BR112014009580B1 - Composição farmacêutica de omeprazol - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE OMEPRAZOL. A presente invenção se refere a composições farmacêuticas sólidas orais compreendendo péletes de omeprazol concentrado, processos para a preparação das mesmas e seu uso como medicamentos, mais particularmente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio gastrointestinal.
Description
[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica sólida oral compreendendo péletes de omeprazol.
[0002] Omeprazol ou 5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-ilmetilsulfinil)-1H-benzimidazol (comercializado na Europa sob a marca registrada Losec®) é um benzimidazol substituído que inibe secreção de ácido gástrico. A fórmula empírica do omeprazol é C17H19N3O3S e o composto tem um peso molecular de 345,41. A fórmula estrutural de omeprazol é (I):
[0003] Omeprazol é um pó cristalino branco a quase branco que funde com decomposição em aproximadamente 155°C. É uma base fraca, livremente solúvel em etanol e metanol, e levemente solúvel em acetona e isopropanol e muito levemente solúvel em água. A estabilidade de omeprazol é uma função de pH; é rapidamente degradado em meio ácido, porém tem estabilidade aceitável sob condições alcalinas.
[0004] Omeprazol pertence a uma classe de compostos anti-secretores chamados inibidores de bomba de próton (“PPIs”) que são prescritos, entre outras coisas, para tratamento de curta duração de úlceras duodenais ativas, úlceras gástricas, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), esofagite erosiva severa, GERD sistemática pouco responsiva e condições hiper-secretoras patológicas como síndrome de Zollinger-Ellison.
[0005] PPIs são, entretanto, suscetíveis à degradação/transformação em meios ácidos e neutros. A degradação é catalisada por compostos ácidos e é estabilizada em misturas com compostos alcalinos. A estabilidade das substâncias ativas também é afetada por umidade, calor, solventes orgânicos e até certo grau por luz.
[0006] Com relação às propriedades de estabilidade das substâncias ativas, é sabido que uma forma de dosagem oral deve ser protegida contra contrato com o suco gástrico ácido ou compreendem componentes apropriados para neutralizar o suco gástrico ácido de modo que a substância ativa possa ser transferida em forma intacta para aquela parte do trato gastrointestinal onde o pH é quase neutro e onde a absorção rápida pode ocorrer.
[0007] Por conseguinte, em uma forma de dosagem oral farmacêutica, omeprazol é melhor protegido contra contato com suco gástrico ácido quando a forma de dosagem contém uma camada de revestimento entérico. Para administração oral, formas de dosagem sólida comumente utilizadas são cápsulas e comprimidos compreendendo uma variedade de péletes revestidos entéricos do ingrediente ativo. Por exemplo, EP 1 086 694 A2 revela uma formulação farmacêutica sólida de liberação modificada compreendendo um número de péletes que contêm um composto de benzimidazol instável em ácido como um ingrediente ativo, e uma ou mais camadas intermediárias que compreendem, pelo menos, um sistema de liberação controlada, e um revestimento entérico externo. A percentagem em peso de composto de benzimidazol (ou especificamente omeprazol) empregado nas composições farmacêuticas sólidas orais da EP 1 086 694 A2 é no máximo igual a aproximadamente 6 a 9% em peso do pélete.
[0008] Apesar desse antecedente, seria altamente desejável fornecer novas formas de dosagem contendo omeprazol nas quais o omeprazol está presente em uma concentração elevada, em particular, composições farmacêuticas sólidas orais compreendendo péletes de omeprazol concentrado. Tal tipo de composição farmacêutica é vantajoso uma vez que exigiria um número mais baixo de péletes e/ou péletes menores, desse modo permitindo uma diminuição na quantidade de excipientes bem como a formulação em formas de dosagem menores (como cápsulas de tamanho limitado). Preferivelmente, tudo isso resultaria tanto em vantagens econômicas (custo mais barato de formulação, embalagem, armazenagem, transporte, etc.) como operacionais (mais flexibilidade em formular ou facilitar sua formulação, aperfeiçoamento da capacidade de produção). Também, tal composição farmacêutica terá vantagem com pacientes com dificuldades de engolir como idosos e crianças, aumentando a aderência ao tratamento ou conformidade para esses pacientes. Evidentemente, tais novas formas devem oferecer gastrorresistência apropriada também.
[0009] Portanto, há ainda necessidade de formas de dosagem adicionais de omeprazol que mostram uma concentração elevada desse ingrediente ativo enquanto apresenta ao mesmo tempo boa estabilidade físico-química.
[00010] Os inventores da presente invenção desenvolveram surpreendentemente péletes de omeprazol concentrado capazes de fornecer uma composição farmacêutica sólida oral que é química e fisicamente estável, tem uma boa taxa de dissolução in vitro e necessita um tamanho de cápsula menor do que o produto de referência (Losec®).
[00011] Em particular, um aspecto da presente invenção se refere a um pélete (também mencionado aqui simplesmente como pélete da invenção) que compreende: a) um núcleo compreendendo omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) pelo menos uma camada intermediária; e c) uma camada de revestimento entérico compreendendo um polímero entérico;
[00012] e caracterizado pelo fato de que a percentagem em peso da camada de revestimento entérico está entre 5% (peso/peso) e 40% (peso/peso) com relação ao peso total do pélete e em que o núcleo (a) compreende um cerne inerte tendo um tamanho de diâmetro médio que se situa entre aproximadamente 0,3 mm e 0,9 mm.
[00013] Em uma modalidade mais particular, a presente invenção se refere a um pélete que compreende: a) um núcleo compreendendo omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) pelo menos uma camada intermediária; e c) uma camada de revestimento entérico compreendendo um polímero entérico;
[00014] e caracterizado pelo fato de que a percentagem em peso da camada de revestimento entérico está entre 20% (peso/peso) e 40% (peso/peso) com relação ao peso total do pélete e em que o núcleo (a) compreende um cerne inerte tendo um tamanho de diâmetro médio que se situa entre aproximadamente 0,3 mm e 0,9 mm.
[00015] Vantajosamente, o pélete da invenção permite preparar composições farmacêuticas nas quais a percentagem em peso de omeprazol está entre 10% (peso/peso) e 25% (peso/peso) com relação ao peso total dos péletes compreendidos na composição farmacêutica.
[00016] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para fabricar um pélete que compreende: a) preparar um núcleo que compreende omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) revestir o núcleo com pelo menos uma camada intermediária; e c) revestir a(s) camada(s) intermediária(s) com uma camada de revestimento entérica compreendendo um polímero entérico, em que a percentagem em peso da camada de revestimento entérica está entre 5% (peso/peso) e 40% (peso/peso) com relação ao peso total do pélete;
[00017] e em que o núcleo compreende um cerne inerte tendo um tamanho médio de diâmetro situado entre aproximadamente 0,3 mm e 0,9 mm.
[00018] De acordo com outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica sólida oral (também mencionada aqui simplesmente como composição da invenção) compreendendo os péletes de omeprazol como definido aqui. Preferivelmente os péletes são cheios em uma cápsula, em particular uma cápsula de gelatina.
[00019] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere à composição farmacêutica como definida aqui para uso no tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio gastrointestinal.
[00020] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere ao uso da composição farmacêutica como definida aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento e/o profilaxia de um distúrbio gastrointestinal.
[00021] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio gastrointestinal, o método compreendendo administrar ao indivíduo necessitando de tal tratamento ou profilaxia uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica descrita aqui.
[00022] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção é indicada para tratamento e/ou profilaxia de úlceras do estômago e duodeno, e úlceras induzidas por NSAID; doença de refluxo gastroesofágico (GERD) (também conhecida como doença de refluxo ácido); esofagite erosiva severa; GERD sistemática pouco responsiva; condições hiper-secretoras patológicas como Síndrome de Zollinger-Ellison; e tratamento adjunto de infecção por Helicobacter pylori, junto com antibióticos; ou combinações de quaisquer dos distúrbios acima.
[00023] Esses aspectos e modalidades preferidas dos mesmos são adicionalmente também definidos a seguir na descrição detalhada, bem como nas reivindicações.
[00024] O problema técnico da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica sólida oral alternativa compreendendo péletes de omeprazol concentrado que é química e fisicamente estável, tem uma boa taxa de dissolução in vitro que apresenta boa biodisponibilidade e resulta em bioequivalência entre os produtos de referência e teste.
[00025] Os inventores verificaram surpreendentemente que uma composição farmacêutica sólida oral compreendendo péletes de omeprazol concentrado e um cerne inerte tendo um tamanho médio de diâmetro situado entre aproximadamente 0,3 mm e 0,9 mm provê uma composição farmacêutica sólida oral concentrada de péletes de omeprazol de modo que um número mais baixo de péletes e/ou péletes menores são exigidos, desse modo permitindo a formulação em formas de dosagem menores. Além de um perfil de dissolução ótimo, a formulação da invenção apresenta a vantagem de exibir excelente estabilidade de armazenagem.
[00026] Os inventores verificaram que ao diminuir o tamanho e quantidade de péletes a serem utilizados e aumentar a quantidade de omeprazol, o revestimento entérico tem de ser modulado para manter as propriedades de proteção e perfil de dissolução. De acordo com a presente invenção, a quantidade de revestimento entérico é modificada e está presente no pélete da invenção em uma quantidade situada entre aproximadamente 5% e 40%, preferivelmente entre aproximadamente 20% e 40% em peso do pélete.
[00027] Além disso, a composição farmacêutica oral da presente invenção apresenta a vantagem de que é eficaz em termos de custo uma vez que requer um número mais baixo de péletes e/ou péletes menores, desse modo permitindo uma diminuição na quantidade de excipientes bem como a formulação em formas de dosagem menor (como cápsulas de tamanho limitado) e também um custo de embalagem mais barato.
[00028] No contexto da presente invenção, os seguintes termos têm o significado detalhado abaixo.
[00029] Por “farmaceuticamente aceitável” como na menção de um “sal farmaceuticamente aceitável” ou um “excipiente farmaceuticamente aceitável” quer se dizer aqui um material que não seja biologicamente ou de outro modo indesejável, isto é, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar nenhum efeito biológico indesejável ou interagir em um modo prejudicial com quaisquer dos outros componentes da composição na qual está contido.
[00030] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” no contexto da invenção significa qualquer sal que seja tolerado fisiologicamente (normalmente significando que não é tóxico, particularmente como resultado do contra-íon) quando utilizado em um modo apropriado para um tratamento, aplicado ou utilizado, particularmente em seres humanos e/ou mamíferos. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de omeprazol incluem um sal com uma base inorgânica, um sal com uma base orgânica, um sal com um aminoácido básico e similar. Exemplos preferidos do sal com uma base inorgânica incluem sais de metal alcalino como um sal de sódio e um sal de potássio; sais de metal alcalino terroso como um sal de cálcio e um sal de magnésio; um sal de amônio e similar. Um exemplo mais preferido é em particular o sal de magnésio.
[00031] Pelo termo “equivalência” ou “bioequivalência” entende-se o seguinte: dois produtos medicinais contendo a mesma substância ativa são considerados bioequivalentes se forem farmaceuticamente equivalentes ou alternativas farmacêuticas e suas biodisponibilidades (taxa e extensão) após administração na mesma dose molar situam-se em limites predefinidos aceitáveis (com um intervalo de razão, de confiança de 90 por cento da média geométrica entre o teste e a referência em 80,00 e 125,00 por cento). Esses limites são definidos para assegurar desempenho in vivo comparável, isto é, similaridade em termos de segurança e eficácia. Vide Guideline on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency. Ref. Doc.: CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1.
[00032] O termo “forma de dosagem menor” no contexto da invenção significa um tamanho de cápsula menor do que uma que a pessoa versada na técnica teria obtido aplicando os ensinamentos do estado da técnica para obter uma composição farmacêutica sólida oral tendo uma concentração mais elevada de omeprazol. A presente invenção permite uma formulação em um tamanho de cápsula menor; em particular, a presente invenção permite um tamanho de cápsula menor do que o produto de referência no mercado (Losec®).
[00033] Como utilizado aqui, o termo “aproximadamente” significa uma variação leve do valor especificado, preferivelmente compreendido em 10 por cento do valor especificado. Não obstante, o termo “aproximadamente” pode significar uma tolerância mais elevada de variação dependendo, por exemplo, da técnica experimental utilizada. As variações de um valor especificado são entendidas pela pessoa versada e estão compreendidas no contexto da presente invenção. Além disso, para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas aqui não são qualificadas com o termo “aproximadamente”. Entende-se que se o termo “aproximadamente” for utilizado explicitamente ou não, toda quantidade dada aqui pretende se referir ao valor dado efetivo, e também pretende se referir à aproximação a tal valor dado que razoavelmente seria inferido com base nos conhecimentos comuns na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou medição para tal valor dado.
[00034] A menos que mencionado de outro modo, todas as quantidades são expressas aqui como percentagem em peso. O peso dos péletes deve ser entendido como peso seco. Pélete - composição farmacêutica
[00035] Os péletes da invenção contêm omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo e vantajosamente são fabricados em forma de multicamadas tendo uma estrutura de núcleo-revestimento, como conhecido a partir do estado da técnica. Desse modo, os péletes propostos aqui, em essência, compreendem: a) um núcleo; b) uma ou mais camadas intermediárias dispostas sobre o núcleo, e c) uma camada de revestimento entérico disposta sobre as camadas intermediárias.
[00036] Preferencialmente, o cerne dos péletes pode ser feito por uma conta inerte que é coberta com uma camada compreendendo o ingrediente ativo e opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O cerne é inerte com relação tanto a omeprazol como a outros excipientes no pélete, e com relação ao paciente que ingerirá o pélete. Tal conta inerte é convencionalmente utilizada em técnicas farmacêuticas. A conta pode ser preparada de materiais como, por exemplo, amido, sacarose, celulose microcristalina e similar. Como observado acima, a presente invenção tem um objetivo de obter formas de dosagem pequenas de omeprazol como cápsulas. Nesse contexto, com o objetivo de reduzir o tamanho da cápsula, a quantidade e tamanho das contas inertes têm de ser determinado para estimar a superfície total na qual a camada de omeprazol é incorporada de modo que após adicionar a camada de vedação e a camada entérica aos péletes obtidos tenham o tamanho ótimo para uma dosagem de cápsula conveniente. Um tamanho médio de diâmetro situado entre aproximadamente 0,3 mm e 0,9 mm, preferivelmente entre aproximadamente 0,5 mm e 0,9 mm, mais preferivelmente entre aproximadamente 0,7 mm e 0,9 mm, mesmo mais preferivelmente aproximadamente 0,8 mm, verificou-se ser apropriado para as contas inertes de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade específica, a conta inerte (ou cerne) está presente no pélete da invenção em uma quantidade situada entre aproximadamente 20% e 50%, preferivelmente entre 20% e 45%, em peso do pélete. Em algumas modalidades preferidas, a conta inerte está presente em uma quantidade situada entre aproximadamente 20% e 35%, preferivelmente aproximadamente 31% em peso do pélete. Em outras modalidades preferidas, a conta inerte está presente em uma quantidade situada entre aproximadamente 35% e 45%, preferivelmente aproximadamente 40% em peso do pélete.
[00037] A quantidade de ingrediente ativo (isto é, omeprazol ou um sal do mesmo) pode variar, por exemplo, de 10% a 25% com relação ao peso do pélete. Em particular, quantidades de aproximadamente 12% a 17% (peso/peso) foram consideradas como sendo preferidas. A camada contendo o ingrediente ativo (aqui mencionado como camada ativa; revestimento de filme 1 nos exemplos) pode incluir excipientes comumente utilizados em formulações farmacêuticas que não interagem adversamente com omeprazol e seus sais. Em uma modalidade preferida, o núcleo dos péletes compreende uma conta inerte e a conta inerte é coberta por uma camada ativa compreendendo omeprazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como pelo menos um aglutinante. Os exemplos de aglutinantes incluem, porém não são limitados a, hidroxi propil celulose (ou HPC), hidroxi propil metil celulose (ou HPMC ou hipromelose), hidroxi etil celulose, açúcares (como sacarose, glicose e dextrose) ou uma combinação dos mesmos. Além do acima, a camada ativa pode conter ainda outros excipientes como desintegrantes, agentes anti-taquificantes, agentes estabilizadores e similares. Os seguintes são exemplos de desintegrantes úteis: amidos como amido de milho ou batata, amidos modificados (como glicolato de amido de sódio), e amidos parcialmente pré-gelatinizados (como Amido 1500); polivinil pirrolidonas, incluindo polivinil pirrolidonas modificadas (como crospovidona, polimerizada sob condições que promovem reticulação); celuloses como celulose microcristalina, celuloses modificadas (como hidroxi propil celulose substituída baixa, croscarmelose de sódio e carboxi metil celulose de cálcio). Como agentes estabilizadores, compostos alcalinos como diidrato de fosfato dissódico, carbonato de magnésio ou carbonato de sódio poderiam ser utilizados. O exemplo de agente anti-taquificante é talco.
[00038] Em uma modalidade mais preferida, o pélete da invenção compreende um núcleo compreendendo omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um aglutinante, um agente estabilizador e um agente anti- taquificante.
[00039] Ainda em uma modalidade mais preferida, o pélete da invenção compreende um núcleo compreendendo omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, hidroxi propil metil celulose, diidrato de fosfato dissódico e talco.
[00040] Os péletes são individualmente revestidos entéricos por uma ou mais camadas. Antes de aplicar camada(s) de revestimento entérico, os péletes são cobertos com uma ou, opcionalmente, mais camadas intermediárias, compreendendo excipientes farmacêuticos. Essa/essas camada(s) intermediária(s) separa(m) o núcleo compreendendo a camada ativa de omeprazol a partir da camada(s) externa sendo camada(s) de revestimento entérico.
[00041] A(s) camada(s) intermediária(s) pode(m) ser aplicada(s) à camada ativa por procedimentos de formação de camada ou revestimento em equipamentos apropriados como recipiente de revestimento, granulador de revestimento ou em equipamento de leito fluidizado utilizando água e/ou solventes orgânicos para o processo de revestimento. Como alternativa, a(s) camada(s) de separação pode(m) ser aplicada(s) à camada ativa utilizando técnica de revestimento em pó. Os materiais para camadas de separação são excipientes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, aglutinantes (por exemplo, hidroxi propil celulose ou HPC, hidroxi propil metil celulose ou HPMC, ou hipromelose, hidroxietil celulose), açúcares (como sacarose, glicose e dextrose), desintegrantes (por exemplo, amido de milho ou batata, glicolato de amido de sódio, polivinil pirrolidonas, incluindo polivinil pirrolidonas modificadas como crospovidona, polimerizado em condições que promovem reticulação; celulose como celulose microcristalina, celuloses modificadas como hidroxi propil celulose substituída baixa, croscarmelose de sódio e carboxi metil celulose de cálcio), tensoativos (por exemplo, polisorbatos, lauril sulfato de sódio), plastificantes (polietileno glicol, monoglicerídeo acetilado, triacetina, óleo de mamona e similar), lubrificantes (por exemplo, estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, estearato de cálcio, beenato de glicerila, lauril sulfato de sódio), agentes anti-taquificantes (por exemplo, talco), substâncias corantes (por exemplo, dióxido de titânio), utilizados individualmente ou em misturas.
[00042] A(s) camada(s) intermediária(s) pode(m) melhorar a estabilidade química do ingrediente ativo e/ou as propriedades físicas da composição farmacêutica. De acordo com modalidades específicas, os péletes da invenção compreendem uma das seguintes camadas intermediárias ou ambas: - uma camada intermediária compreendendo pelo menos um aglutinante. Preferivelmente, esse tipo de camada intermediária compreende hidroxi propil metil celulose, talco e dióxido de titânio; e/ou - uma camada intermediária compreendendo um polímero não alcalino insolúvel em água como etil celulose (por exemplo, Surelease E-7-7050). Essa camada intermediária compreende preferivelmente ainda um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água como hidroxipropil metil celulose (também mencionado como HPMC ou hipromelose) para formar um sistema de liberação modificada.
[00043] Se as duas camadas intermediárias acima mencionadas estiverem presentes, prefere-se que a camada intermediária compreendendo um polímero não alcalino insolúvel em água seja disposta sobre (externa) a outra camada intermediária. Entretanto, o arranjo dessas camadas intermediárias não está limitado à disposição e, consequentemente, a presente invenção também abrange péletes tendo a camada intermediária que compreende pelo menos um aglutinante disposto sobre a camada intermediária compreendendo um polímero não alcalino insolúvel em água.
[00044] Uma ou mais camadas de revestimento entérico são aplicadas sobre a camada ativa coberta com camada(s) intermediária(s) utilizando uma técnica de revestimento apropriada. O material de camada de revestimento entérico pode ser disperso ou dissolvido em água ou em solventes orgânicos apropriados. Como polímeros de camada de revestimento entérico um ou mais, separadamente ou em combinação, dos seguintes podem ser utilizados: por exemplo, soluções ou dispersões de copolímeros de ácido metacrílico, polisorbatos, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxi propil metil celulose, succinato de acetato de hidroxi propil metil celulose, ftalato de acetato de polivinila, trimelitato de acetato de celulose, carboxi metil etil celulose, goma laca, ou outro(s) polímero(s) de camada de revestimento entérico apropriado(s). Revestimentos à base de metacrilato são preferidos e vários produtos úteis são comercialmente disponíveis da Rohm GmbH & Co., Darmstadt, Alemanha sob a marca registrada EUDRAGIT. EUDRAGIT L30D-55 é especialmente preferido. EUDRAGIT L30D-55 é uma dispersão aquosa de um polímero dependente de pH solúvel em ou acima de pH 5,5 para distribuição direcionada no duodeno. O copolímero de ácido metacrílico EUDRAGIT L30D-55 é um copolímero de ácido metacrílico um acrilato de etila em uma razão de 1:1 e tem a fórmula (C5H2O2^C4H6O2)X.
[00045] As camadas de revestimento entérico podem conter ainda plastificantes farmaceuticamente aceitáveis para obter as propriedades mecânicas desejadas, como flexibilidade e dureza das camadas de revestimento entérico. Tais plastificantes são, por exemplo, porém não limitados a, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutila, álcool cetílico, polietileno glicóis, polisorbatos ou outros plastificantes. Agentes anti-taquificantes, como por exemplo, estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco e outros aditivos também podem ser incluídos na(s) camada(s) de revestimento entérico, sendo dióxido de titânio e/ou talco preferidos.
[00046] Como observado acima, um problema acentuado de PPIs é evitar a transferência protônica do meio externo em pH ácido para o núcleo que contém o composto instável em ácido.
[00047] Desse modo, para fornecer uma formulação apropriada de compostos instáveis em ácido, há uma necessidade existente de evitar a transferência de próton do meio externo para o núcleo uma vez que essa migração afetaria negativamente a estabilidade de API. Nesse sentido, EP 1086694 A2 revela péletes de benzimidazol tendo um revestimento entérico em uma quantidade que varia de 10-15%. Entretanto, os inventores verificaram que ao diminuir o tamanho e quantidade de péletes a serem utilizados e aumentar a quantidade de omeprazol, o revestimento entérico tem de ser modulado para manter as propriedades de proteção e perfil de dissolução. De acordo com a presente invenção, a quantidade de revestimento entérico é modificada e está presente no pélete da invenção em uma quantidade situada entre aproximadamente 5% e 40% em peso do pélete. Em uma modalidade específica a quantidade inferior do revestimento entérico na faixa precedente pode ser vantajosamente escolhida de 6%, 7%, 8%, 9% ou 10%, desse modo faixas mais preferidas são selecionadas entre aproximadamente 6% a 40%, 7% a 40%, 8% a 40%, 9% a 40% ou 10% a 40% em peso do pélete. Em particular, verificou-se que quantidades de aproximadamente 20% a 40% (peso/peso) são preferidas em algumas modalidades, e mais preferivelmente a quantidade de revestimento entérico está entre aproximadamente 25% e 35% em peso do pélete, como aproximadamente 31%. Em outras modalidades preferidas a quantidade de revestimento entérico está entre aproximadamente 5% e 20% em peso do pélete e mais preferivelmente a quantidade de revestimento entérico está entre aproximadamente 7% e 17% em peso do pélete, como aproximadamente 10%, aproximadamente 13% ou aproximadamente 16%.
[00048] Em uma modalidade específica, o revestimento entérico compreende (i) um polímero entérico como um copolímero de metacrilato, (ii) um plastificante como citrato de trietila e (iii) um agente anti- taquificante como talco. Em uma modalidade mais preferida, o pélete da invenção compreende um revestimento entérico compreendendo copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L30D-55), citrato de trietila e talco.
[00049] Em uma modalidade mais preferida, o pélete da invenção compreende: a) um núcleo compreendendo omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, hidroxi propil metil celulose, diidrato de fosfato dissódico e talco; b) uma camada intermediária compreendendo hidroxi propil metil celulose, talco e dióxido de titânio; c) opcionalmente outra camada intermediária compreendendo etil celulose e hidroxi propil metil celulose; e d) uma camada de revestimento entérico compreendendo copolímero de ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit L30D-55), citrato de trietila e talco.
[00050] Além disso, a composição farmacêutica da invenção pode estar na forma de uma forma de dosagem comprimida como um comprimido, ou alternativamente, os péletes podem ser cheios em cápsulas ou sachês. Preferivelmente, a composição farmacêutica da invenção é fornecida na forma de cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina macia ou dura e sem gelatina. Cápsulas sem gelatina são, por exemplo, aquelas compostas de polissacarídeos de planta ou seus derivados (como carragenanas e formas modificadas de amido e celulose).
[00051] Em uma modalidade preferida, a cápsula compreende ainda um lubrificante, que é preferivelmente selecionado de estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, estearato de cálcio, beenato de glicerila, lauril sulfato de sódio e talco, o último sendo preferido. A combinação dos lubrificantes acima mencionados pode ser também utilizada. Tipicamente o(s) lubrificante(s) está(ão) presente(s) em menos de 1% em peso com relação à soma dos pesos de péletes e lubrificante(s).
[00052] Em modalidades preferidas adicionais, as preferências descritas acima para os componentes dos péletes são combinadas. A presente invenção também é dirigida a tais combinações de componentes preferidos no pélete.
[00053] O processo para a fabricação do pélete representa um aspecto adicional da invenção. As formulações mencionadas serão preparadas utilizando métodos padrão como aqueles descritos ou mencionados nas Farmacopeias dos Estados Unidos da América e Europa e textos de referência similares. Os processos farmacêuticos podem ser preferivelmente totalmente baseados em água e há descrições diferentes dadas nos exemplos associados abaixo.
[00054] Em uma modalidade específica, o processo para fabricar o pélete da invenção compreende as etapas de: a) preparar um núcleo compreendendo omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) revestir o núcleo com pelo menos uma camada intermediária; e c) revestir a camada intermediária com uma camada de revestimento entérico compreendendo um polímero entérico.
[00055] Como anteriormente descrito, pelo menos uma camada intermediária pode ser selecionada de acordo com uma modalidade específica a partir de uma camada intermediária compreendendo pelo menos um aglutinante, uma camada intermediária compreendendo um polímero não alcalino insolúvel em água e essas duas camadas, em qualquer disposição.
[00056] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é especialmente vantajosa em reduzir secreção de ácido gástrico.
[00057] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um método de tratar um distúrbio gastrointestinal. O método envolve a etapa de administrar a um paciente necessitando de tal tratamento (notavelmente um ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica descrita aqui. Distúrbios gastrointestinais que podem ser tratados utilizando o método anteriormente descrito incluem, porém não são limitados a, úlceras do estômago e duodeno, e úlceras induzidas por NSAID; doença de refluxo gastroesofágico (GERD) (também conhecido como doença de refluxo ácido); esofagite erosiva severa; GERD sistemática pouco responsiva; condições hiper-secretoras patológicas como Síndrome de Zollinger-Ellison; e tratamento adjunto de infecção por Helicobacter pylori; junto com antibióticos; ou combinações de quaisquer dos distúrbios acima.
[00058] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção é especificamente indicada para tratamento de curta duração de úlcera duodenal ativa, erradicação de H. pylori para reduzir o risco de recorrência de úlcera duodenal, manutenção de úlceras duodenais curadas, tratamento de curta duração de úlcera gástrica benigna ativa, cura de úlcera gástrica associada à NSAID, redução de risco de úlcera gástrica associada à NSAID, tratamento de curta duração de doença de refluxo gastroesofágico (GERD), manutenção de cura de esofagite erosiva (EE), tratamento de longa duração de condições hiper-secretoras patológicas incluindo Síndrome de Zollinger-Ellison (ZES).
[00059] Genericamente, uma quantidade efetiva administrada de omeprazol dependerá da gravidade do distúrbio sendo tratado e do peso do individuo que sofre. Entretanto, a composição farmacêutica da invenção será tipicamente administrada uma ou mais vezes por dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes diariamente, com doses diárias totais típicas de omeprazol na faixa de 10 a 200 mg, como 10, 20 ou 40 mg.
[00060] Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos de certas modalidades da invenção e não podem ser considerados como limitando as mesmas de modo algum.
[00061] Os péletes dos exemplos 1-8 foram preparados seguindo o procedimento descrito abaixo.
[00062] 1. FC 1 (Revestimento de filme no. 1) foi preparado como a seguir: a quantidade exigida de omeprazol, hipromelose, diidrato de fosfato dissódico e talco foi dispersa em água purificada por agitação constante. A suspensão foi homogeneizada e mantida sob agitação constante até ser exigida.
[00063] 2. Contas inertes foram revestidas ao pulverizar a suspensão FC 1 utilizando um granulador de secagem de leito fluido. Após pulverizar e antes de aplicar a segunda camada, as esferas obtidas foram secas.
[00064] 3. FC 2 (Revestimento de filme no. 2) foi preparado por dispersar hipromelose, talco e dióxido de titânio em água purificada por agitação constante.
[00065] 4. FC1 contas revestidas foram adicionalmente revestidas por pulverizar a suspensão FC 2. Após pulverizar e antes de aplicar a camada seguinte, as esferas obtidas foram secas.
[00066] 5. Opcionalmente, outra camada de revestimento (FC 3 ou Revestimento de filme no. 3) após FC 2 foi preparada utilizando Surelease E-7-7050 (etil celulose), hipromelose e água, FC 3 sendo subsequentemente pulverizada sobre as esferas antes de aplicar o Revestimento de filme entérico.
[00067] 6. O Revestimento de filme entérico foi preparado ao dispersar copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L30D-55), citrato de trietila (E-1505) e talco em água purificada por agitação constante. A suspensão foi homogeneizada e mantida sob agitação constante até ser exigida.
[00068] 7. Os péletes da etapa 4 ou 5 foram revestidos por pulverizar a suspensão de Revestimento de filme entérico utilizando um granulador de secagem de leito fluido.
[00069] 8. Finalmente, os péletes foram secos e peneirados.
[00070] Péletes de liberação retardada de Omeprazol contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico e uma camada intermediária. Cada suspensão de revestimento de filme (FC) foi feita e pulverizada sobre a camada anterior em um equipamento de leito fluido de acordo com os seguintes componentes:
[00071] Péletes de liberação retardada de Omeprazol contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico e uma camada intermediária. Cada suspensão de revestimento de filme (FC) foi feita e pulverizada sobre a camada precedente em um equipamento de leito fluido de acordo com os seguintes componentes:
[00072] Péletes de liberação retardada de Omeprazol contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico, uma camada intermediária e outro revestimento contendo Surelease. Cada suspensão de revestimento de filme (FC) foi feita e pulverizada sobre a camada anterior em um equipamento de leito fluido de acordo com os seguintes componentes:
[00073] Péletes de liberação retardada de Omeprazol contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico, uma camada intermediária e outro revestimento contendo Surelease. Cada suspensão de revestimento de filme (FC) foi feita e pulverizada sobre a camada precedente em um equipamento de leito de fluido de acordo com os seguintes componentes:
[00074] Péletes de liberação retardada de Omeprazol contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico e uma camada intermediária. Cada suspensão de revestimento de filme (FC) foi feita e pulverizada sobre a camada precedente em um equipamento de leito fluido de acordo com os seguintes componentes:
[00075] Péletes de liberação retardada de Omeprazol contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico e uma camada intermediária. Cada suspensão de revestimento de filme (FC) foi feita e pulverizada sobre a camada precedente em um equipamento de leito fluido de acordo com os seguintes componentes:
[00076] Péletes de liberação retardada de Omeprazol contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico e uma camada intermediária. Cada suspensão de revestimento de filme (FC) foi feita e pulverizada sobre a camada anterior em um equipamento de leito fluido de acordo com os seguintes componentes:
[00077] Péletes de liberação retardada de Omeprazol contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico e uma camada intermediária. Cada suspensão de revestimento de filme (FC) foi feita e pulverizada sobre a camada precedente em um equipamento de leito fluido de acordo com os seguintes componentes:
[00078] O objetivo foi medir a estabilidade das composições farmacêuticas da presente invenção (obtida nos exemplos 1 e 2) e comparar a mesma com a estabilidade das composições farmacêuticas orais de EP 1 086 694 A2.
[00079] A finalidade do estudo é realizar um teste comparativo de estabilidade de:
[00080] . Omeprazol 40 mg composições farmacêuticas concentradas - Exemplo 1
[00081] . Omeprazol 40 mg composições farmacêuticas concentradas - Exemplo 2
[00082] . Omeprazol 40 mg cápsulas de liberação retardada (EP 1 086 694 A2)
[00083] As amostras de todas as formulações foram embaladas em frascos HDPE de 100 ml e armazenadas por 3 meses a 40°C/75%RH. O número de cápsulas e a quantidade de sílica gel na tampa do frasco para cada formulação são descritos na tabela 2. Parâmetros testados foram a cor dos péletes e total de impurezas.
[00084] Condições Cromatográficas: Coluna: Simetria C8 15 x 0,46 cm de 5 μm; Detecção: UV 280 nm; Fluxo: 1,5 ml/min; Temperatura de coluna: 40°C. Fase móvel: fase orgânica (A) 50% (0,05M KH2PO4 em pH de 6,5), 50% ACN. Fase aquosa (B) 95% (0,05M KH2PO4 a pH de 6,5), 5% ACN. Gradiente:
[00085] Solvente (para amostras e padrão): preparar uma solução de 0,025 M de fosfato de sódio tribásico. Adicionar 0,5 g de hidróxido de sódio por litro e agitar até dissolver. Dissolver 1 parte de acetonitrila em 3 partes de tampão e misturar.
[00086] Impurezas individuais foram calculadas como a seguir: %impureza individual = impureza de área . padrão de concentração . 100 Padrão de área . amostra de concentração Total de impurezas = ∑ % impureza individual (> 0,05%)
[00087] Os resultados do teste sob as condições aceleradas são resumidos na seguinte tabela:
[00088] Composições farmacêuticas de omeprazol obtidas nos exemplos 1 e 2 a partir da presente invenção são mais estáveis do que a composição farmacêutica de cápsulas de liberação retardada de omeprazol da EP 1 086 694 A2. Mesmo com quantidade mais baixa de sílica por cápsula, as composições farmacêuticas dos exemplos 1 e 2 têm menos quantidade de número total de impurezas do que a formulação de referência. Além disso, a cor dos péletes nas composições farmacêuticas da presente invenção não muda ao passo que a cor das cápsulas de omeprazol da técnica anterior muda para rosa resultando em uma degradação parcial do produto.
Claims (14)
1. Pélete compreendendo: a) um núcleo consistindo em um grânulo inerte coberto com uma camada consistindo em omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, hidroxipropilmetil celulose, diidrato de fosfato dissódico e talco; b) pelo menos uma camada intermediária; e c) uma camada de revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; caracterizado pela percentagem em peso da camada de revestimento entérico estar entre 5% (p/p) e 40% (p/p) com relação ao peso total do pélete e em que o grânulo inerte tem um tamanho de diâmetro médio que se situa entre 0,5 mm e 0,9 mm.
2. Pélete, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela percentagem em peso da camada de revestimento entérico estar entre 20% (p/p) e 40% (p/p) com relação ao peso total do pélete.
3. Pélete, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo grânulo inerte ter um tamanho médio de diâmetro situado entre 0,7 mm e 0,9 mm, preferivelmente 0,8 mm.
4. Pélete, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo grânulo inerte estar presente em uma quantidade situada entre 20% e 50%, preferivelmente entre 20% e 35% ou entre 35% e 45%, mais preferivelmente 31% ou 40%, em peso do pélete.
5. Pélete, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela quantidade de omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo variar de 10% a 25%, preferivelmente de 12% a 17% com relação ao peso do pélete.
6. Pélete, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a pelo menos uma camada intermediária (b) compreender uma camada compreendendo hidroxipropilmetil celulose, talco e dióxido de titânio.
7. Pélete, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a pelo menos uma camada intermediária (b) compreender uma camada compreendendo um polímero não alcalino insolúvel em água e opcionalmente um polímero não alcalino solúvel em água.
8. Pélete, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a pelo menos uma camada intermediária (b) compreender uma camada compreendendo etilcelulose e hidroxipropilmetil celulose.
9. Pélete, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo revestimento entérico (c) compreender um copolímero de metacrilato, um plastificante e um agente anti-taquificante.
10. Pélete, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo revestimento entérico (c) compreender copolímero de ácido metacrílico, citrato de trietila e talco.
11. Pélete, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender: a) um núcleo consistindo em um grânulo inerte coberto com uma camada consistindo em omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, hidroxipropilmetil celulose, diidrato de fosfato dissódico e talco; b) uma camada intermediária compreendendo hidroxipropilmetil celulose, talco e dióxido de titânio; c) opcionalmente outra camada intermediária compreendendo etilcelulose e hipromelose; e d) uma camada de revestimento entérico compreendendo copolímero de ácido metacrílico, citrato de trietila e talco.
12. Processo para fabricação de um pélete, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por compreender: a) preparar um núcleo consistindo em um grânulo inerte coberto com uma camada consistindo em omeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, hidroxipropilmetil celulose, diidrato de fosfato dissódico e talco; b) revestir o núcleo com pelo menos uma camada intermediária; e c) revestir a(s) camada(s) intermediária(s) com uma camada de revestimento entérico compreendendo um polímero entérico.
13. Composição farmacêutica sólida oral caracterizada por compreender os péletes de omeprazol, conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por ser para uso no tratamento e/ou profilaxia de úlceras do estômago e duodeno, e úlceras induzidas por NSAID; doença de refluxo gastroesofágico (GERD); esofagite erosiva severa; GERD sistemática pouco responsiva; condições hiper-secretoras patológicas como Síndrome de Zollinger-Ellison; e tratamento adjunto de infecção por Helicobacter pylori, junto com antibióticos; ou combinações de quaisquer dos distúrbios acima.
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