WO2021040042A1 - 特定の遺伝子マーカーを有する患者に用いるがん治療用の医薬組成物 - Google Patents

特定の遺伝子マーカーを有する患者に用いるがん治療用の医薬組成物 Download PDF

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祐了 馬場
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Definitions

  • the present invention is O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine, or O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine, which is optimally used for patients with cancer and the like having a specific genetic marker.
  • a pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine, for patients with cancer and the like having a specific genetic marker.
  • the present invention relates to a method for treating cancer or the like, which comprises administering a pharmaceutical composition containing the pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • N-Acetyltransferase 2 is an enzyme that transfers the acetyl group of acetyl-CoA to an aromatic amine or hydrazine-containing compound that serves as a substrate for this enzyme.
  • NAT2 is encoded by the 870-bp gene (NAT2), and genetic polymorphisms of NAT2 are common in humans.
  • NAT2 a type having a high acetylation rate (Rapid), an intermediate type (Intermediate), and a slow type (Slow) (SNP; single nucleotide polymorphism) (Pharmacogenomics). , Volume 13, pp. 31-41, 2012). These types can be identified by their genetic polymorphisms.
  • NAT2 Genetic polymorphisms in NAT2 are known to modify both the efficacy and toxicity of numerous arylamine and hydrazine drugs and increase the risk for some arylamine carcinogen-related cancers.
  • a drug called sulfasalazine (SSZ) is acetylated by NAT2, but it is known that side effects are often likely to occur in patients with slow acetylation (J Rheumatur. 2002, Dec; 29 (12). ): 2492-2499) (Genotyping the NAT2 gene followed by estimation of diplotype configuration before administration of SSZ is likely to reduce the frequency of adverse effects in Japanese patients with RA.http: //www.jrheum.org/content/29/ 12/2492).
  • Typical genetic polymorphisms of NAT2 are (i) 191G> A (rs1801279), (ii) 282C> T (rs1041983), (iii) 341T> C (rs1801280), (iv) 481C> T (rs17929929). ), (V) 590G> A (rs179930), (vi) 803A> G (rs1208), (vi) 857G> A (rs1799931).
  • the SNPs of (i), (iii), (v), (vi) and (vii) result in amino acid changes (ie, (i) 191G> A from arginine to glutamic acid, (iii) 341T.
  • C is isoleucine to threonine
  • 590G> A is arginine to glutamine
  • 803A> G is lysine to arginine
  • 857G> A is glycine to glutamic acid).
  • biliary tract cancer has been on the rise in Japan in recent years. The death toll in 2016 was about 18,000, making it the seventh leading cause of cancer death.
  • the treatment policy and the effect of chemotherapy differ depending on the site of occurrence.
  • gemcitabine and cisplatin combination therapy is regarded as standard chemotherapy as chemotherapy.
  • the recommended second-line therapy for biliary tract cancer patients for whom standard chemotherapy is ineffective has not been established, and the clinical need for chemotherapy as second-line therapy is high.
  • JPH203 O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine (hereinafter sometimes referred to as "JPH203”) is L that is specifically expressed in cancer cells. Since it has a selective inhibitory effect on type-amino acid transporter 1 (LAT1), it is expected to be effective as a new antitumor agent (Patent Document 1). Currently, JPH203 is undergoing a domestic phase II study in biliary tract cancer patients by the applicant.
  • the inventors are investigating a new second-line chemotherapy for patients with biliary tract cancer who are refractory to standard chemotherapy, and based on the results of pharmacokinetic parameter analysis obtained in a domestic phase I study of JPH203, the same administration per body surface area
  • the present invention is O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine, or pharmaceutically acceptable, for use in the treatment of disease in a subject.
  • a pharmaceutical composition comprising a salt thereof, which is administered to the subject having a Non-Rapid (Slow and / or Intermediate) type NAT2 gene.
  • the present invention is also a method of treating a disease in a subject, after the subject has been identified as having a Non-Rapid (Slow and / or Intermediate) type NAT2 gene, followed by O- (5-amino-2-).
  • a method of treatment comprising administering to the subject a pharmaceutical composition comprising phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L- for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease in a subject.
  • the subject is administered a pharmaceutical composition comprising -amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising -amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provide said use.
  • the present invention predicts whether O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine is effective for specific cancers and the like.
  • the method is provided by determining whether or not the NAT2 gene of interest has a Non-Rapid (Slow and / or Intermediate) type NAT2 gene.
  • the present invention also relates to O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine or pharmaceutically used to produce a pharmaceutical for the treatment of a specific disease.
  • Permissible use of the salt wherein the NAT2 gene of interest has a Non-Rapid (Slow and / or Intermediate) type NAT2 gene prior to treatment with the drug for a particular disease.
  • the above-mentioned use which comprises predicting whether O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine is effective in a subject of a specific disease. I will provide a.
  • the present invention is used to diagnose whether O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine is effective in a particular disease.
  • -Il) Provided is a pharmaceutical composition comprising methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • subject and “patient” are used interchangeably in the present invention and are preferably human.
  • the pharmaceutical composition of the present invention makes it possible to provide a treatment for cancer or the like with enhanced drug safety and improved efficacy.
  • Borylated phenylalanine (BPA) was added to pancreatic cancer-derived cells T3M4, and 10 ⁇ M JPH203 was added 15 minutes later to show the concentration of BPA contained in the cells.
  • O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine JPH203
  • the active ingredient of the present invention, O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine is a compound disclosed in Patent Document 1 and is currently applied for. Phase II trials by humans are underway.
  • O- (5-Amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine (JPH203) is metabolized (acetylated) mainly by liver NAT2 after intravenous administration. It becomes an acetyl form (Nac-JPH203) and its physiological activity is greatly reduced (Drug Metab Phenylackinet. 2012; 27 (1): pp. 155-61).
  • JPH203 can also be used as its pharmacologically acceptable salt.
  • the amino group in the molecule forms a salt together with the acid.
  • Such salts are not particularly limited, and examples thereof include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and carboxylic acids. Of these, hydrochloride is preferred.
  • compositions contain JPH203 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • pharmaceutical additives may be included if necessary.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be orally administered in the form of solid preparations or liquid preparations such as tablets, granules, fine granules, powders and capsules, jellies and syrups, or the pharmaceutical composition.
  • the physical medicine may be administered parenterally in the form of an injection, a nasal preparation, a suppository, an inhalant, a transdermal preparation, or the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as an anticancer agent or the like, it is preferably formulated as an injection.
  • injections include those containing a pH adjuster and cyclodextrins in the active ingredient of the present invention.
  • injections include intravenous, subcutaneous, intradermal, intramuscular injections, and intravenous drip infusions.
  • Examples of the pH adjuster that can be blended in the injection of the present invention include alkali metal hydroxides such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydride and potassium hydride.
  • alkali metal hydroxides such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydride and potassium hydride.
  • Alkali metal hydrides, alkali metals, alkali earth metal carbonates and the like, and in particular, sodium hydroxide and sodium carbonate are preferable, and sodium hydroxide is more preferable.
  • the injection can be appropriately adjusted to an appropriate pH by using a pH adjusting agent.
  • the pH of the injection according to the present embodiment is preferably 3 to 6, more preferably 3 to 5, further preferably 3 to 4.5, and 3.5 to 4.5. It is particularly preferable to have.
  • unmodified cyclodextrin examples include ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and the like.
  • modified cyclodextrin for example, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ - Cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin, maltosyl- ⁇ -cyclodextrin and the like can be mentioned.
  • Cyclodextrins may be used alone or in any combination of two or more. Cyclodextrins are hydroxypropyl- ⁇ from the viewpoint of reducing the number of insoluble fine particles formed even when dissolved in a non-strongly acidic aqueous solution and improving the resolubility of lyophilized preparations in a non-strongly acidic aqueous solution. -Cyclodextrin or sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin is preferable, and sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin is more preferable.
  • the sulfobutyl ether cyclodextrin has a structure represented by the following formula 1, and the inside of the cyclic structure is highly hydrophobic. Therefore, it forms a complex with O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine, which is also highly hydrophobic, by hydrophobic interaction.
  • the reference to "sulfobutyl ether cyclodextrin complex" in the present specification refers to the above-mentioned hydrophobic interaction.
  • the active ingredient O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine is added to the sulfobutyl ether cyclodextrin complex (hereinafter, "JPH203-"). It may be used in an injection as (referred to as "SBECD").
  • a buffer a suspending agent, a solubilizing agent, a stabilizer, an tonicity agent, a preservative and the like may be added to the injection according to the present invention.
  • buffer examples include boric acid buffer, phosphoric acid buffer, citric acid buffer, acetic acid buffer, Tris buffer and the like.
  • suspending agent examples include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragant powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, poloxamer, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), sodium alginate and the like. Can be mentioned.
  • solubilizing agent examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, glycerin fatty acid ester, lipoaminoacid, polyethylene glycol and the like.
  • Stabilizers include sodium sulfite, sodium metasulfite, etc.
  • tonicity agents include glycerin, sodium chloride, etc.
  • preservatives include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbin. Examples include acid.
  • the pH of the lyophilized preparation when dissolved in water is preferably 3 to 6, more preferably 3 to 5, further preferably 3 to 4.5, and 3.5 to 4 It is particularly preferably .5.
  • the lyophilized preparation can be produced by a conventionally known method for producing a lyophilized preparation. For example, after freezing at a temperature of ⁇ 25 ° C. or lower, the temperature rises until the temperature reaches room temperature while maintaining the degree of vacuum at about 20 Pa or lower. Examples thereof include a method of drying while warming.
  • the injection according to the present invention may be a lyophilized preparation.
  • a lyophilized preparation can be used as a time-dissolving injection by dissolving it in, for example, distilled water for injection, an infusion solution, an electrolytic solution, or two or more kinds of solvents at the time of use.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment of specific diseases, and the target diseases include, for example, fibromas, lipomas, mucinomas, chondromas, osteomas, hemangiomas, vascular endothelial tumors, lymphomas.
  • Cancer bladder cancer, kidney cancer, bile sac cancer, prostate cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, mesenteric tumor, head and neck cancer, adrenal cancer, gastrointestinal stroma Cancer tumors such as tumors, parasite cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, liver cancer, skin cancer, chorionic villus cancer, head and neck cancer, metastatic cancer, and invasive cancer; and a mixture thereof Tumors, metastatic tumors, etc .;
  • biliary tract cancer, colon cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, bladder cancer, brain tumor, stomach cancer, liver cancer, skin cancer, chorionic villus cancer, renal cancer , Head and neck cancer, tongue cancer, metastatic cancer, invasive cancer and the like are preferable, and biliary tract cancer, colon cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, and breast cancer are further recommended.
  • Dosing regimen The dosing regimen to which the pharmaceutical composition of the invention applies is the type, race, age, weight, gender and medical condition of the patient; the severity of the condition to be treated; the route of administration; and the patient's liver and kidneys. It is selected according to various factors including function. Physicians can easily determine and prescribe the effective amount of drug needed to prevent, prevent or stop the progression of the condition.
  • the dose of the active ingredient can be appropriately selected according to the degree of symptoms, the age, sex, body weight, sensitivity difference, administration time, administration interval, etc. of the patient, and is effective and safe.
  • 1 mg / m 2 to 60 mg / m 2 (body surface area) is exemplified once, preferably 12.5 mg / m 2 to 60 mg / m 2 , 12.5 mg / m 2 to 25 mg /. m 2 or 10mg / m 2 ⁇ 40mg / m 2 ( body surface area) is illustrated and, in particular 25 mg / m 2 is recommended.
  • the dose may be reduced to 12.5 mg / m 2 or the like depending on the symptoms.
  • the pharmaceutical composition is administered as one cycle with a certain period of drug holiday following continuous administration for a certain period of time.
  • the pharmaceutical composition is administered as one cycle with a total of 14 days of drug suspension for 9 days following continuous administration for 5 days.
  • -A certain amount of the pharmaceutical composition is continuously administered intravenously over a certain period of time.
  • -100 mL of the pharmaceutical composition is administered intravenously over 90 minutes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is highly effective when administered to a patient having a Non-Rapid (Slow and / or Intermediate) type NAT2 gene (that is, a type in which acetylation by NAT2 is slow). It becomes possible to play.
  • the "Non-Rapid type NAT2 gene” refers to one of the three phenotypes of the NAT2 gene, which has a high acetylation rate (Rapid), an intermediate type (Intermediate), and a slow type (Slow). It means the phenotypes of intermediate type and slow type.
  • a heteroconjugate with a mutated one of the haplotypes is classified as a fast type (Rapid) and an intermediate type with an intermediate acetylation rate (Intermediate), and all are homoconjugates of the mutant haplotype or two or more thereof.
  • the combination of the above mutant haplotype heterozygotes is considered to be a slow acetylation type (Slow) (Pharmacogenemics, Vol. 13, pp. 31-41, 2012).
  • the "NAT2 * 4" allele means a haplotype without SNP.
  • the Rapid type includes "NAT2 * 11, NAT2 * 12, NAT2 * 13" that do not cause amino acid mutation, in addition to "NAT2 * 4". Patients with it are also classified as Rapid type.
  • the phenotype of the NAT2 acetylator inferred by the two SNPs is determined by the analysis of the two SNPs: rs1041983 (282C> T) and rs1801280 (341T> C).
  • the NAT2 acetylating factor phenotype inferred by the three SNPs is determined by analysis of the three SNPs: rs1799992 (481C> T), rs179939 (590G> A) and rs1799931 (857G> A).
  • the four SNP-estimated NAT2 acetylator phenotypes are determined by analysis of the four SNPs: rs1801279 (191G> A), rs1801280 (341T> C), rs1799930 (590G> A), and rs1799931 (857G> A).
  • JPH203 When JPH203 is acetylated by NAT2, its inhibitory activity on cancer cells decreases. However, if the patient predominantly has a NAT2 genotype that is less susceptible to acetylation, i.e., in the NAT2 gene of patients such as cancer, an intermediate type and a slow type of acetylation rate (Intermediate) When it has the Slow) phenotype (Non-Rapid type NAT2 gene), the acetylation rate of JPH203 is slowed down, so that it becomes difficult to be acetylated, and the activity of JPH203 continues for a long time.
  • the analysis of NAT2 gene polymorphism in the present invention can be performed by a conventionally known method. For example, it can be performed by extracting DNA from the blood of a subject, processing the DNA by the microarray method, then reading the genotype and performing a test, and then performing data analysis.
  • an example of administration of the pharmaceutical composition of the present invention to a cancer patient is appropriately used. It is done as follows.
  • NAT2 gene polymorphisms are confirmed.
  • a Non-Rapid type ie, determined to be an intermediate type of acetylation or a slow acetylation type.
  • Intravenous continuous administration is administered as one cycle for a total of 14 days with a 9-day drug holiday following continuous administration for 5 days.
  • O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro is determined by determining whether or not the patient has the Non-Rapid type NAT2 gene. It is possible to predict whether -L-tyrosine is effective for patients with specific diseases such as cancer.
  • the administration method for the pharmaceutical composition of the present invention to a patient, it is possible to provide excellent treatment for a specific disease, particularly cancer, etc., in which the safety of the drug is enhanced and the efficacy of the effect is improved. It becomes possible to do.
  • O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine or pharmaceutically used in combination with NAT2 genetic diagnosis Provided is a pharmaceutical composition containing an acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition is used for the treatment of a specific disease, particularly cancer, the effect thereof can be enhanced.
  • the NAT2 gene diagnosis tests the NAT2 gene polymorphism and determines whether or not it has the Non-Rapid type NAT2 gene.
  • the NAT2 gene diagnosis can be performed by a conventionally known diagnostic method, for example, a NAT2 gene polymorphism analysis method described later.
  • NAT2 genetic diagnosis can use the services of testing institutions such as companies that provide genetic testing and genetic diagnosis.
  • the NAT2 gene diagnosis can be performed by the NAT2 gene diagnosis kit.
  • the NAT2 gene diagnostic kit is a collection of sample collection instruments and reagents necessary for carrying out the NAT2 gene polymorphism analysis method described later. Reagents provided in the kit eg, PCR enzyme solution, a primer / probe, dH 2 O, positive control DNA, and controls diluted dedicated buffer, and the like.
  • a pharmaceutical composition comprising O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the product is used in combination with NAT2 genetic diagnosis or a genetic diagnostic kit.
  • a pharmaceutical composition comprising O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an effective treatment method for a specific disease for example, cancer, by using the substance in combination with NAT2 gene diagnosis or a gene diagnosis kit.
  • a pharmaceutical composition comprising O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is NAT2.
  • O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is NAT2.
  • it can be administered to subjects with cancer in the following administration regimens.
  • the subject having the Non-Rapid (Slow and / or Intermediate) type NAT2 gene is identified and selected; (2) The pharmaceutical composition is administered to the subject identified as having a Non-Rapid (Slow and / or Intermediate) type NAT2 gene.
  • a pharmaceutical composition comprising O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is NAT2. It can be used in combination with inhibitors to treat diseases such as cancer. Examples of NAT2 inhibitors include acetaminophen.
  • JPH203 is rapidly N-acetylated by NAT2 in the hepatic cytosol to become Nac-JPH203, but Nac-JPH203 is known to have lower selectivity and activity for LAT1 than JPH203, and NAT2 When used in combination with an inhibitor, it suppresses the acetylation of JPH203 and maintains the effect of JPH203.
  • O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the amount of NAT2 inhibitor used are effective.
  • the amount is used and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
  • the timing of administration of O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a NAT2 inhibitor is particularly limited. Instead, administer the O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a NAT2 inhibitor. It may be administered to the subject at the same time or at different times.
  • O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a NAT2 inhibitor The amount can be reduced, the treatment period can be set longer, and a synergistic effect can be obtained.
  • O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine or pharmacy of the present invention can be used in the treatment of cancer in combination with boron neutron capture therapy.
  • Examples of the compound used for boron neutron capture therapy include borated amino acids, and in particular, borated phenylalanine (BPA) (trade name: borophalan B10) is recommended.
  • BPA borated phenylalanine
  • Boron neutron capture therapy uses borated amino acids in combination with neutron irradiation.
  • a boried amino acid eg, borated phenylalanine BPA
  • BPA is taken up by cancer cells through LAT1.
  • LAT1 When a neutron beam is irradiated there, nuclear fission occurs in the cancer cell and cell destruction occurs.
  • BPA is easily excreted from cancer cells through LAT1, a large dose of BPA is required.
  • a large amount of BPA is administered, it is also taken up by normal cells. As a result, it affects surrounding normal cells, causes side effects, and also affects the kidneys of organs that metabolize and excrete.
  • BPA is taken up into cells through LAT1 on the surface of cancer cells. As it is, BPA is also excreted extracellularly by LAT1.
  • LAT1 By administering JPH203 after BPA is taken up by cancer cells and before it is excreted from cancer cells, LAT1 can be covered and BPA can be contained in cancer cells (BPA and JPH203 administration). Time difference is important). Therefore, cancer cells can be efficiently attacked even if the dose of BPA is small. That is, JPH203 is effective in containing BPA. Since Nac-JPH203 has a lower cell growth inhibitory effect than JPH203, it is considered that NAT2 non-Rapid type is more effective than NAT2 Rapid type.
  • the current standard BPA administration method is intravenous drip infusion, which is administered at a rate of 200 mg / kg / h for 2 hours before neutron irradiation, and during irradiation, an amount of 100 mg / kg is adjusted to the irradiation end time. It is administered at a constant rate of about 100 mg / kg / h. Too much of the goal of keeping BPA in cancer cells at a high concentration increases the concentration of extracellular matrix and the effect on normal cells.
  • the timing of administration of JPH203 is 100 to 200 mg / kg / h of BPA before neutron irradiation for 30 minutes to 1 hour, and then immediately intravenously of JPH203 at a rate of 10 to 25 mg / kg / h. Intravenous administration. The neutron beam is irradiated 15 to 30 minutes after the start of JPH203 administration.
  • BPA is taken up into normal cells through LAT2 on the surface of normal cells when the local concentration is high, the uptake efficiency of LAT2 is lower than that of LAT1. Since JPH203 covers only LAT1, BPA in cancer cells continues to be contained at a sufficiently high concentration at the start of neutron irradiation.
  • O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same is used in combination with boron neutron capture therapy, the following Administration regimen is recommended.
  • a cancer patient is intravenously infused as BPA at a rate of 200 mg / kg per hour for 1 hour.
  • administration of BPA was discontinued, immediate intravenous administration of JPH203 at 10 to 20 mg / kg / h was started, neutron irradiation was started 30 minutes later, and intravenous infusion of JPH203 was administered during irradiation. Continues until the end of irradiation.
  • NAT2 gene polymorphism is applied to the combination of O- (5-amino-2-phenylbenzoxazole-7-yl) methyl-3,5-dichloro-L-tyrosine and boron neutron capture therapy of the present invention.
  • a combination of mold measuring methods may be used.
  • Such methods include the following medication regimens; (1) The subject having the Non-Rapid (Slow and / or Intermediate) type NAT2 gene is identified and selected; (2) The boron-containing compound is administered to the subject identified as having the Non-Rapid (Slow and / or Intermediate) type NAT2 gene prior to administration of the pharmaceutical composition; and (3) the pharmaceutical.
  • the composition is administered to the subject.
  • Example 1 Drugs used JPH203-SBECD (50 mg as an active ingredient) is dissolved in 9.7 ml of water for injection to a concentration of 50 mg / 10 ml, and finally the total amount is 100 ml according to the body surface area of the patient.
  • the cycle of repeated administration of the investigational drug was continued from 7 days after the single administration to the discontinuation criteria for the subjects who received the single administration and judged that there was no problem in their health condition.
  • the first subject had no safety problem 49.5 hours after the start of administration on the 7th day of cycle 1 the administration of the second and subsequent subjects was started.
  • Intravenous continuous administration was received over 90 minutes via an infusion circuit containing a final filter (pore size 0.22 ⁇ m) and a metering pump.
  • the subject was prepared with an appropriate infusion solution such as physiological saline and Ringer's solution once a day for 7 days at the same dosage and administration as in cycle 1 to obtain the desired concentration. Received administration.
  • Plasma samples were collected from the subjects.
  • the whole blood used for the concentration measurement was collected 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4.5, 6, 12, 25.5, 49.5 hours after the start of administration.
  • the urine used for the concentration measurement was collected by collecting urine every 0-3, 3-6, 6-12, 12-25.5 hours from the start of administration.
  • the JHP203 concentration in blood and urine and the Nac-JPH203 concentration, which is an acetyl form thereof, were measured using a validated LC-MS / MS measurement system.
  • Pharmacokinetic parameters were calculated using blood JPH203 concentration and Nac-JPH203 concentration. Among them, AUC0- ⁇ was used to determine the ratio of Nac-JPH203 to JPH203 in the blood of each subject. In addition, the total mass of JPH203 and Nac-JPH203 contained in the urine collected from the start of administration to 25.5 hours was calculated for each subject, and the ratio of Nac-JPH203 to JPH203 in urine in each subject was determined.
  • Measurement of NAT2 gene polymorphism can be carried out by either the following real-time PCR method or a method using the Luminex System. In either method, the following seven types of SNPs are analyzed for NAT2.
  • Real-time PCR method Measure by the real-time PCR method according to the following method. The details of the protocol can be changed as appropriate.
  • the PCR product is purified and measured by a capillary sequencer. PCR primers are used as sequencing primers, and sequencing is performed from both sides of the PCR product.
  • NAT2 gene polymorphism was carried out as follows. DNA was extracted from the blood sample at the time of the phase I test, and Phenotypes were classified from the information of each SNP according to the gene polymorphism of NAT2. The outline of the method is as follows; DNA was extracted by eluting 200 ⁇ L of whole blood into 100 ⁇ L of AE buffer and then using QIAamp DNA Blood Mini kit (registered trademark) (Kiagen Co., Ltd.).
  • Fluorescent probes are labeled with a reporter dye (carboxyfluorescein or VIC®, Applied Biosystems) and have seven NAT2SNPs (rs1801279 (191G> A), rs1041983 (282C> T), rs1801280 (341T> C), s1801280 (341T> C), r. It was made to react specifically with one of the two bases at 481C> T), rs17993930 (590G> A), rs1208 (803A> G) and rs1799931 (857G> A)). The PCR reaction conditions were 95 ° C. for 10 minutes, followed by 50 cycles of 92 ° C. for 15 seconds and 60 ° C. for 90 seconds.
  • a reporter dye carboxyfluorescein or VIC®, Applied Biosystems
  • NAT2 SNP phenotype classification by NAT2 genotyping The NAT2 SNP phenotypes of 16 subjects were 2-SNP, regardless of cancer type (colon cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer and breast cancer). The results were consistent with any combination of 3-SNP and 4-SNP. Table 3 shows the details of the results.
  • PD Stable (tumor size does not change)
  • Partial response (a state in which the sum of tumor sizes has increased by 20% or more and the absolute value has increased by 5 mm or more, or a new lesion has appeared)
  • PAAD Pancreatic cancer (Pancreas Adenocarcinoma)
  • CHOL Cholangiocarcinoma
  • COAD Colon Adenocarcinoma
  • BRCA Breast Cancer (Brest Adenocarcinoma)
  • ESCA Esophageal Cancer (Esophageal Carcinoma)
  • PFS progression-free survival
  • OS overall survival
  • JPH203 is taken up by the liver and metabolized. JPH203 taken up by the liver is acetylated and converted to N-acetyl-JPH203 (Nac-JPH203), and Nac-JPH203 is excreted to the outside depending on the blood flow velocity. Both JPH203 and Nac-JPH203 are taken up by hepatocytes by OATP (organic anion transporter), and excretion from hepatocytes is performed by Mrp2 (multidrug-resistant protein: multidrug response assisted protein 2).
  • OATP organic anion transporter
  • the rate-determining step of metabolism of JPH203 is the uptake process (rats), but in humans, it is related to the hepatic blood flow rate. There was a lot of retention in hepatocytes, and it was thought that intracellular metabolism (the process of acetylation by NAT2) after being taken up would be the rate-determining step.
  • the NAT2 of the subjects who participated in the phase I study was analyzed by 7 SNPs, and the phenotype of each subject's NAT2 (acetylation rate: Rapid, Intermediate) was analyzed regardless of the combination of 2-SNPs, 3-SNPs, and 4-SNPs. , And Slow) showed consistent results (Table 3).
  • NAT2 SNP analysis of NAT2 is useful as a "companion diagnostic" for identifying a target (patient with cancer, etc.) for which treatment of JPH203 is effective and maximizing its antitumor activity.
  • the superiority of administration to patients having the Non-Rapid type NAT2 gene further indicates that the patients to be treated in advance are the group having the Non-Rapid type gene and the Rapid type. It can be confirmed by a randomized controlled trial in which the test is performed after classifying into the group having the gene.
  • JPH203 was administered, for example, 25 mg / m 2 , 5 days continuous administration, 9 days withdrawal, and 14 days as a basic cycle, and the total amount (100 mL) of the investigational drug assigned to each subject was administered. ), Continuous intravenous administration over 90 minutes using a syringe pump or infusion pump.
  • Data analysis methods include, for example, for progression-free survival based on a blinded independent central assessment, the NAT2 metabolic type (Rapid) in all subjects who received at least one investigational drug and had efficacy data.
  • the hazard ratio and its 95% confidence interval for each population were calculated using the Cox proportional hazard model, and the interaction between the administration group and the NAT2 metabolism type.
  • the p-value for the interaction term can be calculated by the Cox proportional hazard model including the term.
  • the hazard ratio in each population (Rapid type, Non-Rapid type) and its 95% confidence interval are determined by using the Cox proportional hazard model for each metabolic type (Rapid type, Non-Rapid type) of NAT2.
  • the p-value for the interaction term is calculated by a Cox proportional hazard model including the interaction term between the administration group and the NAT2 metabolism type.
  • progression-free survival based on the evaluation of doctors, for each metabolic type (Rapid type, Non-Rapid type) of NAT2, for progression-free survival (PFS) based on the evaluation of the investigator (sharing) doctor, Cox proportional hazard.
  • Example 2 Combination experiment of JPH203 and NAT2 inhibitor Whether administration of acetaminophen (APAP), which is a NAT2 inhibitor, increases the concentration of JPH203 in plasma and liver, or decreases the concentration of its metabolite, Nac-JPH203. To evaluate.
  • APAP acetaminophen
  • the animal used was a male SD rat 8 weeks old, and 1.20 nmol / (minute / kg) JPH203 was administered. Dilute to this concentration with saline and the dosing rate is 20 ⁇ L / min. 500,1500 mg / kg acetaminophen was administered 30 minutes prior to JPH203 administration. (0.5% aqueous methylcellulose solution).
  • the time of blood collection was 0 (blank), 30, 60, 120, 180, 240 minutes after administration of JPH203.
  • the amount of sample to be collected was 0.2 mL as plasma and about 0.4 mL as blood, and liver, kidney, brain and CSF were collected.
  • Example 3 Pancreatic cancer-derived cell T3M4 was used as a representative cancer cell, BPA was added to the cell, and 10 ⁇ M JPH203 was added 15 minutes later, and the concentration of BPA contained in the cell was measured. The results are shown in FIG. When JPH203 is not added ( ⁇ ), the intracellular concentration of BPA decreases because it is excreted from the cells over time. On the other hand, in the case of addition of JPH203 ( ⁇ ), it can be seen that the intracellular concentration is maintained because the excretion of BPA is suppressed by JPH203, and the intracellular concentration of the two is about 10 times different after 30 minutes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention makes it possible to provide a treatment for cancer or the like with enhanced drug safety and improved efficacy.

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Abstract

対象のがん疾患の治療に使用するための、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象に投与される医薬組成物である。

Description

特定の遺伝子マーカーを有する患者に用いるがん治療用の医薬組成物
 本発明は、特定の遺伝子マーカーを有するがん等の患者に最適に用いられるO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。
 更に、本発明は、特定の遺伝子マーカーを有するがん等の患者に対して、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、がん等の治療方法に関する。
 イソニアジド神経毒性の個人差がN-アセチル化能力の遺伝的差異に起因することから、N-アセチル化多型が50年以上前に発見されている。イソニアジドに加えて、スルファメタジンのような多くの芳香族アミン薬はアセチル化多型の影響を受け、多くの治療薬の治療効果と毒性に影響を及ぼす。N-アセチル化転移酵素2(NAT2)は、アセチルCoAのアセチル基を、本酵素の基質となる芳香族アミンやヒドラジン含有化合物に転移する酵素である。NAT2は870-bp遺伝子(NAT2)によってエンコードされ、また、NAT2の遺伝的多型は、ヒトにおいて一般的である。
 そして、NAT2には、アセチル化速度の速いタイプ(Rapid)、中間タイプ(Intermediate)、および遅いタイプ(Slow)の三つのタイプが存在することが知られている(SNP;single nucleotide polymorphism)(Pharmacogenomics、13巻:31-41ページ、2012年)。これらのタイプは、その遺伝子多型によって判別できる。
 NAT2の遺伝子多型は、多数のアリールアミンおよびヒドラジン薬の有効性と毒性の両方を修正し、いくつかのアリールアミン発がん物質関連のがんに対するリスクを高めることが知られている。また、スルファサラジン(SSZ)という薬剤は、NAT2によってアセチル化されるが、アセチル化が遅い患者においては、しばしば副作用が発生しやすいことが知られている(J Rheumatol.2002年、Dec;29(12):2492-2499)(Genotyping the NAT2 gene followed by estimation of diplotype configuration before administration of SSZ is likely to reduce the frequency of adverse effects in Japanese patients with RA.http://www.jrheum.org/content/29/12/2492)。
 NAT2の遺伝子多型の代表的なものは、(i)191G>A(rs1801279)、(ii)282C>T(rs1041983)、(iii)341T>C(rs1801280)、(iv)481C>T(rs1799929)、(v)590G>A(rs1799930)、(vi)803A>G(rs1208)、(vii)857G>A(rs1799931)の7個のSNPである。それらの中で(i)、(iii)、(v)、(vi)および(vii)のSNPが、アミノ酸の変化をもたらす(即ち、(i)191G>Aがアルギニンからグルタミン酸、(iii)341T>Cがイソロイシンからトレオニン、(v)590G>Aがアルギニンからグルタミン、(vi)803A>Gがリジンからアルギニン、(vii)857G>Aがグリシンからグルタミン酸)。
 一方、胆道がんは、近年本邦において増加傾向にある。2016年の死亡者数は約18,000人であり、がん死亡原因の7位となっている。胆道がんは発生部位によって治療方針、化学療法の効果が異なる。化学療法としては現状ではゲムシタビン、シスプラチン併用療法が標準化学療法と位置づけられる。しかしながら、現時点では、標準化学療法が無効な胆道がん患者に対して推奨される2次療法は確立しておらず、2次療法としての化学療法に対する臨床的ニーズは高い。
 O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン(以下、「JPH203」ということがある)は、がん細胞に特異的発現するLタイプ-アミノ酸トランスポーター1(LAT1)の選択的阻害作用を有することから新しい抗腫瘍剤での効果が期待されている(特許文献1)。現在、JPH203は、出願人により胆道がん患者を対象に国内第II相試験が行われているところである。
国際公開第2008/081537号
Pharmacogenomics、13巻:31-41ページ、2012年 Drug Metab Pharmacokinet.2012年;27(1):155-61ページ J.Rheumatol.2002年、Dec;29(12):2492-2499ページ Jutabhaら Journal of Pharmacological Sciences, Volume 130, Issue 3, Supplement(第89回日本薬理学会年会抄録集)3-O-84
 発明者らは、標準化学療法が無効な胆道がん患者に対する新たな2次化学療法について検討中、JPH203の国内第I相試験で得られた薬物動態パラメーター解析結果から、体表面積当たりで同じ投与量を投与した被験者間において、血液中JPH203濃度に比べて、血中並びに尿中のNアセチル化体濃度の個人差が大きいことを見出し、更に研究を続け、NAT2の遺伝子多型におけるアセチル化速度の相違と、JPH203の安全性及び薬効との間に関連があることを見出し、本発明を完成するに至った。
 すなわち本発明は、対象における疾患の治療に使用するための、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象に投与される医薬組成物を提供する。
 また、本発明は、対象における疾患の治療方法であって、前記対象がNon-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された後、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、治療方法を提供する。
 加えて、本発明は、対象における疾患の治療に用いる医薬の製造において使用するための、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ここで、前記対象が、Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された後に、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記対象に投与することを特徴とする、前記使用を提供する。
 更に、本発明は、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンが特定のがん等の対象に効果を奏するかどうかを予測する方法であって、対象のNAT2遺伝子において、Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定することによる、方法を提供する。
 また本発明は、特定疾患の治療用の医薬を製造するための、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩の使用であって、ここで、特定疾患の該医薬による治療前に、対象のNAT2遺伝子において、Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定し、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンが特定疾患の対象に効果を奏するかどうかを予測することを含む、前記使用を提供する。
 本発明は、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンが特定の疾患に効果を奏するかどうかを診断するために、対象のNAT2遺伝子において、Non-Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定するための遺伝子診断キット、並びにかかるキットあるいはNAT2遺伝子診断と組み合わせて用いる、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
 用語「対象」及び「患者」は、本発明において互換的に使用され、好ましくはヒトである。
 本発明の医薬組成物により、薬剤の安全性を高め、且つ、効果の奏効性を向上させたがん等の治療を提供することが可能となる。
JPH203とNAT2阻害剤とを併用した場合の、ラット血中のNac-JPH203/JPH203比を示す。 膵がん由来細胞T3M4にホウ素化フェニルアラニン(BPA)を添加し、15分後に10μM JPH203を添加し、細胞内に封じ込められたBPA濃度を示す。
 以下、本発明について詳細に説明する。
O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン(JPH203)
 本発明の有効成分であるO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンは、特許文献1に開示された化合物であり、現在出願人らによる第II相試験が進行中のものである。
 尚、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン(JPH203)は、静脈内投与後、主に肝臓NAT2によって代謝(アセチル化)されアセチル体(Nac-JPH203)となり、その生理活性が大きく低減する(Drug Metab Pharmacokinet.2012年;27(1):155-61ページ)。
 JPH203は、その薬理学的に許容される塩として使用することも可能である。例えば、JPH203は、分子中のアミノ基が酸とともに塩を形成する。そのような塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸や硫酸等の無機酸、カルボン酸との塩が挙げられる。中でも、塩酸塩が好ましい。
医薬組成物
 本発明の医薬組成物は、有効成分としてJPH203またはその薬理学的に許容される塩を含む。また、必要に応じて医薬品添加物を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤などの固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤などの形態で、経口投与することができ、あるいは、該医薬組成物薬は、注射剤、経鼻剤、坐剤、吸入剤、経皮剤などの形態で、非経口的に投与してもよい。
 特に、本発明の医薬組成物は、抗がん剤等として使用可能であることから、好ましくは注射剤として製剤化される。そのような注射剤としては、本発明の有効成分にpH調整剤、およびシクロデキストリン類を含むものが例示される。
 具体的な注射剤としては、例えば、静脈、皮下、皮内、筋肉内注射剤、点滴静注剤が挙げられる。
 本発明の注射剤に配合することができるpH調整剤としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩等が挙げられ、特に、水酸化ナトリウム、および炭酸ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
 前記注射剤は、pH調整剤を用いて適当なpHに適宜調整されうる。本実施形態に係る注射剤のpHは、3~6であることが好ましく、3~5であることがより好ましく、3~4.5であることがさらに好ましく、3.5~4.5であることが特に好ましい。
 本発明の注射剤に配合することができるシクロデキストリン類としては、例えば、未修飾シクロデキストリン、修飾シクロデキストリンが挙げられる。未修飾シクロデキストリンとして、例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン等が挙げられる。また修飾シクロデキストリンとして、例えば、ジメチル-α-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン、ジメチル-γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-α-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-γ-シクロデキストリン、マルトシル-α-シクロデキストリン等が挙げられる。
 シクロデキストリン類は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。シクロデキストリン類は、強酸性ではない水溶液に溶解した場合でも形成される不溶性微粒子数を低減できるという観点及び凍結乾燥製剤の強酸性でない水溶液に対する再溶解性を改善するという観点から、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、または、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンが好ましく、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンがより好ましい。
 ここで、スルホブチルエーテル・シクロデキストリンは下記式1に示した構造であり、環状構造の内側は疎水性が高い。そのため、同じく疎水性の高いO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンと、疎水性相互作用により複合体を構成する。本明細書中における「スルホブチルエーテル・シクロデキストリン複合体」との言及は、上記した疎水性相互作用によるものを指す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 あるいは、有効成分であるO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンを、そのスルホブチルエーテル・シクロデキストリン複合体(以下、「JPH203-SBECD」という)として注射剤中に使用してもよい。
 本発明に係る注射剤には、更に、必要により緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を添加してもよい。
 緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤等が挙げられる。
 懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポロキサマー(Poloxamer)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
 溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステル、リポアミノ酸(Lipoaminoacid)、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
 安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、等張化剤としては、グリセリン、塩化ナトリウムなどが挙げられ、そして保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸などが挙げられる。
 凍結乾燥製剤を水に溶解した時のpHとしては、3~6であることが好ましく、3~5であることがより好ましく、3~4.5であることがさらに好ましく、3.5~4.5であることが特に好ましい。
 前記凍結乾燥製剤は、従来公知の凍結乾燥製剤の製造方法により作製することができ、例えば、-25℃以下の温度で凍結後、真空度を約20Pa以下に保ちながら、室温に到達するまで昇温させつつ乾燥させる方法等が挙げられる。
 本発明に係る注射剤は、凍結乾燥製剤であってもよい。このような凍結乾燥製剤は、用時に、例えば、注射用蒸留水、輸液、電解液の1種、またはこれら2種以上の溶媒に溶解して用時溶解型注射剤として使用することができる。
 本発明の医薬組成物は、特定疾患の治療に用いることができ、対象となる疾患としては、例えば、線維腫、脂肪腫、粘液腫、軟骨腫、骨腫、血管腫、血管内皮腫、リンパ腫、骨髄腫、骨髄肉腫、細網腫、細網肉腫、黒色腫、筋腫、神経腫、神経膠腫、神経鞘腫、肉腫、骨肉種、筋種、線維肉腫、乳頭腫、腺腫、嚢腫、脳腫瘍、頚がん、舌がん、咽頭がん、喉頭がん、甲状腺がん、食道がん、肺がん、乳がん、胃がん、十二指腸・空腸・回腸等の小腸がん、結腸・盲腸・直腸等の大腸がん、膀胱がん、腎がん、胆嚢がん、前立腺がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、中皮腫、頭頚部がん、副腎がん、消化管間質腫瘍、虫垂がん、胆道がん、膵臓がん、肝臓がん、皮膚がん、絨毛がん、頭頚部がん、転移性がん、及び浸潤がん等のがん腫;及びこれらの混合腫瘍や転移腫瘍等;を挙げることができる。
 なかでも、胆道がん、大腸がん、膵臓がん、食道がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、胃がん、肝臓がん、皮膚がん、絨毛がん、腎がん、頭頚部がん、舌がん、転移性がん、及び浸潤がん等が好ましく、更には、胆道がん、大腸がん、膵臓がん、食道がん、及び乳がんが推奨される。
投薬レジメ
 本発明の医薬組成物が適用される投薬レジメは、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別および医学的状態;処置すべき状態の重症度;投与経路;ならびに患者の肝および腎機能をはじめとする様々な要因に従って選択される。医師は、その症状の進行を予防、阻止または停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
 本発明の医薬組成物において、有効成分の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与時期、投与間隔等に応じて適宜選択することができ、有効性および安全性の観点からは、1回、1mg/m~60mg/m(体表面積)が例示され、好ましくは、12.5mg/m~60mg/m、12.5mg/m~25mg/m、または10mg/m~40mg/m(体表面積)が例示され、特に25mg/mが推奨される。また、症状に応じて、12.5mg/m等に減量してもよい。
 本発明の医薬組成物の投与レジメの例としては、例えば、
 -医薬組成物が、一定期間連続投与に続く一定期間の休薬を1サイクルとして投与される、
 -医薬組成物が、5日間の連続投与に続く9日間の休薬の計14日を1サイクルとして投与される、
 -一定量の医薬組成物が、一定時間かけて静脈内持続投与される、
 -医薬組成物100mLが、90分かけて静脈内持続投与される、
 -患者に対して1~60mg/mで投与される、
 -患者に対して12.5~60mg/mで投与される、
 -患者に対して12.5~25mg/mで投与される、
 -患者に対して25mg/mで投与される、
等が挙げられ、必要に応じてこれらを組み合わせて適用可能である。
 本発明の医薬組成物は、Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する(即ち、NAT2によるアセチル化の遅いタイプの)がん等の患者に投与された場合、高い効果を奏することが可能となる。本明細書において、「Non-Rapid型のNAT2遺伝子」とは、NAT2遺伝子のアセチル化速度の速いタイプ(Rapid)、中間タイプ(Intermediate)、および遅いタイプ(Slow)の三つの表現型のうち、中間タイプ(Intermediate)、および遅いタイプ(Slow)の表現型を意味する。
 NAT2の遺伝子多型を代表する7つのSNP(481C>T,282C>T,857G>A,803A>G,341T>C,590G>A,191G>A)について、2-SNP、3-SNP、4-SNPの組み合わせ(表2-1)でNAT2のアセチル化の表現型(Phenotype)が解析され、SNPなし(標準)ハプロタイプであるNAT2*4のホモ接合体で構成されるものが、アセチル化の速いタイプ(Rapid)とされ、いずれか一つのハプロタイプが変異したヘテロ接合体が、アセチル化速度が中間のタイプ(Intermediate)とされ、そして、すべてが変異ハプロタイプのホモ接合体か二つまたはそれ以上の変異ハプロタイプのヘテロ接合体の組み合わせが、アセチル化の遅いタイプ(Slow)とされている(Pharmacogenomics,13巻:31-41ページ,2012年)。ここで、「NAT2*4」アレルは、SNPなしハプロタイプを意味する。また、Pharmacogenomics,13巻:31-41ページ,2012年によれば、Rapidタイプは、「NAT2*4」以外にも、アミノ酸変異を起こさない「NAT2*11,NAT2*12,NAT2*13」を有する患者もRapidタイプに分類されている。
 具体的には、2つのSNPが推測するNAT2アセチル化因子の表現型は、2つのSNPの分析:rs1041983(282C>T)およびrs1801280(341T>C)によって決定される。3つのSNPが推測するNAT2アセチル化因子表現型は、3つのSNPの分析:rs1799929(481C>T)、rs1799930(590G>A)およびrs1799931(857G>A)によって決定される。4つのSNP推定NAT2アセチレーター表現型は、4つのSNPの分析:rs1801279(191G>A)、rs1801280(341T>C)、rs1799930(590G>A)、およびrs1799931(857G>A)によって決定される。
 JPH203がNAT2によりアセチル化されると、そのがん細胞に対する阻害活性が低下する。しかし患者が、アセチル化を受けにくいNAT2遺伝子表現型を優占的に有している場合、即ち、がん等の患者のNAT2遺伝子において、アセチル化速度の中間タイプ(Intermediate)、および遅いタイプ(Slow)の表現型を有する場合(Non-Rapid型のNAT2遺伝子)は、JPH203のアセチル化速度が遅くなるため、アセチル化されにくくなり、JPH203の活性が長く続くことになる。
 本発明におけるNAT2遺伝子多型の分析は、従来公知の方法で行うことが可能である。例えば、被験者の血液からDNAを抽出し、マイクロアレイ法によりDNAを処理し、次いで遺伝子型を読み込んで検査を行い、続いてデータ解析を行うことにより行うことが可能である。
 よって、がん治療薬の安全性と奏効性を予測し適切ながん等の患者に治療薬を提供する目的で、本発明の医薬組成物のがん患者への投薬例は、適切には以下のように行われる。
 がんに罹患した、あるいは罹患した疑いのあるヒト患者について、採血し、血液サンプルからDNAを抽出し、NAT2の遺伝子多型を確認する。NAT2の遺伝子多型が、Non-Rapid型(即ち、アセチル化速度が中間のタイプ(Intermediate)、またはアセチル化の遅いタイプ(Slow)であると判断される)を有すると判断された患者について、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンスルホブチルエーテル・シクロデキストリン複合体を、25mg/mの濃度で100mLを90分かけて静脈内持続投与する。この際、医薬組成物は、5日間の連続投与に続く9日間の休薬の計14日を1サイクルとして投与する。
 そして、患者のNAT2遺伝子診断において、Non-Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定することにより、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンが、特定疾患、例えばがん等の患者に効果を奏するかどうかを予測することが可能となる。
 また、NAT2の代謝能が正常な動物モデルに比べて、NAT2の代謝能を抑えた動物モデルや動物種において、がん等の治療効果が良好になる可能性がある。このことは、ヒトにおいても適用可能である。
 さらに、本発明の医薬組成物に関する投与方法を患者に適用することにより、薬剤の安全性を高め、且つ、効果の奏効性を向上させた、特定疾患、特にがん等に対する優れた治療を提供することが可能となる。
 そして、本発明の更なる形態として、NAT2遺伝子診断と組み合わせて用いる、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、特定疾患、特にがん等の治療に用いられるとき、その効果を高めることが可能となる。
 尚、前記のとおり、NAT2遺伝子診断は、NAT2遺伝子多型の検査を行い、Non-Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定する。NAT2遺伝子診断は、従来公知の診断方法、例えば後述するNAT2遺伝子多型の解析方法により行うことができる。または、NAT2遺伝子診断は、遺伝子検査や遺伝子診断を提供する企業等検査機関のサービスを利用することができる。
 あるいは、NAT2遺伝子診断は、NAT2遺伝子診断キットにより行うこともできる。NAT2遺伝子診断キットは、後述するNAT2遺伝子多型の解析方法を実施するために必要な検体採取器具や試薬をひとまとめにしたものである。キットに備える試薬としては例えば、PCR酵素液、プライマー/プローブ、dHO、陽性コントロールDNA、及びコントロール希釈用専用バッファー等が挙げられる。
 別の実施態様として、本発明のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、NAT2遺伝子診断または遺伝子診断キットと組み合わせて用いられる。これらを組み合わせて用いることにより、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンの特定疾患に対する効果、特にがんを治療する際の効果を高めることが可能となる。
 更なる実施態様として、本発明のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、NAT2遺伝子診断または遺伝子診断キットと組み合わせて用いることによる、特定疾患、例えばがん等の効果的な治療方法を提供する。
 例えば、本発明のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、NAT2遺伝子多型の測定と組み合わせて、以下の投与レジメでがんに罹患した対象に投与することができる。
(1) Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象を同定して選択し;
(2) Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された当該対象に当該医薬組成物を投与する。
 更に、本発明のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、NAT2阻害剤と併用して、疾患、例えばがんの治療に用いることができる。NAT2阻害剤としては、例えば、アセトアミノフェンが例示される。
 JPH203は肝サイトゾルでNAT2により速やかにN-アセチル化を受け、Nac-JPH203となるが、Nac-JPH203はJPH203に比べて、LAT1への選択性及び活性が低下することがわかっており、NAT2阻害剤との併用により、JPH203のアセチル化を抑え、JPH203の効果の維持をはかるものである。
 O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩とNAT2阻害剤の使用量としては、それぞれの有効量が用いられ、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
 O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩とNAT2阻害剤との投与時期は、特に限定されず、本発明のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩とNAT2阻害剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
 O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩をNAT2阻害剤と併用することにより、それぞれの投与量を軽減し得る、治療期間を長く設定し得る、相乗効果が得られ得る等の効果を奏する。
BNCT(Boron Neutron Capture Therapy、ホウ素中性子捕捉療法)との併用
 更に、本発明のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩は、ホウ素中性子捕捉療法と併用して、がんの治療に用いることができる。
 ホウ素中性子捕捉療法に用いられる化合物としては、例えば、ホウ素化アミノ酸が挙げられ、特に、ホウ素化フェニルアラニン(BPA)(商標名:ボロファランB10)が推奨される。
 ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素化アミノ酸を中性子線照射と併用するものである。この方法では、ホウ素化アミノ酸(例えばホウ素化フェニルアラニンBPA)を体内に注入し、がん細胞に取り込ませる。この際、BPAは、LAT1を通ってがん細胞に取り込まれる。そこに、中性子線を照射すると、がん細胞内で核分裂が起こり、細胞破壊が起こる。しかしながら、BPAはがん細胞からLAT1を通って排出されやすいので、BPAの大量投与が必要となる。一方で、BPAは大量投与すると正常細胞にも取り込まれる。その結果、周囲の正常細胞に影響し、副作用を起こすとともに、代謝・排泄する臓器の腎臓にも影響を及ぼす。
 そこで、本発明のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンをホウ素中性子捕捉療法と併用することで、BPAを効率的にがん細胞に封じ込め、それによりBPA投与量を減らし、正常細胞への影響(=副作用)を低減することが可能となる(Jutabhaら Journal of Pharmacological Sciences, Volume 130, Issue 3, Supplement(第89回日本薬理学会年会抄録集)3-O-84)。
 即ち、Jutabhaらの文献に記載の通り、BPAは、がん細胞表面のLAT1を通って、細胞内に取り込まれる。そのままではBPAはLAT1により細胞外に排出もされる。BPAががん細胞に取り込まれた後、がん細胞から排出される前に、JPH203を投与することで、LAT1に蓋をしてBPAをがん細胞内に封じ込めることができる(BPAとJPH203投与の時間差が重要となる)。そのため、BPAの投与量が少なくてもがん細胞を効率よく攻撃できる。すなわち、BPAの封じ込めに対してJPH203は効果がある。Nac-JPH203はJPH203より細胞増殖抑制効果が低いことから、NAT2 Rapid typeよりNAT2 non-Rapid typeで効果が高いと考えられる。
 現在の標準的なBPAの投与方法は、静脈内点滴投与で、中性子照射前に200mg/kg/hの速度で2時間投与し、照射中は、100mg/kgの量を照射終了時間に合わせて約100mg/kg/hの一定速度で投与する。がん細胞内のBPAを高い濃度に保つかに目標を設定するあまり、細胞外間質の濃度が高くなり、正常細胞への影響も増大する。JPH203の投与のタイミングは中性子照射前にBPAを100~200mg/kg/hで30分~1時間の静脈内点滴投与を終了した後、直ちにJPH203を10~25mg/kg/hの速度で静脈内点滴投与する。このJPH203投与開始15~30分後から中性子線を照射する。
 尚、BPAは、局所濃度が高くなると正常細胞表面のLAT2を通って正常細胞内にも取り込まれるが、LAT1に比べてLAT2の取り込み効率は低い。JPH203はLAT1だけにふたをするので、がん細胞内のBPAは中性子照射開始時には十分に高い濃度で封じ込められ続ける。
 本発明のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたはそれを含む医薬組成物をホウ素中性子捕捉療法と併用する場合は、以下の投与レジメが推奨される。
 例えば、がん患者に、BPAとして、1時間あたり200mg/kgの速度で1時間点滴静注する。ここでBPAの投与を中止し、直ちに、JPH203を10~20mg/kg/hで静脈内投与を開始して、30分後から中性子線の照射を開始し、照射中はJPH203の静脈内点滴投与は照射終了まで持続する。
 更には、本発明のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンとホウ素中性子捕捉療法との組み合わせに対して、前記NAT2遺伝子多型の測定方法を組み合わせてもよい。
 そのような方法としては、以下の投薬レジメが挙げられる;
(1) Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象を同定して選択し;
(2) 含ホウ素化合物を、当該医薬組成物を投与する前に、Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された当該対象に投与し;そして
(3) 当該医薬組成物を、当該対象に投与する。
 以下に具体的な実施形態を挙げて本発明を説明するが、本発明はその実施形態に限定されるものではなく、それらにおける様々な変更および改変が当業者によって、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解される。
実施例1
使用薬剤:JPH203-SBECD(有効成分として50mg)を注射用水9.7mlに溶解させ、50mg/10ml濃度とし、最終的に患者の体表面積に従い、全量100mlとする。
 標準的治療法が無効あるいは不耐の状態にある進行期の固形がん患者を対象とし、JPH203-SBECD(12、25、40、60、85mg/m)の安全性の評価および次相における推奨用量の決定並びに薬物動態の解析を目的に、非対照非盲検国内第I相試験を実施した。治験薬は12mg/mを初回投与量としてFibonacci変法に準じて増量する5レベル(12、25、40、60、85mg/m)を設定した。同意取得から28日以内に登録された3名の被験者をレベル毎に対象とし、登録後4日以内に単回投与を行った。1例目の被験者が単回投与を受けた後、最初の7日間反復投与(サイクル1)の1日目の投与開始前検査の結果から安全性に問題がないことが確認された時点で、2例目以降の投与を開始した。
 単回投与を受け、健康状態に問題がないと判断できる被験者を対象として、単回投与の7日後以降から中止基準に至るまで、治験薬を反復投与するサイクルを継続した。また、1例目の被験者がサイクル1の7日目の投与開始後49.5時間の安全性に問題がないことが確認された時点で、2例目以降の投与を開始した。
 被験者は単回投与およびサイクル1(1日1回、7日間)では、全量を100mLの生理食塩水、リンゲル液等適切な輸液剤とした際に目的の用量となるよう調製された治験薬を、ファイナルフィルター(ポアサイズ0.22μm)を含む点滴回路および定量ポンプを介して90分かけて静脈内に持続投与を受けた。サイクル2以降も同様に、被験者は1日1回、7日間、サイクル1と同じ用法・用量にて目的の濃度となるよう生理食塩水、リンゲル液等適切な輸液剤にて調製された治験薬の投与を受けた。
 その結果、胆道がん患者5例に対して部分奏効(PR)1例、安定(SD)2例(全奏効率20.0%、病勢コントロール率60.0%)が認められ、胆道がん患者に対する本剤の有効性が示唆されている。安全性では臨床的に問題となる有害事象および副作用は認められなかった。これらの結果から、忍容性に問題はなく、胆道がん患者に対する一定の有効性が期待できるものと考えられた。
 国内第I相試験で得られた薬物動態パラメーター解析結果から、体表面積当たりで同じ投与量を投与した被験者間において、血液及び尿中のNアセチル化体(Nac-JPH203)濃度の個人差が大きいことが確認された。JPH203は静脈内投与された後、肝トランスポーターである有機アニオントランスポーター(OATP)によって肝細胞中に取り込まれる。肝細胞に取り込まれたJPH203は肝細胞中のNAT2によりNac-JPH203へ変化し、胆汁排泄トランスポーターにより胆汁中に排泄されると考えられた。従って、尿中のNac-JPH203濃度の個人差は、JPH203の生体内代謝の大部分を担っていると考えられるNAT2のアセチル化の速さの違いによるものであると推察された。
薬物動態解析
 被験者から、血液(全血)及び尿を採取した。濃度測定に用いた全血は、投与開始から0.5、1、1.5、2、3、4.5、6、12、25.5、49.5時間後に採取した。濃度測定に用いた尿は、投与開始から0-3、3-6、6-12、12-25.5時間ごとに蓄尿で採取した。血中・尿中のJHP203濃度およびそのアセチル体であるNac-JPH203濃度を、バリデーションされたLC-MS/MSの測定系を用いて測定した。
 血中JPH203濃度およびNac-JPH203濃度を用いて、薬物動態パラメーターを算出した。そのうちAUC0-∞を用いて、各被験者の血中のNac-JPH203とJPH203の比を求めた。また被験者ごとに、投与開始から25.5時間までに採取した尿中に含まれるJPH203およびNac-JPH203の質量の合計を求め、各被験者における尿中のNac-JPH203とJPH203の比を求めた。
NAT2遺伝子多型の測定
 NAT2遺伝子多型の測定は、以下のリアルタイムPCR法またはLuminex Systemを用いる方法のいずれかの方法で実施することができる。いずれの方法においても、NAT2に関して下記の7種類のSNPsを解析対象とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
リアルタイムPCR法
 下記の方法に従いリアルタイムPCR法で測定する。なお、プロトコルの詳細については適宜変更することができる。
(i) NAT2のDNA濃度を測定した後、解析対象SNPs7種を含む領域を増幅できるForward Primer2種およびReverse Primer1種を設計する。
(ii) これらのPCRプライマーを用いてPCR条件を検討し、最終的に使用するPCRプライマーセットおよびPCR条件を決定する。その後、決定した条件により、ゲノムDNAについてサンガーシーケンス法による配列解析を実施する。
(iii) PCR後、PCR産物の精製およびキャピラリーシーケンサーによる測定を行う。シーケンスプライマーにはPCR プライマーを使用し、PCR 産物の両側よりシーケンスを実施する。
Luminex Systemを用いる方法
 下記の方法に従いLuminex System法で測定する。なお、プロトコルの詳細については適宜変更も可能とする。
(i) NAT2の解析対象とする7SNPsに対応するプローブ固相ビーズを作成する。
(ii)ビオチン標識プライマーでNAT2遺伝子を増幅させる。このPCR増幅産物をプローブと結合させ、SA-PEで蛍光標識する。
(iii)Luminex Systemでデータを取得し、解析ソフトウェアでNAT2遺伝子のタイプを表示する。
NAT2遺伝子多型の解析
 NAT2遺伝子多型の検査は以下のように実施した。第I相試験時の血液サンプルからDNAを抽出し、NAT2の遺伝子多型に応じて、各SNPの情報からPhenotypeを分類した。方法の概要は以下のとおりである;
 DNAの抽出は、全血200μLをAE buffer 100μLに溶出後、QIAamp DNA Blood Mini kit(登録商標)(株式会社キアゲン)を用いて行った。NAT2をコードする部位にあるSNPと関連するアレーおよびハプロタイプの測定には、超微量分光光度計(Nano Drop 2000(登録商標)、サーモフィッシャーサイエンティフィック)を用いた(濃度は5ng/μLに調整)。遺伝子多型解析はTaqMan(登録商標)SNP Genotyping assayを用いた(反応容量5μL)。SNPを検出するために必要なPCRプライマーと蛍光プローブはPrimer Express(商標)(Applied Biosystems,CA,USA)を用いてデザインした。蛍光プローブはリポーター色素(carboxyfluoresceinあるいはVIC(登録商標),Applied Biosystems)によってラベルしておき、7つのNAT2SNP(rs1801279(191G>A),rs1041983(282C>T),rs1801280(341T>C),rs1799929(481C>T),rs1799930(590G>A),rs1208(803A>G)およびrs1799931(857G>A))にある2つの塩基のうちの1つに特異的に反応するようにした。PCRの反応条件は、95℃で10分に続いて、92℃で15秒と60℃で90秒を50サイクル行った。
 NAT2の遺伝子多型を代表する7つのSNP(481C>T,282C>T,857G>A,803A>G,341T>C,590G>A,191G>A)について第I相試験に参加した16例の遺伝子を分析した。
 2-SNP、3-SNP、4-SNPの組み合わせ(表2-1)でNAT2のアセチル化の表現型(Phenotype)を解析したところ、アセチル化の速いタイプ(Rapid)、はすべて、標準ハプロタイプであるNAT2*4のホモ接合体で構成され、アセチル化速度が中間のタイプ(Intermediate)はいずれか一つのハプロタイプが変異したヘテロ接合体、そしてアセチル化の遅いタイプ(Slow)はすべてが変異ハプロタイプのホモ接合体か2以上の変異ハプロタイプのヘテロ接合体の組み合わせである(表2-2)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
NAT2遺伝子型解析による表現型の分類
 16例の被験者のNAT2 SNP表現型は、がん種(大腸がん、胆道がん、膵臓がん、食道がんおよび乳がん)にかかわらず、2-SNP、3-SNP、4-SNPのいずれの組み合わせでも一致した結果であった。表3にその結果の詳細を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
SD:安定(腫瘍の大きさが変化しない状態)
PD:部分奏効(腫瘍の大きさの和が20%以上増加かつ絶対値でも5mm以上増加した状態、あるいは新病変が出現した状態)
PAAD:膵がん(Pancreas Adenocarcinoma)
CHOL:胆道がん(Cholangiocarcinoma)
COAD:大腸がん(Colon Adenocarcinoma)
BRCA:乳がん(Breast Adenocarcinoma)
ESCA:食道がん(Esophageal Carcinoma)
NAT2表現型と臨床結果(安全性、有効性)との関係
 16例の個体のNac-JPH203/JPH203濃度比のばらつきをNAT2のRapidタイプ、Intermediateタイプ、およびSlowタイプに分類してみると、代謝物Nac-JPH203が多いタイプはNAT2 Rapidタイプであり、逆に代謝物の少ない個体はNAT2 Slowタイプであった。これらNAT2 Rapid群のうちNac-JPH203比率の高い4例で肝機能検査値の上昇が認められ、うち2例はDLT(Dose Limiting Toxicity)と判断された。これらの患者は大腸がん2例、食道がん1例、すい臓がん1例であり、胆道がん患者は含まれなかった。
 すなわち、NAT2 Rapidタイプを有するがん患者では、JPH203投与による肝機能障害の値が高かった。
 JPH203投与患者の臨床有効性をDCR(Disease Control Rate)で評価したところ、改善(PRまたはSD)を示した患者数は、全16例のうちNAT2 Rapid群8例のうち1例(12.5%)、NAT2 Non-Rapid(Slow及びIntermediate)群8例のうち4例(50%)であった。胆道がん患者のみ(BDC:全5例)では、NAT2 Rapid群1例のうち0例(0%)、Non-Rapid群4例のうち3例(75%)が改善を示した(表4)。
 無増悪生存期間(PFS)に関しては、Kaplan-Meier法にて生存曲線を作成し、無増悪生存期間の中央値並びにその95%信頼区間について算出した結果、中央値は37.0日であった(CSR 11.4.1 有効性の解析)。このうちNAT2 Rapid群のPFS中央値は32日、NAT2 Non-Rapid群は58日であった。ちなみに胆道がん患者5例のうち4例のNAT2 Non-Rapid群のPFS中央値は99.5日であった。全体生存期間(OS)では、16例全体の中央値は3.5ヶ月、そのうちNAT2 Rapid群では2.5ヶ月、NAT2 Non-Rapid群(4例の胆道がん)では6か月であった。両群間に有意差を認めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
 JPH203は肝臓に取込まれ代謝される。肝臓に取込まれたJPH203はアセチル化されてN-acetyl-JPH203(Nac-JPH203)へ変換され、Nac-JPH203は血流速度に依存して対外へ排出される。JPH203もNac-JPH203もOATP(有機アニオントランスポーター)によって肝細胞へ取込まれ、肝細胞からの排出はMrp2(多剤耐性蛋白質:multidrug resistance associated protein 2)によって行われる。OATP1B1によるJPH203(Nac-JPH203)の取込み速度はMrp2による排出速度より小さいので、JPH203の代謝の律速となるのは取込み過程となると考えられるが(ラット)、ヒトでは肝血流速度との関係で肝細胞での滞留が多く、取込まれた後の細胞内での代謝(NAT2によるアセチル化の過程)が律速段階となると考えられた。
 第I相試験に参加した被験者のNAT2を7つのSNPで解析し、2-SNPs、3-SNPs、4-SNPsのどの組み合わせで見ても被験者個々のNAT2のPhenotype(アセチル化速度:Rapid、Intermediate、およびSlow)は一致した結果を示した(表3)。
 今回第I相試験に参加した17例のNac-JPH203/JPH203比率は血中と尿中でほぼ相関したことから、JPH203は肝臓で代謝された後、その濃度に応じて血液中に排出され、腎臓から受動的に尿中へ排出されると推測される(尚、1例は、解析の段階で尿中の濃度結果が利用できなかったので除いている)。16例のうちNac-JPH203/JPH203比の高い症例はすべてNAT2 Rapidタイプの患者であった。中でもNac-JPH203産生比率の高かった上位4例では肝機能検査値の上昇が認められ、うち2例はDLTと判断された。Nac-JPH203代謝物の毒性については未だ不明の部分が多いが、ラットやヒトに比べてNAT2が欠損しているイヌにおけるJPH203の4週間の反復投与試験で肝臓や腎臓などへの組織学的変化がラットに比べて軽微であったことは、この臨床成績を裏付ける結果である。
 一方、有効性に関して、NAT2 Rapid群8例のうち1例(大腸がん)がSDを示した(12.5%)のに対して、NAT2 Non-Rapid群8例のうち4例がPRまたはSDを示した(50%)。全体生存期間はNAT2 Rapid群に比べてNAT2 Non-Rapid群で有意に長く、無憎悪生存期間(PFS)の中央値もNAT2 Rapid群に比べてNAT2 Non-Rapid群では約2倍長かった。これらの有効性が示唆された4症例のうち3例は胆道がんであったことから、NAT2による代謝が徐々に進行し、JPH203の局所濃度が一定以上に保たれる組織では、JPH203の有効性がより効果的に発現している可能性が示唆された。NAT2 Rapid群の中でも症例102、104、403は最終的にはPDであったが、PFSはNAT2 Rapid群の中では長かった。これらの症例の血液中のNac-JPH203/JPH203比率は比較的低く、JPH203の安全性および有効性に関して、NAT2 Rapid群の中においては優位にあったことが推測される。
 よって、NAT2のSNP解析はJPH203の治療が有効な対象(がん等の患者)を特定し、その抗腫瘍活性を最大化するための「コンパニオン診断」として有用であることが示唆された。
 また、JPH203の安全性および有効性に関して、Non-Rapid型のNAT2遺伝子を有する患者への投与が優位であることは、更に、あらかじめ治療対象患者をNon-Rapid型遺伝子を有する群と、Rapid型遺伝子を有する群に分類してから試験を行う無作為化比較対照試験によって確認することが可能である。
 このような試験において、JPH203は、例えば、25mg/m、5日間連続投与、9日間休薬、14日を基本的な1サイクルとして投与され、被験者毎に割り付けられた治験薬を全量(100mL)、シリンジポンプまたは輸液ポンプを用いて90分かけて静脈内持続投与する。
 データ解析方法としては、例えば、盲検下独立中央評価に基づく無増悪生存期間について、治験薬を1回でも投与され、有効性データが存在する全ての被験者を対象として、NAT2の代謝タイプ(Rapidタイプ,Non-Rapidタイプ)別に、Cox比例ハザードモデルを用いて各集団(Rapidタイプ,Non-Rapidタイプ)におけるハザード比とその95%信頼区間を算出し、さらに投与群とNAT2代謝タイプの交互作用項を含めたCox比例ハザードモデルにより交互作用項に対するp値を算出することができる。
 また、全生存期間について、NAT2の代謝タイプ(Rapidタイプ,Non-Rapidタイプ)別に、Cox比例ハザードモデルを用いて各集団(Rapidタイプ,Non-Rapidタイプ)におけるハザード比とその95%信頼区間を算出し、さらに投与群とNAT2代謝タイプの交互作用項を含めたCox比例ハザードモデルにより交互作用項に対するp値を算出する。また、医師の評価に基づく無増悪生存期間について、NAT2の代謝タイプ(Rapidタイプ,Non-Rapidタイプ)別に、治験責任(分担)医師の評価に基づく無増悪生存期間(PFS)について、Cox比例ハザードモデルを用いて各集団(Rapidタイプ,Non-Rapidタイプ)におけるハザード比とその95%信頼区間を算出し、さらに投与群とNAT2代謝タイプの交互作用項を含めたCox比例ハザードモデルにより交互作用項に対するp値を算出する。
実施例2
JPH203とNAT2阻害剤との併用実験
 NAT2阻害剤であるアセトアミノフェン(APAP)投与により、血漿中、肝臓中のJPH203濃度が上昇するか、またその代謝物であるNac-JPH203濃度が低下するかを評価する。
 用いた動物は、雄のSDラット8週齢であり、1.20nmol/(分・kg)のJPH203を投与した。生理食塩水でこの濃度まで希釈し、投与速度は20μL/分である。500,1500mg/kgのアセトアミノフェンをJPH203の投与30分前に投与した。(0.5%メチルセルロース水溶液)。採血時点は、JPH203の投与後0(ブランク),30,60,120,180,240分とした。また、採取するサンプル量は、血漿として0.2mL、血液として約0.4mLを採取し、肝臓、腎臓、脳そしてCSFを採取した。
 結果を図1に示す。JPH203とNAT2阻害剤との併用により、JPH203単独での使用に比べて、ラット血中のNac-JPH203/JPH203の比が著しく低下し、JPH203の代謝速度が遅くなり、ひいてはJPH203の血中濃度が高くなり、JPH203の効果を維持可能となることがわかる。
実施例3
 代表的ながん細胞として膵がん由来細胞T3M4を用い、該細胞にBPAを添加し、15分後に10μM JPH203を添加し、細胞内に封じ込められたBPA濃度を測定した。結果を図2に示す。JPH203非添加(●)の場合、BPAは時間を追うごとに細胞から排出されるため細胞内濃度が減少する。一方でJPH203添加(■)の場合、JPH203によりBPAの排出が抑制されるため細胞内濃度が保たれ、30分後では両者の細胞内濃度は10倍程度の差がついていることがわかる。
 本発明の医薬組成物により、薬剤の安全性を高め、且つ、効果の奏効性を向上させたがん等の治療を提供することが可能となる。

Claims (20)

  1.  対象のがん疾患の治療に使用するための、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象に投与される医薬組成物。
  2.  がん疾患が、胆道がん、大腸がん、膵臓がん、食道がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、胃がん、肝臓がん、皮膚がん、絨毛がん、腎がん、頭頚部がん、舌がん、転移性がん及び浸潤がんからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
  3.  がん疾患が、胆道がん、大腸がん、膵臓がん、食道がん及び乳がんからなる群から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
  4.  医薬組成物が、一定期間連続投与に続く一定期間の休薬を1サイクルとして投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5.  医薬組成物が、5日間の連続投与に続く9日間の計14日の休薬を1サイクルとして投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
  6.  医薬組成物が、1~60mg/mで対象に投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7.  医薬組成物が、12.5~60mg/mで対象に投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
  8.  医薬組成物が、12.5~25mg/mで対象に投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
  9.  一定量の医薬組成物が、一定時間かけて静脈内持続投与される、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10.  100mLの医薬組成物が、90分かけて静脈内持続投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
  11.  O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンが特定のがん疾患に効果を奏するかどうかを診断または予測する方法であって、対象のNAT2遺伝子において、Non-Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定する工程を含む、診断または予測する方法。
  12.  O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンが特定のがん疾患に効果を奏するかどうかを診断ために、対象のNAT2遺伝子において、Non-Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定するための遺伝子診断キット。
  13.  請求項12に記載の遺伝子診断キットと組み合わせて用いる、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
  14.  NAT2遺伝子診断と組み合わせて用いる、がん治療用のO-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
  15.  対象のがん疾患の治療に使用するための、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、NAT2阻害剤と組み合わせて用いる、医薬組成物。
  16.  NAT2阻害剤がアセトアミノフェンである、請求項15に記載の医薬組成物。
  17.  Rapid型のNAT2遺伝子を有する前記対象に投与される、請求項15に記載の医薬組成物。
  18.  対象におけるがんの治療に使用するための、O-(5-アミノ-2-フェニルベンズオキサゾール-7-イル)メチル-3,5-ジクロロ-L-チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、下記レジメで投与されることを特徴とする、医薬組成物:
    (1) Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象を同定して選択し;
    (2) 含ホウ素化合物を、当該医薬組成物を投与する前に、Non-Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された当該対象に投与し;そして
    (3) 当該医薬組成物を、当該対象に投与する。
  19.  当該医薬組成物を投与後に、更に中性子捕捉療法(BNCT)によりがんを死滅させる、請求項1~10及び13~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20.  対象がヒトである、請求項1~10及び請求項13~19のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項11に記載の方法、または請求項12に記載のキット。
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