JP2007525214A - Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型解析によって投与するナフタルイミド - Google Patents

Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型解析によって投与するナフタルイミド Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型解析に基づいて、ナフタルイミド（例えば、アモナフィド、アモナフィド塩、およびそれらのアナログを含む）を患者に投与する方法を提供する。本発明はまた、ナフタルイミドと組み合わせて使用する、白血球減少症を防止しまたは変調するための量の顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与する方法をも提供する。

Description

発明の詳細な説明
本出願は、米国特許仮出願60/540,805（2004年1月30日出願）の利益を主張する。
（技術分野）
本発明は、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型解析(genotyping)に基づいて、ナフタルイミド（例えば、アモナフィド、アモナフィド塩、およびそれらのアナログを含む）を患者に投与する方法を提供する。本発明はまた、ナフタルイミドと組み合わせて使用する、患者における白血球減少症を防止しまたは変調(modulation)するための量の顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与する方法をも提供する。
（背景技術）
アモナフィド、ナフタルイミドファミリーの１要素は、公知の抗腫瘍性化合物である。その構造は図１に示す。アモナフィドは抗腫瘍性活性を有するが、予期し得ない毒性のために、ヒトの化学療法における使用については承認されていない。
本発明の目的は、患者における白血球減少症を最小とするために、ナフタルイミドの用量を決定する方法を提供することである。
（発明の概要）
本発明は、ナフタルイミドを患者に投与する方法を含む。該方法は、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型について患者に遺伝子型解析を行ない、ナフタルイミドを速くまたは遅くアセチル化する、該患者の表現型の指標を得ることを含む。該表現型に基づいて、投与する該ナフタルイミドの用量を決定する。速いアシレーター(acylator)表現型と比較してより高い用量のナフタルイミドを、遅いアシル化表現型を有する患者に投与する。遅いアシレーター表現型と比較してより低い用量のナフタルイミドを、速いアシル化表現型を有する患者に投与する。
ある実施態様において、該速いまたは遅いアシル化表現型をも使用して、ナフタルイミドの投与に関連する白血球減少症を処置するための、投与する顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）の用量を決定する。該ＧＣＳＦを該ナフタルイミドの投与と同時に、その前、または後に投与し得る。
他の実施態様において、該方法は、該ナフタルイミドおよび／または該ＧＣＳＦのいずれかの投与の前、その間、または後に、該患者に抗増殖性薬を投与することを含む。
本発明は、ナフタルイミドおよびＧＣＳＦを含有する組成物を含む。ある実施態様において、該組成物は更に別の抗増殖性薬を含む。本発明はまた、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼの遺伝子型の少なくとも１つのアレレを区別することができる少なくとも１つの核酸；および、該遺伝子型解析アッセイに必要な、少なくとも１つの試薬または標識、を含有するＮ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型解析のためのキットをも含む。別の実施態様において、該試薬は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を実施するためのＤＮＡポリメラーゼを含む。
（詳細な記載）
ナフタルイミド（例えば、アモナフィド）は、代謝学的に処理される。代謝の第１段階は、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（ＮＡＴ）によって、該ナフタルイミドをアシル化することである。１態様において、本発明は、患者が下記のいずれかの２個の表現型のうちの１つに属するかを決定するために、患者を遺伝子型解析するアッセイを使用する：（１）ナフタルイミドの遅いアシレーター、または（２）速いアシレーター（これは、速い（Ｒ）ホモ接合性、または中間（Ｉ）の遺伝子型のいずれかを含む）。ほとんどの場合に、速い表現型は、速いおよび中間のＮＡＴ−２遺伝子のヘテロ接合性の遺伝子型を含む。例えば、D. W. Heinらによる, 「Molecular Genetics and Epidemiology of the NAT1 and NAT2 Acetylation Polymorphisms」, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention Vol. 9, 29-42, January 2000を参照。
アセチルナフタルイミドは一般的に、有意な抗腫瘍性活性を有する。しかしながら、該アシル化ナフタルイミド（例えば、アセチルアモナフィド）は、患者の白血球細胞数（ＷＢＣ）に深刻な影響を与える。特に、アセチルアモナフィドは、白血球減少症、特に顆粒球減少症を誘発することが分かっている。処置前に患者に遺伝子型解析を行なうことによって、白血球減少症を最小とし、その結果、有意な毒性副作用を制御するための、ナフタルイミド投与の用量レベルおよび間隔を決定することができる。例えば、遅いアシレーターは、速いアシレーターと比較して、より低レベルのアシル化ナフタルイミド、およびナフタルイミドに対してより低い比率のアセチル化ナフタルイミドを有する。該患者は、激しい白血球減少症を示すことさえある。従って、該患者は、処置のためのナフタルイミドの通常の用量の増大に対して耐容であり得る。一方で、速いアシレーターは、ナフタルイミドと比較して、より高レベルのアシル化ナフタルイミド、およびより高い比率のアシル化ナフタルイミドを有する。該患者は、ナフタルイミドを用いる処置において、有意な白血球減少症を示すことが多い。その場合に、該ナフタルイミドの用量は、激しい白血球減少症の可能性を低下するために、投与前に、遺伝子型に基づいて減少することができる。
例えば、遅いアシレーターの場合に、ナフタルイミド（例えば、アモナフィド）の用量は、３００〜１０００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、４００〜６００ｍｇ／ｍ２の間がより好ましく、４５０〜５５０ｍｇ／ｍ２の間が最も好ましい。速いアシレーターの場合に、ナフタルイミドの用量は、５０〜４５０ｍｇ／ｍ２の間まで減少し、１５０〜４５０ｍｇ／ｍ２の間がより好ましく、３５０〜４５０ｍｇ／ｍ２の間が最も好ましい。速いアシレーターの場合には、これらの用量は、ＧＣＳＦと組み合わせて使用する場合には増大することができ、そして、遅いアシレーターの場合の用量と同じくらい高い用量とすることができる。
上記に加えて、該患者の速いまたは遅いアシレーター遺伝子型をまた使用して、該患者に、抗白血球減少薬（例えば、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）；これはまた、ニュープロゲン(Neupogen)（登録商標）（Amgen製, Thousand Oaks, California）とも呼ばれる）を投与し得る。従って、より高い用量のＧＣＳＦが、ナフタルイミドを用いて処置する、速いアシレーターの場合に要求される。一方で、遅いアシレーターの場合には、ＧＣＳＦの用量は、ナフタルイミド処置レジメにおいて減少しあるいは完全に排除される。
速いおよび遅いアシレーター表現型を同定するために、将来を見越して患者の遺伝子型解析を使用することは、ＧＣＳＦを選択的に使用し、好中球減少症のより大きな危険がある患者についての好中球数を追加免疫(boost)するための機会を供する（例えば、速いアシレーターは、３００ｍｇ／ｍ２／週を超えて投与し得る）。これらの場合に、フタルイミドの用量を増大する可能性は、ＧＣＳＦが比較的に正常な白血球レベルを維持する場合に、追加免疫をすることができる。加えて、遅いアシレーターの場合に、ナフタルイミドの用量を例えば６００ｍｇ／ｍ２／週を超えて増大する機会もまた、ＧＣＳＦを使用することができる場合に存在し得る。
患者のＮＡＴ−２遺伝子型の同定の場合に、ＧＣＳＦ療法は、白血球数を増大してナフタルイミドの骨髄抑制性効果を防止する努力において、ナフタルイミドの開始前に、開始することができる。該ＧＣＳＦ（例えば、Ｉ.Ｖ.またはＳ.Ｃ.のいずれかで、毎日３〜１０ｍｃｇ／ｋｇの範囲の用量で投与する）は白血球数を追加免疫することができ、その結果、脆弱な速いアシレーターは、該表現型について確立された用量を安全に受けることができるが、ナフタルイミド用量および／または投与回数（例えば、毎日、週当たり２回など）を増大する機会を許容することができる。
同様な機会はまた、非常に高い用量（例えば、＞６５０ｍｇ／ｍ２）がＧＣＳＦ支持療法の場合に達成し得る、遅いアシレーターの場合にも存在し得る。
本明細書中に使用する、ナフタルイミドは、例えばベンゾイソキノリンジオンおよびそのアナログを含有する化学的なファミリーの全ての要素を含む。ナフタルイミドは、図３に示す構造を有する。加えて、該ナフタルイミドは、アモナフィド（例えば、図１に記載し、そして分析されている）を含む。ナフタルイミドはまた、ニトロ−ナフタルイミド（例えば、図２に記載するミトナフィド、およびアナログ（例えば、図６に記載するイソキノリンアナログ））をも含む。図２および６の各々におけるＱは、図４に記載する構造、並びにＱにおける他の置換基に相当する、と理解すべきである。
本発明の目的のための患者は、ヒトおよび他の動物の両方を含み、特に哺乳動物および生物を含む。従って、該方法は、ヒトおよび獣医学の両方の使用法に適用可能である。好ましい実施態様において、患者は哺乳動物であり、そして最も好ましい実施態様において、患者はヒトである。
ナフタルイミドを用いて、細胞増殖性疾患を処置することができる。好ましい実施態様において、該細胞増殖性疾患は、腫瘍（例えば、固形腫瘍）である。本発明の方法による処置に特に受け入れられる固形腫瘍は、癌腫および肉腫を含む。癌腫は、周囲組織を浸潤（侵入）しそして転移を生じる傾向がある、上皮細胞由来の悪性新生物を含む。腺癌は、腺組織由来の癌腫であるか、または腫瘍細胞が認識可能な腺性構造を形成する。肉腫は、細胞が原繊維または同種の物質（例えば、胚性結合組織など）中に包埋される、腫瘍を広く含む。
本発明の方法はこれらの腫瘍タイプの処置に限定されないが、しかし、いずれかの器官系由来のいずれかの固形腫瘍にまで拡張されると、理解される。
ナフタルイミドによって処置することができる細胞増殖性疾患は例えば、乾癬、皮膚癌、ウイルス誘発性異常増殖ＨＰＶ−パピローマ、ＨＳＶ−帯状疱疹、大腸癌、膀胱癌、乳癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、もしくは肺癌、および様々な他の癌などを含む。
ナフタルイミドは、（１）細胞増殖性疾患を変調し、そして（２）白血球減少症を最小とする、のに十分な用量で供する。１実施態様において、細胞増殖性疾患の変調は、腫瘍増殖の低下を含む。別の実施態様において、疾患の変調は、腫瘍増殖の抑制を含む。別の実施態様において、細胞増殖性疾患の変調は、腫瘍の大きさが４倍になる時間の増大（下記）を含む。別の実施態様において、細胞増殖性疾患の変調は、化学増強因子効果を含む。別の実施態様において、疾患の変調は、化学感受性効果を含む。他の実施態様において、疾患の変調は細胞分裂停止を含む。更に他の実施態様において、疾患の変調は細胞毒性効果を含む。
ナフタルイミドは、様々な経路によって宿主に投与する。１実施態様によれば、ナフタルイミドは、注射（非経口（例えば、静脈内注射）が好ましい）によって投与する。１実施態様によれば、抗増殖性薬は、注射（静脈内注射が好ましい）によって投与する。該薬物の投与様式は、各々について同じでありまたは異なる。従って、該化合物は１回剤形で投与することができ、そして一方を経口でおよび他方を静脈内で投与することができ、また一方を連続的におよび他方を間欠的に投与することなどができる。
いずれかの適当な投与の経路は、哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効な用量を供するのに使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻腔などの経路を使用し得る。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤などを含む。投与の経路は、該２個の化合物の各々について、同じであったりまたは異なってもよい。
ナフタルイミドを、ＧＣＳＦの単独と組み合わせてまたは更に抗増殖性薬と組み合わせて、宿主に接触させることを含む、処置方法を本明細書中に開示する。「組み合わせる」とは、薬物が処置スケジュールの少なくとも一部の間で宿主中に一緒に存在しそして活性であるように、薬物を投与することを意味する。１実施態様によれば、２個以上の薬物を、１回剤形で同時に投与する。
別の実施態様によれば、１薬物を投与し、その後に他の薬物を投与する。例えば、ナフタルイミドを投与し、その後にＧＣＳＦ薬を投与し；あるいは、ＧＣＳＦを投与し、その後にナフタルイミドを投与することができる。
該２個の薬物の投与が同時でない場合には、決まった時間の長さを、該２個の薬物で隔てることができる。実施態様によれば、各薬物の投与を、少なくとも約５分であるが、４時間以下で隔てる。通常、該２個の薬物の投与が同時でない場合には、該薬物の投与を隔てる時間は、第１に投与する薬物の２以下の血中半減期である。好ましい実施態様によれば、各薬物の投与は、約３０分を隔てる。別の実施態様によれば、各薬物の投与は、約１時間を隔てる。別の実施態様によれば、各薬物の投与は、約２時間を隔てる。
該薬物の投与を隔てる最適な時間は、使用する用量、各薬物のクリアランス速度、および処置する宿主に応じて変わる。本発明の方法に従って、該ナフタルイミド、ＧＣＳＦおよび別途、使用する抗増殖性薬は、該薬物が宿主の処置の間に活性形態で宿主系中に一緒に存在するように、投与する。すなわち、第１に投与する薬物は、該第２薬物を投与した後に、活性形態で該宿主中に存在する。
化学薬物が、単独で使用する該化学増強因子または抗増殖性薬の活性と比べて相加性様式よりも大きく、公知の抗増殖性薬物の効果を増大する場合に、「化学増強因子(chemopotentiator)」である。ある場合に、「化学感受性(chemosensitizing)」効果を観察し得る。これは、単独で使用する場合に、有意な抗増殖性効果を示さないが、しかし、抗増殖性薬の単独での使用よりも相加性様式より大きく、抗増殖性薬の抗腫瘍性効果を改善する、薬物の使用の効果と定義する。
本明細書中で使用する、抗増殖性薬とは、細胞分裂停止または細胞毒性を誘発する化合物である。「細胞分裂停止(Cytostasis)」とは、増殖からの細胞の抑制であり、一方で「細胞毒性(cytotoxicity)」とは細胞の死滅と定義する。
抗増殖性薬の具体例は、以下のものを含む：代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、ペントスタチン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン、およびフロクスウリジン）；構造上のタンパク質薬物(structural protein agent)（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびコルヒチンを含む））；ＮＦ−κＢに影響を及ぼす薬物（例えば、クルクミン、およびパテノリド(parthenolide)）；タンパク質合成に影響を及ぼす薬物（例えば、ホモハリングトニン(homoharringtonine)）；抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、およびマイトマイシン）；ホルモン拮抗薬（例えば、タモキシフェン、および黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ）；核酸損傷薬物（例えば、アルキル化薬（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ダカルバジン、メチルニトロウレア、セムチン(semustine)（メチル−ＣＣＮＵ)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロリムスチン（ＣＣＮＵ）、およびチオテパ）、インターカレート薬物（例えば、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン(daurorubicin)、およびミトキサントロン）、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシド、カンプトテシン、およびテニポシド）、および金属配位複合体（例えば、シスプラチン、およびカルボプラチン）。
医薬組成物は、ナフタルイミドおよびＧＣＳＦを含む。それらは更に、抗増殖性薬を含み得る。該ナフタルイミドとＧＣＳＦまたはナフタルイミド、ＧＣＳＦと抗増殖性薬は、密に混合し得て、あるいはそれらは、互いに単離し得る。ある実施態様において、医薬組成物中のナフタルイミドは、医薬的に許容し得る塩である。従って、医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体、場合により、他の治療学的に活性な成分を含み得る。
該薬物は、処置する細胞増殖性疾患、宿主の種類、各薬物のクリアランス速度、薬物の吸収、バイオアベイラビリティ、および投与様式に応じた、濃度の範囲で供し得る。好ましい実施態様において、ナフタルイミドは、約１〜３０ｍｇ／ｋｇまたは５０〜１００ｍｇ／ｍ２の間での投与として供する。好ましい実施態様において、ＧＣＳＦは、２〜７０ｍｃｇ／ｋｇの間で投与する。好ましい実施態様において、抗増殖性薬は、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの間での投与として供する。通常、ナフタルイミドの濃度は、患者のＮＡＰ−２遺伝子型に依存する。該投与スケジュールは、１日目、８日目、１５日目、その後の２８日間隔が好ましい。
該組成物は、経口、直腸、局所（例えば、経皮デバイス、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、およびダスティングパウダーを含む）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（眼科）、肺（鼻腔または頬側の吸入）、または鼻腔投与に適当な組成物を含む。しかし、いずれかの示す場合におけるほとんどの適当な経路は、処置する疾患の性質および激しさ、並びに活性成分の性質に大きく依存する。該薬物は通常、１回剤形で供し、そして製薬の分野においてよく知られる方法のいずれかによって製造することができる。
例えば、化合物は、経口で（例えば、錠剤形態）、吸入によって（例えば、エアロゾル剤または他の微粒化(atomisable)製剤、または乾燥粉末製剤）、適当な吸入デバイス（例えば、当該分野においてよく知られるデバイス）を用いて、投与することができる。本発明の化合物はまた、鼻腔内的に投与し得る。
経口運搬の場合には、剤形は、適当な濃度のナフタルイミドが、十分な血中レベルを達成することができて他の化学療法的な化合物の化学増強化を供することができるような形態で供されることを、許容する。錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤は、適当な血中濃度を達成するために、投与処置当たり１０ミリグラム〜２グラムを含み得る。
化合物は、活性成分として、一般的な製薬配合技術に従って、医薬的な担体と密に混合して、組み合わせることができる。該担体は、投与（すなわち、経口、非経口など）において所望される製剤の性質に応じて、広範囲な形態をとり得る。経口剤形を製造する場合に、通常の医薬的な媒質のいずれかを使用することができ、例えば、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤）の場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤など；または、経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤）の場合には、担体（例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造顆剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など）を挙げられる。固体経口製剤は、液体経口製剤よりも好ましい。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口１回剤形である。所望する場合には、カプセル剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングし得る。
上記の剤形に加えて、本発明の化合物は、徐放性の手段およびデバイスによって投与し得る。
経口投与に適当な医薬組成物は、別個の単位として（例えば、カプセル剤、サッシェ剤、または錠剤）（各々は、粉末または顆粒の形態中に予め決めた量の活性成分を含有する）、あるいは、水性もしくは非水性の液体での液剤もしくは懸濁剤、または油中水滴もしくは水中油滴の乳剤として、製造することができる。該組成物を、製薬の分野において知られる方法のいずれかによって製造し得る。通常、該組成物は、該活性成分を、液体担体、微細の固体担体、またはその両方と一緒に均一に且つ密に混合し、次いで必要な場合には、該製品を所望する形態に成型することによって製造する。例えば、錠剤は、場合により１個以上の補助成分と一緒に、圧縮または成型することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、易流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、または界面活性剤もしくは分散剤と混合して、圧縮することによって製造し得る。成型錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希釈剤を用いて湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することによって製造し得る。
眼科用挿入物は、圧縮成型フィルム（これは、活性成分およびＨＰＣの粉末状の混合物を、１４９摂氏度で圧縮圧力が１２,０００ １ｂ（ゲージ(gauge)）の圧縮力に１〜４分間受けさせることによって、カーバープレス(Carver Press)を用いて製造する）から製造する。該フィルムを、プラテン(platen)中で冷水を循環させることによって、加圧下で冷却する。次いで、該挿入物をロッド−型ポンチを用いて、該フィルムから個々に切断する。各挿入物をバイアル中に入れ、次いで、このものを湿度キャビネット（８８％相対湿度、３０摂氏度）中に２〜４日間置く。該キャビネットから除去後、該バイアルをキャップし、次いで１２１摂氏度で０．５時間オートクレーブする。
該吸入形態は、微粒化(atomisable)組成物（例えば、エアロゾル剤）（これは、プロペラント中の溶液または分散液の本発明の化合物を含有する）、噴霧組成物（これは、水性、有機、または水性／有機の媒質中の本発明の化合物の分散液を含有する）、または微細粒子形態（これは、場合により微細形態の医薬的に許容し得る担体と一緒に、微細形態の本発明の化合物を含有する）であり得る。
本発明の化合物を含有する組成物はまた更なる薬物を含み得て、これは、コルチコステロイド、気管支拡張薬、抗喘息薬（肥満細胞安定剤）、抗炎症薬、抗リウマチ薬、免疫抑制薬、代謝拮抗薬、免疫抑制薬、抗乾癬薬、および抗糖尿病薬からなる群から選ばれる。具体的な化合物としては、テオフィリン、スルファサラジン、アミノサリチル酸（抗炎症薬）；シクロスポリン、ＦＫ−５０６、およびラパマイシン（免疫抑制薬）；シクロホスファミド、およびメトトレキセート（代謝拮抗薬）；並びに、インターフェロン（免疫調節薬）を含む。
吸入形態としての使用に適当なエアロゾル組成物は、溶液または分散液の本発明の化合物をプロペラント（これは、当該分野において知られるいずれかのプロペラントから選ばれ得る）中に含み得る。適当な該プロペラントとしては、炭化水素を含み、これは、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、もしくはイソブタン、または２個以上の該炭化水素の混合物、およびハロゲン置換炭化水素（例えば、フッ素置換のメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、もしくはシクロブタン（特に、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７））、または２個以上の該ハロゲン置換炭化水素の混合物）であり得る。本発明の化合物が該プロペラント中に分散して存在する（すなわち、該プロペラント中に分散した粒子形態で存在する）場合には、該エアロゾル組成物はまた、滑沢剤および界面活性剤（これらは、当該分野において知られる滑沢剤および界面活性剤から選ばれ得る）を含み得る。該エアロゾル組成物は、プロペラントの重量基準で、本発明の化合物の約５までの重量％（例えば、０．００２〜５％、０．０１〜３％、０．０１５〜２％、０．１〜２％、０．５〜２％、または０．５〜１％）を含み得る。存在する場合には、該滑沢剤および界面活性剤は、それぞれエアロゾル組成物の５重量％まで、および０．５重量％までの量であり得る。該エアロゾル組成物はまた、特に加圧式定量噴霧式吸入デバイス(pressurized metered dose inhalation device)からの投与の場合に、エタノールを共溶媒として、該組成物の３０重量％までの量で含み得る。
吸入形態としての使用に適当である微細の粒子形態（すなわち、乾燥粉末）は、微細にの粒子形態の本発明の化合物を、場合により微細の粒子担体（これは、乾燥粉末吸入組成物中の担体として知られる物質から選ばれ得る）と一緒に含み得る。例えば、糖類、例えば単糖類、二糖類、および多糖類（例えば、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、ラクトース、マルトース、デンプン、またはデキストラン）を挙げられる。特に好ましい担体は、ラクトースである。該乾燥粉末は、乾燥粉末吸入デバイスでの使用のための、ゼラチンもしくはプラスチックのカプセルで、またはブリスターであり得て、用量単位は活性成分の５.ｍｕ.ｇ〜４０ｍｇであることが好ましい。あるいは、該乾燥粉末は、多数回乾燥吸入デバイス中に貯蔵物として含み得る。
微細の粒子形態およびエアロゾル組成物（ここで、本発明の化合物は、粒子形態で存在する）において、該化合物は、平均粒子直径が約１０ナノメーターまで（例えば、１〜５ナノメーター）を有し得る。本発明の化合物の粒子サイズ、および乾燥粉末組成物中に存在する固体担体の粒子サイズは、通常の方法（例えば、エアジェットミル、ボールミル(ball mill)、もしくは振動(vibrator)ミル中への粉砕、微小析出(microprecipitation)、スプレー乾燥、凍結乾燥、または超臨界媒質からの再結晶）によって、所望するレベルまで減少し得る。
本発明の医薬組成物を含有する該吸入薬物は、吸入形態に適当な吸入デバイス（例えば、当該分野においてよく知られるデバイス）を用いて、投与し得る。従って、本発明はまた、上記の吸入形態中の本発明の化合物を、吸入デバイスと一緒に含有する医薬製品をも供する。更なる態様において、本発明は、上記の吸入形態中に本発明の化合物を含有する吸入デバイスを供する。
吸入形態がエアロゾル組成物である場合には、該吸入デバイスは、該組成物の定量(metered dose)（例えば、１０〜１００μＬ、例えば２５〜５０μＬ）を運搬するように適合させたバルブを供したエアロゾルバイアル、すなわち、定量噴霧式吸入器(metered dose inhaler)として知られるデバイスであり得る。適当な該エアロゾルバイアル、およびエアロゾル組成物をその中に加圧下で含有するための方法は、吸入療法の分野における当該分野の当業者にとってよく知られる。該吸入形態が噴霧可能な水性、有機、または水性／有機の分散である場合には、該吸入デバイスは、公知のネブライザーであり得る。例えば、通常の含気性ネブライザー、例えばエアジェットネブライザー、またはウルトラソニックネブライザー（これらは、例えば１〜５０ｍＬ、通常は１〜１０ｍＬの分散液を含み得る）；ハンド−ヘルド(hand-held)ネブライザー（例えば、ＡＥＲＸ（例えば、Aradigm製, 米国）、またはＢＩＮＥＢ（ベーリンガーインゲルハイム製）ネブライザー（これは、通常のネブライザーよりもかなり少量の噴霧容量、例えば１０〜１００ｍｕ.ｌが可能となる）を含み得る。該吸入形態が微細の粒子形態である場合には、該吸入デバイスは例えば、乾燥粉末吸入デバイス（これは、カプセル剤もしくはブリスターから乾燥粉末を運搬するように適合させる）、またはブリスター（例えば、発動当たり乾燥粉末の２５ｍｇを運搬するように適合させた、乾燥粉末の１回用量または多数回用量の乾燥粉末を含有する）であり得る。適当な該乾燥粉末吸入デバイスが、よく知られる。
本発明の医薬組成物は、公知の技術を用いて製造し得る。実施態様によれば、本発明において使用するナフタルイミドは、米国公開番号2004/0082788（2004年4月29日公開）（これは、本明細書の一部を構成する）中に開示された方法に従って製造する、アモナフィドである。
ニトロ−ナフタルイミド、または「ミトナフィドアナログ」（図２に構造を示す）は、有機溶媒混合物中で３−ニトロ−１,８−ナフタル酸無水物に脂肪族ジアミンを加え、そして還流して、ニトロナフタルイミドを得ることを含む。該反応を示す一般的な反応式は、以下の通りである。
Figure 2007525214
ニトロナフタルイミドの製造において使用する脂肪族ジアミンは変えることができる。脂肪族ジアミンの選択により、例えば炭素鎖の長さが１〜６個であるミトナフィドアナログの製造が可能となる。好ましい実施態様によれば、使用する脂肪族ジアミンはＮ,Ｎ−ジメチルメチレンジアミンである。
図２中の構造は、置換基Ｑを示す。Ｑは、様々な構造（例えば、図４および５に示す基を含む）を示し得る。
本発明の方法によって製造される１クラスの化合物は、図３に示す構造を有するナフタルイミドを含む。図３の基Ｑは、様々な置換基（例えば、図４に示す基）であり得る。例えば、Ｑは、１−Ｒ'−アゼチジン−３−イル（図４ａ）、１−Ｒ'−ピロリジン−３−イル（図４ｂ）、１−Ｒ'−ピペリジン−４−イル（図４ｃ）、１,２−ジＲ'−１,２−ジアゾリジン(diazolid)−４−イル（図４ｄ）、１,２−ジアゾール−１−エン−４−イル（図４ｅ）、１−Ｒ'−ピペリジン−３−イル（図４ｆ）、３−Ｒ'−オキサゾリジン−５−イル（図４ｇ）であり得る。図４中、Ｒ'は、アルキル、不飽和アルキル、アシル、アルコキシ、アリール、アミノ、置換アミノ、スルホ、スルファモイル、カルボキシ、カルバミル、シアノである。
別の実施態様において、図３の構造は本発明のナフタルイミドであり、ここで、Ｑは、−(ＣＨ２)２ＮＲ２（式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチルなどである）である。本表示におけるＮＲ２は、ヘテロ環基であり得る。従って、Ｑは図５に示す基のいずれか１つであり得る。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は−(ＣＨ２)ｎ（式中、ｎは２〜６である）であるか、あるいはＲ２は−(ＣＨ２)ｍＸ−(ＣＨ２)ｎ−（式中、ｍおよびｎは０〜５であり得て、そしてＸはＮＲ''（式中、Ｒ''は水素、アルキル、不飽和アルキル、アシル、アルコキシ、アリール、アミノ、置換アミノ、スルホ、スルファモイル、カルボキシ、カルバミル、シアノ、またはそれ以外である）、ＯまたはＳであり得る。更に、これらの環状基は不飽和結合を有し得て、そして置換基（例えば、アルキル、アリール、またはヘテロアリール）をも有し得る。
置換基Ｑの更なる例としては、図５に示すものを含み、これらは１−ピロリジル（５ａ）、３−Ｒ'−１−ピペリジル（図５ｂ）、モルホリノ（図５ｃ）、１−Ｒ'−ピペラジン−４−イル（図５ｄ）、１−ピロリル（図５ｅ）、１−イミダゾリル（図５ｆ）、１,３,５−トリアゾール−１−イル（図５ｇ）、Ｎ−マレイミド（図５ｈ）、２−(Ｒ'−イミノ)ピロリジル（図５ｉ）、ピラジン−２−オン−１−イル（図５ｊ）、３−オキサゾリジル（図５ｋ）、３−オキサゾリル（図５ｌ）、および当該分野において知られるその他（例えば、２−ピロリル、３−クロロ−１−ピロリジル、２−ニトロ−１−イミダゾリル、４−メトキシ−１−イミダゾリル、３−メチル−１−イミダゾリル）を挙げられる。図５に示す構造中で、Ｒ'は、アルキル、不飽和アルキル、アシル、アルコキシ、アリール、アミノ、置換アミノ、スルホ、スルファモイル、カルボキシ、カルバミル、シアノ、および当該分野における当業者にとって知られる他の官能基である。
本発明の化合物の別の基は、該ナフタルイミド環内の他の位置と結合するアミノ基を有するナフタルイミドである。１実施態様によれば、該ナフタルイミド環は、該ナフタルイミド環の３位以外の位置で１個以上のアミノ基を含むように改変される。別の実施態様によれば、該ナフタルイミド環は、該ナフタルイミド環の３位でのアミノ基に加えて、位置での１個以上のアミノ基を含むように改変される。別の実施態様によれば、３位の該アミノ基は、置換基で置き換える。該基の例としては、アルキル、アリール、ニトロ、置換アミノ、スルファモイル、ハロ、カルボキシ、カルバミル、シアノ、および当該分野における当業者にとって知られる他の官能基を含む。更なる別の実施態様において、該ナフタルイミド環と結合する更なる基はまた、３位でのアミノ基を含む。該置換基の例としては、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、置換アミノ、スルファモイル、ハロ、カルボキシ、カルバミル、シアノ、および当該分野における当業者にとって知られる他の官能基を含む。
あるいは、３位でのアミノ基は、他の置換基によって置き換え得る。置換基の例としては、アルキル、アリール、ニトロ、置換アミノ、スルファモイル、ハロ、カルボキシ、カルバミル、シアノ、および当該分野における当業者にとって知られる他の官能基を含む。
該ナフタレン環は、いずれかのまたは両方の環中に１個以上の窒素原子を有する基で置き換え得る。例えば、イソキノリンアナログ（図６）（ここで、Ｑは上で定義する通りである）が挙げられる。アモナフィドの好ましいイソキノリンアナログは、Ｑが−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(ＣＨ３)２（式中、ｎは１〜１２またはそれ以上である）である。より好ましい実施態様において、ｎは１〜６である。該イソキノリンアナログはまた１個以上の置換基（これは、本明細書中、他のアナログについて記載する通りである）を有し得て、その結果メチルおよび／またはメチレン基の１個以上の水素が減少する。
有機溶媒を、脂肪族ジアミンおよび３−ニトロ−１,８−ナフタル酸無水物を還流するために、本発明の方法において使用する。１実施態様において、該有機溶媒はエタノールである。別の実施態様において、該有機溶媒はジメチルホルムアミドである。更に別の実施態様において、該有機溶媒はトルエン−エタノールである。好ましい実施態様において、該有機溶媒は４：１の比率のトルエン−エタノールである。
該混合物を還流し、そして例えば、薄層クロマトグラフィーによって追跡する。還流は、１実施態様によれば３０分間行なう。該得られた混合物をろ過し、そして蒸発させて、褐色固体のミトナフィドまたはミトナフィドアナログを得る。
これらのナフタルイミドの各々は、上記の通り、モノまたはジアンモニウム塩に変換し得る。
ｉｉ．ナフタルイミド
別の実施態様によれば、本発明は、ナフタルイミドの製造方法を含む。好ましい実施態様において、該ナフタルイミドはアモナフィド（実施例２を参照）である。アモナフィドはまた、５−アミノ−２−[(ジメチルアミン)エチル]−１Ｈ−ベンゾ[デ−]イソキノリン−１,３−(２Ｈ)−ジオンとして知られる。
ナフタルイミドの製造方法は、ミトナフィドまたはミトナフィドアナログを有機溶媒中に溶解することを含む。１実施態様によれば、該有機溶媒はジクロロメタン−メタノールである。好ましい実施態様において、ジクロロメタン−メタノールは、２５ｍＬ／ミトナフィド（ｇ）で、４：１の比率で使用する。
ナフタルイミドの製造方法は更に、触媒と一緒の該溶解したミトナフィドまたはミトナフィドアナログに還元剤（例えば、ギ酸アンモニウム）を加えることを含む。３−ニトロ基の還元に適当な様々な還元剤が当該分野において知られ、例えばヒドラジン、テトラリン、エタノール、アスコルビン酸、ギ酸、ギ酸塩、およびホスフィン酸を含む（例えば、Johnstone, R. A. W.らによる、Chemical Reviews 85 (2) 129 (1985)；Entwhistle, I. D.らによる、J. C. Soc. Perkin Trans. 1, 443 (1977)を参照）。好ましい実施態様によれば、還元剤はギ酸アンモニウムである。他のギ酸塩としては、置換されたギ酸アンモニウム（例えば、ギ酸２−ヒドロキシエチルメチルアンモニウム、ギ酸メチルアンモニウム、およびモルホリニウム(morpholinium)）を含む。好ましい実施態様によれば、４．５モル当量のギ酸アンモニウムを使用する。
ナフタルイミドの製造方法は、触媒の使用を含む。様々な適当な触媒が当該分野において知られ、例えば貴金属Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、およびラネーニッケルを含む（例えば、Johnstone, R. A. W.らによる, (1985), 上記；および、Entwhistle, I. D.らによる, (1977)、上記を参照）。１実施態様において、該触媒はパラジウム−炭素である。好ましい実施態様において、１０％パラジウム−炭素（ミトナフィドの約２０重量％）を加える。該触媒は、窒素下、室温で約１時間混合する。該方法は更に、該混合物をろ過し、そして該混合物を冷水浴（＜１０℃）に加えて沈降させることを含む。ろ過後に、沈降形態を乾燥して、ナフタルイミド（例えば、アモナフィド（Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２））を得る。
ｉｉｉ．ナフタルイミド塩
本発明の更なる実施態様は、ナフタルイミド・ジアンモニウム塩の製造方法を含む。
通常、ナフタルイミドは、少なくとも２個のアミンを含有する二塩基性化合物であって、そしてほとんどの場合には、アミン基は芳香族基と共有結合する。酸と接触させる場合には、該ナフタルイミド内の少なくとも１個または２個のアミンは、無機酸または有機酸と反応させることによってプロトン化して、塩を得ることができる。該塩は通常、該アモナフィド分子内のアミンのプロトン化によって得られる、第１級、第２級、または第３級アンモニウムイオンを含有する弱酸である。それらアンモニウムイオンについての対イオンは、医薬組成物において使用することができるいずれかの適当なアニオンであり得る。いくつかの実施態様において、該酸性塩は、該ナフタルイミドを鉱（無機）酸または有機酸と反応させることによって得る。それら鉱酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸を含む。改変された塩を得るのに使用することができる有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、ヒドロキシコハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸を含む。無機酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸を含む。
ほとんどの実施態様において、該ナフタルイミド内の２個のアミンはプロトン化されて、ジアンモニウム塩を与える。好ましい実施態様において、該アモナフィド内の２個のアミンの少なくとも１．５モル当量（１．７５がより好ましく、１．９が更に好ましく、１．９５がより一層好ましく、１．９９が更に一層好ましく、２．０モル当量が最も好ましい）がプロトン化される。２個以上のアミンが存在する場合には、該アミンの全てまたは一部のプロトン化の可能性が存在する。例えば、３個のアミンが存在する場合には、該３個のアミンの少なくとも１．５モル当量（１．７５がより好ましく、１．９が更に好ましく、２．０が更により好ましく、２．５がなお更により好ましく、２．７５がなお更により一層好ましく、２．９がなお一層より好ましく、２．９５がなお一層更に好ましく、２．９９がなお一層更により好ましく、３．０が最も好ましい）がプロトン化される。
１実施態様において、該ナフタルイミドのアミンはプロトン化のための同程度のｐＫ'ｓを有する。酸を用いる本実施態様の遊離の塩基アミンの滴定において、該アミンは滴定の範囲の間で同様にプロトン化される。好ましい実施態様において、該ナフタルイミドのアミンの少なくとも２個が５０％以上プロトン化される（７５％以上プロトン化されることがより好ましく、９０％以上プロトン化されることが更に好ましく、９５％以上プロトン化されることがより一層好ましく、９９％以上プロトン化されることが更に一層好ましく、そして１００％プロトン化されることが最も好ましい）。
本発明の更なる実施態様において、該ナフタルイミドのアミンはプロトン化についての異なるｐＫ'ｓを有する。酸を用いる該アミンの滴定において、該アミンはそれらのｐＫ'ｓに応じて、多相様式でプロトン化される。例えば、該ナフタルイミドの遊離酸形態を酸を用いて滴定する際に、より高いｐＫ値を有するアミンは、より低いｐＫ値を有するアミンよりも先にプロトン化されるであろう。好ましい実施態様において、該ナフタルイミドの少なくとも１個のアミンがプロトン化され、その後に該ナフタルイミドの少なくとも１個のアミンがその後にプロトン化される。５０％以上プロトン化されることが好ましく、７５％以上プロトン化されることがより好ましく、８５％以上プロトン化されることが更に好ましく、９５％以上プロトン化されることがより一層好ましく、９９％以上プロトン化されることが更に一層好ましく、そして１００％プロトン化されることが最も好ましい。
ナフタルイミドのジアンモニウム塩は通常、ナフタルイミド構造を有する、２個のプロトン化されたアミンを含むナフタルイミド塩を意味する。部分的なジアンモニウム塩としては例えば、該アミンの少なくとも１．５モル当量がプロトン化されたナフタルイミドを含む。ある実施態様において、該対イオンは、上記の無機酸および／または有機酸の塩基形態の１個以上の混合物であり得る。
好ましい実施態様において、該ナフタルイミド・ジアンモニウム塩は、アモナフィド・ジ塩酸塩である。
本実施態様によれば、ＨＣｌガスをアモナフィド溶液にバブルして、アモナフィドの塩形態を沈降させる。該方法は強く、そしてスケールアップが容易である。米国特許第5,420,137号によって開示されたアモナフィド・モノ塩酸塩は、計算された量のＨＣｌ溶液と反応させることによって製造される。該方法は、最終生成物中に不正確な量のＨＣｌを与えることがあり、そして本方法はスケールアップが容易でない。
ジ塩酸塩は、モノ塩酸塩と比較してより酸性であって、そして水により可溶である。結果として、広範囲の薬物濃度が達成されて、製造方法（例えば、凍結乾燥）が更に容易となり、そしてよりフレキシブルに臨床的な要求を満たすことができる。
本発明の好ましい実施態様は、狭い融点の温度範囲を有する、十分に決まった結晶構造を示す、アモナフィド・ジ塩酸塩の改善された製造方法を提供する。本形態の特徴的な物理学的なおよび化学的な性質、並びに安定性は、医薬的な剤形（例えば、経口製品（例えば、錠剤、カプセル形態を含む）、並びに広範囲の注射可能な剤形（例えば、液体形態、または凍結乾燥形態））の製造中での、この細胞毒性薬の取り扱い上の安全性を改善する。
モノおよびジアンモニウム塩形態の創製により、異常な細胞疾患（例えば、癌および前癌性疾患を含む過剰増殖性疾患）の処置に有用な、医薬的に関連する剤形を得ることができる。
（医薬的な剤形、および投与様式）
米国立癌研究所は、凍結乾燥したアモナフィド製品を用いる癌の化学療法において臨床治験を行なっている。その化学およびその医薬製剤に関する情報は、標題「AMONAFIDE」（NSC-308847), NCI Investigational Drugs, Pharmaceutical data (1994)の刊行物中で提示されている。注目すべきは、該剤形は減菌性の５００ｍｇ（ベースとして）のバイアルである。注射用の減菌水（９．６ｍＬ）（ＵＳＰ）または０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）を用いて構築することにより、アモナフィドの５０ｍｇ／ｍＬを含有する溶液が得られ、このものは水酸化ナトリウムを用いてｐＨを５〜７に調節する。不適当に行なった場合に、再構築が問題となることがあり得て、よって避ける方がよい。
従って、本発明の１目的は、ナフタルイミド、またはナフタルイミド塩（例えば、アモナフィド）の安定で治療学的に許容し得る静脈内注射可能な剤形を提供することである。このものは、凍結乾燥および再構築が必要なく、二重バイアルパッケージの代わりに単一バイアルとしてパッケージし、そして船で輸送することができ、そして１〜２５０ｍｇ／ｍＬの液体製剤で供給することができる。これらの目的は、以下に詳細に記載する通り、本発明によって達成される。
該組成物は、いずれかの示す場合において最も適当な経路は処置する疾患の性質および激しさ、並びに活性成分の性質に依存するが、経口、直腸、局所、非経口（例えば、皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（眼科）、肺（鼻腔または頬側の吸入）、または鼻腔の投与に適当な組成物を含む。それらは容易に１回剤形で供することができ、そして製薬の分野においてよく知られる方法のいずれかによって製造することができる。
添加物、担体、または賦形剤が当該分野においてよく知られ、そしてこのものは様々な製剤において使用される。例えば、Gilman, A. G.らによる編, The PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 8版, Pergamon Press, New York, (1990)（これは、本明細書の一部を構成する）を参照。実際の使用において、本発明の組成物は活性成分として、通常の医薬配合技術に従って、医薬的な担体または賦形剤と一緒に密に混合して、組み合わせることができる。該担体は、投与に望まれる製剤の形態に応じて、広範囲の形態（例えば、経口または非経口（例えば、静脈内を含む））をとり得る。経口剤形のための組成物を製造する際には、通常の医薬的な媒質のいずれかを使用することができる。例えば、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および溶液剤）の場合には、例えば水、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、油、アルコール、芳香剤、甘味剤、保存剤、着色剤などを；経口固体製剤（例えば、散剤、硬カプセル剤および軟カプセル剤、錠剤）の場合には、担体（例えば、デンプン（例えば、コーンまたはその他）、糖類、ラクトース、血清アルブミン、微結晶性セルロース、緩衝化剤（例えば、酢酸ナトリウム）、希釈剤、造顆剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など）を使用することができ、固体の経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
ｉ．経口剤形
それらの投与が容易であるとの理由で、固体の医薬担体を明らかに使用する場合には、錠剤およびカプセル剤は、特に有利な経口１回剤形である。所望するならば、錠剤は標準的な水性または非水性の技術によってコーティングすることができる。それらの組成物および製品は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物中の活性化合物のパーセントは当然に変えることができて、そして通常、該単位の約２重量パーセント〜約６０重量パーセントの間であり得る。それら治療学的に有用な組成物中での活性化合物の量は、有効な用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば液体点剤またはスプレー剤として鼻腔内的に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などをまた、結合剤（例えば、トランガントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸ジカルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および、甘味剤（例えば、スクロース、ラクトース、またはサッカリン）をも含み得る。１回剤形がカプセル剤の場合には、そのものは、上記タイプの物質に加えて、液体担体（例えば、脂肪油）を含み得る。
様々な他の物質が、コーティング剤として、または該用量単位の物理学的な形態を改変するために、存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖類、またはその両方と一緒にコーティングし得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、崩壊剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料および芳香剤（例えば、チェリーまたはオレンジ香料）を含み得る。
ｉｉ．液体剤形
本発明はまた、本明細書中に記載する方法に従って製造されるナフタルイミドまたはナフタルイミド塩の液体剤形をも含む。
１実施態様において、本発明の方法に従って製造される液体剤形は、封した容器（例えば、アンプルまたはバイアル）中のナフタルイミドまたはナフタルイミド塩（例えば、アモナフィド、またはアモナフィド・ジ塩酸塩）の安定な減菌水溶液であり、このものは静脈内投与に適当な１回投与形態であり、ナフタルイミドまたはナフタルイミド塩の濃度を約１〜約２５０ｍｇ／ｍＬの間で有し、そしてｐＨを約３．０〜７．０の間で有する。好ましい実施態様において、ナフタルイミドまたはナフタルイミド塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである。
好ましい実施態様において、液体剤形のｐＨは約６．０である。該ｐＨは、必要ならば、非毒性で医薬的におよび治療学的に許容し得る無機源の塩基を用いて、調節されることが好ましい。好ましい実施態様において、該塩基は鉱質塩基である。より好ましい実施態様において、該塩基は水酸化ナトリウムである。
１実施態様において、本発明の方法に従って製造される液体剤形は、いずれかの他の添加化学品がないことが好ましい。別の実施態様において、該液体剤形は、慣習的で生理学的に許容し得る賦形剤または担体（例えば、保存剤または等張剤）を含む。１実施態様において、アモナフィドの水溶液は、担体または賦形剤を含む。供する場合には、担体または賦形剤は、濃度が約０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間で存在することが好ましい。
１実施態様によれば、該液体剤形は安定である。「安定」とは、６０℃で１ヶ月間または４０℃で９ヶ月間保存した時に、５％以下の薬効の低下（これは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡する）を示す液体剤形を意味する。
本発明の組成物は容易に、１回剤形で容易に供することができ、そしてこのものは製薬の分野において知られるいずれかの方法によって製造される。用語「１回剤形」とは、ヒト被験者および他の動物にとって１回用量として適当な物理学的に別個の単位を意味し、各単位は、適当な医薬的な賦形剤または担体と組み合わせた際に所望する治療学的な効果を与えるように算出された、予め決めた量の活性物質を含有する。
好ましい実施態様において、該医薬組成物は水溶性であって、例えば医薬的に許容し得る塩（これは、酸および塩基の付加塩の両方を含むと意図する）として存在する。「医薬的に許容し得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性を保ち、そして生物学的にもまたそれ以外にも所望し得ない、塩を意味する。このものは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）と合わせて形成する塩である。「医薬的に許容し得る塩基付加塩」とは、無機塩基由来の塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩など）を含む。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が特に好ましい。医薬的に許容し得る有機の非毒性塩基由来の塩としては、第１級、第２級、および第３級アミン、置換されたアミン（例えば、天然に存在する置換アミン）、環状アミン、および塩基性のイオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミン）の塩を含む。
実施例１
この実施例は、ナフタルイミドの用量を改善して、あり得る毒性副作用を軽減するための、患者の遺伝子型解析を記載する。
３２患者を、アモナフィドジ塩酸塩を用いて処置した。１６は男性であり、そして１６は女性であった。平均年齢は６５歳であった。投与スケージュールは、１、８、１５日目、およびその後の２８日目毎とした。用量は、３００〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲として用量増大で研究して、用量制限毒性（ＤＬＴ）を測定した。
患者は、彼らのＮＡＴ−２（Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ）遺伝子型を測定するために、遺伝子型解析を行なった。D. W. Heinらによる,「Molecular Genetics and Epidemiology of the NAT1 and NAT2 Acetylation Polymorphisms」, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention Vol. 9, 29-42, January 2000を参照。１４患者は、遅いアシレーター遺伝子型を有し、一方で、１８患者は速いアシレーター（速い（ホモ接合性）または中間（ヘテロ接合性）の遺伝子型のいずれかを有する）であった。
アモナフィドおよびアセチルアモナフィドの血中レベルを、ＨＰＬＣによって測定した。有意差は、異なる遺伝子型群内の患者について、アモナフィド（ＡＭＦ）からＮ−アセチルアモナフィド（ＡＡＭＦ）への変換において観察した。
遅いアシレーターの場合には、ＡＭＦに対するＡＡＭＦの平均的な比率は０．６５（０．２８〜１．１３１の範囲）であった（これは、濃度のＸ倍によって測定する）。
速いアシレーターの場合には、ＡＭＦに対するＡＡＭＦの平均的な比率は２．７５（１．２〜５．９８の範囲）であった。
骨髄抑制を、患者の遺伝子型と相関した。
表２
Figure 2007525214
明らかに、５００ｍｇ／ｍ２で投与した遅いアシレーターは、好中球の５５％の減少を示した。より低い用量（４００ｍｇ／ｍ２）を投与した速いアシレーターは、ほとんど８０％の好中球の減少を有した。
該結果に基づくと、速いアシレーターは、より低い用量レベルのナフタルイミド、および適当な用量のＧＣＳＦで投与することができる。別法として、速いアシレーターの場合には、該ナフタルイミドの用量を増大することができ、対応してＧＣＳＦの用量を増大する。
遅いアシレーターの場合には、医師は、ＧＣＳＦを投与しないか、あるいは保存的な(conservative)用量レベルでＧＣＳＦを投与するかの選択肢を有する。
図１は、ナフタルイミド、アモナフィドの構造を示す図面である。 図２は、３−ニトロ−ナフタルイミド、またはミトナフィドアナログの構造を示す図面である。 図３は、ナフタルイミドの構造を示す図面である。該図中のＱは、本明細書中に記載する置換基である。 図４は、図３のナフタルイミド構造、または図２のニトロ−ナフタルイミド構造中で置換し得るいくつかの可能なＱ置換基の化学構造を示す図面である。該環構造は各々、アミド窒素との結合を示す。この結合（断続線によって示す）は、図３のナフタルイミド構造、または図２のニトロ−ナフタルイミド構造との結合位置を示す。 図５は、可能なＱ置換基の別の群を示す図面である。図４のものと同様に、これらの基は、図３のナフタルイミド構造、または図２のニトロ−ナフタルイミド構造中でＱに代わって置換し得る。各構造は、図３のナフタルイミド構造または図２のニトロ−ナフタルイミド構造との該置換基の結合位置を示す、結合（断続線で示す）を示す。 図６は、アモナフィドのイソキノリンアナログの構造を示す図面である。該図中のＱは、本明細書中に記載する置換基である。

Claims (18)

  1. ナフタルイミドを患者に投与する方法であって、
    Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型について患者を遺伝子型解析して、ナフタルイミドを速くまたは遅くアセチル化する該患者の表現型の指標を得て；そして、
    該患者に投与するナフタルイミドの用量を決定する、
    ことを含む該方法。
  2. ナフタルイミドを患者に投与する方法であって、
    Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型について患者を遺伝子型解析して、ナフタルイミドを速くまたは遅くアセチル化する該患者の表現型の指標を得て；そして、
    該患者に、該アシル化表現型に依存する用量でナフタルイミドを投与する、
    ことを含む該方法。
  3. ナフタルイミドはアモナフィドである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
  4. 速いアシレーター表現型と比較してより高い用量のナフタルイミドを、遅いアシル化表現型を有する患者に投与する、請求項２記載の方法。
  5. 遅いアシレーター表現型と比較してより低い用量のナフタルイミドを、速いアシル化表現型を有する患者に投与する、請求項２記載の方法。
  6. 更に、該ナフタルイミドの投与に関連する白血球減少症を処置するために、該速いまたは遅いアシル化表現型の測定に基づいて、該患者に投与する顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）の用量を決定することを含む、請求項１記載の方法。
  7. 更に、該ナフタルイミドの投与に関連する白血球減少症を処置するために、該速いまたは遅いアシル化表現型の測定に基づく用量の顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を投与することを含む、請求項２記載の方法。
  8. 該ＧＣＳＦは、該ナフタルイミドと同時に投与する、請求項７記載の方法。
  9. 該ＧＣＳＭは、該ナフタルイミドの前に投与する、請求項７記載の方法。
  10. ＧＳＣＳＦは、該ナフタルイミドの後に投与する、請求項７記載の方法。
  11. 更に、該ナフタルイミドまたは該ＧＳＣＳＦのいずれかの投与の前、その間、または後に、該患者に抗増殖性薬を投与することを含む、請求項７記載の方法。
  12. ナフタルイミドおよびＧＣＳＦを含有する、組成物。
  13. ナフタルイミドはアモナフィドである、請求項１２記載の組成物。
  14. 更に、抗増殖性薬を含有する、請求項１２記載の組成物。
  15. Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型解析のためのキットであって、
    Ｎ−アセチルトランスフェラーゼの遺伝子型の少なくとも１つのアレレを区別することができる少なくとも１つの核酸；および、
    該遺伝子型解析に必要な、少なくとも１個の試薬または標識；
    を含有する、該キット。
  16. １個以上の試薬は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を実施するためのＤＮＡポリメラーゼを含む、請求項１５記載のキット。
  17. フタルイミドおよびＧＣＳＦを含有する、キット。
  18. 更に抗増殖性薬を含有する、請求項１７記載のキット。
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