BR112020023613A2 - nova composição farmacêutica de tansulosina e dutasterida - Google Patents

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Girish Achliya
Nitin Maski
Shashikant Wadle
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Abstract

NOVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE TANSULOSINA E DUTASTERIDA e seu processo de fabricação, caracterizada especificamente pelo fato de a presente invenção referir-se a multiparticulado(s) de Tansulosina e Dutasterida preenchidos em cápsulas ou comprimidos na forma de dosagem de comprimido e ao processo de fabricação destes.

Description

“NOVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE TANSULOSINA E DUTASTERIDA” Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a uma nova composição farmacêutica de Tansulosina e Dutasterida e ao processo de fabricação da mesma. Especificamente, a presente invenção refere-se a multiparticulado(s) de Tansulosina e Dutasterida preenchidos em forma de dosagem de cápsula ou comprimidos em forma de dosagem de comprimido e ao processo de fabricação dos mesmos.
Antecedentes da Invenção
[002] Tansulosina é um antagonista do receptor adrenérgico α-1A. Quimicamente a Tansulosina é (-)-(R)-5-[2-[[2-(o-Etoxifenoxi)etil]amino]propil]- 2-metoxibenzenossulfonamida, monocloridrato. A fórmula empírica do cloridrato de Tansulosina é C20H28N2O5S•HCl e o peso molecular do cloridrato de Tansulosina é 444,97. Sua fórmula estrutural é representada na Figura 1.
Figura 1: Cloridrato de Tansulosina
[003] Dutasterida é um composto 4-azasteroide sintético. É quimicamente designado como (5α,17β)-N-{2,5 bis(trifluorometil)fenil}-3-oxo-4- azaandrost-1-eno-17-carboxamida. A fórmula empírica da Dutasterida é C27H30F6N2O2 e o peso molecular é 528,5. Sua fórmula estrutural é representada na Figura 2.
Figura 2: Dutasterida
[004] O cloridrato de Tansulosina e a Dutasterida são comercializados em combinação na forma de cápsula de gelatina dura em que o cloridrato de Tansulosina está na forma de pellets de liberação sustentada que são depositados em cápsulas de gelatina dura, enquanto a Dutasterida está na forma de cápsulas de gelatina mole de liberação imediata que é preenchida em cápsula de gelatina dura junto com pellets de Tansulosina SR. O cloridrato de Tansulosina e a Dutasterida são comercializados sob a marca JALYN nos EUA e a marca COMBODART no Reino Unido.
[005] Atualmente comercializados, JALYN e COMBODART, ou seja, produtos inovadores (cápsula de Tansulosina e Dutasterida) utilizando tecnologia de cápsula que é bastante complexa, demorada e cara.
[006] Alguns dos documentos do estado da técnica que divulgam a composição/formulação de Tansulosina e Dutasterida são fornecidos abaixo.
[007] O documento WO2016003180 divulga uma forma de dosagem em cápsula de Tansulosina e Dutasterida em que Pellets contendo Tansulosina são colocados em cápsulas duras. A referida cápsula dura é então revestida com o componente contendo Dutasterida.
[008] O documento WO2012127495 divulga uma composição farmacêutica que compreende um núcleo interno; uma camada de revestimento compreendendo um inibidor de 5-alfa-redutase insolúvel como um ingrediente ativo; e, opcionalmente, uma camada de coloração e processo para a sua preparação farmacêutica, em que o inibidor da 5-alfa-redutase insolúvel é Dutasterida.
[009] O documento US2006204588 descreve composições nanoparticuladas com um tamanho de partícula médio eficaz inferior a cerca de 2000 nm de finasterida, dutasterida, cloridrato de tansulosina ou uma combinação dos mesmos. As formulações exibem liberação prolongada inesperadamente e podem ser mantidas em um depósito para liberação para um paciente por um período de até seis meses.
[010] O documento US20110244033 divulga uma forma de dosagem de combinação compreendendo uma dose de tansulosina fisicamente separada de uma dose de um inibidor de testosterona-5α-redutase (dutasterida), a referida forma de dosagem de combinação compreendendo uma cápsula interna carregada com a referida dose de inibidor de testosterona-5α-redutase e uma cápsula externa que envolve a cápsula interna e que forma um espaço entre as cápsulas interna e externa, em que o espaço entre a cápsula interna e a cápsula externa é preenchido com a referida dose de tansulosina na forma de uma população de pellets de tansulosina compreendendo cloridrato de tansulosina uniformemente disperso em uma matriz carreadora.
[011] O documento WO2006055659 divulga uma combinação de dose fixa compreendendo: dutasterida; e tansulosina, em que a dutasterida é fornecida na forma de uma cápsula mole e a tansulosina é fornecida na forma de contas, e ainda em que a dutasterida e a tansulosina são preenchidas em uma cápsula.
[012] Ainda assim, há uma necessidade não atendida de fornecer tecnologia simples, econômica e de alta velocidade para o desenvolvimento da composição combinada de Tansulosina e Dutasterida.
[013] A presente invenção identificou a complexidade na tecnologia comercializada e divulgou a composição combinada de Tansulosina e Dutasterida que supera as limitações dos documentos do estado da técnica.
[014] Nenhuma das referências citadas ensina uma composição adequada da forma de dosagem de cápsula compreendendo Tansulosina e Dutasterida em uma única unidade de multipartículas preenchidas em cápsula.
[015] O presente depositante inventou uma nova composição/formulação de Tansulosina e Dutasterida em pellet único
(multiparticulado) que são preenchidos em cápsulas de gelatina dura em comparação com a formulação atualmente comercializada.
Objetivo da Invenção
[016] Um objetivo principal da presente invenção é preparar multiparticulado(s) de Tansulosina e Dutasterida.
[017] Outro objetivo da presente invenção é preparar uma forma de dosagem em cápsula compreendendo multiparticulado(s) de Tansulosina e Dutasterida onde a Tansulosina e a Dutasterida estão presentes em uma única unidade.
[018] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma forma de dosagem em cápsula compreendendo multiparticulado(s) de Tansulosina e Dutasterida, onde uma pluralidade de unidades de Tansulosina e unidades de Dutasterida fisicamente separadas estão presentes.
[019] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação de pellets de Tansulosina e Dutasterida que são posteriormente preenchidos em uma cápsula ou comprimidos na forma de comprimido.
Sumário da Invenção
[020] Em um aspecto da presente invenção, a presente invenção divulga um processo para a preparação de uma formulação multiparticulada, compreendendo a etapa de: a) preparar o núcleo interno de Tansulosina para obter a liberação modificada; b) opcionalmente, revestir uma dispersão de revestimento de polímero de liberação modificada sobre o referido núcleo interno para obter o núcleo interno de liberação modificada; c) opcionalmente, revestir o referido núcleo interno de liberação modificada com a primeira solução de revestimento de vedação para obter o núcleo interno revestido de primeira vedação; d) revestir o referido núcleo interno ou núcleo interno revestido de liberação modificada ou núcleo interno revestido de primeira vedação com dispersão de revestimento externo de dutasterida para obter núcleo interno revestido com dutasterida; e) opcionalmente, revestir o referido núcleo interno revestido com dutasterida com uma segunda dispersão de revestimento de vedação para obter a formulação multiparticulada.
[021] Em outro aspecto da presente invenção, a presente invenção divulga um processo para a preparação de uma formulação multiparticulada, compreendendo a etapa de: a) preparar o núcleo interno de Tansulosina; b) opcionalmente, revestir uma dispersão de revestimento de polímero de liberação modificada sobre o referido núcleo interno para obter o núcleo interno de liberação modificada; c) opcionalmente, revestir o referido núcleo interno ou núcleo interno revestido de liberação modificada com a primeira solução de revestimento de vedação para obter o núcleo interno revestido de primeira vedação; d) revestir o referido núcleo interno ou núcleo interno revestido de liberação modificada ou núcleo interno revestido de primeira vedação com dispersão de revestimento externo de dutasterida para obter núcleo interno revestido com dutasterida; e) opcionalmente, revestir o referido núcleo interno revestido com dutasterida com uma segunda dispersão de revestimento de vedação para obter a formulação multiparticulada.
[022] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção divulga um processo para a preparação de uma formulação multiparticulada, compreendendo a etapa de: a) preparar o núcleo interno de Tansulosina para obter a liberação modificada; b) revestir uma dispersão de revestimento de polímero de liberação modificada sobre o referido núcleo interno para obter o núcleo interno de liberação modificada; c) revestir o referido núcleo interno de liberação modificada com a primeira solução de revestimento de vedação para obter o núcleo interno revestido de primeira vedação; d) revestir o referido núcleo interno ou núcleo interno revestido de liberação modificada ou núcleo interno revestido de primeira vedação com dispersão de revestimento externo de dutasterida para obter núcleo interno revestido com dutasterida; e) revestir o referido núcleo interno revestido com dutasterida com uma segunda dispersão de revestimento de vedação para obter a formulação multiparticulada.
[023] Em uma modalidade da presente invenção, a preparação do núcleo interno de Tansulosina compreende a etapa de: i) misturar a seco a Tansulosina com pelo menos um diluente e pelo menos um antioxidante ou um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) para obter uma mistura; ii) preparar a massa úmida da referida mistura com uma solução aglutinante; iii) granulação ou peletização ou extrusão da referida massa úmida para obter grânulos ou pellets ou extrudados; iv) esferonizar os referidos grânulos ou pellets ou extrudados para obter grânulos ou pellets ou extrudados esferonizados; v) secar os grânulos ou pellets ou extrudados esferonizados.
[024] Em uma modalidade da presente invenção, o processo de preparação de dispersão de revestimento de liberação modificada compreende: dispersar agente de modificação de liberação, plastificante e agente antiaderente, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) em um solvente de processamento para obter uma dispersão homogênea para o revestimento de liberação modificada.
[025] Em uma modalidade da presente invenção, o processo de preparação da primeira solução de revestimento de vedação compreende: i) dispersar o polímero de revestimento de vedação em um primeiro solvente de processamento seguido pela adição de um segundo solvente de processamento; ii) agitar a referida dispersão continuamente para obter uma solução transparente; iii) adicionar plastificante, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) à referida solução transparente para obter a primeira solução de revestimento de vedação.
[026] Em uma modalidade da presente invenção, o processo de preparação de dispersão de revestimento externo compreende: i) dispersar dutasterida em um primeiro solvente de processamento com agitação contínua; ii) adicionar aglutinante, antioxidante, solubilizante, agente antiaderente, emulsionante, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) à referida dispersão para obter uma dispersão de revestimento externo homogênea.
[027] Em uma modalidade da presente invenção, o processo de preparação da segunda dispersão de revestimento de vedação compreende: i) dispersar o polímero de revestimento de vedação em um primeiro solvente de processamento seguido pela adição de um segundo solvente de processamento; ii) adicionar plastificante, agente antiaderente, opacificante, agente corante, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) com agitação contínua para obter uma segunda dispersão de revestimento de vedação homogênea.
[028] Em ainda outro aspecto da presente invenção, a presente invenção divulga uma formulação multiparticulada, compreendendo: a) um núcleo interno de Tansulosina; e b) uma camada de revestimento externa de Dutasterida.
[029] Em uma modalidade da presente invenção, o núcleo interno é revestido com revestimento de liberação modificada.
[030] Em uma modalidade da presente invenção, o revestimento de liberação modificada é revestido com um primeiro revestimento de vedação.
[031] Em uma modalidade da presente invenção, em que o núcleo interno compreende: a) Tansulosina ou seu sal cloridrato; b) diluente; c) antioxidante; d) solução aglutinante; e) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[032] Em uma modalidade da presente invenção, a solução aglutinante compreende: a) agente de modificação de liberação; b) plastificante; c) surfactante; d) solvente de processamento; e) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[033] Em uma modalidade da presente invenção, o revestimento de liberação modificada compreende: a) agente de modificação de liberação; b) plastificante; c) agente antiaderente; d) solvente de processamento; e) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[034] Em uma modalidade da presente invenção, o primeiro revestimento de vedação compreende: a) polímero de revestimento de vedação; b) plastificante; c) um ou mais solvente(s) de processamento; d) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[035] Em uma modalidade da presente invenção, a camada de revestimento externa compreende: a) dutasterida; b) antioxidante; c) aglutinante; d) agente emulsionante; e) solvente de processamento; f) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[036] Em uma modalidade da presente invenção, a camada de revestimento externa é revestida com um segundo revestimento de vedação.
[037] Em uma modalidade da presente invenção, o segundo revestimento de vedação compreende: a) polímero de revestimento de vedação; b) plastificante; c) agente antiaderente; d) opacificante; e) corante; f) solvente de processamento; g) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[038] Em uma modalidade da presente invenção, a formulação está na forma de pellets, grânulos ou extrudados.
[039] Em uma modalidade da presente invenção, os pellets são preenchidos em uma cápsula, de preferência em uma cápsula gelatinosa dura, ou comprimidos/imprensados em uma forma de comprimido.
[040] Em uma modalidade da presente invenção, a tansulosina é cloridrato de tansulosina.
[041] Em uma modalidade da presente invenção, o diluente é selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, talco, estearato de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, ácido cítrico, lactose seca por pulverização, amidos hidrolisados, amido diretamente compressível, celulose microcristalina, polímero celulósico, álcoois de açúcar (como sorbitol, xilitol e outros), sacarose, materiais à base de sacarose, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e dextrose, frutose, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[042] Em uma modalidade da presente invenção, o antioxidante é selecionado do grupo que consiste em galatos de alquila (por exemplo, dodecil-, etil-, octil-, propil-galato), hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferóis (por exemplo, alfa tocoferol), ácido ascórbico palmitato, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, sais de potássio e sódio de ácido sulfuroso (por exemplo, bissulfitos, metabissulfitos, sulfitos), flavonoides (rutina, quercetina), ou combinações destes e semelhantes.
[043] Em uma modalidade da presente invenção, o agente de modificação de liberação é selecionado do grupo que consiste em polímeros de acrilato, copolímero(s) de acrilato ou/metacrilato, derivados de povidona, derivados de celulose (hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose ou outros derivados de celulose), ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[044] Em uma modalidade da presente invenção, o plastificante é selecionado a partir do grupo que consiste em polietilenoglicol, ésteres de citrato (por exemplo, trietil citrato, acetil trietil citrato, acetiltributil citrato), monoglicerídeos acetilados, glicerina, triacetina, propilenoglicol, ésteres ftalato (por exemplo, ftalato de dietila, ftalato de dibutila), óleo de rícino, sorbitol e seccato de dibutila, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[045] Em uma modalidade da presente invenção, o surfactante é selecionado a partir do grupo que consiste em polissorbato e seus derivados, lauril sulfato de sódio, poloxâmero, monoestearato de sacarose, monolaurato de sacarose e monopalmitato de sacarose, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[046] Em uma modalidade da presente invenção, o agente antiaderente é selecionado do grupo que consiste em talco purificado, sílica, estearato de magnésio, ácido esteárico, monoestearato de gliceril, estearilfumerato de sódio, óleos hidrogenados, polietilenoglicóis, estearato de sódio, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[047] Em uma modalidade da presente invenção, o polímero de revestimento de vedação é selecionado a partir do grupo que consiste em polivinilpirrolidona (PVP), polialquilenoglicol, como polietilenoglicol, gelatina, álcool polivinílico, amido e derivados do mesmo, derivados de celulose, como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, carboxietilcelulose, carboximetilhidroxietilcelulose, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[048] Em uma modalidade da presente invenção, o aglutinante pode ser seco ou úmido, além disso, o aglutinante é selecionado a partir do grupo que consiste em aglutinantes de matriz (amido seco, açúcares secos), aglutinantes de filme (PVP, pasta de amido, celuloses, bentonita, sacarose), e aglutinantes químicos (derivados de celulose poliméricos, como carboximetilcelulose, HPC e HPMC; xaropes de açúcar; xarope de milho; polissacarídeos solúveis em água, como acácia, tragacanto, guar e alginatos; gelatina; hidrolisado de gelatina; ágar; sacarose; dextrose; e aglutinantes não- celulósicos, tais como PVP, PEG, copolímeros de vinil pirrolidona, amido pré- gelatinizado, sorbitol e glicose), ou combinações dos mesmos e semelhantes.
[049] Em uma modalidade da presente invenção, o agente emulsionante é selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de rícino hidrogenado polioxi ou derivados do mesmo, acácia, lecitina, tragacanto, ágar, pectina, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[050] Em uma modalidade da presente invenção, o opacificante é selecionado a partir do grupo que consiste em dióxido de titânio, óxido de zinco, carbonato de cálcio, talco, silicato de alumínio, carbonato de magnésio, sulfato de cálcio e hidróxido de alumínio, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[051] Em uma modalidade da presente invenção, o agente corante é selecionado a partir do grupo que consiste em dióxido de titânio,
corantes alimentares, lacas, corantes vegetais naturais, óxidos de ferro, silicatos, sulfatos, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes. Cor aprovada pela Lei D&C e Corante sintético solúvel (corantes coaltar) e corantes insolúveis (óxido de ferro), ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[052] Em uma modalidade da presente invenção, o solvente de processamento inclui, mas não está limitado a, aquoso ou não aquoso, o solvente de processamento é selecionado a partir do grupo que consiste em água, álcool isopropílico, etanol, acetona, metanol e diclorometano, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[053] Em uma modalidade da presente invenção, o primeiro solvente de processamento ou segundo solvente de processamento podem ser o mesmo ou diferente.
Descrição Detalhada da Invenção
[054] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certas modalidades da mesma, aqueles versados na técnica apreciarão que várias adaptações, alterações, modificações, substituições, deleções ou adições de procedimentos e protocolos podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. A presente invenção pode ser mais facilmente compreendida lendo a seguinte descrição detalhada da invenção e o estudo dos exemplos incluídos.
[055] Tal como aqui utilizado, o termo “composição” destina-se a abranger pelo menos um ingrediente ativo e o(s) outro(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes aceitáveis). Tais composições, dependendo do contexto, também são sinônimos de “formulação” e “forma de dosagem”. Estas formulações/composições podem ser preparadas em qualquer forma, tal como forma de dosagem sólida e líquida. A forma de dosagem sólida pode incluir a forma de dosagem oral (pó, comprimido, cápsula, cápsula mole, medicamento aquoso, pílula, pó, sachê, grânulo e pellet) e a formulação líquida pode incluir solução, suspensão, emulsão, xarope, elixires etc.
[056] A composição da presente invenção também pode estar na forma de composições ou dosagens farmacêuticas, e as formas de dosagem farmacêutica podem ser usadas na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e também podem ser usadas sozinhas ou em associação apropriada, bem como em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos. A dose desejável da composição inventiva varia dependendo da condição e do peso do indivíduo, gravidade, forma do medicamento, via e período de administração, e pode ser escolhida por aqueles versados na técnica.
[057] O termo “excipiente” significa um componente farmacologicamente inativo, como um diluente, lubrificante, surfactante, carreador ou semelhante. Os excipientes que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica são geralmente seguros, não tóxicos e são aceitáveis para uso farmacêutico humano e veterinário. A referência a um excipiente inclui um e mais de um desses excipientes. Excipientes coprocessados também estão incluídos no escopo da presente invenção.
[058] O termo “dosagem” pretende abranger uma formulação expressa em termos de mg/kg/dia. A dosagem é a quantidade de um ingrediente administrado de acordo com um regime de dosagem particular. Uma “dose” é uma quantidade de um agente administrado a um indivíduo em uma unidade de volume ou massa, por exemplo, uma unidade de dose absoluta expressa em mg do agente. A dose depende da concentração do agente na formulação, por exemplo, em moles por litro (M), massa por volume (m/v) ou massa por massa (m/m). Os dois termos estão intimamente relacionados, já que uma dosagem particular resulta do regime de administração de uma dose ou/ doses da formulação. O significado particular em qualquer caso será aparente a partir do contexto.
[059] O termo “Diluente” aqui se refere a (também referido como enchimento, diluente ou solvente) um agente diluente. Os diluentes são compostos de baixo peso molecular e baixa viscosidade que são usados para reduzir a viscosidade ou aumentar a solubilidade de uma resina e/ou endurecedor. Os diluentes podem ser reativos ou não reativos. Como ingredientes inativos, eles são adicionados a comprimidos e cápsulas, além do medicamento ativo. Os diluentes atuam como enchimentos em comprimidos/pellets/grânulos farmacêuticos para aumentar o peso e melhorar a uniformidade do conteúdo. Os diluentes naturais incluem amidos, amidos hidrolisados e amidos parcialmente pré-gelatinizados. Os diluentes comuns incluem celulose microcristalina, lactose anidra, lactose mono-hidratada, álcoois de açúcar, tais como sorbitol, xilitol, manitol e outros diluentes farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos e semelhantes.
[060] O termo “Antioxidante” aqui se refere aos compostos que inibem a oxidação e podem ser adicionados para esse fim a vários produtos farmacêuticos submetidos à deterioração por processos oxidativos.
[061] O termo “Agente de Modificação de Liberação” aqui se refere a descrever produtos que alteram o momento e/ou a taxa de liberação da substância medicamentosa. Esses agentes são projetados para liberar um medicamento lentamente ou de modo atrasado por um longo período de tempo. As formulações devem ser robustas para garantir a liberação do medicamento ao longo do tempo e evitar o despejo de dose.
[062] “Plastificante(s)” são usados principalmente para formas farmacêuticas sólidas orais. Os plastificantes são adicionados aos polímeros usados como agentes formadores de filmes para torná-los flexíveis e macios, aumentando a flexibilidade e a plasticidade dos filmes. Eles são adicionados a esses produtos para reduzir a temperatura de transição vítrea, facilitando a estabilidade térmica do medicamento e de outros ingredientes.
[063] “Surfactantes” são amplamente utilizados na formulação de novas preparações e na modificação de preparações médicas existentes, na produção de medicamentos patenteados, na produção de preparações químicas. O papel funcional dos surfactantes em preparações farmacêuticas inclui: modular a solubilidade e a biodisponibilidade de IFAs;
aumentar a estabilidade dos ingredientes ativos nas formas de dosagem; ajudar os ingredientes ativos a manter as formas polimórficas preferidas; manter o pH e/ou osmolalidade das formulações líquidas; e modular as respostas imunogênicas de ingredientes ativos.
[064] “Agente antiaderente” é um componente necessário em um sistema de revestimento para evitar a pegajosidade das formas farmacêuticas durante o processo de fabricação. Comumente, o talco foi escolhido como agente antiaderente.
[065] “Polímero de revestimento de vedação” aqui se refere a um polímero usado para evitar a interação entre duas camadas.
[066] “Aglutinantes” são formulados para atuar como um adesivo para literalmente “unir” pós, grânulos e outros ingredientes secos para dar ao produto a resistência mecânica necessária. Eles também podem dar volume aos comprimidos de baixa dose ativa. Normalmente usados em granulação úmida, aglutinantes são adicionados para criar uma formação de grânulos mais eficaz e previsível. Os aglutinantes são classificados de acordo com sua aplicação.
[067] “Agente(s) Emulsionante(s)” são preparações líquidas que normalmente contêm uma mistura de óleo e água. A mistura de óleo e água é mantida homogeneizada pela adição de um agente emulsionante. Os excipientes garantem que a fase oleosa seja mantida finamente dispersa na água como glóbulos minúsculos.
[068] “Opacificador(es)” são usados para dar mais cor pastel e aumentar a cobertura do filme. Eles podem fornecer cobertura branca ou mascarar a cor do núcleo do comprimido/pellet/grânulo. Estes são principalmente materiais inorgânicos. As substâncias utilizadas são - Dióxido de titânio (mais comumente utilizado), Talco, Silicato de alumínio, Carbonato de magnésio, Sulfato de cálcio, Hidróxido de alumínio, outro(s) opacificante(s) farmaceuticamente aceitável(is), ou misturas dos mesmos e semelhantes.
[069] “Solvente(s) de Processamento” ou “Solvente(s)” podem servir a uma ou mais funções na fabricação ou formulação farmacêutica. Solventes são substâncias químicas que podem dissolver, suspender ou extrair outros materiais, geralmente sem alterar quimicamente os solventes ou outros materiais. Os solventes podem ser orgânicos ou inorgânicos. Eles são usados para melhorar a solubilidade, sabor, eficácia antimicrobiana ou estabilidade, para reduzir o volume da dose ou para otimizar a insolubilidade. Os solventes também são usados para ajudar o produto final a atingir a consistência adequada.
[070] “Agente(s) corante(s)” são usados para conferir uma aparência distinta a uma formulação ou forma de dosagem. São atóxicos, isentos de impurezas e não têm efeito fisiológico.
[071] Os “outros” excipientes farmaceuticamente aceitáveis, se presentes, são geralmente usados para fornecer características adequadas da composição para o procedimento de peletização.
[072] Os núcleos de pellets da presente invenção podem ser feitos por várias técnicas conhecidas. As técnicas principais são, por exemplo, peletização de alto cisalhamento, peletização em leito fluido, fusão a quente e extrusão-esferonização. O equipamento adequado para a produção de núcleos de pellets para o produto da invenção compreende misturadores/granuladores de alto cisalhamento. Também são adequadas técnicas alternativas de peletização, como conhecidas no estado da técnica.
[073] O termo “liberação modificada”, tal como aqui utilizado, refere-se a unidades de formulação ou dosagem desta invenção que são lentamente ou/ de modo atrasado e continuamente liberadas ou/ dissolvidas e absorvidas no estômago e trato gastrointestinal ao longo de um período de tempo.
[074] As formas de dosagem farmacêutica de liberação modificada têm sido usadas há muito tempo para otimizar a distribuição do medicamento, aumentar a aceitação do paciente, manter a concentração plasmática uniforme/substancialmente constante do medicamento sem muita flutuação na concentração plasmática e diminuir mais consumo ou/toxicidade do medicamento, especialmente reduzindo o número de doses de medicamento que o paciente deve tomar em um dia. Em alguns casos, também é desejável que uma forma de dosagem entregue mais de um medicamento(s) em taxas ou tempos diferentes ou iguais em combinação em forma de formulação/dosagem única. As formas de dosagem de liberação modificada devem ser idealmente adaptáveis para que as taxas e perfis de liberação possam ser combinados com os requisitos fisiológicos e crono-terapêuticos. Como o início e a duração da eficácia terapêutica dos medicamentos variam amplamente, assim como sua absorção, distribuição, metabolismo e eliminação, muitas vezes é desejável modificar a liberação de diferentes medicamentos de maneiras diferentes, ou ter uma primeira dose do medicamento (ingrediente ativo) imediatamente liberado da forma de dosagem, enquanto uma segunda dose do mesmo ou de um medicamento diferente é liberada em uma forma modificada, por exemplo de forma atrasada, pulsátil, de repetição, controlada, sustentada, prolongada, estendida ou retardada.
[075] Em um aspecto da presente invenção, a presente invenção divulga um processo para a preparação de formulação multiparticulada, compreendendo a etapa de: a) preparar o núcleo interno de Tansulosina; b) opcionalmente, revestir uma dispersão de revestimento de liberação modificada (MR) no referido núcleo interno para obter o núcleo interno revestido de MR; c) opcionalmente, revestir o referido núcleo interno revestido de MR com a primeira solução de revestimento de vedação para obter o núcleo interno revestido de primeira vedação; d) revestir o referido núcleo interno ou núcleo interno revestido de MR ou núcleo interno revestido de primeira vedação com dispersão de revestimento externo de dutasterida para obter núcleo interno revestido com dutasterida; e) opcionalmente, revestir o referido núcleo interno revestido com dutasterida com uma segunda dispersão de revestimento de vedação para obter a formulação multiparticulada.
[076] Em uma característica da presente invenção, preparar o núcleo interno de Tansulosina compreende a etapa de: i) misturar a seco tansulosina com pelo menos um diluente e pelo menos um antioxidante, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) para obter uma mistura; ii) preparar a massa úmida da referida mistura com uma solução aglutinante; iii) granulação ou peletização ou extrusão da referida massa úmida para obter grânulos ou pellets ou extrudados; iv) esferonizar os referidos grânulos ou pellets ou extrudados para obter grânulos ou pellets ou extrudados esferonizados; v) secar os grânulos ou pellets ou extrudados esferonizados, e passar por uma peneira adequada para obter o núcleo interno de Tansulosina.
[077] Em uma característica da presente invenção, o processo de preparação de dispersão de revestimento de liberação modificada compreende: dispersar agente de modificação de liberação, plastificante, agente antiaderente ou opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) em um solvente de processamento para obter uma dispersão homogênea para o revestimento de liberação modificada.
[078] Em uma característica da presente invenção, o processo de preparação da primeira solução de revestimento de vedação compreende: i) dispersar o polímero de revestimento de vedação em um primeiro solvente de processamento seguido pela adição de um segundo solvente de processamento; ii) agitar a referida dispersão continuamente para obter uma solução transparente; iii) adicionar plastificante à referida solução transparente para obter a primeira solução de revestimento de vedação.
[079] Em uma característica da presente invenção, o processo de preparação de dispersão de revestimento externo compreende: i) dispersar dutasterida em um primeiro solvente de processamento com agitação contínua; ii) adicionar aglutinante, antioxidante, solubilizante, agente antiaderente, agente emulsionante, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) à referida dispersão para obter uma dispersão de revestimento externo homogênea.
[080] Em uma característica da presente invenção, o processo de preparação da segunda dispersão de revestimento de vedação compreende: i) dispersar o polímero de revestimento de vedação em um primeiro solvente de processamento seguido pela adição de um segundo solvente de processamento; ii) adicionar plastificante, agente antiaderente, opacificante, agente corante, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) com agitação contínua para obter uma segunda dispersão de revestimento de vedação homogênea.
[081] Em outro aspecto da presente invenção, a presente invenção divulga uma formulação multiparticulada, compreendendo: a) um núcleo interno de Tansulosina; e b) uma camada de revestimento externa de Dutasterida.
[082] Em uma característica da presente invenção, o núcleo interno é revestido com uma camada de revestimento de liberação modificada.
[083] Em uma característica da presente invenção, a camada de revestimento de liberação modificada é revestida com o primeiro revestimento de vedação.
[084] Em uma característica da presente invenção, o núcleo interno compreende: a) 0,1-0,5% em peso de Tansulosina; b) 50-95% em peso de diluente; c) 0,1-0,5% em peso de antioxidante; d) 1-20% em peso de solução aglutinante, opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[085] Em uma característica da presente invenção, a solução aglutinante compreende: a) 1-20% em peso de agente de modificação de liberação; b) 0,1-5,0% em peso de plastificante; c) 0,1-0,5% em peso de surfactante; e d) solvente de processamento, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[086] Em uma característica da presente invenção, o revestimento de liberação modificada compreende: a) 1-20% em peso de agente de modificação de liberação; b) 0,1-0,5% em peso de plastificante; c) 0,1-2,0% em peso de agente antiaderente; d) solvente de processamento, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[087] Em uma característica da presente invenção, o primeiro revestimento de vedação compreende: a) 1-5% em peso de polímero de revestimento de vedação; b) 0,1-5% em peso de plastificante; c) um ou mais solvente(s) de processamento, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[088] Em uma característica da presente invenção, a camada de revestimento externa compreende: a) 0,1-0,5% em peso de dutasterida; b) 0,01- 2,0% em peso de antioxidante; c) 1-5% em peso de aglutinante; d) 0,1-0,5% em peso de solubilizante e) 0,1-2,0% em peso de agente antiaderente f) 0,1-0,5% em peso de agente emulsionante; e g) solvente de processamento, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[089] Em uma característica da presente invenção, a camada de revestimento externa é revestida com um segundo revestimento de vedação.
[090] Em uma característica da presente invenção, o segundo revestimento de vedação compreende: a) 0,5-5% em peso de polímero de revestimento de vedação; b) 0,1-0,5% em peso de plastificante; c) 0,1-2,0% em peso de agente antiaderente; d) 0,1-5,0% em peso de opacificante; e) 0,01- 2,0% em peso de agente corante; e f) solvente de processamento, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[091] Em uma característica da presente invenção, a formulação está na forma de pellets, grânulos ou extrudados.
[092] Em uma característica da presente invenção, os pellets são colocados em uma cápsula, preferencialmente em uma cápsula de gelatina dura ou comprimidos na forma de comprimido.
[093] Em uma característica da presente invenção, o diluente é selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, talco, estearato de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, ácido cítrico, lactose seca por pulverização, amidos hidrolisados, amido diretamente compressível, celulose microcristalina, polímero celulósico, álcoois de açúcar (como sorbitol, xilitol e outros), sacarose, materiais à base de sacarose, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e dextrose, frutose, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[094] Em uma característica da presente invenção, o antioxidante é selecionado do grupo que consiste em galatos de alquila (por exemplo, dodecil-, etil-, octil-, propil-galato), hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferóis (por exemplo, alfa tocoferol), ácido ascórbico palmitato, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, sais de potássio e sódio de ácido sulfuroso (por exemplo, bissulfitos, metabissulfitos, sulfitos), flavonoides (rutina, quercetina), ou combinações destes e semelhantes.
[095] Em uma característica da presente invenção, o agente de modificação de liberação é selecionado do grupo que consiste em polímeros de acrilato, copolímero(s) de acrilato ou/metacrilato, derivados de povidona, derivados de celulose (hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose ou outros derivados de celulose), ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[096] Em uma característica da presente invenção, o plastificante é selecionado a partir do grupo que consiste em polietilenoglicol, ésteres de citrato (por exemplo, trietil citrato, acetil trietil citrato, acetiltributil citrato), monoglicerídeos acetilados, glicerina, triacetina, propilenoglicol, ésteres ftalato (por exemplo, ftalato de dietila, ftalato de dibutila), óleo de rícino, sorbitol e seccato de dibutila, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[097] Em uma característica da presente invenção, o surfactante é selecionado a partir do grupo que consiste em polissorbato e seus derivados, lauril sulfato de sódio, poloxâmero, monoestearato de sacarose, monolaurato de sacarose e monopalmitato de sacarose, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[098] Em uma característica da presente invenção, o agente antiaderente é selecionado do grupo que consiste em talco purificado, sílica, estearato de magnésio, ácido esteárico, monoestearato de gliceril, estearilfumerato de sódio, óleos hidrogenados, polietilenoglicóis, estearato de sódio, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[099] Em uma característica da presente invenção, o polímero de revestimento de vedação é selecionado a partir do grupo que consiste em polivinilpirrolidona (PVP), polialquilenoglicol, como polietilenoglicol, gelatina, álcool polivinílico, amido e derivados do mesmo, derivados de celulose, como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, carboxietilcelulose, carboximetilhidroxietilcelulose, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[100] Em uma característica da presente invenção, o aglutinante pode ser seco ou úmido, além disso, o aglutinante é selecionado a partir do grupo que consiste em aglutinantes de matriz (amido seco, açúcares secos), aglutinantes de filme (PVP, pasta de amido, celuloses, bentonita, sacarose), e aglutinantes químicos (derivados de celulose poliméricos, como carboximetilcelulose, HPC e HPMC; xaropes de açúcar; xarope de milho; polissacarídeos solúveis em água, como acácia, tragacanto, guar e alginatos; gelatina; hidrolisado de gelatina; ágar; sacarose; dextrose; e aglutinantes não- celulósicos, tais como PVP, PEG, copolímeros de vinil pirrolidona, amido pré- gelatinizado, sorbitol e glicose), ou combinações dos mesmos e semelhantes.
[101] Em uma característica da presente invenção, o agente emulsionante é selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de rícino hidrogenado polioxi ou derivados do mesmo, acácia, lecitina, tragacanto, ágar, pectina, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[102] Em uma característica da presente invenção, o opacificante é selecionado a partir do grupo que consiste em dióxido de titânio, óxido de zinco, carbonato de cálcio, talco, silicato de alumínio, carbonato de magnésio, sulfato de cálcio e hidróxido de alumínio, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[103] Em uma característica da presente invenção, o agente corante é selecionado a partir do grupo que consiste em dióxido de titânio, corantes alimentares, lacas, corantes vegetais naturais, óxidos de ferro, silicatos, sulfatos, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes. Cor aprovada pela Lei de Medicamentos e Cosméticos, corante sintético solúvel (corantes de alcatrão de carvão) e corantes insolúveis (óxido de ferro), ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[104] Em uma característica da presente invenção, o solvente de processamento inclui, mas não está limitado a, aquoso ou não aquoso, e é selecionado a partir do grupo que consiste em água, álcool isopropílico, etanol, acetona, metanol e diclorometano, ou uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[105] Em uma característica da presente invenção, o primeiro solvente de processamento ou o segundo solvente de processamento podem ser iguais ou diferentes.
[106] Em uma característica da presente invenção, a tansulosina é cloridrato de tansulosina.
[107] Alguns exemplos ilustrativos não limitativos da presente invenção são descritos abaixo.
Exemplos Exemplo 1 Formulação de cápsula de Tansulosina HCl 0,4/Dutasterida 0,5 mg a) Composição de Pellets de Cloridrato de Tansulosina e Dutasterida Sr. No. Ingredientes % (Faixa)
1. Cloridrato de Tansulosina 0,1-0,5
2. Celulose microcristalina (MCC) 50-95
3. Hidroxitolueno butilado (BHT) 0,1-0,5
4. Galato de propila (PG) 0,1-0,5
5. Copolímero de ácido metacrílico e etilacrilato 1-20
6. Citrato de trietila 0,1-5,0
7. Polissorbato 80 0,1-0,5
8. Água Purificada q.s.
9. Copolímero de ácido metacrílico e etilacrilato 1-20
10. Citrato de trietila 0,1-0,5
11. Talco Purificado 0,1-2,0
12. Água Purificada q.s.
13. Hipromelose 1-5
14. Polietilenoglicol 0,1-5
15. Álcool isopropílico q.s.
16. Água Purificada q.s.
17. Dutasterida 0,1-0,5
18. Hidroxitolueno butilado 0,01-2,0
19. Povidona 1-5
20. Óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 0,1-0,5
21. Álcool isopropílico q.s.
22. Hipromelose 0,5-5
23. Citrato de trietila 0,1-0,5
24. Talco Purificado 0,1-2,0
25. Dióxido de titânio 0,1-5,0
26. Óxido de ferro amarelo 0,01-2,0
27. Álcool isopropílico q.s.
28. Água Purificada q.s.
b) Procedimento de fabricação de Pellets de Tansulosina HCl e Dutasterida
[108] Estágio I: Tansulosina, MCC, BHT e PG foram misturados a seco por um tempo adequado, granulados e preparados os pellets de medicamento usando a extrusão, isto é, preparou-se a massa úmida usando solução aglutinante e passou-se pela extrusora usando peneira adequada.
[109] Estágio II: extrusões foram carregadas no Spheronizer, e esferonizou-se a extrusão.
[110] Estágio III: Secou-se os pellets em FLP. Após a secagem, peneirou-se os pellets em uma peneira adequada.
[111] Estágio IV: Os pellets secos foram revestidos com ácido metacrílico - copolímero de acrilato de etila, citrato de trietila e talco purificado.
[112] Estágio V: Dispersou-se Hipromelose em álcool isopropílico, em seguida, adicionou-se água purificada. Agitou-se a solução com a ajuda de um agitador continuamente, até a solução ficar transparente, em seguida, adicionou-se PEG e agitou-se bem, revestindo a mesma solução sobre os pellets revestidos de Tansulosina HCl.
[113] Estágio VI: Solução de Camada de Medicamento: Retirou-se a quantidade necessária de álcool isopropílico e dispersou-se a Dutasterida com a ajuda de um agitador, depois adicionou-se Povidona, Hidroxi Tolueno Butilado, Óleo de rícino Polioxil 40 hidrogenado. Agitou-se a solução com a ajuda de um agitador para formar uma dispersão homogênea, e revestiu- se sobre os pellets revestidos vedados.
[114] Estágio VII: Dispersou-se Hipromelose em álcool isopropílico, e então adicionou-se água purificada, agitou-se a solução, em seguida foi adicionado citrato de trietila, talco purificado, dióxido de titânio e óxido amarelo de ferro. Agitou-se a solução com a ajuda de um agitador para obter uma dispersão homogênea, e revestiu-se os pellets.
Exemplo 2 Estratégia de Formulação de Cápsula de Tansulosina HCl 0,4/Dutasterida 0,5 mg a) Composição de Pellets de Cloridrato de Tansulosina e Dutasterida Sr. No. Ingredientes % (Faixa)
1. Cloridrato de Tansulosina 0,1-0,5
2. Celulose Microcristalina 50-95
3. Hidroxitolueno butilado 0,1-0,5
4. Galato de propila 0,1-0,5
5. Copolímero de ácido metacrílico e etilacrilato 1-20
6. Citrato de trietila 0,1-5,0
7. Polissorbato 80 0,1-0,5
8. Água Purificada q.s.
9. Copolímero de ácido metacrílico e etilacrilato 1-20
10. Citrato de trietila 0,1-0,5
11. Talco Purificado 0,1-2,0
12. Água Purificada q.s.
13. Hipromelose 1-5
14. Polietilenoglicol 0,1-5
15. Dióxido de Silício 0,1-2,0
16. Álcool isopropílico q.s.
17. Água Purificada q.s.
18. Dutasterida 0,1-0,5
19. Hidroxitolueno butilado 0,01-2,0
20. Povidona 1-5
21. Óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 0,1-0,5
22. Triglicerídeo de cadeia média 0,1-0,5
23. Dióxido de Silício 0,1-2,0
24. Álcool isopropílico q.s.
25. Hipromelose 0,5-5
26. Citrato de trietila 0,1-0,5
27. Talco Purificado 0,1-2,0
28. Dióxido de titânio 0,1-5,0
29. Álcool isopropílico q.s.
30. Água Purificada q.s.
b) Procedimento de fabricação de Pellets de Tansulosina HCl e Dutasterida
[115] Estágio I: Tansulosina, MCC, BHT e PG foram misturados a seco por um tempo adequado, granulados e preparados os pellets de medicamento usando a extrusão, isto é, preparou-se a massa úmida usando solução aglutinante e passou-se pela extrusora usando peneira adequada.
[116] Estágio II: Extrusões foram carregadas no Spheronizer e esferonizou-se a extrusão.
[117] Estágio III: Secou-se os pellets em FLP. Após a secagem, peneirou-se os pellets em uma peneira adequada.
[118] Estágio IV: Os pellets secos foram revestidos com ácido metacrílico - copolímero de acrilato de etila, citrato de trietila e talco purificado.
[119] Estágio V: Dispersou-se Hipromelose em álcool isopropílico, em seguida, adicionou-se água purificada, agitou-se a solução com a ajuda de um agitador continuamente, até a solução ficar transparente, em seguida, adicionou-se PEG, dióxido de silício e agitou-se bem. Revestiu-se a mesma solução sobre os pellets revestidos com Tansulosina HCl.
[120] Estágio VI: Solução de Camada de Medicamento: Retirou-se a quantidade necessária de álcool isopropílico e dispersou-se a Dutasterida com a ajuda de um agitador, depois adicionou-se Povidona, Hidroxi Tolueno Butilado, Óleo de rícino Polioxil 40 hidrogenado, Triglicerídeo de cadeia média e dióxido de silício. Agitou-se a solução com a ajuda de um agitador para formar uma dispersão homogênea, e revestiu-se sobre os pellets revestidos vedados.
[121] Estágio VII: Dispersou-se Hipromelose em álcool isopropílico, em seguida, adicionou-se água purificada, agitadou-se a solução, em seguida adicionou-se citrato de trietila, talco purificado, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo, agitou-se a solução com a ajuda de um agitador para obter uma dispersão homogênea, e revestiu-se os pellets.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. FORMULAÇÃO MULTIPARTICULADA caracterizada pelo fato de compreender: a) um núcleo interno de Tansulosina; e b) uma camada de revestimento externa de Dutasterida.
2. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o núcleo interno ser revestido com revestimento de liberação modificada.
3. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o revestimento de liberação modificada ser revestido com um primeiro revestimento de vedação.
4. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o núcleo interno compreender: a) tansulosina ou seu sal cloridrato; b) diluente; c) antioxidante; d) solução aglutinante; e) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
5. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de a solução aglutinante compreender: a) agente modificador de liberação; b) plastificante; c) surfactante; d) solvente de processamento; e) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
6. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o revestimento de liberação modificada compreender:
a) agente modificador de liberação; b) plastificante; c) agente antiaderente; d) solvente de processamento; e) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
7. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o primeiro revestimento de vedação compreender: a) polímero de revestimento de vedação; b) plastificante; c) um ou mais solvente(s) de processamento; d) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
8. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a camada de revestimento externa compreender: a) dutasterida; b) antioxidante; c) aglutinante; d) agente emulsionante; e) solvente de processamento; f) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
9. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a camada de revestimento externa ser revestida com um segundo revestimento de vedação.
10. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o segundo revestimento de vedação compreender: a) polímero de revestimento de vedação; b) plastificante; c) agente antiaderente;
d) opacificante; e) corante; f) solvente de processamento; g) opcionalmente, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
11. FORMULAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de a formulação estar na forma de pellets, grânulos ou extrudados.
12. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de os pellets serem preenchidos em uma cápsula, de preferência em uma cápsula gelatinosa dura, ou comprimidos/imprensados em uma forma de comprimido.
13. FORMULAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de a tansulosina ser cloridrato de tansulosina.
14. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO MULTIPARTICULADA, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: a) preparar o núcleo interno de Tansulosina; b) opcionalmente, revestir uma dispersão de revestimento de polímero de liberação modificada sobre o referido núcleo interno para obter o núcleo interno de liberação modificada; c) opcionalmente, revestir o referido núcleo interno de liberação modificada com a primeira solução de revestimento de vedação para obter o núcleo interno revestido de primeira vedação; d) revestir o referido núcleo interno ou núcleo interno revestido de liberação modificada ou núcleo interno revestido de primeira vedação com dispersão de revestimento externo de dutasterida para obter núcleo interno revestido com dutasterida na forma de formulação multiparticulada; e) opcionalmente, revestir o referido núcleo interno revestido com dutasterida com uma segunda dispersão de revestimento de vedação para obter a formulação multiparticulada.
15. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de a preparação do núcleo interno de Tansulosina compreender a etapa de: i. misturar a seco tansulosina com pelo menos um diluente e pelo menos um antioxidante e/ou um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) para obter uma mistura; ii. preparar a massa úmida da referida mistura com uma solução aglutinante; iii. granulação ou peletização ou extrusão da referida massa úmida para obter grânulos ou pellets ou extrudados; iv. esferonizar os referidos grânulos ou pellets ou extrudados para obter grânulos ou pellets ou extrudados esferonizados; v. secar os grânulos ou pellets ou extrudados esferonizados.
16. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o processo de preparação de dispersão de revestimento de liberação modificada compreender: - dispersar agente de modificação de liberação, plastificante e agente antiaderente, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) em um solvente de processamento para obter uma dispersão homogênea para o revestimento de liberação modificada.
17. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o processo de preparação da primeira solução de revestimento de vedação compreender: i. dispersar o polímero de revestimento de vedação em um primeiro solvente de processamento seguido pela adição de um segundo solvente de processamento; ii. agitar a referida dispersão continuamente para obter uma solução transparente;
iii. adicionar plastificante, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) à referida solução transparente para obter a primeira solução de revestimento de vedação.
18. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o processo de preparação de dispersão de revestimento externo compreender: i. dispersar dutasterida em um primeiro solvente de processamento com agitação contínua; ii. adicionar aglutinante, antioxidante, solubilizante, agente antiaderente, agente emulsionante, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) à referida dispersão para obter uma dispersão de revestimento externo homogênea.
19. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o processo de preparação da segunda dispersão de revestimento de vedação compreender: i. dispersar o polímero de revestimento de vedação em um primeiro solvente de processamento seguido pela adição de um segundo solvente de processamento; ii. adicionar plastificante, agente antiaderente, opacificante, agente corante, opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) com agitação contínua para obter uma segunda dispersão de revestimento de vedação homogênea.
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