TW202122080A - 用於具有特定遺傳標記之患者的醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種醫藥組成物，其係使用於對象之癌疾病之治療，並含有O-(5-胺基-2-苯基苯并

Description

用於具有特定遺傳標記之患者的醫藥組成物
本發明係關於一種醫藥組成物，其係最適用於具有特定遺傳標記的癌等之患者且含有O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0001-12
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽。
進一步地，本發明係關於一種癌等之治療方法，其係包含對具有特定遺傳標記的癌等之患者投予含有O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0001-13
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。
由於異菸肼(Isoniazid)神經毒性之個人差異源自N-乙醯化能力之遺傳性差異，N-乙醯化多型已在50多年前被發現。除了異菸肼外，如磺胺二甲嘧啶之多數芳香族胺藥也會受乙醯化多型影響，而影響多數治療藥之治療效果與毒性。N-乙醯化轉移酵素2(NAT2)，是將乙醯CoA之乙醯基轉移至為本酵素之受質之芳香族胺或含肼化合物的酵素。NAT2係藉由870-bp之基因(NAT2)編碼，此外，NAT2之遺傳性多型，在人類中係常見。
此外，已知NAT2中，存在有乙醯化速度快速型(Rapid)、 中速型(Intermediate)、及慢速型(Slow)之三種類型(SNP；single nucleotide polymorphism)(Pharmacogenomics，第13卷：31-41頁，2012年)。此等類型，可藉由其基因多型判別。
已知NAT2之基因多型，會修正多數芳胺及肼藥之有效性與毒性，並提高對幾種芳胺致癌物質相關之癌的風險。此外，已知柳氮磺胺吡啶(SSZ)此藥劑，雖會藉由NAT2被乙醯化，但對乙醯化緩慢之患者，則時常容易發生副作用(J Rheumatol.2002年，Dec；29(12)：2492-2499)(Genotyping the NAT2 gene followed by estimation of diplotype configuration before administration of SSZ is likely to reduce the frequency of adverse effects in Japanese patients with RA.http：//www.jrheum.org/content/29/12/2492)。
NAT2之基因多型中具代表性者，為(i)191G>A(rs1801279)、(ii)282C>T(rs1041983)、(iii)341T>C(rs1801280)、(iv)481C>T(rs1799929)、(v)590G>A(rs1799930)、(vi)803A>G(rs1208)、(vii)857G>A(rs1799931)之7個SNP。其中(i)、(iii)、(v)、(vi)及(vii)之SNP，造成胺基酸之變化(即(i)191G>A使精胺酸變為麩胺酸；(iii)341T>C使異白胺酸變為蘇胺酸；(v)590G>A使精胺酸變為麩醯胺酸；(vi)803A>G使離胺酸變為精胺酸；(vii)857G>A使甘胺酸變為麩胺酸)。
另一方面，膽道癌近年來在本國有增加傾向。2016年之死亡人數為約18,000人，為癌死亡原因之第7名。膽道癌會隨發生部位的不同而治療方針、化學療法之效果不同。作為化學療法，現狀中係認為吉西他濱(Gemcitabine)、順鉑(cisplatin)併用療法為標準化學療法。然而，目前對標準化學療法無效之膽道癌患者的建議2次療法尚未被確立，對作為2 次療法之化學療法的臨床需求高。
O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0003-14
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸(以下，亦稱為「JPH203」)，因為對專一性表現於癌細胞之L型-胺基酸轉運蛋白1(LAT1)具有選擇性抑制作用而被期待於新穎抗腫瘤劑之效果(專利文獻1)。現在，JPH203正由申請人進行以膽道癌患者為對象之日本國內第II期試驗中。
【先前技術文獻】
【專利文獻】
【專利文獻1】國際公開第2008/081537號。
【非專利文獻】
【非專利文獻1】Pharmacogenomics，第13卷：31-41頁，2012年。
【非專利文獻2】Drug Metab Pharmacokinet.，2012年；27(1)：155-161頁。
【非專利文獻3】J.Rheumatol.，2002年，Dec；29(12)：2492-2499頁。
【非專利文獻4】Jutabha等人，Journal of Pharmacological Sciences, Volume 130, Issue 3, Supplement(第89屆日本藥理學會年會摘要集)3-O-84。
發明人們，在對標準化學療法無效之膽道癌患者的新穎2次化學療法的探討中，從JPH203之日本國內第I期試驗所得之藥物動態參數解析結果中，發現在每單位體表面積投予相同投予量的受試者間，相較於血液中JPH203濃度，血中及尿中的N乙醯化物濃度之個人差異大，進一步繼續研究，發現NAT2之基因多型中乙醯化速度之差異與JPH203之安全性及藥效之間有關連，進而完成本發明。
亦即，本發明提供一種醫藥組成物，其係使用於對象之疾病之治療，並含有O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0004-15
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽，其特徵係其被投予至具有非快速(Non-Rapid，即慢速(Slow)及/或中速(Intermediate))型之NAT2基因的前述對象。
此外，本發明提供一種治療方法，其係對象之疾病的治療方法，包含在鑑定前述對象具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因後，對前述對象投予含有O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0004-16
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。
進一步地，本發明係提供一種用途，其係O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0004-17
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽用於製備治療對象之疾病用之醫藥的用途，其特徵係在鑑定前述對象具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因後，對前述對象投予含有O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0004-18
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或 其藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。
進一步地，本發明提供一種方法，其係預測O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0005-20
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸是否對特定之癌等對象奏效的方法，藉由判定對象之NAT2基因中是否具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因進行預測。
此外，本發明提供一種用途，其係O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0005-21
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽用於製備特定疾病之治療用之醫藥的用途，其特徵係包含在藉由特定疾病之該醫藥治療前，判定對象之NAT2基因中是否具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因，並預測O-(5-胺基-2-苯基苯并唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸是否對特定疾病之對象奏效。
本發明提供一種基因診斷套組，其特徵係其用於判定對象之NAT2基因中是否具有非快速型之NAT2基因，從而用於診斷O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0005-22
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸是否對特定之疾病奏效；並提供一種醫藥組成物，其係含有O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0005-23
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽，其特徵係其與此種套組或NAT2基因診斷組合使用。
用語「對象」及「患者」在本發明中會互相置換使用，理想為人類。
藉由本發明之醫藥組成物，可提高藥劑之安全性，並且，可 提供使效果之奏效性提昇的癌等之治療。
〔圖1〕表示併用JPH203與NAT2抑制劑之情形下大鼠血中Nac-JPH203/JPH203之比。
〔圖2〕表示於胰臟癌來源細胞T3M4添加硼化苯丙胺酸(BPA)且於15分鐘後添加10μM JPH203下被封鎖於細胞內之BPA濃度。
以下，詳細說明本發明。
O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0006-24
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸(JPH203)
本發明之有效成分O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0006-25
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸為專利文獻1所揭露之化合物，現在正由申請人等進行第II期試驗中。
又，O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0006-26
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸(JPH203)，由靜脈內投予後，主要係經由肝臟NAT2代謝(乙醯化)而變為乙醯化物(Nac-JPH203)，會使其生理活性大幅降低(Drug Metab Pharmacokinet.，2012年；27(1)：155-161頁)。
JPH203，亦可使用其藥學上可接受之鹽。例如，JPH203分子中的胺基會與酸一同形成鹽。此種鹽雖無特別限定，但可列舉例如與鹽酸或硫酸等之無機酸、羧酸的鹽。其中，理想為鹽酸鹽。
醫藥組成物
本發明之醫藥組成物，作為有效成分含有JPH203或其藥學上可接受之鹽。此外，可因應必要含有醫藥品添加物。本發明之醫藥組成物，可藉錠劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑、膠囊劑等之固體製劑或液劑、凝膠劑、糖漿劑等型態口服投予，或者，該醫藥組成物藥，亦可藉注射劑、鼻用劑、塞劑、吸入劑、經皮膚用劑等之型態非口服投予。
特別係，本發明之醫藥組成物，由於可作為抗癌劑等使用，理想係製劑化為注射劑。此種注射劑，可例示：於本發明之有效成分包含pH調整劑、及環糊精類者。
具體之注射劑，可列舉例如靜脈、皮下、皮內、肌肉內注射劑、點滴靜脈注射劑。
可配合於本發明之注射劑的pH調整劑，可列舉例如：碳酸鈉、碳酸鉀；如氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物；如氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物；鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽等，特別理想係氫氧化鈉、及碳酸鈉，進一步理想係氫氧化鈉。
前述注射劑，可使用pH調整劑適宜調整至適當pH。本實施型態之注射劑之pH，理想為3~6，進一步理想為3~5，更理想為3~4.5，特別理想為3.5~4.5。
可配合於本發明之注射劑的環糊精類，可列舉例如未修飾環糊精、修飾環糊精。未修飾環糊精，可列舉例如α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精等。此外修飾環糊精，可列舉例如二甲基-α-環糊精、二甲基-β-環糊精、二甲基-γ-環糊精、羥丙基-α-環糊精、羥丙基-β-環糊精、 羥丙基-γ-環糊精、磺丁基醚-α-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、磺丁基醚-γ-環糊精、麥芽糖基-α-環糊精等。
環糊精類，可單獨使用1種，亦可將2種以上任意組合使用。環糊精類，基於可減少溶解於非強酸性水溶液之情形下亦會形成的不溶性微粒子數的觀點，以及改善凍結乾燥製劑之對非強酸性水溶液的再溶解性的觀點，理想為羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精，進一步理想為磺丁基醚-β-環糊精。
在此，磺丁基醚‧環糊精為下述式1所示之構造，環狀構造之內側係疏水性高。因此，會與同樣疏水性高的O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0008-28
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸藉由疏水性交互作用構成複合體。本說明書中提到的「磺丁基醚‧環糊精複合體」，係指上述藉由疏水性交互作用所成者。
Figure 109129768-A0202-12-0008-1
或者，亦可將有效成分之O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0008-29
唑 -7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸，以其磺丁基醚‧環糊精複合體(以下，亦稱為「JPH203-SBECD」)使用於注射劑中。
本發明之注射劑，亦可進一步視必要添加緩衝劑、懸浮化劑、溶解輔助劑、安定化劑、等張化劑、保存劑等。
緩衝劑，可列舉例如硼酸緩衝劑、磷酸緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、醋酸緩衝劑、托立斯(Tris)緩衝液等。
懸浮化劑，可列舉例如甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠粉末、羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、泊洛沙姆(Poloxamer)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鈉等。
溶解輔助劑，可列舉例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯80、菸鹼醯胺、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙二醇(macrogol)、甘油脂肪酸酯、脂胺基酸(Lipoaminoacid)、聚乙烯二醇(polyethylene glycol)等。
安定化劑，可列舉亞硫酸鈉、偏亞硫酸鈉等；等張化劑，可列舉甘油、氯化鈉等；而保存劑，可列舉對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸等。
將凍結乾燥製劑溶解於水時之pH，理想為3~6，進一步理想為3~5，更理想為3~4.5，特別理想為3.5~4.5。
前述凍結乾燥製劑，可藉由以往習知的凍結乾燥製劑之製造方法製作，可列舉例如：在-25℃以下之溫度凍結後，使真空度保持在約20Pa以下的同時，邊升溫直至抵達室溫邊使其乾燥之方法等。
本發明之注射劑，亦可為凍結乾燥製劑。此種凍結乾燥製劑， 在使用時，能夠以例如注射用蒸餾水、輸液、電解液中的1種、或此等之2種以上的溶劑溶解而作為使用時溶解型注射劑使用。
本發明之醫藥組成物，可用於特定疾病之治療，對象之疾病，可列舉例如纖維瘤、脂肪瘤、黏液瘤、軟骨瘤、骨瘤、血管瘤、血管內皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓肉瘤、網狀細胞瘤、網狀細胞肉瘤、黑色素瘤、肌瘤、神經瘤、神經膠瘤、神經鞘瘤、肉瘤、骨肉瘤、肌瘤、纖維肉瘤、乳頭瘤、腺瘤、囊瘤、腦腫瘤、頸癌、舌癌、咽頭癌、喉頭癌、甲狀腺癌、食道癌、肺癌、乳癌、胃癌、十二指腸．空腸．迴腸等之小腸癌、結腸．盲腸．直腸等之大腸癌、膀胱癌、腎癌、膽囊癌、前列腺癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、間皮瘤、頭頸部癌、腎上腺癌、消化道間質腫瘤、闌尾癌、膽道癌、胰臟癌、肝臟癌、皮膚癌、絨毛癌、頭頸部癌、轉移性癌、及侵襲癌等之癌腫瘤；以及此等之混合腫瘤或轉移腫瘤等。
其中，理想為膽道癌、大腸癌、胰臟癌、食道癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腦腫瘤、胃癌、肝臟癌、皮膚癌、絨毛癌、腎癌、頭頸部癌、舌癌、轉移性癌、及侵襲癌等，更建議為膽道癌、大腸癌、胰臟癌、食道癌、及乳癌。
投藥方案
本發明之醫藥組成物所適用的投藥方案，可根據：患者類型、人種、年齡、體重、性別及醫學狀態；應處置狀態之重症度；投予途徑；以及患者之肝及腎功能為首之各種要素選擇。醫師可容易決定為了預防、阻止或停止其症狀之進展所必要之藥物之有效量並開處方。
本發明之醫藥組成物，有效成分之投予量，可因應症狀之程 度、患者之年齡、性別、體重、感受性差異、投予時期、投予間隔等適宜選擇，基於有效性及安全性之觀點，可例示為1次1mg/m2~60mg/m2(體表面積)，理想可例示為12.5mg/m2~60mg/m2、12.5mg/m2~25mg/m2或10mg/m2~40mg/m2(體表面積)，特別建議為25mg/m2。此外，因應症狀，亦可減量至12.5mg/m2等。
本發明之醫藥組成物之投予方案，可舉例如下所述等，且可因應必要將此等組合適用：
-將醫藥組成物以連續投予一定期間後接著停藥一定期間作為一週期而投予；
-將醫藥組成物以連續投予5天後接著停藥9天的總計14天作為一週期而投予；
-將一定劑量之醫藥組成物以一定時間持續投予至靜脈內；
-將100mL之醫藥組成物以90分鐘持續投予至靜脈內；
-以1~60mg/m2投予至患者；
-以12.5~60mg/m2投予至患者；
-以12.5~25mg/m2投予至患者；
-以25mg/m2投予至患者。
本發明之醫藥組成物，在投予至具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因(亦即，NAT2所造成之乙醯化偏慢型)的癌等之患者的情形下，可奏效高的效果。本說明書中，「非快速型之NAT2基因」，意指在NAT2基因之乙醯化速度快速型(Rapid)、中速型(Intermediate)、及慢速型(Slow)三種表現型中的中速型(Intermediate)及慢速型(Slow)。
對代表NAT2之基因多型的7個SNP(481C>T、282C>T、857G>A、803A>G、341T>C、590G>A、191G>A)，解析2-SNP、3-SNP、4-SNP之組合(表2-1)下的NAT2之乙醯化之表現型(Phenotype)；以無SNP(標準)單倍型之NAT2*4之同型接合子構成者，為乙醯化快速型(Rapid)；任一單倍型經突變的異型接合子，為乙醯化速度中速型(Intermediate)；而皆為突變單倍型之同型接合子或是至少兩個以上突變單倍型的異型接合子的組合，則為乙醯化慢速型(Slow)(Pharmacogenomics，第13卷：31-41頁，2012年)。在此，「NAT2*4」對偶基因，意指無SNP之單倍型。此外，根據非專利文獻1(Pharmacogenomics，第13卷：31-41頁，2012年)，快速型，除了「NAT2*4」以外，具有不產生胺基酸變異的「NAT2*11、NAT2*12、NAT2*13」的患者亦分類至快速型。
具體而言，以2個SNP推測NAT2乙醯化因子的表現型，係根據2個SNP之分析決定：rs1041983(282C>T)及rs1801280(341T>C)。以3個SNP推測NAT2乙醯化因子的表現型，係根據3個SNP之分析決定：rs1799929(481C>T)、rs1799930(590G>A)及rs1799931(857G>A)。以4個SNP推定NAT2乙醯化因子的表現型，係根據4個SNP之分析決定：rs1801279(191G>A)、rs1801280(341T>C)、rs1799930(590G>A)、及rs1799931(857G>A)。
JPH203若經NAT2乙醯化，其對癌細胞之抑制活性會降低。然而，患者優占性具有不容易受到乙醯化之NAT2基因表現型的情形中，亦即，癌等之患者的NAT2基因中，具有乙醯化速度中速型(Intermediate)、及慢速型(Slow)之表現型的情形(非快速型之NAT2基因)中，由於JPH203 之乙醯化速度慢，不容易被乙醯化，JPH103之活性為長期持續。
本發明之NAT2基因多型之分析，可根據以往習知之方法進行。例如可藉由下述方法進行：從受試者之血液萃取DNA，經由微陣列法處理DNA，再讀取基因型進行檢查，接著進行數據解析。
因此，以預測癌治療藥之安全性與奏效性從而對適切的癌等之患者提供治療藥為目的，本發明之醫藥組成物之對癌患者之投藥例，適切而言，係如下述般進行。
對罹患癌、或疑似罹患癌的人類患者採血，並從血液樣本萃取DNA，確認NAT2之基因多型。對NAT2之基因多型被判斷為具有非快速型(亦即，被判斷為乙醯化速度中速型(Intermediate)或乙醯化慢速型(Slow))的患者，以25mg/m2之濃度將100mL之O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0013-30
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸磺丁基醚‧環糊精複合體以90分鐘持續投予至靜脈內。此時，醫藥組成物，係以連續投予5天後接著停藥9天的總計14天作為一週期而投予。
此外，藉由在患者之NAT2基因診斷中，判定是否具有非快速型的NAT2基因，可預測O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0013-32
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸是否對例如癌等特定疾病之患者奏效。
此外，與NAT2之代謝功能正常的動物模型相比，在NAT2之代謝功能被抑制的動物模型或動物物種中，有癌等之治療效果變良好的可能性。此亦可適用於人類。
進一步地，藉由將本發明之醫藥組成物相關投予方法適用於患者，可提高藥劑之安全性，且可提供使效果之奏效性提昇、對特別是癌等 之特定疾病較優異的治療。
此外，本發明之進一步的型態，係提供一種醫藥組成物，其與NAT2基因診斷組合使用，並包含O-(5-胺基-2-苯基苯并唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽。該醫藥組成物，用於特別是癌等之特定疾病的治療時，可提高其效果。
又，如前述，NAT2基因診斷，係進行NAT2基因多型之檢查，判定是否具有非快速型的NAT2基因。NAT2基因診斷，可藉由以往習知的診斷方法進行，例如後述NAT2基因多型之解析方法。或者，NAT2基因診斷，可利用提供基因檢查或基因診斷之企業等檢查機構的服務。
或者，NAT2基因診斷，亦可藉由NAT2基因診斷套組進行。NAT2基因診斷套組，係將用於實施後述NAT2基因多型之解析方法所必要的檢體採取器具及試劑整合為一者。套組所備試劑，可列舉例如PCR酵素液、引子/探針、dH2O、陽性對照組DNA、及對照組稀釋用專用緩衝液等。
作為別的實施態樣，本發明的包含O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0014-33
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，係與NAT2基因診斷或基因診斷套組組合使用。藉由將此等組合使用，可提高O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0014-35
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸對特定疾病之效果，特別係治療癌時的效果。
作為進一步的實施態樣，提供一種對例如癌等之特定疾病有效果的治療方法，其係藉由將本發明的包含O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0014-36
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，與NAT2基因診斷或基因診斷套組組合使用，從而進行治療。
例如，本發明的包含O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0015-37
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，可與NAT2基因多型之測定組合，藉以下的投予方案投予至罹患癌的對象。
(1)鑑定並選擇具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因的前述對象；
(2)對被鑑定為具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因的該對象投予該醫藥組成物。
進一步地，本發明的包含O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0015-38
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，可與NAT2抑制劑併用，用於例如癌之疾病的治療。NAT2抑制劑，可例示如乙醯胺酚。
JPH203係在肝胞質液藉由NAT2快速地受到N-乙醯化而變為Nac-JPH203，但已知Nac-JPH203與JPH203相比，對LAT1之選擇性及活性係降低，藉由與NAT2抑制劑之併用，抑制JPH203之乙醯化，以期維持JPH203之效果。
O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0015-39
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽與NAT2抑制劑之使用量，可個別採用其有效量，根據投予對象、投予途徑、疾病、組合等適宜選擇。
O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0015-40
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽與NAT2抑制劑之投予時期，並無特別限定，本發明的O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0015-41
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽與NAT2抑制劑，可對投予對象同 時投予，亦可有時間差地投予。
藉由將O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0016-42
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽與NAT2抑制劑併用，係奏效可減少個別之投予量、可設定較長治療期間、可得到加乘效果等效果。
與BNCT(Boron Neutron Capture Therapy，硼中子捕獲療法)之併用
進一步地，本發明之O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0016-43
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽，可與硼中子捕獲療法併用，用於癌之治療。
硼中子捕獲療法所使用的化合物，可列舉例如硼化胺基酸，特別建議為硼化苯丙胺酸(BPA)(商標名：Borofalan B10)。
硼中子捕獲療法，係將硼化胺基酸與中子束照射併用者。此方法中，將硼化胺基酸(例如硼化苯丙胺酸BPA)注入體內，使癌細胞攝取。此時，BPA通過LAT1被癌細胞攝取。接著，若照射中子束，癌細胞內會發生核分裂，進而發生細胞破壞。然而，BPA容易通過LAT1從癌細胞排出，因此需要BPA之大量投予。另一方面，BPA若大量投予亦會被正常細胞攝取。其結果係，影響周圍的正常細胞，在發生副作用的同時，亦影響代謝‧排泄器官之腎臟。
在此，藉由將本發明之O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0016-44
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸與硼中子捕獲療法併用，可有效率地將BPA封鎖於癌細胞，藉此減少BPA投予量，降低對正常細胞之影響(即副作用)(Jutabha等人，Journal of Pharmacological Sciences,Volume 130,Issue 3,Supplement(第89屆日本藥理學會年會摘要集)3-O-84)。
亦即，如Jutabha等人文獻所記載，BPA會通過癌細胞表面之LAT1被攝入細胞內。維持此狀態則BPA亦會經由LAT1被排出至細胞外。藉由在BPA被癌細胞攝取後，被排出癌細胞前，投予JPH203，可覆蓋LAT1而使BPA被封鎖於癌細胞內(BPA與JPH203投予之時間差變得重要)。因此，即使BPA之投予量少亦可有效率地攻擊癌細胞。亦即，JPH203對BPA之封鎖係有效果。由於Nac-JPH203與JPH203相比，細胞增殖抑制效果較低，因此認為與NAT2快速型相比，在NAT2非快速型中效果較高。
現在的標準BPA之投予方法，係藉由靜脈內點滴投予，於中子照射前以200mg/kg/h之速度投予2小時，照射中，則配合照射結束時間將100mg/kg之量以100mg/kg/h之固定速度投予。若過度將目標設定在使癌細胞內之BPA保持於高濃度，細胞外間質之濃度會變高，對正常細胞之影響亦增大。JPH203之投予之時間點，係在中子照射前以100~200mg/kg/h、30分鐘~1小時靜脈內點滴投予BPA結束後，立刻將JPH203以10~25mg/kg/h之速度靜脈內點滴投予。在此JPH203投予開始15~30分鐘後照射中子束。
又，BPA，於局部濃度變高時亦會通過正常細胞表面之LAT2被攝取入正常細胞內，但LAT2之攝取效率與LAT1相比係低。JPH203僅覆蓋LAT1，因此癌細胞內之BPA在中子照射開始時係以足夠高的濃度被持續封鎖。
將本發明的O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0017-45
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或包含其之醫藥組成物與硼中子捕獲療法併用的情形下，建議為以下之投予方案。
例如，對癌患者，將BPA以每小時200mg/kg之速度點滴靜脈注射1小時。在此中止BPA之投予，並立刻以10~20mg/kg/h開始靜脈內投予JPH203，30分鐘後開始中子束之照射，照射中JPH203之靜脈內點滴投予係持續到照射結束。
進一步地，本發明之O-(5-胺基-2-苯基苯并
Figure 109129768-A0202-12-0018-47
唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸與硼中子捕獲療法的組合，亦可組合前述NAT2基因多型之測定方法。
如此方法，可列舉以下之投藥方案：
(1)鑑定並選擇具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因的前述對象；
(2)將含硼化合物，在投予該醫藥組成物前，投予至被鑑定為具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因的該對象；接著
(3)將該醫藥組成物，投予至該對象。
【實施例】
以下列舉具體實施型態說明本發明，但本發明並非限定於此實施型態，應可理解，所屬領域具通常知識者可在不脫離所附之申請專利範圍所界定的本發明之範圍或主旨下實行對此等之各種變更及改變。
實施例1
使用藥劑：將JPH203-SBECD(作為有效成分50mg)溶解於注射用水9.7ml，使濃度為50mg/10ml，最後根據患者之體表面積，使總量為100ml。
將標準治療法為無效或不耐之狀態的後期之實質癌患者作 為對象，以JPH203-SBECD(12、25、40、60、85mg/m2)之安全性之評價及次期建議用量之決定以及藥物動態之解析為目的，實施非對照非盲檢日本國內第I期試驗。臨床試驗藥係以12mg/m2為初次投予量並以Fibonacci變量法為基準去增量而設定為5等級(12、25、40、60、85mg/m2)。每等級係將從取得同意起28天內註冊的3名受試者作為對象，在註冊後4天內進行單次投予。在第1例的受試者接受單次投予後，從最初7天重覆投予(週期1)之第1天的投予開始前檢查的結果確認安全性沒問題，以該時間點開始第2例以後的投予。
以接受單次投予後健康狀況可判斷為沒問題的受試者為對象，從單次投予之7天後至中止基準為止，持續重覆投予臨床試驗藥之週期。此外，在確認第1例之受試者在週期1之第7天之投予開始後49.5小時之安全性沒問題的時間點，開始第2例以後的投予。
受試者在單次投予及週期1(1天1次，7天)中，係接受以下投予：將總量為100mL且使用生理食鹽水、林格氏溶液等適當輸液時調製成目標用量之臨床試驗藥，藉由包含終端過濾器(孔徑0.22μm)的點滴線路及定量幫浦，以90分鐘持續投予至靜脈內。週期2以後受試者亦同樣地，接受1天1次、7天、與週期1相同用法‧用量下以生理食鹽水、林格氏溶液等適當輸液調製成目標濃度之臨床試驗藥的投予。
其結果係，對膽道癌患者5例，1例部分奏效(PR)、2例安定(SD)(全奏效率20.0%，病情控制率60.0%)，暗示對膽道癌患者之本劑之有效性。在安全性上，並無臨床上會造成問題的不良事件及副作用。基於此等結果，可認為係耐受性上無問題、可期待對膽道癌患者之一定的有效 性。
從日本國內第I期試驗所得之藥物動態參數解析結果，確認到每單位體表面積投予相同投予量的受試者間，血液中及尿中的N乙醯化物(Nac-JPH203)濃度之個人差異大。JPH203被靜脈內投予後，藉由為肝運輸蛋白的有機陰離子運輸蛋白(OATP)被攝入肝細胞中。肝細胞所攝取的JPH203被認為係藉由肝細胞中之NAT2變化為Nac-JPH203，並藉由膽汁排泄運輸蛋白被排泄至膽汁中。因此，推測尿中Nac-JPH203濃度之個人差異，係由被認為負責大部分JPH203之活體內代謝的NAT2之乙醯化速度的差異所造成。
藥物動態解析
從受試者採取血液(全血)及尿。濃度測定所使用的全血，係在投予開始起0.5、1、1.5、2、3、4.5、6、12、25.5、49.5小時後採取。濃度測定所使用的尿，是在投予開始起每0-3、3-6、6-12、12-25.5小時集尿採取。血中‧尿中之JPH203濃度及其乙醯化物Nac-JPH203濃度，使用經確效之LC-MS/MS之測定系統測定。
使用血中JPH203濃度及Nac-JPH203濃度，算出藥物動態參數。使用其中的AUC0-∞求得各受試者血中之Nac-JPH203與JPH203之比。此外，對每個受試者，求出投予開始起至25.5小時前所採取之尿中所含JPH203及Nac-JPH203之質量之總計，從而求得各受試者尿中Nac-JPH203與JPH203之比。
NAT2基因多型之測定
NAT2基因多型之測定，可藉由以下之即時PCR法或使用Luminex系 統之方法中的任一種方法實施。不論是哪一種方法，關於NAT2皆是以下述7種SNPs為解析對象。
【表1】
Figure 109129768-A0202-12-0021-2
即時PCR法
根據下述方法以即時PCR法測定。又，可適宜變更步驟(protocol)之細節。
(i)測定NAT2之DNA濃度後，設計可增幅包含解析對象7種SNPs之區域的2種正向引子(Forward Primer)及1種反向引子(Reverse Primer)。
(ii)使用此等PCR引子探討PCR條件，決定最終使用的PCR引子組合及PCR條件。其後，依照決定的條件，對基因體DNA實施藉桑格氏定序法之序列解析。
(iii)PCR後，進行PCR產物之純化及藉由毛細管定序儀之測定。定序引子使用PCR引子，從PCR產物之兩側實施定序。
使用Luminex系統之方法
依照下述方法以Luminex系統法測定。又，亦可適宜變更步驟之細節。
(i)製作對應NAT2之解析對象7SNPs的探針固相珠粒。
(ii)以生物素標記引子增幅NAT2基因。使此PCR增幅產物與探針結 合，以SA-PE螢光標記。
(iii)以Luminex系統取得數據，並以解析軟體表示NAT2基因之類型。
NAT2基因多型的解析
NAT2基因多型的檢查係實施如下。從第I期試驗時的血液樣品萃取DNA，因應NAT2之基因多型，基於各SNP之資訊分類表現型(Phenotype)。方法的概要如下：
DNA之萃取，係將200μL全血溶析於100μLAE緩衝液後，使用QIAamp血液DNA小量套組(DNA Blood Mini kit)(註冊商標)(QIAGEN股份有限公司)進行。與在編碼NAT2部位之SNP相關的陣列及單倍型的測定，使用超微量分光光度計(Nano Drop 2000(註冊商標)，賽默飛世爾科技)(濃度調整至5ng/μL)。基因多型解析使用TaqMan(註冊商標)SNPGenotyping assay(反應容量5μL)。用於檢測SNP所必要的PCR引子及螢光探針則使用Primer Express(商標)(應用生物系統，CA，USA)設計。螢光探針係預先藉由報導色素(羧基螢光素(carboxyfluorescein)或VIC(註冊商標)，應用生物系統)標記，使其對7個NAT2 SNP(rs1801279(191G>A)、rs1041983(282C>T)、rs1801280(341T>C)、rs1799929(481C>T)、rs1799930(590G>A)、rs1208(803A>G)及rs1799931(857G>A))中的2個鹼基中的1個專一性反應。PCR之反應條件，係在95℃下10分鐘，接著進行在92℃下15秒及60℃下90秒的50個循環。
就代表NAT2之基因多型的7個SNP(481C>T、282C>T、857G>A、803A>G、341T>C、590G>A、191G>A)，對參加第I期試驗之16 例之基因進行分析。
以2-SNP、3-SNP、4-SNP的組合(表2-1)解析NAT2之乙醯化之表現型(Phenotype)，乙醯化快速型(Rapid)，皆是由標準單倍型之NAT2*4之同型接合子構成；乙醯化速度中速型(Intermediate)為任一單倍型經突變的異型接合子；而乙醯化慢速型(Slow)係皆為突變單倍型之同型接合子，或是兩個以上突變單倍型的異型接合子的組合(表2-2)。
Figure 109129768-A0202-12-0023-3
根據NAT2基因型解析之表現型分類
Figure 109129768-A0202-12-0023-4
根據NAT2基因型解析之表現型分類
16例之受試者之NAT2 SNP表現型，係不論癌種類(大腸癌、膽道癌、胰臟癌、食道癌及乳癌)，在2-SNP、3-SNP、4-SNP的組合下皆為一致的結果。其結果之細節係示於表3。
【表3】
Figure 109129768-A0202-12-0023-5
Figure 109129768-A0202-12-0024-6
根據3個NAT2 SNP基因型解析之表現型分類
SD：安定(腫瘤之大小無變化的狀態)
PD：部分奏效(腫瘤之大小之和增加20%以上且絕對值亦增加5mm以上的狀態，或出現新病變的狀態)
PAAD：胰臟癌(Pancreas Adenocarcinoma)
CHOL：膽道癌(Cholangiocarcinoma)
COAD：大腸癌(Colon Adenocarcinoma)
BRCA：乳癌(Breast Adenocarcinoma)
ESCA：食道癌(Esophageal Carcinoma)
NAT2表現型與臨床結果(安全性、有效性)之關係
將16例之個體之Nac-JPH203/JPH203濃度比之離散試分類為NAT2之快速型、中速型、及慢速型，代謝物Nac-JPH203多的類型為NAT2快速型，反之代謝少的個體為NAT2慢速型。此等NAT2快速群中Nac-JPH203比率 高的4例係確認到肝功能檢查值的上昇，其中2例被判斷為DLT(劑量限制性毒性，Dose Limiting Toxicity)。此等患者為大腸癌2例、食道癌1例、胰臟癌1例，不包含膽道癌患者。
亦即，具有NAT2快速型的癌患者，JPH203投予導致的肝功能障礙之值高。
以DCR(疾病控制率，Disease Control Rate)評價JPH203投予患者之臨床有效性，表現為改善(PR或SD)的患者數，為全16例中NAT2快速群8例中1例(12.5%)、NAT2非快速(慢速及中速)群8例中4例(50%)。僅看膽道癌患者(BDC：全5例)的話，NAT2快速群1例中0例(0%)、非快速群4例中3例(75%)表現為改善(表4)。
關於無惡化存活期(PFS)，以卡本-麥爾(Kaplan-Meier)法製作生存曲線，算出無惡化存活期之中值及其95%信賴區間，結果係中值為37.0天(CSR 11.4.1有效性之解析)。其中NAT2快速群的PFS中值為32天，NAT2非快速群為58天。此外，膽道癌患者5例中4例之NAT2非快速群的PFS中值為99.5天。整體存活期(OS)，16例整體之中值為3.5個月，其中NAT2快速群為2.5個月，NAT2非快速群(4例之膽道癌)為6個月。在此兩群間確認到顯著差異。
【表4】
Figure 109129768-A0202-12-0025-7
Figure 109129768-A0202-12-0026-8
JPH203被肝臟攝取並代謝。肝臟所攝取之JPH203被乙醯化而變換為N-乙醯基-JPH203(N-acetyl-JPH203，Nac-JPH203)，Nac-JPH203係依存於血流速度而被對外排出。JPH203及Nac-JPH203皆藉由OATP(有機陰離子運輸蛋白)被攝入至肝細胞，從肝細胞之排出則藉由Mrp2(多重抗藥性蛋白質：multidrug resistance associated protein 2)進行。藉OATP1B1之JPH203(Nac-JPH203)之攝入速度比藉Mrp2之排出速度小，因此JPH203之代謝之速率決定為攝入過程(大鼠)；人類則因與肝血流速度之關係而在肝細胞之滯留多，使攝取後的細胞內的代謝(藉NAT2之乙醯化之過程)成為速率決定步驟。
將參加第I期試驗之受試者的NAT2以7個SNP進行解析，2-SNPs、3-SNPs、4-SNPs的任一組合皆可見受試者個別之NAT2之表現型(Phenotype，乙醯化速度：快速、中速及慢速)表現一致結果(表3)。
參加本次第I期試驗之17例之Nac-JPH203/JPH203比率係血中與尿中幾乎相關，因此推測JPH203在肝臟被代謝後，因應其濃度被排出至血液中，從腎臟被動地被排出至尿中(又，1例係在解析之階段中尿中濃度結果無法使用而被除外)。16例中Nac-JPH203/JPH203比高的病例皆為NAT2快速型之患者。其中Nac-JPH203生產比率高的前4例被確認到肝功能檢查值的上昇，其中2例被判斷為DLT。關於Nac-JPH203代謝物之毒性雖仍有許多不明白的部分，但與大鼠或人類相比欠缺NAT2之狗的JPH203之4週重覆投予試驗中，肝臟及腎臟等之組織學變化與大鼠相比係較輕微，此係佐證此臨床成績之結果。
另一方面，關於有效性，相對於NAT2快速群8例中1例(大腸癌)表現為SD(12.5%)，NAT2非快速群8例中4例表現為PR或SD(50%)。整體存活期係與NAT2快速群相比NAT2非快速群為顯著較長，無惡化存活期(PFS)之中值亦是與NAT2快速群相比NAT2非快速群為約2倍長。暗示此等有效性的4病例中3例為膽道癌，因此暗示了在藉NAT2之代謝緩慢進行而JPH203之局部濃度保持為一定以上的組織中，JPH203之有效性可更有效果地表現的可能性。NAT2快速群中病例102、403亦最終為PD，但PFS在NAT2快速群中係長。此等病例之血液中的Nac-JPH203/JPH203比率係比較低，推測在關於JPH203之安全性及有效性上，其係NAT2快速群中具優勢者。
因此，暗示NAT2之SNP解析，作為用於特定出JPH203之治療有效對象(癌等之患者)、最大化其抗腫瘤活性的「伴隨式診斷」係有用。
此外，關於JPH203之安全性及有效性，對具有非快速型之NAT2基因之患者的投予具優勢此點，可進一步藉由隨機對照試驗，預先將治療對象患者分類為具非快速型基因群與具快速型基因群再進行試驗而確認。
在此種試驗中，JPH203投予係例如25mg/m2、5天連續投予、9天停藥，基本以14天為一週期，對每個受試者，將經分配的臨床試驗藥之總量(100mL)，使用注射泵或輸液泵以90分鐘持續投予至靜脈內。
數據解析方法，例如：對基於盲檢下獨立中央評價之無惡化存活期，可將至少投予過1次臨床試驗藥且存在有效性數據之所有受試者 作為對象，依NAT2之代謝型(快速型、非快速型)，各別使用Cox比例風險模型算出各群組(快速型、非快速型)中風險比與其95%信賴區間，進一步藉由包含投予群與NAT2代謝型之交互作用項的Cox比例風險模型算出對交互作用項之p值。
此外，對整體存活期，依NAT2之代謝型(快速型、非快速型)，各別使用Cox比例風險模型算出各群組(快速型、非快速型)中風險比與其95%信賴區間，進一步藉由包含投予群與NAT2代謝型之交互作用項的Cox比例風險模型算出對交互作用項之p值。此外，對基於醫師評價之無惡化存活期，依NAT2之代謝型(快速型、非快速型)，各別對基於臨床試驗主持(協同主持)醫師之評價的無惡化存活期(PFS)，使用Cox比例風險模型算出各群組(快速型、非快速型)中風險比與其95%信賴區間，進一步藉由包含投予群與NAT2代謝型之交互作用項的Cox比例風險模型算出對交互作用項之p值。
實施例2
JPH203與NAT2抑制劑之併用實驗
藉由為NAT2抑制劑之乙醯胺酚(APAP)之投予，評價血漿中、肝臟中之JPH203濃度是否上升，以及其代謝物之Nac-JPH203濃度是否降低。
使用的動物，為雄性的8週齡SD大鼠，投予1.20nmol/(min．kg)之JPH203。以生理食鹽水稀釋至此濃度，投予速度為20μL/min。於JPH203之投予的30分鐘前投予500、1500mg/kg的乙醯胺酚(0.5%甲基纖維素水溶液)。採血時間點，為JPH203投予後0(空白對照)、30、60、120、180、240分鐘。此外，採取樣本量，係採取血漿0.2mL、血液約0.4mL，並 採取肝臟、腎臟、腦及CSF。
結果示於圖1。可知藉由JPH203與NAT2抑制劑之併用，與JPH203單獨使用相比，大鼠血中的Nac-JPH203/JPH203之比顯著降低，JPH203之代謝速度變慢，進而JPH203之血中濃度變高，JPH203之效果變得可維持。
實施例3
作為代表性癌細胞使用胰臟癌來源細胞T3M4，對該細胞添加BPA，15分鐘後添加10μM JPH203，測定被封鎖在細胞內之BPA的濃度。結果示於圖2。未添加JPH203(●)之情形下，由於BPA隨著時間逐漸被排出細胞，因此細胞內濃度減少。另一方面則可知在添加JPH203(■)之情形下，由於JPH203導致BPA之排出被抑制，因此細胞內濃度被保持，30分鐘後兩者的細胞內濃度達到10倍程度的差異。
【產業利用性】
藉由本發明之醫藥組成物，可提高藥劑之安全性，並且，可提供使效果之奏效性提昇的癌等之治療。

Claims (20)

  1. 一種醫藥組成物，其係使用於對象之癌疾病之治療，並含有O-(5-胺基-2-苯基苯并唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽，其特徵係其被投予至具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因的該對象。
  2. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，癌疾病選自膽道癌、大腸癌、胰臟癌、食道癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腦腫瘤、胃癌、肝臟癌、皮膚癌、絨毛癌、腎癌、頭頸部癌、舌癌、轉移性癌及侵襲癌所成群。
  3. 如請求項2所述之醫藥組成物，其中，癌疾病選自膽道癌、大腸癌、胰臟癌、食道癌及乳癌所成群。
  4. 如請求項1~3中任一項所述之醫藥組成物，其中，醫藥組成物係以連續投予一定期間後接著停藥一定期間作為一週期而投予。
  5. 如請求項4所述之醫藥組成物，其中，醫藥組成物係以連續投予5天後接著停藥9天的總計14天作為一週期而投予。
  6. 如請求項1~5中任一項所述之醫藥組成物，其中，醫藥組成物係以1~60mg/m2投予至對象。
  7. 如請求項6所述之醫藥組成物，其中，醫藥組成物係以12.5~60mg/m2投予至對象。
  8. 如請求項7所述之醫藥組成物，其中，醫藥組成物係以12.5~25mg/m2投予至對象。
  9. 如請求項1~8中任一項所述之醫藥組成物，其中，係將一定劑量之醫藥組成物以一定時間持續投予至靜脈內。
  10. 如請求項9所述之醫藥組成物，其中，係將100mL之醫藥組成物以90分鐘持續投予至靜脈內。
  11. 一種診斷或預測方法，其係診斷或預測O-(5-胺基-2-苯基苯并
    Figure 109129768-A0202-13-0002-48
    唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸是否對特定之癌疾病奏效的方法，其特徵係其包含判定對象之NAT2基因中是否具有非快速型之NAT2基因的步驟。
  12. 一種基因診斷套組，其特徵係其用於判定對象之NAT2基因中是否具有非快速型之NAT2基因，從而用於診斷O-(5-胺基-2-苯基苯并
    Figure 109129768-A0202-13-0002-49
    唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸是否對特定之癌疾病奏效。
  13. 一種醫藥組成物，其係含有O-(5-胺基-2-苯基苯并
    Figure 109129768-A0202-13-0002-50
    唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽，其特徵係其與請求項12所述之基因診斷套組組合使用。
  14. 一種醫藥組成物，其係含有癌治療用之O-(5-胺基-2-苯基苯并
    Figure 109129768-A0202-13-0002-51
    唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽，其特徵係其與NAT2基因診斷組合使用。
  15. 一種醫藥組成物，其係使用於對象之癌疾病之治療，並含有O-(5-胺基-2-苯基苯并
    Figure 109129768-A0202-13-0002-52
    唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽，其特徵係其與NAT2抑制劑組合使用。
  16. 如請求項15所述之醫藥組成物，其中，NAT2抑制劑為乙醯胺酚。
  17. 如請求項15所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係被投予至具有快速型之NAT2基因的該對象。
  18. 一種醫藥組成物，其係使用於對象之癌之治療，並含有O-(5-胺基-2-苯基苯并唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪胺酸或其藥學上可接受之鹽，其特徵係其以下述方案投予：
    (1)鑑定並選擇具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因的該對象；
    (2)將含硼化合物，在投予該醫藥組成物前，投予至被鑑定為具有非快速(慢速及/或中速)型之NAT2基因的該對象；接著
    (3)將該醫藥組成物，投予至該對象。
  19. 如請求項1~10及請求項13~17中任一項所述之醫藥組成物，其中，投予該醫藥組成物後，進一步藉由中子捕獲療法(BNCT)使癌滅亡。
  20. 如請求項1~10及請求項13~19中任一項所述之醫藥組成物、請求項11所述之方法、或請求項12所述之套組，其中，對象為人類。
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