, as micropartículas são suspensas em um transportador líquido aquoso. O transportador líquido descrito aqui pode ser usado para formular outros particulados, incluindo micropartículas compreendendo outros agentes ativos.

[0099] os transportadores líquidos aquosos descritos aqui incluem tipicamente um agente tixotrópico e um agente espessante. Agentes tixotrópicos adequados são conhecidos na técnica, e incluem produtos de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, como os comercializados com a marca registrada Avicel6 pela FMC BioPolymer, como Avicelod RC 591. Agentes espessantes adequados são conhecidos na técnica e incluem goma xantana, alginato de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, tragacanto, bentonita, carragenana, goma guar, dióxido de silício coloidal, e polímeros carbopol.

[0100] A identidade e quantidades do agente tixotrópico e agente espessante podem ser independentemente selecionadas e ajustadas para alcançar a viscosidade, fluidez e propriedades tixotrópicas desejadas do transportador líquido. Por exemplo, os componentes podem ser selecionados de modo que o transportador líquido exiba viscosidade suficiente para suspender a(s) substância(s particulada(s) ao longo de um período de armazenamento e ao mesmo tempo mantendo a derramabilidade da suspensão. Em algumas modalidades, os componentes são selecionados de modo que o transportador líquido exiba viscosidade suficiente para suspender uniformemente aís) substância (s) particulada(s), de modo que, quando a composição está em um recipiente, exista <50%, <40%, <30%, <20%, ou <10% de variância da concentração de particulados da composição no topo versus na base do recipiente.

[0101] Em modalidades específicas, o agente tixotrópico é ou inclui um produto de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica como AvicelO RC

591. Em modalidades específicas, o agente espessante é ou inclui goma xantana.

[0102] Em modalidades específicas, o agente tixotrópico compreende desde cerca de 0,05% p/p até cerca de 2% p/p, ou desde cerca de 0,1% p/p até cerca de 1,5% p/p, com base no peso total do transportador líquido.

[0103] Em modalidades específicas, o agente espessante pode compreender desde cerca de 0,01% p/p até cerca de 1% p/p, ou desde cerca de 0,05% p/p até cerca de 0,15% p/p, do transportador líquido, com base no peso total do transportador líquido.

[0104] O transportador líquido pode incluir adicionalmente outros componentes para além de agentes tixotrópicos e agentes espessantes, como antioxidantes, agentes quelantes, conservantes, edulcorantes, agentes de ajustamento do pH, corantes, agentes aromatizantes e água.

[0105] Exemplos não limitadores de antioxidantes incluem glutationa, quinolinas, polifenóis, carotenoides,

metabissulfito de sódio, succinato de tocoferol, galato de propila, hidroxitolueno —butilado, butil-hidroxianisol, flavonoides, e uma fonte de vitamina C. Exemplos não limitadores de fontes de vitamina C podem incluir ácido ascórbico; palmitato de ascorbila; L-ascorbato dipalmitato; L-ascorbato-2-sulfato de sódio; um sal ascórbico, como ascorbato de sódio, potássio, ou cálcio; e suas misturas. Em modalidades específicas, o antioxidante é ou inclui metabissulfito de sódio.

[0106] Exemplos não limitadores de agentes quelantes incluem ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) e ácido cítrico, seus hidratos, seus sais, e hidratos dos seus sais. Exemplos de tais agentes quelantes incluem sal dissódico do ácido etilenodiaminotetra-acético, sal dissódico do ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado e ácido cítrico mono-hidratado. Várias combinações de agentes quelantes podem ser usadas, se desejado. Em modalidades específicas, o agente quelante é ou inclui EDTA dissódico.

[0107] Exemplos não limitadores de conservantes incluem benzoatos de C17 até C15s alquila, p-hidroxibenzoatos de alquila, extrato de aloé vera, ácido ascórbico, cloreto de benzalcônio, ácido benzoico, ésteres do ácido benzoico de Cs até C15s álcoois, hidroxitolueno butilado, óleo de rícino, álcoois cetílicos, clorocresol, ácido cítrico, manteiga de cacau, óleo de coco, diazolidinilureia, adipato de di- isopropila, dimetilpolissiloxano, DMDM hidantoína, etanol, ácidos graxos, álcoois graxos, álcool hexadecílico, ésteres hidroxibenzoato, butilcarbamato de iodopropinila, iso- nonanoato de isononila, óleo de jojoba, óleo de lanolina,

metilparabeno, óleo mineral, ácido oleico, azeite, poliéteres, éter de butila de polioxipropileno, éter de cetila de polioxipropileno, sorbato de potássio, óleos de silicone, propionato de sódio, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito dissódico, ácido sórbico, ácido graxo esteárico, vitamina E, acetato de vitamina E e seus derivados, ésteres, sais e misturas. Em modalidades específicas, o conservante é ou inclui benzoato de sódio.

[0108] Exemplos não limitadores de edulcorantes incluem rebaudiosídeo A, rebaudiosídeo B, rebaudiosídeo C, rebaudiosídeo D, rebaudiosídeo E, rebaudiosídeo F, dulcosídeo A, dulcosídeo B, rubusosídeo, estévia, esteviosídeo, mogrosídeo IV, mogrosídeo V, edulcorante de Luo Han Guo, siamenosídeo, monatina e seus sais (monatina SS, RR, RS, SR), curculina, ácido glicirrízico e seus sais, taumatina, monelina, mabinlina, brazeína, hernandulcina, filodulcina, glicifilina, floridzina, trilobatina, baiunosídeo, osladina, polipodosídeo A, pterocariosídeo A, pterocariosídeo B, mucuroziosídeo, flomisosídeo I, periandrina TI, abrsosídeo A, ciclocariosídeo I, sucralose, acessulfame potássico e outros sais, aspartame, alitame, sacarina, neo-hesperidina di-hidrochalcona, ciclamato, neotame, éster de l-metila de N-[N-[3-(3-hidroxi-4- metoxifenil)propil]-L-a-aspartil]-L-fenilalanina, éster de l1-metila de N- [N- [3- (3-hidroxi-4- metoxifenil)-3-metilbutil]-L-a-aspartil]-L-fenilalanina, éster de l-metila de N-[N-[3- (3-metoxi-4- hidroxifenil)propil]-L-a-aspartil]-L-fenilalanina, e seus sais e combinações. Em modalidades específicas, o edulcorante é ou inclui sucralose.

[0109] Exemplos não limitadores de agentes de ajustamento do pH incluem agentes acidificantes como tampões acetato, tampões benzoato, tampões borato, tampões citrato, tampões di-isopropilamina, ácido clorídrico, tampões de ácido lático, ácido perclórico, tampões fosfato, ácido tartárico, tampões de propionato, ácido cítrico, e suas misturas. Tipicamente, o agente de ajustamento do pH é útil para tamponamento a um pH de cerca de 4-4,5. Em modalidades específicas, o agente de ajustamento do pH é ou inclui ácido cítrico.

[0110] Exemplos não limitadores de corantes incluem pigmentos comercialmente disponíveis como FD&C Azul $1 Laca de Alumínio, FD&C Azul *t$2, outras cores FD&C Azul, dióxido de titânio, óxido de ferro, e/ou suas combinações. Em modalidades específicas, o corante é ou inclui dióxido de titânio.

[0111] Exemplos não limitadores de agentes aromatizantes incluem aroma de bagas, aroma de cerveja-de- raiz, aroma de natas, aroma de chocolate, aroma de hortelã- pimenta, aroma de hortelã, aroma de caramelo, e aroma de gaultéria e suas combinações. Agentes aromatizantes de bagas adequados incluem cereja negra, morango, cereja, mirtilo, framboesa e similares. Em modalidades específicas, o agente aromatizante é ou inclui aroma de caramelo.

[0112] Em modalidades específicas, o transportador líquido inclui alginato de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose,

carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina, tragacanto, goma xantana, bentonita, carragenana, goma guar, dióxido de silício coloidal ou carbopol.

[0113] Em algumas modalidades, o transportador líquido pode compreender um agente tixotrópico, um agente espessante, um antioxidante, um agente quelante, um conservante, um edulcorante, um agente de ajustamento do pH, um corante, um agente aromatizante e água.

[0114] Em algumas modalidades, o transportador líquido pode compreender ou consistir em um agente tixotrópico, um agente espessante, um antioxidante, um agente quelante, um conservante, um edulcorante, um agente de ajustamento do pH, um corante e água.

[0115] Em quaisquer modalidades, o transportador líquido pode ter um pH desde cerca de 4 até cerca de 4,5.

[0116] Em modalidades específicas, o transportador líquido inclui cerca de 1-2% p/p de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica (como AvicelG RC 591), cerca de 0,05-0,2% p/p de goma xantana, cerca de 0,01- 0,04% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1- 0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio, opcionalmente cerca de 0,1-0,3% p/p de aroma de caramelo e água.

[0117] Em modalidades específicas, o transportador líquido inclui cerca de 1-2% p/p de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica (como AvicelGo RC 591), cerca de 0,01-0,2% p/p de goma xantana, cerca de 0,01- 0,04% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03%

p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1- 0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio e água.

[0118] Em modalidades específicas, o transportador líquido inclui cerca de 1-2% p/p de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica (como AvicelG6 RC 591), cerca de 0,05-0,20% p/p de goma xantana, cerca de 0,05- 0,25% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1- 0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio e água.

Composições Farmacêuticas Orais Líquidas

[0119] Como notado acima, de acordo com modalidades específicas, são proporcionadas composições farmacêuticas líquidas orais compreendendo uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada (também referidas como "micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada"), suspensas em um transportador líquido aquoso, formuladas para administração oral. As micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada podem ser quaisquer micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada de acordo com a descrição acima. O transportador líquido aquoso pode ser qualquer transportador líquido aquoso de acordo com a descrição acima.

[0120] Em algumas modalidades, o pH da composição farmacêutica líquida oral é menor do que cerca de 5,

incluindo menor do que 5, desde cerca de 4 até cerca de 5, desde cerca de 4 até cerca de 4,5, desde 4 até 4,5, cerca de 4, cerca de 4,5, 4 ou 5.

[0121] Em algumas modalidades, o pH da composição farmacêutica líquida oral é selecionado e controlado de modo que qualquer revestimento de liberação retardada dependente do pH aplicado sobre as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada seja substancialmente insolúvel a esse pH. Por exemplo, se as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada forem dotadas de um revestimento de liberação retardada dependente do pH que é substancialmente insolúvel a um pH de cerca de 5 ou menor, o pH da composição farmacêutica líquida oral pode ser selecionado e controlado de modo a ser cerca de 5 ou menor, incluindo menor do que 5, desde cerca de 4 até cerca de 4,5, desde 4 até 4,5, cerca de 4, cerca de 4,5, 4 ou 5.

[0122] Em modalidades específicas, uma composição farmacêutica líquida oral é formulada para proporcionar 2 g de aminossalicilato em um volume de cerca de 30-60 mL, ou em 60 mL ou menos, 55 mL ou menos, 50 mL ou menos, 45 mL ou menos, 40 mL ou menos, 35 mL ou menos, ou 30 mL ou menos, tal como em 60 mL, 55 mL, 50 mL, 45 mL, 40 mL, 35 mL, 30 mL ou 25 mL.

[0123] Em modalidades específicas, a composição farmacêutica líquida oral é formulada para proporcionar 2 g de mesalazina em um volume de cerca de 30-60 mL, ou em 60 mL ou menos, 55 mL ou menos, 50 mL ou menos, 45 mL ou menos, 40 mL ou menos, 35 mL ou menos, ou 30 mL ou menos, tal como em 60 mL, 55 mL, 50 mL, 45 mL, 40 mL, 35 mL, 30 mL ou 25 mL.

[0124] Em modalidades específicas, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-8% p/p de aminossalicilato, cerca de 4-8% p/p de (poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2), cerca de 5-12% p/p de acetato de celulose, cerca de 0,8-1,2% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

[0125] Em outras modalidades específicas, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 2- 6% p/p de aminossalicilato, cerca de 6-10% p/p de (poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2), cerca de 5-12% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,8-1,2% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

[0126] Em outras modalidades específicas, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 2- 6% p/p de aminossalicilato, cerca de 1-10% p/p de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 1-10% p/p de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 1-10% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,5-2% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,2% p/p de goma xantana e água.

[0127] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-5% p/p de aminossalicilato, cerca de 3,0-8,0% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 3-8% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 3-8% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,5-1,5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

[0128] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-5% p/p de aminossalicilato, cerca de 4-15% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 1-5% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 3-9% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,5-1,5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

[0129] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-5% p/p de aminossalicilato, cerca de 3% p/p de poli (ácido metacrílico- co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 3% p/p de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 3,5% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 1% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,1% p/p de goma xantana e água.

[0130] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-5% p/p de aminossalicilato, cerca de 4% p/p de poli (ácido metacrílico- co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 4% p/p de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 4% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 1% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,1% p/p de goma xantana e água.

[0131] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-5% p/p de aminossalicilato, cerca de 8% p/p de poli (ácido metacrílico- co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 8% p/p de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 8% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 1% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05% p/p de goma xantana e água.

[0132] Em outras modalidades específicas, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4- 5% p/p de aminossalicilato, cerca de 2-15% p/p de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 0,5-5% p/p de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 2-10% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,5-1,5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,01- 0,15% p/p de goma xantana e água. Em outras modalidades específicas, a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-5% p/p de aminossalicilato, cerca de 5-13% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 1-3% p/p de poli (ácido metacrílico-co- metacrilato de metila) 1:2, cerca de 4-8% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,9-1,1% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,07-0,09% p/p de goma xantana e água.

[0133] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida oral exibe um perfil de dissolução in vitro de modo que, quando sujeita a um teste de dissolução in vitro de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas, a composição exibe substancialmente nenhuma liberação de aminossalicilato a pH 1,2, e libera substancialmente todo o aminossalicilato em um período de cerca de 3 até cerca de 8 horas, ou em um período de cerca de 3 até cerca de 7 horas, a pH 7. Como usado aqui, liberação de "substancialmente todo" o aminossalicilato se relaciona com pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou 100% de liberação, em peso.

[0134] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui é estável durante pelo menos 1 ano ou pelo menos 2 anos quando armazenada a 25 “ºC e 60% de umidade relativa.

[0135] Em algumas modalidades, após armazenamento durante 2 anos a 25 ºC e 60% de umidade relativa, uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui exibe um perfil de dissolução in vitro de modo que, quando sujeita a um teste de dissolução in vitro de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas, a composição farmacêutica líquida oral exibe substancialmente nenhuma liberação de aminossalicilato a pH 1,2, e libera substancialmente todo o aminossalicilato em um período de cerca de 3 até cerca de 8 horas a pH 7. Como usado aqui, liberação de "substancialmente todo" o aminossalicilato se relaciona com pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou 100% de liberação, em peso.

[0136] Em algumas modalidades, após armazenamento durante 2 anos a 25 ºC e 60% de umidade relativa, a quantidade de aminossalicilato que se degrada na composição farmacêutica líquida oral é menor do que 3% em peso da quantidade original de aminossalicilato na composição. Em algumas modalidades, após armazenamento durante 2 anos a 25 ºC e 60% de umidade relativa, a quantidade de aminossalicilato presente nas micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada da composição farmacêutica líquida oral difere em não mais do que 3% em peso da quantidade original.

Métodos de Fabricação

[0137] Também são proporcionados aqui processos para fabricar as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada, micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, transportador líquido, e composições farmacêuticas líquidas orais como descritas aqui.

[0138] Em geral, micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada podem ser preparadas por um processo de evaporação de solvente de uma emulsão. Processos de evaporação de solvente de uma emulsão para fabricar partículas contendo fármaco são conhecidos na técnica, mas até à data não foram descritos para micropartículas como descritas aqui, ou para micropartículas contendo uma proporção elevada de um aminossalicilato como descrito aqui.

[0139] Em modalidades específicas, o processo de evaporação de solvente de uma emulsão compreende dispersar um aminossalicilato em uma solução compreendendo um polímero de liberação prolongada para obter uma fase dispersa, emulsificar a fase dispersa em um solvente imiscível, e evaporar o solvente da fase dispersa, para obter uma pluralidade das micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada compreendendo o aminossalicilato em uma matriz compreendendo o polímero de liberação prolongada.

[0140] Em modalidades específicas, o polímero de liberação prolongada é qualquer um ou mais dos polímeros de liberação prolongada descritos acima e é preparado em uma solução compreendendo qualquer solvente adequado, tal como acetonitrila e/ou diclorometano.

[0141] Em modalidades específicas, o solvente imiscível inclui componentes tipicamente usados para a fase oleosa em uma evaporação de solvente de uma emulsão, como parafina líquida e água e um tensoativo. Em outras modalidades específicas, o solvente imiscível tem caráter aquoso e inclui álcool polivinílico (por exemplo, álcool polivinílico 4-88) e água.

[0142] Outros detalhes de um processo de evaporação de solvente de uma emulsão útil para fabricar micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada como descritas aqui são ilustrados nos exemplos abaixo.

[0143] Em algumas modalidades, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada têm um tamanho de modo que, depois de serem dotadas de um revestimento de liberação retardada como discutido abaixo, têm um tamanho das partículas Dx90 < 250 um, tal como desde cerca de 100 um até cerca de 250 um, incluindo € 250 um, <€ 200 um, , <€ 150 um, e <€ 100 um. Por exemplo, em algumas modalidades, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada têm um tamanho das partículas Dx90 < 150 um, tal como desde cerca de 50 um até cerca de 150 um, incluindo <€ 150 um, e < 100 um.

[0144] Como notado acima, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada podem ser dotadas de um revestimento de liberação retardada. O revestimento de liberação retardada pode ser proporcionado por qualquer processo adequado, incluindo um processo de evaporação de solvente de uma emulsão ou um processo de revestimento em leito fluido.

[0145] Em modalidades específicas, o revestimento de liberação retardada é proporcionado usando um processo de evaporação de solvente de uma emulsão que compreende dispersar as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada em uma solução compreendendo polímero de liberação retardada para obter uma fase dispersa, emulsificar a fase dispersa em um solvente imiscível, e evaporar o solvente da fase dispersa, para obter uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada com um revestimento de liberação retardada.

[0146] Em modalidades específicas, o polímero de liberação retardada é qualquer um ou mais dos polímeros de liberação retardada descritos acima e é preparado em uma solução compreendendo qualquer solvente adequado, tal como etanol.

[0147] Em modalidades específicas, o solvente imiscível inclui componentes tipicamente usados para a fase oleosa em uma evaporação de solvente de uma emulsão, tal como parafina líquida e um tensoativo.

[0148] Outros detalhes de um processo de evaporação de solvente de uma emulsão útil para proporcionar um revestimento de liberação retardada sobre micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada como descrito aqui são ilustrados nos exemplos abaixo.

[0149] Em outras modalidades específicas, O revestimento de liberação retardada é proporcionado usando um processo de revestimento em leito fluido. O processo de revestimento em leito fluido pode ser controlado para proporcionar um ganho de peso do revestimento eficaz para alcançar um nível-alvo de liberação dependente do pH. Por exemplo, um ganho de peso do revestimento mais elevado está geralmente associado a maior resistência à liberação a um pH abaixo do pH ao qual o revestimento é solúvel. Por exemplo, um ou mais polímeros de liberação retardada podem ser dissolvidos em uma solução e revestidos por pulverização sobre micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada em um aparelho de revestimento de leito fluido. Adicional ou alternativamente, como discutido acima, em algumas modalidades, o revestimento de liberação retardada é proporcionado como mais do que uma camada, cada uma das quais é aplicada sequencialmente, opcionalmente secando uma camada antes de a camada seguinte ser aplicada.

[0150] Em modalidades específicas, o revestimento de liberação retardada é proporcionado usando um processo de revestimento em leito fluido que compreende dissolver um ou mais polímeros de liberação retardada em um solvente adequado para obter uma solução de polímero de liberação retardada, e revestir por pulverização as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada com a solução do polímero de liberação retardada em um aparelho de revestimento de leito fluido para obter uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada com um revestimento de liberação retardada. Em algumas modalidades, o solvente adequado compreende acetona, etanol, água, ou uma mistura destes. Em algumas modalidades, um agente anti-pegajosidade e/ou um plastificante é adicionado à solução do polímero de liberação retardada. Em algumas modalidades, o agente anti-pegajosidade é talco. Em algumas modalidades, o plastificante é sebaçato de dibutila. Em algumas modalidades, um segundo revestimento de liberação retardada compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada é aplicado nas micropartículas revestidas com polímero de liberação retardada, para proporcionar um revestimento de liberação retardada em bicamada.

[0151] Opcionalmente, micropartículas revestidas com polímero de liberação retardada podem ser curadas, como em um forno, para obter micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, tal como antes de serem formuladas em um transportador líquido. Em algumas modalidades, a cura é efetuada em um forno. Em algumas modalidades, a temperatura da cura vai desde cerca de 30 “ºC até cerca de 150 ºC, como desde cerca de 50 “C até cerca de 100 ºC. Em algumas modalidades, o tempo de cura vai desde cerca de 6 horas até cerca de 48 horas, como desde cerca de 16 horas até cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a cura é efetuada a uma umidade relativa desde cerca de 50% de UR até cerca de 75% de UR. Em algumas modalidades, as micropartículas revestidas são curadas em um forno a 100 “ºC durante 16 horas. Em algumas modalidades, as micropartículas revestidas são curadas em um forno a 50 ºC/75% de UR durante 24 horas. Em algumas modalidades, a cura melhora a estabilidade das micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada.

[0152] Em algumas modalidades, as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada têm um tamanho das partículas Dx90 < 250 um, como discutido acima. Isto é, as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada têm um tamanho das partículas Dx90 desde cerca de 100 um até cerca de 250 um, ou <€ 250 um, < 200 um, < 150 um, ou <€ 100 um.

[0153] Em geral, um transportador líquido aquoso como descrito aqui pode ser preparado por combinação, mistura e/ou mescla dos componentes em qualquer ordem adequada. Em modalidades específicas, o agente tixotrópico e agente espessante são adicionados a água sob agitação e homogeneizados, e então os outros componentes são adicionados sob agitação. Em outras modalidades, o agente tixotrópico é adicionado a água sob agitação e homogeneizado, e então o agente espessante é aí misturado e homogeneizado. Após a homogeneização, outros componentes são adicionados e homogeneizados. Processos adequados para fabricar um transportador líquido aquoso como descrito aqui são ilustrados nos exemplos abaixo.

[0154] Em geral, uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui pode ser preparada por suspensão de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada em um transportador líquido como descrito aqui. Em algumas modalidades, O processo compreende (a) preparar uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada; (b) proporcionar um revestimento de liberação retardada sobre as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada para obter a pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada; e (c) suspender a pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada em um transportador líquido. Em algumas modalidades, o processo compreende adicionalmente, antes do passo (c), peneirar as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada para selecionar micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada tendo um tamanho das partículas Dx90 desde cerca de 100 um até cerca de 250 um, ou € 250 um, <€ 200 um, <€ 150 um, ou € 100 um, e realizar o passo (c) nas micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada selecionadas. Em modalidades específicas, o passo (b) compreende adicionalmente curar as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada. Em modalidades específicas, o passo (c) compreende adicionar micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada ao transportador líquido e misturar extensamente o sistema.

[0155] Processos adequados para fabricar uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui são ilustrados nos exemplos abaixo.

Métodos Terapêuticos

[0156] Também são proporcionados aqui métodos de administração de um aminossalicilato a um sujeito necessitado, compreendendo administrar oralmente ao sujeito uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui. O sujeito pode estar sofrendo de ou em risco de desenvolver doença inflamatória do intestino, incluindo colite ulcerativa ou doença de Crohn. O sujeito pode estar sofrendo de doença inflamatória do intestino ativa ou pode estar em remissão. Assim, tratar um sujeito inclui reduzir os sintomas e/ou duração de doença inflamatória do intestino ativa e aumentar a extensão de períodos de remissão (por exemplo reduzir a probabilidade de exacerbações).

[0157] Também são proporcionados aqui métodos de tratamento de doença inflamatória do intestino, incluindo colite ulcerativa ou doença de Crohn, compreendendo administrar oralmente a um sujeito necessitado “uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui. Como notado acima, um sujeito adequado pode estar sofrendo de uma ou mais de colite ulcerativa, pancolite, colite extensa, ileíte retrógrada, e/ou uma ou mais de doença de Crohn, doença ileal, doença ileocolônica e doença colônica.

[0158] Os métodos podem compreender administrar a composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui uma ou mais vezes ao dia, como uma, duas, três, quatro, cinco, ou mais vezes ao dia.

[0159] Também são proporcionados usos de um aminossalicilato na preparação de um medicamento para administrar oralmente aminossalicilato a um sujeito necessitado, em que o medicamento compreende uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui. Também são proporcionados usos de aminossalicilato na preparação de um medicamento para tratar doença inflamatória do intestino, como colite ulcerativa e doença de Crohn ligeira até moderada, em que o medicamento compreende uma composição farmacêutica líquida oral como descrita aqui.

[0160] Também são proporcionadas composições farmacêuticas líquidas orais como descritas aqui para administrar oralmente aminossalicilato a um sujeito necessitado. Também são proporcionadas composições farmacêuticas líquidas orais como descritas aqui para tratar doença inflamatória do intestino, tal como colite ulcerativa e doença de Crohn ligeira até moderada.

[0161] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas líquidas orais descritas aqui proporcionam liberação seletiva de um aminossalicilato em uma região específica do trato digestivo (por exemplo, o íleo ou cólon distal). Por exemplo, composições farmacêuticas líquidas orais como descritas aqui podem, após administração oral, liberar a maior parte do seu agente ativo no íleo e/ou cólon distais, tal como não liberando mais do que 25% p/p, mais do que 30% p/p, mais do que cerca de 40% p/p, ou mais do que cerca de 50% p/p da quantidade total de agente ativo até a composição alcançar essa região específica do trato digestivo, e/ou liberando mais do que cerca de 50% p/p, mais do que cerca de 60% p/p, mais do que cerca de 70% p/p ou mais do que cerca de 75% p/p da quantidade total de agente ativo presente na composição nessa região do trato digestivo.

EXEMPLOS

[0162] Os seguintes exemplos específicos são incluídos como ilustração das composições descritas aqui. Estes exemplos não pretendem, de modo nenhum, limitar o escopo da revelação. Outros aspectos da revelação serão claros para os peritos na técnica à qual pertence a revelação.

[0163] Os seguintes procedimentos podem ser usados para produzir composições e produtos farmacêuticos em dose unitária descritos acima.

Exemplo 1A: Micropartículas de Aminossalicilato de Liberação Prolongada

[0164] Micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada descritas aqui podem ser preparadas por um processo de evaporação de solvente de uma emulsão óleo-

em-óleo. Um processo de evaporação de solvente de uma emulsão exemplificativo é apresentado abaixo.

[0165] Acetato de celulose foi adicionado a acetonitrila e agitado (700 rpm, agitador magnético) até estar completamente dissolvido. Mesalazina foi adicionado à solução de acetato de celulose e agitado (1000 rpm, agitador magnético) para obter uma suspensão uniforme. Uma mistura de parafina líquida contendo tensoativo (oleato de sorbitana, Span6-80) foi preparada e esfriada para -2 ºC a 800 rpm durante 2 horas. A suspensão de mesalazina foi derramada na parafina líquida sob agitação constante (1600 rpm, hélice de velocidade variável) a -2 ºC durante um período de 20 horas, então foi agitada (1000 rpm, hélice de velocidade variável) à temperatura ambiente durante 7 horas para remover acetonitrila, desse modo obtendo micropartículas solidificadas compreendendo mesalazina em uma matriz de acetato de celulose. As micropartículas solidificadas foram filtradas sob vácuo, lavadas, e secas em um forno a 50 “ºC durante 20 horas, para obter micropartículas de mesalazina de liberação prolongada secas. Estes passos são ilustrados na FIG. l1. As quantidades de componentes usadas são apresentadas na tabela abaixo.

Fórmula Material (9) Acetato de celulose 20,00 Mesalazina 13,35 Acetonitrila 286,22 SpanGo 80 16,20 Parafina 2003,60

Água 40,75 Total 2380,00

[0166] O tamanho das partículas de quatro lotes de micropartículas de mesalazina de liberação prolongada preparadas como descrito acima foi avaliado por difração a laser. Os resultados são relatados abaixo.

Distribuição do Tamanho das Partículas de Micropartículas LP Lote * Dx90 um 1 64,8 80,2 98,4 2 63,3 77,4 294,3 3 60,6 73,8 90,4 4 61,8 75,3 92,0

[0167] Um processo similar pode ser usado para preparar outras micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada usando diferentes polímeros de liberação prolongada e/ou diferentes aminossalicilatos. Exemplo 1B: Micropartículas de Aminossalicilato de Liberação Prolongada

[0168] Micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada descritas aqui podem ser preparadas por um processo de evaporação de solvente de uma emulsão óleo- em-água. Um processo de evaporação de solvente de uma emulsão exemplificativo é apresentado abaixo.

[0169] Acetato butirato de celulose foi adicionado a diclorometano e agitado (800 rpm, agitador magnético) até estar completamente dissolvido. Mesalazina foi adicionada à solução de acetato butirato de celulose e agitado (800 rpm, agitador magnético) para obter uma suspensão uniforme. Uma solução aquosa contendo emulsificante (álcool polivinílico 4-88) foi preparada. A suspensão de mesalazina foi derramada na solução de álcool polivinílico 4-88 em um reator Chemglass sob agitação constante (200 rpm, hélice de velocidade variável), enquanto circulava (taxa de fluxo de fluido 1 kg/min) através de um homogeneizador (950 rpm) à temperatura ambiente durante um período de 15 minutos. A emulsão foi então transferida para água desionizada pré-esfriada para 10 ºC e agitada (200 rpm, hélice de velocidade variável) a 10 ºC durante 20 horas para remover diclorometano, desse modo obtendo micropartículas solidificadas compreendendo mesalazina em uma matriz de acetato butirato de celulose. As micropartículas solidificadas foram lavadas, filtradas sob vácuo, e secas em um forno a 50 ºC durante 20 horas, para obter micropartículas de mesalazina de liberação prolongada secas. Estes passos são ilustrados na FIG. 2. As quantidades de componentes usadas são apresentadas na tabela abaixo.

mes TE Ingrediente Exemplo 1B mem 16 de celulose (9)

ESSNCES 160 DP (mL) Álcool polivinílico 4-88 (9)

[0170] O tamanho das partículas de quatro lotes de micropartículas de mesalazina de liberação prolongada preparadas como descrito acima foi avaliado por difração a laser. Os resultados são relatados abaixo.

Distribuição do Tamanho das Partículas de Micropartículas LP do Exemplo 1B

ET Exemplo (um) (um) (um)

LL 1A 58,0 90,0 135

[0171] Um processo similar pode ser usado para preparar outras micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada usando diferentes polímeros de liberação prolongada e/ou diferentes aminossalicilatos. Exemplo 2A: Micropartículas de Aminossalicilato de Liberação Retardada/Prolongada

[0172] Micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada descritas aqui podem ser preparadas proporcionando um revestimento de liberação retardada sobre micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada usando um processo de evaporação de solvente de uma emulsão. Um processo de evaporação de solvente de uma emulsão exemplificativo é apresentado abaixo.

[0173] Micropartículas de aminossalicilato (mesalazina) de liberação prolongada preparadas como descrito no Exemplo 1A foram dotadas de um revestimento de liberação retardada compreendido por Eudragito S-100 usando um processo de evaporação de solvente de uma emulsão como descrito no Exemplo 1A. Especificamente, Eudragito S100 foi dissolvido em etanol (700 rpm, agitador magnético). Micropartículas de mesalazina de liberação prolongada foram adicionadas à solução de Eudragito S100 (1000 rpm, agitador magnético) para obter uma suspensão uniforme. Uma mistura de parafina líquida contendo tensoativo (oleato de sorbitana, SpanG-80) foi preparada e esfriada para 10 ºC a 1000 rpm durante 2 horas. A suspensão de micropartículas foi derramada na parafina líquida sob agitação mantida (1400 rpm, hélice de velocidade variável) a 10 ºC durante um período de 20 horas, então agitada (1000 rpm, hélice de velocidade variável) à temperatura ambiente durante 5 horas para remover completamente o etanol, desse modo obtendo micropartículas revestidas solidificadas. As micropartículas solidificadas foram filtradas sob vácuo, lavadas, e secas em um forno a 50 ºC durante 20 horas. Estes passos são ilustrados na FIG. 3. As quantidades relativas e quantidades de lote de componentes usadas são apresentadas na tabela abaixo.

Material (%) (9) Eudragitê S100 0,874 1,00 Micropartículas 2,19 2,50

LP Etanol (teor 6,90 7,88 alcoólico 100%) Spano 80 2,62 3,00 Parafina 87,4 100,0 Total 100

[0174] Foi determinado que o tamanho das partículas de um lote de micropartículas de mesalazina de liberação retardada/prolongada preparadas como descrito acima é: Dx10 = 94,6 um; Dx50 = 151 um; Dx90 = 233 um.

[0175] O perfil de dissolução in vitro de micropartículas de mesalazina de liberação retardada/prolongada preparadas como descrito acima foi avaliado por teste de dissolução in vitro em dois estágios de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas. Os resultados são apresentados na FIG. 4.

[0176] Um processo similar pode ser usado para preparar outras micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada usando diferentes polímeros de liberação retardada e/ou diferentes micropartículas de aminossalicilato.

Exemplo 2B: Micropartículas de Aminossalicilato de Liberação Retardada/Prolongada

[0177] Micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada descritas aqui podem ser preparadas proporcionando um revestimento de liberação retardada sobre micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada usando um processo de revestimento em leito fluido. Um processo exemplificativo de revestimento em leito fluido é apresentado abaixo.

[0178] Micropartículas de aminossalicilato (mesalazina) de liberação prolongada preparadas como descrito no Exemplo 1B foram dotadas de um revestimento de liberação retardada compreendido por Eudragito S-100 usando um processo de revestimento em leito fluido. Especificamente, Eudragit S-1006 foi lentamente adicionado a uma mistura de acetona, etanol e água com agitação. Então, talco e sebaçato de dibutila foram adicionados e a mistura foi agitada durante 10 minutos com um misturador de pé para preparar uma suspensão de polímero de liberação retardada.

[0179] A suspensão de polímero de liberação retardada foi pulverizada sobre micropartículas carregadas em um aparelho de revestimento de leito fluido Mini-Glatt e revestidas a uma temperatura do produto de 25 “ºC. Então, as micropartículas revestidas foram curadas em um forno a 100 ºC durante 16 horas. A composição de micropartículas LR/LP finais (que têm um ganho de peso do revestimento de 100%) é apresentada na tabela abaixo. Composição Material (%) Eudragite S100 50 Micropartículas 50

LP Total 100

[0180] O perfil de dissolução in vitro de micropartículas de mesalazina de liberação retardada/prolongada preparadas como descrito acima foi avaliado por teste de dissolução in vitro em dois estágios de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas. Os resultados são apresentados na FIG. 5.

[0181] Um processo similar pode ser usado para preparar outras micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada usando diferentes polímeros de liberação retardada e/ou diferentes micropartículas de aminossalicilato. Exemplo 2C: Micropartículas de Aminossalicilato de Liberação Retardada/Prolongada

[0182] Micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada descritas aqui podem ser preparadas usando dois polímeros de liberação retardada. Processos de revestimento em leito fluido exemplificativos são apresentados abaixo.

[0183] Micropartículas de aminossalicilato (mesalazina) de liberação prolongada como descritas aqui foram dotadas de um revestimento de uma única camada de liberação retardada compreendendo Eudragito L-100 e Eudragito S-100 em uma razão 1:1 usando um processo de revestimento em leito fluido. Especificamente, Eudragito L- 100 e Eudragito S-100 foram lentamente adicionados a uma mistura de acetona, etanol e água com agitação. Agitação durante 10 minutos com um misturador de pé proporcionou uma solução de polímero de liberação retardada.

[0184] A composição da solução de revestimento usada para preparar micropartículas LR com um revestimento de uma única camada de Eudragite L-100 e Eudragito S-100 (1:1) é proporcionada abaixo: Composição Material (3) Eudragite L100 2,25 Eudragitoe S100 2,25 Água DI 6,50 Acetona 36,65 Etanol 52,35

Total 100

[0185] Micropartículas de aminossalicilato (mesalazina) de liberação prolongada como descritas aqui foram dotadas de um revestimento em bicamada de liberação retardada compreendendo Eudragito L-100 e Eudragito S-100 a uma razão 80:20 usando um processo de revestimento em leito fluido. Cada revestimento (Eudragito L-100 ou Eudragito S- 100) foi preparado como descrito acima.

[0186] As composições das soluções de revestimento usadas para preparar o revestimento em bicamada são proporcionadas abaixo: Eudragito L- | Eudragito sS- 100 80% de 100 20% de ganho de ganho de peso peso Composição Composição Material (%) (%) Eudragitêe L100 4,5 N/A Eudragito S100 N/A 4,5 Água DI 6,50 6,50 Acetona 36,65 36,65 Etanol 52,35 52,35 Total 100 100

[0187] As suspensões de polímero de liberação retardada como descritas acima foram pulverizadas sobre micropartículas de liberação prolongada carregadas em um aparelho de revestimento de leito fluido Mini-Glatt e revestidas a uma temperatura do produto de 25 “ºC. Para preparar o revestimento em bicamada, a suspensão de polímero Eudragito L-100 foi aplicada em primeiro lugar, seguido de secagem, seguido de aplicação da solução de polímero Eudragito S-100. Para algumas amostras, as micropartículas revestidas foram curadas em um forno a 50 ºC/75% de UR durante 24 horas antes da formulação no transportador líquido.

[0188] Um processo similar pode ser usado para preparar outras micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada usando diferentes polímeros de liberação retardada e/ou diferentes micropartículas de aminossalicilato.

Exemplo 3A: Transportador Líquido Aquoso

[0189] Um processo exemplificativo para fabricar um transportador líquido aquoso como descrito aqui é apresentado abaixo.

[0190] O agente tixotrópico e agente espessante (AvicelG RC591 e goma xantana) foram adicionados a água sob mistura com hélice a 1200 rpm durante 5 minutos. A mistura foi então homogeneizada usando um homogeneizador a 3500 rpm durante 10 minutos. Então, outros componentes (metabissulfito de sódio, edetato dissódico, benzoato de sódio, sucralose, ácido cítrico (anidro) e aroma de caramelo) foram adicionados sob mistura com misturador de hélice a 1200 rpm durante 20 minutos. Então dióxido de titânio foi adicionado sob mistura a 800 rpm durante 10 minutos. As quantidades relativas e quantidades de lote de componentes usadas são apresentadas na tabela abaixo.

Transportador Líquido Material (a) Avicelo RC591 1,24 15,0 Goma Xantana 0,01 1,20

Metabissulfito 0,02 0,24 de sódio Edetato 0,02 0,24 dissódico (EDTA) Benzoato de 0,30 3,60 sódio Sucralose 0,10 1,20 Ácido cítrico, 0,19 2,29 anidro Dióxido de 0,40 4,81 titânio Aroma de 0,20 2,40 caramelo Água 97,44 1177 Total 100,0 1209

[0191] Um processo similar pode ser usado para preparar outras transportadores líquidos aquosos usando diferentes componentes e/ou quantidades respectivas. Exemplo 3B: Transportador Líquido Aquoso

[0192] Outro processo exemplificativo para fabricar um transportador líquido aquoso como descrito aqui é apresentado abaixo.

[0193] O agente tixotrópico (AvicelG RC591) foi adicionado a um recipiente contendo água desionizada sob mistura com hélice a 750 rpm durante 10 minutos. A mistura foi então homogeneizada usando um misturador de alto cisalhamento com uma montagem de mistura em hélice dupla a 4000 rpm durante 15 minutos. O agente espessante (Goma xantana) foi adicionado sob homogeneização a 4000 rpm durante minutos, seguido de mistura a 750 rpm durante 10 minutos sob mistura com hélice para assegurar dispersão completa do agente espessante. Os outros componentes (metabissulfito de sódio, edetato dissódico, benzoato de sódio, sucralose, e ácido cítrico (anidro)) foram adicionados sob homogeneização a 4000 rpm durante 15 minutos. O dióxido de titânio foi peneirado e pesado no recipiente sob homogeneização a 4000 rpm durante 10 minutos. O pH da suspensão foi ajustado para 4,0. As quantidades relativas e quantidades de lote de componentes usadas são apresentadas na tabela abaixo. Transportador Líquido Avicel&o RC591 1,25 Goma xantana 180 0,10 Benzoato de 0,30 sódio Metabissulfito 0,15 de sódio EDTA dissódico 0,02 Sucralose 0,10 Ácido cítrico 0,19 anidro Dióxido de 0,40 titânio Água 97,49 Total 100,0

[0194] Um processo similar pode ser usado para preparar outros transportadores líquidos aquosos usando diferentes componentes e/ou diferentes quantidades respectivas.

Exemplo 4: Composição Farmacêutica Líquida Oral

[0195] Um processo exemplificativo para fabricar composições farmacêuticas líquidas orais como descrito aqui é apresentado abaixo.

[0196] Micropartículas de aminossalicilato (mesalazina) de liberação retardada/prolongada preparadas como descrito acima no Exemplo 2A foram adicionadas a transportador líquido preparado como descrito acima no Exemplo 3 e misturadas para obter uma suspensão homogênea, desse modo obtendo uma composição farmacêutica líquida oral.

[0197] O perfil de dissolução in vitro das composições farmacêuticas líquidas orais de 500 mg preparadas como descrito acima foi avaliado por teste de dissolução in vitro em dois estágios de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 ml de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas. Os resultados são apresentados na FIG. 6.

Exemplo 5: Estabilidade de Composição Farmacêutica Líquida Oral

[0198] A estabilidade da composição farmacêutica líquida oral preparada como descrito no Exemplo 4 foi avaliada após armazenamento a 40 ºC/75% de Umidade Relativa (UR) durante 1 e 3 meses ou 25 *C/60% de UR durante 3 meses. Em cada momento da amostragem, amostras de 100 mg foram testadas quanto ao teor e degradação do fármaco. Os resultados são apresentados abaixo.

ET de UR UR Lodo mea [on sn] sm |

TRR = 0,33 NA NA 0,24 NA ds andas! e 1,67 NA 0,28 NA

EE LET total quantificação 0,52 | quantificação

[0199] Os estudos de estabilidade acelerados (a 40 ºC/75% de UR) mostraram a formação de produtos de degradação, mas foram menores do que 1% passados 3 meses.

[0200] O perfil de dissolução foi avaliado por teste de dissolução in vitro em dois estágios de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas. Os resultados são apresentados na FIG.

7. Os resultados indicam que a velocidade de dissolução diminuiu após 1 mês de armazenamento sob condições aceleradas, com uma diferença de 10% observada aos 240 minutos e 360 minutos. No entanto, a velocidade de dissolução após armazenamento sob condições aceleradas durante 3 meses não foi alterada em comparação com armazenamento após 1 mês. Além disso, a velocidade de dissolução não se alterou depois de as amostras terem sido armazenadas a 25 ºC/60% de UR durante três meses.

[0201] O escoamento de mesalazina para O transportador líquido também foi avaliado. Os resultados são relatados na tabela abaixo.

1 M 3 M 3 M T=0 40/75% de | 40/75% de | 25/60% de

UR UR UR

[0202] Em todos os momentos, menos do que 0,30% de mesalazina foram escoados para o transportador líquido a partir das micropartículas.

Exemplo 6: Estudos de Dissolução

[0203] Estudos de dissolução in vitro adicionais foram avaliados do modo seguinte:

[0204] Micropartículas LP (sem revestimento LR): Aparelho USP II (Pá) a 37 ºC e 100 rpm em 500 mL de meio de dissolução de tampão KH2POs + NaOH pH 7,2. Um sistema de UV de circuito contínuo foi usado para analisar amostras. Foi usado um filtro de PE de 45 um .

[0205] Micropartículas LR suspensas em veículo líquido imediatamente antes da realização dos testes (dois estágios): Aparelho USP II (Pá) a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de (1) HCl 0,1 N pH 1,2 durante 2 horas, seguido de (ii) adição de 250 mL de KH2POs 0,4 M + NaOH 0,5 M pré-aquecido para proporcionar um meio de dissolução de 1000 mL de pH 7,2 durante 12 horas. As amostras recolhidas em todos os momentos foram então analisadas por HPLC.

Núcleo de Liberação Prolongada de 50% de Mesalazina

[0206] Micropartículas de 50% de mesalazina de liberação prolongada (tendo um núcleo compreendido por 50% p/p de mesalazina) foram preparadas por um processo de evaporação de solvente de uma emulsão óleo-em-água genericamente como descrito no Exemplo 1B tendo a seguinte composição:

Empr so 16 de celulose (9) Ee 160 DP (mL) Álcool polivinílico 4-88 (9) O perfil de dissolução é apresentado na FIG. 8.

[0207] Micropartículas de 50% de mesalazina de liberação prolongada foram revestidas com um revestimento de uma única camada de liberação retardada contendo uma mistura 1:1 de Eudragito L-100 e Eudragito S-100 aplicada a um ganho de peso de 100% por um processo de revestimento em leito fluido genericamente como descrito no Exemplo 2C. As micropartículas de liberação retardada/prolongada resultantes foram curadas ou não curadas como descrito no Exemplo 2C antes de serem suspensas em um transportador líquido aquoso como descrito no Exemplo 3B. Os perfis de dissolução de dois estágios são apresentados na FIG. 9.

[0208] Em outro exemplo, micropartículas de 50% de mesalazina de liberação prolongada foram revestidas com um revestimento em bicamada de liberação retardada contendo Eudragito L-100 (aplicado a um ganho de peso de 80% relativamente às micropartículas LP) e Eudragitoe S-100 (aplicado a um ganho de peso de 20% relativamente às micropartículas LP) por um processo de revestimento em leito fluido genericamente como descrito no Exemplo 2C. As micropartículas de liberação retardada/prolongada resultantes foram curadas ou não curadas como descrito no Exemplo 2C antes de serem suspensas em um transportador líquido aquoso como descrito no Exemplo 3B. Os perfis de dissolução de dois estágios são apresentados na FIG. 10. Núcleo de Liberação Prolongada de 45% de Mesalazina

[0209] Estudos similares foram conduzidos com um núcleo compreendendo 45% p/p de mesalazina, preparado e revestido genericamente como descrito acima, tendo a seguinte composição: mer o 16 de celulose (9) ia 160 DP (mL) Álcool polivinílico 4-88 (9)

[0210] O perfil de dissolução das micropartículas LP 45% (sem o revestimento de liberação retardada) é apresentado na FIG. 11.

[0211] Os perfis de dissolução de dois estágios de micropartículas LP 45% revestidas com um revestimento de uma única camada de liberação retardada contendo uma mistura 1:1 de Eudragito L-100 e Eudragito S-100 (aplicado a um ganho de peso de 100%) e curadas ou não curadas antes de serem suspensas em um transportador líquido aquoso são apresentados na FIG. 12.

[0212] Os perfis de dissolução de dois estágios de micropartículas LP 45% revestidas com um revestimento em bicamada de liberação retardada contendo Eudragite L-100 (aplicado a um ganho de peso de 80% relativamente às micropartículas LP) e Eudragito S-100 (aplicado a um ganho de peso de 20% relativamente às micropartículas LP) e curadas ou não curadas antes de serem suspensas em um transportador líquido aquoso também foram determinados (dados “não mostrados). Núcleo de Liberação Prolongada de 40% de Mesalazina

[0213] Estudos similares foram conduzidos com um núcleo compreendendo 40% p/p de mesalazina, preparado e revestido genericamente como descrito acima, tendo a seguinte composição: mer so de celulose (9)

E DP (mL) Álcool polivinílico 4-88 32 (9)

[0214] O perfil de dissolução das micropartículas LP 40% (sem o revestimento de liberação retardada) é apresentado na FIG. 13.

[0215] Os perfis de dissolução de dois estágios de micropartículas LP 40% revestidas com um revestimento de uma única camada de liberação retardada contendo uma mistura

1:1 de Eudragito L-100 e Eudragito S-100 (aplicado a um ganho de peso de 100%) e curadas ou não curadas antes de serem suspensas em um transportador líquido aquoso são apresentados na FIG. 14. Exemplo 7: Estudos de Estabilidade

[0216] A estabilidade das composições líquidas preparadas como descrito no Exemplo 6 foi avaliada após armazenamento a 40 ºC/75% de Umidade Relativa (UR) durante 1 e 3 meses, 30 ºC/65% de Umidade Relativa (UR) durante 3 meses, ou 25 *C/60% de UR durante 3 meses. Em cada momento da amostragem, amostras de 100 mg foram testadas quanto ao teor e degradação do fármaco e perfis de dissolução de amostras inicial, 1 mês e 3 meses foram comparados.

[0217] As micropartículas dotadas de um revestimento de uma única camada e curadas antes da formulação no transportador líquido exibiram boa estabilidade. Ver FIGs. 15-17. As micropartículas dotadas de um revestimento em bicamada exibiram pior estabilidade. As micropartículas não curadas antes da formulação no transportador líquido exibiram estabilidade ligeiramente pior do que as correspondentes curadas.

Exemplo 8: Formulações Ilustrativas

[0218] A tabela seguinte apresenta formulações ilustrativas, incluindo componentes do transportador líquido. O "núcleo RET 50%" tinha um núcleo compreendido por 50% p/p de 5-ASA, com o revestimento de liberação retardada aplicado a um ganho de peso de 100% p/p. O "núcleo RET 35%" tinha um núcleo compreendido por 35% p/p de 5-ASA, com o revestimento de liberação retardada aplicado a um ganho de peso de 125% p/p. O "núcleo RET 55%" tinha um núcleo compreendido por 55% p/p de 5-ASA, com o revestimento de liberação retardada aplicado a um ganho de peso de 75% p/p.

Acetato 4,44 8,25 Butirato de 3,64 Celulose

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica líquida oral caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada dotadas de um revestimento de liberação retardada ("micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada"), suspensas em um transportador líquido aquoso, formuladas para administração oral.

2. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o tamanho das partículas Dx90 das micropartículas de liberação retardada/prolongada é selecionado de < 250 um, < 200 um, <€ 150 um, e < 100 um.

3. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada compreendem um aminossalicilato formulado em uma matriz de liberação prolongada compreendendo um polímero de liberação prolongada.

4. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o polímero de liberação prolongada compreende um ou mais selecionados de polímeros de acetato de celulose, copolímeros de acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou ácido metacrílico, polímeros de etilcelulose e polímeros de acetato butirato de celulose.

5. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o polímero de liberação prolongada compreende um polímero de acetato de celulose selecionado de acetato de celulose e acetato butirato de celulose.

6. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizada pelo fato de que o aminossalicilato compreende um ou mais selecionados de mesalazina, ácido 4- aminossalicílico, balsalazida, olsalazina, sulfassalazina e sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um desses.

7. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizada pelo fato de que o aminossalicilato compreende mesalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

8. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade de aminossalicilato selecionada de cerca de 60% em peso ou menos, cerca de 55% em peso ou menos, cerca de 50% em peso ou menos, cerca de 45% em peso ou menos, cerca de 40% em peso ou menos, cerca de 35% em peso ou menos, e cerca de 30% em peso ou menos, com base no peso da micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada não revestida.

9. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, caracterizada pelo fato de que as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada são preparadas por um processo compreendendo dispersar um aminossalicilato em uma solução compreendendo um polímero de liberação prolongada para obter uma fase dispersa, emulsificar a fase dispersa em um solvente imiscível e evaporar o solvente da fase dispersa, para obter uma pluralidade das micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada.

10. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada é um revestimento entérico.

11. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende um ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, polímeros de acetato ftalato de celulose, polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

12. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende dois ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, polímeros de acetato ftalato de celulose, polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

13. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende dois ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila.

14. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende um primeiro copolímero de liberação retardada e um segundo polímero de liberação retardada a uma razão desde 10:90 até 90:10.

15. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 e poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2.

16. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 e poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2 em uma razão de 1:1.

17. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada é proporcionado como uma bicamada compreendida por uma primeira camada compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada e uma segunda camada compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada.

18. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 e 17, caracterizada pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende um agente tixotrópico e um agente espessante.

19. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende um ou mais componentes selecionados de celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, goma xantana, alginato de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, tragacanto, goma xantana, bentonita, carragenana, goma qguar, dióxido de silício coloidal e polímeros carbopol.

20. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica e goma xantana.

21. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18, 19 e 20, caracterizada pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende adicionalmente um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo em agentes de suspensão, agentes de ajustamento do pH, agentes de volume, agentes quelantes, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes corantes.

22. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende cerca de 1-2%

p/p de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, cerca de 0,05-0,2% p/p de goma xantana, cerca de 0,01-0,04% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1-0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio, cerca de 0,1-0,3% p/p de aroma de caramelo e água.

23. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende cerca de 1-2% p/p de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, cerca de 0,01-0,2% p/p de goma xantana, cerca de 0,01-0,04% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1-0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio e água.

24. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende cerca de 1-2% p/p de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, cerca de 0,05-0,20% p/p de goma xantana, cerca de 0,05-0,25% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1-0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio e água.

25. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,

23 e 24, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-8% p/p de aminossalicilato, cerca de 4-8% p/p de (poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2), cerca de 5-12% p/p de acetato de celulose, cerca de 0,8-1,2% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

26. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 2-6% p/p de aminossalicilato, cerca de 6-10% p/p de (poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2), cerca de 5-12% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,8-1,2% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

27. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-5% p/p de aminossalicilato, cerca de 3-8% P/P de poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 3-8% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 3-8% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,5-1,5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% PpP/p de goma xantana e água.

28. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica líquida oral compreende cerca de 4-5% p/p de aminossalicilato, cerca de 4-15% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1, cerca de 1-5% p/p de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2, cerca de 3-9% p/p de acetato butirato de celulose, cerca de 0,5-1,5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,05-0,1% p/p de goma xantana e água.

29. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica líquida oral tem um pH desde cerca de 4 até cerca de 4,5.

30. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 29, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica líquida oral contém 2 g de aminossalicilato em um volume selecionado de 60 mL ou menos, 50 mL ou menos, 45 mL ou menos, 40 mL ou menos, 35 mL ou menos, ou 30 mL ou menos.

31. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, caracterizada pelo fato de que a composição líquida oral exibe um perfil de dissolução in vitro de modo que, quando sujeita a teste de dissolução in vitro de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas, a composição farmacêutica líquida oral exibe substancialmente nenhuma liberação de aminossalicilato a pH 1,2, e libera substancialmente todo o aminossalicilato em um período de cerca de 3 até cerca de 8 horas a pH 7.

32. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31, caracterizada pelo fato de que a composição é estável durante pelo menos 1 ano ou pelo menos 2 anos quando armazenada a 25 ºC e 60% de umidade relativa.

33. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 e 32, caracterizada pelo fato de que, após armazenamento durante 2 anos a 25 ºC e 60% de umidade relativa, a composição farmacêutica líquida oral exibe um perfil de dissolução in vitro de modo que, quando sujeita a um teste de dissolução in vitro de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas, a composição farmacêutica líquida oral exibe substancialmente nenhuma liberação de aminossalicilato a pH 1,2, e libera substancialmente todo o aminossalicilato em um período de cerca de 3 até cerca de 8 horas a pH 7.

34. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,

23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 e 33, caracterizada pelo fato de que, após armazenamento durante 2 anos a 25 “*C e 60% de umidade relativa, a quantidade de aminossalicilato que se degrada na composição farmacêutica líquida oral é menor do que 3% em peso da quantidade original de aminossalicilato na composição farmacêutica líquida oral.

35. Composição farmacêutica líquida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 e 34, caracterizada pelo fato de que, após armazenamento durante 2 anos a 25 “C e 60% de umidade relativa, a quantidade de aminossalicilato presente nas micropartículas da composição farmacêutica líquida oral difere em não mais do que 3% em peso da quantidade original.

36. Micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada, caracterizada pelo fato de que compreende um aminossalicilato formulado em uma matriz de liberação prolongada compreendendo um polímero de liberação prolongada.

37. Micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o polímero de liberação prolongada é selecionado de polímeros de acetato de celulose, copolímeros de acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou ácido metacrílico, polímeros de etilcelulose e polímeros de acetato butirato de celulose.

38. Micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o polímero de liberação prolongada é um polímero de acetato de celulose selecionado de acetato de celulose ou acetato butirato de celulose.

39. Micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36, 37 e 38, caracterizada pelo fato de que o aminossalicilato compreende um ou mais selecionados de mesalazina, ácido 4-aminossalicílico, balsalazida, olsalazina, sulfassalazina, e sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um desses.

40. Micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36, 37, 38 e 39, caracterizada pelo fato de que o aminossalicilato compreende mesalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

41. Micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36, 37, 38, 39 e 40, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade de aminossalicilato selecionada de cerca de 60% em peso ou menos, cerca de 55% em peso ou menos, cerca de 50% em peso ou menos, cerca de 45% em peso ou menos, cerca de 40% em peso ou menos, cerca de 35% em peso ou menos, e cerca de 30% em peso ou menos com base no peso da micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada.

42. Micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36, 37, 38, 39, 40 e 41, caracterizada pelo fato de que tem um tamanho das partículas Dx90 selecionado de €< 150 um e € 100 um.

43. Micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, caracterizada pelo fato de que é preparada por um processo compreendendo dispersar um aminossalicilato em uma solução compreendendo um polímero de liberação prolongada para obter uma fase dispersa, emulsificar a fase dispersa em um solvente imiscível, e evaporar o solvente da fase dispersa, para obter uma pluralidade das micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada.

44. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, caracterizada pelo fato de que compreende uma micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 e 43, dotada de um revestimento de liberação retardada.

45. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada é um revestimento entérico.

46. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 e 45, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende um ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila, e ácido metacrílico, polímeros de acetato ftalato de celulose,

polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

47. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44, 45 e 46, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende dois ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, polímeros de acetato ftalato de celulose, polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

48. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende dois ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila.

49. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende um primeiro copolímero de liberação retardada e um segundo polímero de liberação retardada a uma razão desde 10:90 até 90:10.

50. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2.

51. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2 em uma razão de 1:1.

52. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada é proporcionado como uma bicamada compreendida por uma primeira camada compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada e uma segunda camada compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada.

53. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 e 52, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada é proporcionado sobre a micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada por um processo compreendendo dispersar as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada em uma solução compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada para obter uma fase dispersa, emulsificar a fase dispersa em um solvente imiscível e evaporar o solvente da fase dispersa, para obter uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada com um revestimento externo de liberação retardada.

54. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 e 52, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada é proporcionado sobre a micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada por um processo compreendendo revestimento em leito fluido.

55. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação retardada é proporcionado sobre a micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada por um processo compreendendo dissolver um ou mais polímeros de liberação retardada em um solvente adequado para obter uma solução de polímero de liberação retardada e revestir por pulverização as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada com a solução do polímero de liberação retardada em um aparelho de revestimento de leito fluido para obter uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada com um revestimento de liberação retardada.

56. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 54 e 55, caracterizada pelo fato de que tem um tamanho das partículas Dx90 selecionado de < 250 um, < 200 um, <€ 150 um, e <100 um.

57. Micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 54, 55 e 56, caracterizada pelo fato de que a micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada exibe um perfil de dissolução in vitro de modo que, quando sujeita a teste de dissolução in vitro de acordo com USP II Pá a 37 ºC e 100 rpm em 750 mL de meio de dissolução de tampão de pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampão de pH 7 durante 12 horas, a micropartícula de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada exibe substancialmente nenhuma liberação de aminossalicilato a pH 1,2, e libera substancialmente todo o aminossalicilato em um período de cerca de 3 até cerca de 8 horas a pH 7.

58. “Transportador líquido aquoso, caracterizado pelo fato de que compreende desde cerca de 0,05% p/p até cerca de 2% p/p de um agente tixotrópico e desde cerca de 0,01% p/p até cerca de 1% p/p de um agente espessante, em que o agente tixotrópico compreende um ou mais de celulose microcristalina e carboximetilcelulose sódica e o agente espessante compreende goma xantana.

59. Transportador líquido aquoso, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais componentes selecionados de antioxidantes, agentes quelantes, conservantes edulcorantes, agentes de ajustamento do pH, corantes e agentes aromatizantes.

60. Transportador líquido aquoso, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 1-2% PpP/P de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, cerca de 0,05- 0,2% p/p de goma xantana, cerca de 0,01-0,03% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,04% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1-0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio, cerca de 0,1-0,3% p/p de um agente aromatizante e água.

61. Transportador líquido aquoso, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 1-2% P/P de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, cerca de 0,01- 0,2% p/p de goma xantana, cerca de 0,01-0,04% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1-0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio e água.

62. Transportador líquido aquoso, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 1-2% PpP/P de celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica, cerca de 0,05- 0,20% p/p de goma xantana, cerca de 0,05-0,25% p/p de metabissulfito de sódio, cerca de 0,01-0,03% p/p de EDTA dissódico, cerca de 0,2-0,4% p/p de benzoato de sódio, cerca de 0,05-0,2% p/p de sucralose, cerca de 0,1-0,3% p/p de ácido cítrico, cerca de 0,3-0,5% p/p de dióxido de titânio e água.

63. Processo para preparar uma composição farmacêutica líquida oral de aminossalicilato compreendendo uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada suspensas em um transportador líquido aquoso, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) preparar uma pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada; (b) proporcionar um revestimento de liberação retardada sobre as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada para obter a pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada; e (c) suspender a pluralidade de micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada em um transportador líquido aquoso.

64. Processo, de acordo com a reivindicação 63 caracterizado pelo fato de que o passo (a) compreende um processo de evaporação de solvente de uma emulsão.

65. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 e 64, caracterizado pelo fato de que o passo (b) compreende um segundo processo de evaporação de solvente de uma emulsão.

66. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 e 64, caracterizado pelo fato de que o passo (b) compreende um processo de revestimento em leito fluido, opcionalmente seguido de um processo de cura.

67. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65 e 66, caracterizado pelo fato de que o passo (b) compreende curar as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada antes do passo (c).

68. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66 e 67, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente, antes do passo (c), peneirar as micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada para selecionar micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada tendo um tamanho das partículas Dx90 selecionado de < 250 um, < 200 um, <€150 um, e <€< 100 um, e realizar o passo (c) nas micropartículas de aminossalicilato de liberação retardada/prolongada selecionadas.

69. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66, 67 e 68, caracterizado pelo fato de que o polímero de liberação prolongada compreende um ou mais selecionados de polímeros de acetato de celulose, copolímeros de acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou ácido metacrílico, polímeros de etilcelulose e polímeros de acetato butirato de celulose.

70. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66, 67, 68 e 69, caracterizado pelo fato de que o aminossalicilato compreende um ou mais selecionados de mesalazina, ácido 4-aminossalicílico, balsalazida, olsalazina, sulfassalazina e sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um desses.

71. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70, caracterizado pelo fato de que as micropartículas de aminossalicilato de liberação prolongada compreendem uma quantidade de aminossalicilato selecionado de cerca de 60% em peso ou menos, cerca de 55% em peso ou menos, cerca de 50% em peso ou menos, cerca de 45% em peso ou menos, cerca de 40% em peso ou menos, cerca de 35% em peso ou menos, e cerca de 30% em peso ou menos, com base no peso da micropartícula de aminossalicilato de liberação prolongada não revestida.

72. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 e 71, caracterizado pelo fato de que o revestimento de liberação retardada é um revestimento entérico.

73. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 e 72, caracterizado pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende um ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila, e ácido metacrílico, polímeros de acetato ftalato de celulose, polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

74. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 e 73, caracterizado pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende dois ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, polímeros de acetato ftalato de celulose, polímeros de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

75. Processo, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende dois ou mais polímeros de liberação retardada selecionados de copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila.

76. Processo, de acordo com a reivindicação 75 caracterizado pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende um primeiro copolímero de liberação retardada e um segundo polímero de liberação retardada em uma razão desde 10:90 até 90:10.

77. Processo, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2.

78. Processo, de acordo com a reivindicação 75 caracterizado pelo fato de que o revestimento de liberação retardada compreende poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila) 1:2 em uma razão de 1:1.

79. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74, 75, 76, 77 e 78, caracterizado pelo fato de que o revestimento de liberação retardada é proporcionado como uma bicamada compreendida por uma primeira camada compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada e uma segunda camada compreendendo um ou mais polímeros de liberação retardada.

80. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 74, 75, 76, 77, 78 e 79, caracterizado pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende um agente tixotrópico e um agente espessante.

81. Processo, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende um ou mais componentes selecionados de celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, goma xantana, alginato de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, tragacanto, goma xantana, bentonita, carragenana, goma quar, dióxido de silício coloidal e polímeros carbopol.

82. Processo, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende celulose microcristalina/carboximetilcelulose sódica e goma xantana.

83. Processo, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o transportador líquido aquoso compreende adicionalmente um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo em agentes de suspensão, agentes de ajustamento do pH, agentes de volume, agentes quelantes, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes corantes.

84. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 e 83, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica líquida oral tem um pH desde cerca de 4 até cerca de 4,5.

85. Composição farmacêutica líquida oral, caracterizada pelo fato de que é preparada por um processo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 e 84.

86. Método de administração de aminossalicilato a um sujeito necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente ao sujeito uma composição farmacêutica líquida oral, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35 e 85.

87. Método de tratamento de doença inflamatória do intestino, como colite ulcerativa e doença de Crohn, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente ao sujeito uma composição farmacêutica líquida oral, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35 e 85.

88. Uso de aminossalicilato na preparação de um medicamento para administrar oralmente aminossalicilato a um sujeito necessitado, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende a composição farmacêutica líquida oral, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35 e 85.

89. Uso de aminossalicilato na preparação de um medicamento para tratar doença inflamatória do intestino, como colite ulcerativa e doença de Crohn, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende uma composição farmacêutica líquida oral, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12

13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35 e 85.

90. Composição farmacêutica líquida oral, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35 e 85, caracterizada pelo fato de que se destina a administrar oralmente aminossalicilato a um sujeito necessitado.

91. Composição farmacêutica líquida oral, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35 e 85, caracterizada pelo fato de que se destina a tratar doença inflamatória do intestino, como colite ulcerativa e doença de Crohn ligeira até moderada.