JP2021121634A - 特定の遺伝子マーカーを有する患者に用いるがん治療用の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンの奏効性と安全性を予測し、適切な患者に治療薬を提供する。【解決手段】対象のがん疾患の治療に使用するための、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象に投与される医薬組成物である。【選択図】 図1
Description
本発明は、特定の遺伝子マーカーを有するがん等の患者に最適に用いられるO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は、特定の遺伝子マーカーを有するがん等の患者に対して、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、がん等の治療方法に関する。
イソニアジド神経毒性の個人差がN−アセチル化能力の遺伝的差異に起因することから、N−アセチル化多型が50年以上前に発見されている。イソニアジドに加えて、スルファメタジンのような多くの芳香族アミン薬はアセチル化多型の影響を受け、多くの治療薬の治療効果と毒性に影響を及ぼす。N−アセチル化転移酵素2(NAT2)は、アセチルCoAのアセチル基を、本酵素の基質となる芳香族アミンやヒドラジン含有化合物に転移する酵素である。NAT2は870−bp遺伝子(NAT2)によってエンコードされ、また、NAT2の遺伝的多型は、ヒトにおいて一般的である。
そして、NAT2には、アセチル化速度の速いタイプ(Rapid)、中間タイプ(Intermediate)、および遅いタイプ(Slow)の三つのタイプが存在することが知られている(SNP;single nucleotide polymorphism)(Pharmacogenomics、13巻:31−41ページ、2012年)。これらのタイプは、その遺伝子多型によって判別できる。
NAT2の遺伝子多型は、多数のアリールアミンおよびヒドラジン薬の有効性と毒性の両方を修正し、いくつかのアリールアミン発がん物質関連のがんに対するリスクを高めることが知られている。また、スルファサラジン(SSZ)という薬剤は、NAT2によってアセチル化されるが、アセチル化が遅い患者においては、しばしば副作用が発生しやすいことが知られている(J Rheumatol.2002年、Dec;29(12):2492−2499)(Genotyping the NAT2 gene followed by estimation of diplotype configuration before administration of SSZ is likely to reduce the frequency of adverse effects in Japanese patients with RA.http://www.jrheum.org/content/29/12/2492)。
NAT2の遺伝子多型の代表的なものは、(i)191G>A(rs1801279)、(ii)282C>T(rs1041983)、(iii)341T>C(rs1801280)、(iv)481C>T(rs1799929)、(v)590G>A(rs1799930)、(vi)803A>G(rs1208)、(vii)857G>A(rs1799931)の7個のSNPである。それらの中で(i)、(iii)、(v)、(vi)および(vii)のSNPが、アミノ酸の変化をもたらす(即ち、(i)191G>Aがアルギニンからグルタミン酸、(iii)341T>Cがイソロイシンからトレオニン、(v)590G>Aがアルギニンからグルタミン、(vi)803A>Gがリジンからアルギニン、(vii)857G>Aがグリシンからグルタミン酸)。
一方、胆道がんは、近年本邦において増加傾向にある。2016年の死亡者数は約18,000人であり、がん死亡原因の7位となっている。胆道がんは発生部位によって治療方針、化学療法の効果が異なる。化学療法としては現状ではゲムシタビン、シスプラチン併用療法が標準化学療法と位置づけられる。しかしながら、現時点では、標準化学療法が無効な胆道がん患者に対して推奨される2次療法は確立しておらず、2次療法としての化学療法に対する臨床的ニーズは高い。
O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン(以下、「JPH203」ということがある)は、がん細胞に特異的発現するLタイプ−アミノ酸トランスポーター1(LAT1)の選択的阻害作用を有することから新しい抗腫瘍剤での効果が期待されている(特許文献1)。現在、JPH203は、出願人により胆道がん患者を対象に国内第II相試験が行われているところである。
Pharmacogenomics、13巻:31−41ページ、2012年
Drug Metab Pharmacokinet.2012年;27(1):155−61ページ
J.Rheumatol.2002年、Dec;29(12):2492−2499ページ
Jutabhaら Journal of Pharmacological Sciences, Volume 130, Issue 3, Supplement(第89回日本薬理学会年会抄録集)3−O−84
発明者らは、標準化学療法が無効な胆道がん患者に対する新たな2次化学療法について検討中、JPH203の国内第I相試験で得られた薬物動態パラメーター解析結果から、体表面積当たりで同じ投与量を投与した被験者間において、血液中JPH203濃度に比べて、血中並びに尿中のNアセチル化体濃度の個人差が大きいことを見出し、更に研究を続け、NAT2の遺伝子多型におけるアセチル化速度の相違と、JPH203の安全性及び薬効との間に関連があることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、対象における疾患の治療に使用するための、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象に投与される医薬組成物を提供する。
また、本発明は、対象における疾患の治療方法であって、前記対象がNon−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された後、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、治療方法を提供する。
加えて、本発明は、対象における疾患の治療に用いる医薬の製造において使用するための、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ここで、前記対象が、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された後に、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記対象に投与することを特徴とする、前記使用を提供する。
更に、本発明は、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンが特定のがん等の対象に効果を奏するかどうかを予測する方法であって、対象のNAT2遺伝子において、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定することによる、方法を提供する。
また本発明は、特定疾患の治療用の医薬を製造するための、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩の使用であって、ここで、特定疾患の該医薬による治療前に、対象のNAT2遺伝子において、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定し、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンが特定疾患の対象に効果を奏するかどうかを予測することを含む、前記使用を提供する。
本発明は、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンが特定の疾患に効果を奏するかどうかを診断するために、対象のNAT2遺伝子において、Non−Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定するための遺伝子診断キット、並びにかかるキットあるいはNAT2遺伝子診断と組み合わせて用いる、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
用語「対象」及び「患者」は、本発明において互換的に使用され、好ましくはヒトである。
本発明の医薬組成物により、薬剤の安全性を高め、且つ、効果の奏効性を向上させたがん等の治療を提供することが可能となる。
以下、本発明について詳細に説明する。
O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン(JPH203)
本発明の有効成分であるO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンは、特許文献1に開示された化合物であり、現在出願人らによる第II相試験が進行中のものである。
本発明の有効成分であるO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンは、特許文献1に開示された化合物であり、現在出願人らによる第II相試験が進行中のものである。
尚、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン(JPH203)は、静脈内投与後、主に肝臓NAT2によって代謝(アセチル化)されアセチル体(Nac−JPH203)となり、その生理活性が大きく低減する(Drug Metab Pharmacokinet.2012年;27(1):155−61ページ)。
JPH203は、その薬理学的に許容される塩として使用することも可能である。例えば、JPH203は、分子中のアミノ基が酸とともに塩を形成する。そのような塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸や硫酸等の無機酸、カルボン酸との塩が挙げられる。中でも、塩酸塩が好ましい。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、有効成分としてJPH203またはその薬理学的に許容される塩を含む。また、必要に応じて医薬品添加物を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤などの固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤などの形態で、経口投与することができ、あるいは、該医薬組成物薬は、注射剤、経鼻剤、坐剤、吸入剤、経皮剤などの形態で、非経口的に投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、有効成分としてJPH203またはその薬理学的に許容される塩を含む。また、必要に応じて医薬品添加物を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤などの固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤などの形態で、経口投与することができ、あるいは、該医薬組成物薬は、注射剤、経鼻剤、坐剤、吸入剤、経皮剤などの形態で、非経口的に投与してもよい。
特に、本発明の医薬組成物は、抗がん剤等として使用可能であることから、好ましくは注射剤として製剤化される。そのような注射剤としては、本発明の有効成分にpH調整剤、およびシクロデキストリン類を含むものが例示される。
具体的な注射剤としては、例えば、静脈、皮下、皮内、筋肉内注射剤、点滴静注剤が挙げられる。
本発明の注射剤に配合することができるpH調整剤としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩等が挙げられ、特に、水酸化ナトリウム、および炭酸ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
前記注射剤は、pH調整剤を用いて適当なpHに適宜調整されうる。本実施形態に係る注射剤のpHは、3〜6であることが好ましく、3〜5であることがより好ましく、3〜4.5であることがさらに好ましく、3.5〜4.5であることが特に好ましい。
本発明の注射剤に配合することができるシクロデキストリン類としては、例えば、未修飾シクロデキストリン、修飾シクロデキストリンが挙げられる。未修飾シクロデキストリンとして、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。また修飾シクロデキストリンとして、例えば、ジメチル−α−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン等が挙げられる。
シクロデキストリン類は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。シクロデキストリン類は、強酸性ではない水溶液に溶解した場合でも形成される不溶性微粒子数を低減できるという観点及び凍結乾燥製剤の強酸性でない水溶液に対する再溶解性を改善するという観点から、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが好ましく、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンがより好ましい。
ここで、スルホブチルエーテル・シクロデキストリンは下記式1に示した構造であり、環状構造の内側は疎水性が高い。そのため、同じく疎水性の高いO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンと、疎水性相互作用により複合体を構成する。本明細書中における「スルホブチルエーテル・シクロデキストリン複合体」との言及は、上記した疎水性相互作用によるものを指す。
あるいは、有効成分であるO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンを、そのスルホブチルエーテル・シクロデキストリン複合体(以下、「JPH203−SBECD」という)として注射剤中に使用してもよい。
本発明に係る注射剤には、更に、必要により緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を添加してもよい。
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポロキサマー(Poloxamer)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステル、リポアミノ酸(Lipoaminoacid)、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、等張化剤としては、グリセリン、塩化ナトリウムなどが挙げられ、そして保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸などが挙げられる。
凍結乾燥製剤を水に溶解した時のpHとしては、3〜6であることが好ましく、3〜5であることがより好ましく、3〜4.5であることがさらに好ましく、3.5〜4.5であることが特に好ましい。
前記凍結乾燥製剤は、従来公知の凍結乾燥製剤の製造方法により作製することができ、例えば、−25℃以下の温度で凍結後、真空度を約20Pa以下に保ちながら、室温に到達するまで昇温させつつ乾燥させる方法等が挙げられる。
本発明に係る注射剤は、凍結乾燥製剤であってもよい。このような凍結乾燥製剤は、用時に、例えば、注射用蒸留水、輸液、電解液の1種、またはこれら2種以上の溶媒に溶解して用時溶解型注射剤として使用することができる。
本発明の医薬組成物は、特定疾患の治療に用いることができ、対象となる疾患としては、例えば、線維腫、脂肪腫、粘液腫、軟骨腫、骨腫、血管腫、血管内皮腫、リンパ腫、骨髄腫、骨髄肉腫、細網腫、細網肉腫、黒色腫、筋腫、神経腫、神経膠腫、神経鞘腫、肉腫、骨肉種、筋種、線維肉腫、乳頭腫、腺腫、嚢腫、脳腫瘍、頚がん、舌がん、咽頭がん、喉頭がん、甲状腺がん、食道がん、肺がん、乳がん、胃がん、十二指腸・空腸・回腸等の小腸がん、結腸・盲腸・直腸等の大腸がん、膀胱がん、腎がん、胆嚢がん、前立腺がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、中皮腫、頭頚部がん、副腎がん、消化管間質腫瘍、虫垂がん、胆道がん、膵臓がん、肝臓がん、皮膚がん、絨毛がん、頭頚部がん、転移性がん、及び浸潤がん等のがん腫;及びこれらの混合腫瘍や転移腫瘍等;を挙げることができる。
なかでも、胆道がん、大腸がん、膵臓がん、食道がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、胃がん、肝臓がん、皮膚がん、絨毛がん、腎がん、頭頚部がん、舌がん、転移性がん、及び浸潤がん等が好ましく、更には、胆道がん、大腸がん、膵臓がん、食道がん、及び乳がんが推奨される。
投薬レジメ
本発明の医薬組成物が適用される投薬レジメは、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別および医学的状態;処置すべき状態の重症度;投与経路;ならびに患者の肝および腎機能をはじめとする様々な要因に従って選択される。医師は、その症状の進行を予防、阻止または停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本発明の医薬組成物が適用される投薬レジメは、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別および医学的状態;処置すべき状態の重症度;投与経路;ならびに患者の肝および腎機能をはじめとする様々な要因に従って選択される。医師は、その症状の進行を予防、阻止または停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本発明の医薬組成物において、有効成分の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与時期、投与間隔等に応じて適宜選択することができ、有効性および安全性の観点からは、1回、1mg/m2〜60mg/m2(体表面積)が例示され、好ましくは、12.5mg/m2〜60mg/m2、12.5mg/m2〜25mg/m2、または10mg/m2〜40mg/m2(体表面積)が例示され、特に25mg/m2が推奨される。また、症状に応じて、12.5mg/m2等に減量してもよい。
本発明の医薬組成物の投与レジメの例としては、例えば、
−医薬組成物が、一定期間連続投与に続く一定期間の休薬を1サイクルとして投与される、
−医薬組成物が、5日間の連続投与に続く9日間の休薬の計14日を1サイクルとして投与される、
−一定量の医薬組成物が、一定時間かけて静脈内持続投与される、
−医薬組成物100mLが、90分かけて静脈内持続投与される、
−患者に対して1〜60mg/m2で投与される、
−患者に対して12.5〜60mg/m2で投与される、
−患者に対して12.5〜25mg/m2で投与される、
−患者に対して25mg/m2で投与される、
等が挙げられ、必要に応じてこれらを組み合わせて適用可能である。
−医薬組成物が、一定期間連続投与に続く一定期間の休薬を1サイクルとして投与される、
−医薬組成物が、5日間の連続投与に続く9日間の休薬の計14日を1サイクルとして投与される、
−一定量の医薬組成物が、一定時間かけて静脈内持続投与される、
−医薬組成物100mLが、90分かけて静脈内持続投与される、
−患者に対して1〜60mg/m2で投与される、
−患者に対して12.5〜60mg/m2で投与される、
−患者に対して12.5〜25mg/m2で投与される、
−患者に対して25mg/m2で投与される、
等が挙げられ、必要に応じてこれらを組み合わせて適用可能である。
本発明の医薬組成物は、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する(即ち、NAT2によるアセチル化の遅いタイプの)がん等の患者に投与された場合、高い効果を奏することが可能となる。本明細書において、「Non−Rapid型のNAT2遺伝子」とは、NAT2遺伝子のアセチル化速度の速いタイプ(Rapid)、中間タイプ(Intermediate)、および遅いタイプ(Slow)の三つの表現型のうち、中間タイプ(Intermediate)、および遅いタイプ(Slow)の表現型を意味する。
NAT2の遺伝子多型を代表する7つのSNP(481C>T,282C>T,857G>A,803A>G,341T>C,590G>A,191G>A)について、2−SNP、3−SNP、4−SNPの組み合わせ(表2−1)でNAT2のアセチル化の表現型(Phenotype)が解析され、SNPなし(標準)ハプロタイプであるNAT2*4のホモ接合体で構成されるものが、アセチル化の速いタイプ(Rapid)とされ、いずれか一つのハプロタイプが変異したヘテロ接合体が、アセチル化速度が中間のタイプ(Intermediate)とされ、そして、すべてが変異ハプロタイプのホモ接合体か二つまたはそれ以上の変異ハプロタイプのヘテロ接合体の組み合わせが、アセチル化の遅いタイプ(Slow)とされている(Pharmacogenomics,13巻:31−41ページ,2012年)。ここで、「NAT2*4」アレルは、SNPなしハプロタイプを意味する。また、Pharmacogenomics,13巻:31−41ページ,2012年によれば、Rapidタイプは、「NAT2*4」以外にも、アミノ酸変異を起こさない「NAT2*11,NAT2*12,NAT2*13」を有する患者もRapidタイプに分類されている。
具体的には、2つのSNPが推測するNAT2アセチル化因子の表現型は、2つのSNPの分析:rs1041983(282C>T)およびrs1801280(341T>C)によって決定される。3つのSNPが推測するNAT2アセチル化因子表現型は、3つのSNPの分析:rs1799929(481C>T)、rs1799930(590G>A)およびrs1799931(857G>A)によって決定される。4つのSNP推定NAT2アセチレーター表現型は、4つのSNPの分析:rs1801279(191G>A)、rs1801280(341T>C)、rs1799930(590G>A)、およびrs1799931(857G>A)によって決定される。
JPH203がNAT2によりアセチル化されると、そのがん細胞に対する阻害活性が低下する。しかし患者が、アセチル化を受けにくいNAT2遺伝子表現型を優占的に有している場合、即ち、がん等の患者のNAT2遺伝子において、アセチル化速度の中間タイプ(Intermediate)、および遅いタイプ(Slow)の表現型を有する場合(Non−Rapid型のNAT2遺伝子)は、JPH203のアセチル化速度が遅くなるため、アセチル化されにくくなり、JPH203の活性が長く続くことになる。
本発明におけるNAT2遺伝子多型の分析は、従来公知の方法で行うことが可能である。例えば、被験者の血液からDNAを抽出し、マイクロアレイ法によりDNAを処理し、次いで遺伝子型を読み込んで検査を行い、続いてデータ解析を行うことにより行うことが可能である。
よって、がん治療薬の安全性と奏効性を予測し適切ながん等の患者に治療薬を提供する目的で、本発明の医薬組成物のがん患者への投薬例は、適切には以下のように行われる。
がんに罹患した、あるいは罹患した疑いのあるヒト患者について、採血し、血液サンプルからDNAを抽出し、NAT2の遺伝子多型を確認する。NAT2の遺伝子多型が、Non−Rapid型(即ち、アセチル化速度が中間のタイプ(Intermediate)、またはアセチル化の遅いタイプ(Slow)であると判断される)を有すると判断された患者について、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンスルホブチルエーテル・シクロデキストリン複合体を、25mg/m2の濃度で100mLを90分かけて静脈内持続投与する。この際、医薬組成物は、5日間の連続投与に続く9日間の休薬の計14日を1サイクルとして投与する。
そして、患者のNAT2遺伝子診断において、Non−Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定することにより、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンが、特定疾患、例えばがん等の患者に効果を奏するかどうかを予測することが可能となる。
また、NAT2の代謝能が正常な動物モデルに比べて、NAT2の代謝能を抑えた動物モデルや動物種において、がん等の治療効果が良好になる可能性がある。このことは、ヒトにおいても適用可能である。
さらに、本発明の医薬組成物に関する投与方法を患者に適用することにより、薬剤の安全性を高め、且つ、効果の奏効性を向上させた、特定疾患、特にがん等に対する優れた治療を提供することが可能となる。
そして、本発明の更なる形態として、NAT2遺伝子診断と組み合わせて用いる、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、特定疾患、特にがん等の治療に用いられるとき、その効果を高めることが可能となる。
尚、前記のとおり、NAT2遺伝子診断は、NAT2遺伝子多型の検査を行い、Non−Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定する。NAT2遺伝子診断は、従来公知の診断方法、例えば後述するNAT2遺伝子多型の解析方法により行うことができる。または、NAT2遺伝子診断は、遺伝子検査や遺伝子診断を提供する企業等検査機関のサービスを利用することができる。
あるいは、NAT2遺伝子診断は、NAT2遺伝子診断キットにより行うこともできる。NAT2遺伝子診断キットは、後述するNAT2遺伝子多型の解析方法を実施するために必要な検体採取器具や試薬をひとまとめにしたものである。キットに備える試薬としては例えば、PCR酵素液、プライマー/プローブ、dH2O、陽性コントロールDNA、及びコントロール希釈用専用バッファー等が挙げられる。
別の実施態様として、本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、NAT2遺伝子診断または遺伝子診断キットと組み合わせて用いられる。これらを組み合わせて用いることにより、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンの特定疾患に対する効果、特にがんを治療する際の効果を高めることが可能となる。
更なる実施態様として、本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、NAT2遺伝子診断または遺伝子診断キットと組み合わせて用いることによる、特定疾患、例えばがん等の効果的な治療方法を提供する。
例えば、本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、NAT2遺伝子多型の測定と組み合わせて、以下の投与レジメでがんに罹患した対象に投与することができる。
(1) Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象を同定して選択し;
(2) Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された当該対象に当該医薬組成物を投与する。
(2) Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された当該対象に当該医薬組成物を投与する。
更に、本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、NAT2阻害剤と併用して、疾患、例えばがんの治療に用いることができる。NAT2阻害剤としては、例えば、アセトアミノフェンが例示される。
JPH203は肝サイトゾルでNAT2により速やかにN−アセチル化を受け、Nac−JPH203となるが、Nac−JPH203はJPH203に比べて、LAT1への選択性及び活性が低下することがわかっており、NAT2阻害剤との併用により、JPH203のアセチル化を抑え、JPH203の効果の維持をはかるものである。
O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩とNAT2阻害剤の使用量としては、それぞれの有効量が用いられ、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩とNAT2阻害剤との投与時期は、特に限定されず、本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩とNAT2阻害剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩をNAT2阻害剤と併用することにより、それぞれの投与量を軽減し得る、治療期間を長く設定し得る、相乗効果が得られ得る等の効果を奏する。
BNCT(Boron Neutron Capture Therapy、ホウ素中性子捕捉療法)との併用
更に、本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩は、ホウ素中性子捕捉療法と併用して、がんの治療に用いることができる。
更に、本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩は、ホウ素中性子捕捉療法と併用して、がんの治療に用いることができる。
ホウ素中性子捕捉療法に用いられる化合物としては、例えば、ホウ素化アミノ酸が挙げられ、特に、ホウ素化フェニルアラニン(BPA)(商標名:ボロファランB10)が推奨される。
ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素化アミノ酸を中性子線照射と併用するものである。この方法では、ホウ素化アミノ酸(例えばホウ素化フェニルアラニンBPA)を体内に注入し、がん細胞に取り込ませる。この際、BPAは、LAT1を通ってがん細胞に取り込まれる。そこに、中性子線を照射すると、がん細胞内で核分裂が起こり、細胞破壊が起こる。しかしながら、BPAはがん細胞からLAT1を通って排出されやすいので、BPAの大量投与が必要となる。一方で、BPAは大量投与すると正常細胞にも取り込まれる。その結果、周囲の正常細胞に影響し、副作用を起こすとともに、代謝・排泄する臓器の腎臓にも影響を及ぼす。
そこで、本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンをホウ素中性子捕捉療法と併用することで、BPAを効率的にがん細胞に封じ込め、それによりBPA投与量を減らし、正常細胞への影響(=副作用)を低減することが可能となる(Jutabhaら Journal of Pharmacological Sciences, Volume 130, Issue 3, Supplement(第89回日本薬理学会年会抄録集)3−O−84)。
即ち、Jutabhaらの文献に記載の通り、BPAは、がん細胞表面のLAT1を通って、細胞内に取り込まれる。そのままではBPAはLAT1により細胞外に排出もされる。BPAががん細胞に取り込まれた後、がん細胞から排出される前に、JPH203を投与することで、LAT1に蓋をしてBPAをがん細胞内に封じ込めることができる(BPAとJPH203投与の時間差が重要となる)。そのため、BPAの投与量が少なくてもがん細胞を効率よく攻撃できる。すなわち、BPAの封じ込めに対してJPH203は効果がある。Nac−JPH203はJPH203より細胞増殖抑制効果が低いことから、NAT2 Rapid typeよりNAT2 non−Rapid typeで効果が高いと考えられる。
現在の標準的なBPAの投与方法は、静脈内点滴投与で、中性子照射前に200mg/kg/hの速度で2時間投与し、照射中は、100mg/kgの量を照射終了時間に合わせて約100mg/kg/hの一定速度で投与する。がん細胞内のBPAを高い濃度に保つかに目標を設定するあまり、細胞外間質の濃度が高くなり、正常細胞への影響も増大する。JPH203の投与のタイミングは中性子照射前にBPAを100〜200mg/kg/hで30分〜1時間の静脈内点滴投与を終了した後、直ちにJPH203を10〜25mg/kg/hの速度で静脈内点滴投与する。このJPH203投与開始15〜30分後から中性子線を照射する。
尚、BPAは、局所濃度が高くなると正常細胞表面のLAT2を通って正常細胞内にも取り込まれるが、LAT1に比べてLAT2の取り込み効率は低い。JPH203はLAT1だけにふたをするので、がん細胞内のBPAは中性子照射開始時には十分に高い濃度で封じ込められ続ける。
本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたはそれを含む医薬組成物をホウ素中性子捕捉療法と併用する場合は、以下の投与レジメが推奨される。
例えば、がん患者に、BPAとして、1時間あたり200mg/kgの速度で1時間点滴静注する。ここでBPAの投与を中止し、直ちに、JPH203を10〜20mg/kg/hで静脈内投与を開始して、30分後から中性子線の照射を開始し、照射中はJPH203の静脈内点滴投与は照射終了まで持続する。
更には、本発明のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンとホウ素中性子捕捉療法との組み合わせに対して、前記NAT2遺伝子多型の測定方法を組み合わせてもよい。
そのような方法としては、以下の投薬レジメが挙げられる;
(1) Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象を同定して選択し;
(2) 含ホウ素化合物を、当該医薬組成物を投与する前に、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された当該対象に投与し;そして
(3) 当該医薬組成物を、当該対象に投与する。
(1) Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象を同定して選択し;
(2) 含ホウ素化合物を、当該医薬組成物を投与する前に、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された当該対象に投与し;そして
(3) 当該医薬組成物を、当該対象に投与する。
以下に具体的な実施形態を挙げて本発明を説明するが、本発明はその実施形態に限定されるものではなく、それらにおける様々な変更および改変が当業者によって、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解される。
実施例1
使用薬剤:JPH203−SBECD(有効成分として50mg)を注射用水9.7mlに溶解させ、50mg/10ml濃度とし、最終的に患者の体表面積に従い、全量100mlとする。
使用薬剤:JPH203−SBECD(有効成分として50mg)を注射用水9.7mlに溶解させ、50mg/10ml濃度とし、最終的に患者の体表面積に従い、全量100mlとする。
標準的治療法が無効あるいは不耐の状態にある進行期の固形がん患者を対象とし、JPH203−SBECD(12、25、40、60、85mg/m2)の安全性の評価および次相における推奨用量の決定並びに薬物動態の解析を目的に、非対照非盲検国内第I相試験を実施した。治験薬は12mg/m2を初回投与量としてFibonacci変法に準じて増量する5レベル(12、25、40、60、85mg/m2)を設定した。同意取得から28日以内に登録された3名の被験者をレベル毎に対象とし、登録後4日以内に単回投与を行った。1例目の被験者が単回投与を受けた後、最初の7日間反復投与(サイクル1)の1日目の投与開始前検査の結果から安全性に問題がないことが確認された時点で、2例目以降の投与を開始した。
単回投与を受け、健康状態に問題がないと判断できる被験者を対象として、単回投与の7日後以降から中止基準に至るまで、治験薬を反復投与するサイクルを継続した。また、1例目の被験者がサイクル1の7日目の投与開始後49.5時間の安全性に問題がないことが確認された時点で、2例目以降の投与を開始した。
被験者は単回投与およびサイクル1(1日1回、7日間)では、全量を100mLの生理食塩水、リンゲル液等適切な輸液剤とした際に目的の用量となるよう調製された治験薬を、ファイナルフィルター(ポアサイズ0.22μm)を含む点滴回路および定量ポンプを介して90分かけて静脈内に持続投与を受けた。サイクル2以降も同様に、被験者は1日1回、7日間、サイクル1と同じ用法・用量にて目的の濃度となるよう生理食塩水、リンゲル液等適切な輸液剤にて調製された治験薬の投与を受けた。
その結果、胆道がん患者5例に対して部分奏効(PR)1例、安定(SD)2例(全奏効率20.0%、病勢コントロール率60.0%)が認められ、胆道がん患者に対する本剤の有効性が示唆されている。安全性では臨床的に問題となる有害事象および副作用は認められなかった。これらの結果から、忍容性に問題はなく、胆道がん患者に対する一定の有効性が期待できるものと考えられた。
国内第I相試験で得られた薬物動態パラメーター解析結果から、体表面積当たりで同じ投与量を投与した被験者間において、血液及び尿中のNアセチル化体(Nac−JPH203)濃度の個人差が大きいことが確認された。JPH203は静脈内投与された後、肝トランスポーターである有機アニオントランスポーター(OATP)によって肝細胞中に取り込まれる。肝細胞に取り込まれたJPH203は肝細胞中のNAT2によりNac−JPH203へ変化し、胆汁排泄トランスポーターにより胆汁中に排泄されると考えられた。従って、尿中のNac−JPH203濃度の個人差は、JPH203の生体内代謝の大部分を担っていると考えられるNAT2のアセチル化の速さの違いによるものであると推察された。
薬物動態解析
被験者から、血液(全血)及び尿を採取した。濃度測定に用いた全血は、投与開始から0.5、1、1.5、2、3、4.5、6、12、25.5、49.5時間後に採取した。濃度測定に用いた尿は、投与開始から0−3、3−6、6−12、12−25.5時間ごとに蓄尿で採取した。血中・尿中のJHP203濃度およびそのアセチル体であるNac−JPH203濃度を、バリデーションされたLC−MS/MSの測定系を用いて測定した。
被験者から、血液(全血)及び尿を採取した。濃度測定に用いた全血は、投与開始から0.5、1、1.5、2、3、4.5、6、12、25.5、49.5時間後に採取した。濃度測定に用いた尿は、投与開始から0−3、3−6、6−12、12−25.5時間ごとに蓄尿で採取した。血中・尿中のJHP203濃度およびそのアセチル体であるNac−JPH203濃度を、バリデーションされたLC−MS/MSの測定系を用いて測定した。
血中JPH203濃度およびNac−JPH203濃度を用いて、薬物動態パラメーターを算出した。そのうちAUC0−∞を用いて、各被験者の血中のNac−JPH203とJPH203の比を求めた。また被験者ごとに、投与開始から25.5時間までに採取した尿中に含まれるJPH203およびNac−JPH203の質量の合計を求め、各被験者における尿中のNac−JPH203とJPH203の比を求めた。
NAT2遺伝子多型の測定
NAT2遺伝子多型の測定は、以下のリアルタイムPCR法またはLuminex Systemを用いる方法のいずれかの方法で実施することができる。いずれの方法においても、NAT2に関して下記の7種類のSNPsを解析対象とする。
NAT2遺伝子多型の測定は、以下のリアルタイムPCR法またはLuminex Systemを用いる方法のいずれかの方法で実施することができる。いずれの方法においても、NAT2に関して下記の7種類のSNPsを解析対象とする。
リアルタイムPCR法
下記の方法に従いリアルタイムPCR法で測定する。なお、プロトコルの詳細については適宜変更することができる。
(i) NAT2のDNA濃度を測定した後、解析対象SNPs7種を含む領域を増幅できるForward Primer2種およびReverse Primer1種を設計する。
(ii) これらのPCRプライマーを用いてPCR条件を検討し、最終的に使用するPCRプライマーセットおよびPCR条件を決定する。その後、決定した条件により、ゲノムDNAについてサンガーシーケンス法による配列解析を実施する。
(iii) PCR後、PCR産物の精製およびキャピラリーシーケンサーによる測定を行う。シーケンスプライマーにはPCR プライマーを使用し、PCR 産物の両側よりシーケンスを実施する。
下記の方法に従いリアルタイムPCR法で測定する。なお、プロトコルの詳細については適宜変更することができる。
(i) NAT2のDNA濃度を測定した後、解析対象SNPs7種を含む領域を増幅できるForward Primer2種およびReverse Primer1種を設計する。
(ii) これらのPCRプライマーを用いてPCR条件を検討し、最終的に使用するPCRプライマーセットおよびPCR条件を決定する。その後、決定した条件により、ゲノムDNAについてサンガーシーケンス法による配列解析を実施する。
(iii) PCR後、PCR産物の精製およびキャピラリーシーケンサーによる測定を行う。シーケンスプライマーにはPCR プライマーを使用し、PCR 産物の両側よりシーケンスを実施する。
Luminex Systemを用いる方法
下記の方法に従いLuminex System法で測定する。なお、プロトコルの詳細については適宜変更も可能とする。
(i) NAT2の解析対象とする7SNPsに対応するプローブ固相ビーズを作成する。
(ii)ビオチン標識プライマーでNAT2遺伝子を増幅させる。このPCR増幅産物をプローブと結合させ、SA−PEで蛍光標識する。
(iii)Luminex Systemでデータを取得し、解析ソフトウェアでNAT2遺伝子のタイプを表示する。
下記の方法に従いLuminex System法で測定する。なお、プロトコルの詳細については適宜変更も可能とする。
(i) NAT2の解析対象とする7SNPsに対応するプローブ固相ビーズを作成する。
(ii)ビオチン標識プライマーでNAT2遺伝子を増幅させる。このPCR増幅産物をプローブと結合させ、SA−PEで蛍光標識する。
(iii)Luminex Systemでデータを取得し、解析ソフトウェアでNAT2遺伝子のタイプを表示する。
NAT2遺伝子多型の解析
NAT2遺伝子多型の検査は以下のように実施した。第I相試験時の血液サンプルからDNAを抽出し、NAT2の遺伝子多型に応じて、各SNPの情報からPhenotypeを分類した。方法の概要は以下のとおりである;
DNAの抽出は、全血200μLをAE buffer 100μLに溶出後、QIAamp DNA Blood Mini kit(登録商標)(株式会社キアゲン)を用いて行った。NAT2をコードする部位にあるSNPと関連するアレーおよびハプロタイプの測定には、超微量分光光度計(Nano Drop 2000(登録商標)、サーモフィッシャーサイエンティフィック)を用いた(濃度は5ng/μLに調整)。遺伝子多型解析はTaqMan(登録商標)SNP Genotyping assayを用いた(反応容量5μL)。SNPを検出するために必要なPCRプライマーと蛍光プローブはPrimer Express(商標)(Applied Biosystems,CA,USA)を用いてデザインした。蛍光プローブはリポーター色素(carboxyfluoresceinあるいはVIC(登録商標),Applied Biosystems)によってラベルしておき、7つのNAT2SNP(rs1801279(191G>A),rs1041983(282C>T),rs1801280(341T>C),rs1799929(481C>T),rs1799930(590G>A),rs1208(803A>G)およびrs1799931(857G>A))にある2つの塩基のうちの1つに特異的に反応するようにした。PCRの反応条件は、95℃で10分に続いて、92℃で15秒と60℃で90秒を50サイクル行った。
NAT2遺伝子多型の検査は以下のように実施した。第I相試験時の血液サンプルからDNAを抽出し、NAT2の遺伝子多型に応じて、各SNPの情報からPhenotypeを分類した。方法の概要は以下のとおりである;
DNAの抽出は、全血200μLをAE buffer 100μLに溶出後、QIAamp DNA Blood Mini kit(登録商標)(株式会社キアゲン)を用いて行った。NAT2をコードする部位にあるSNPと関連するアレーおよびハプロタイプの測定には、超微量分光光度計(Nano Drop 2000(登録商標)、サーモフィッシャーサイエンティフィック)を用いた(濃度は5ng/μLに調整)。遺伝子多型解析はTaqMan(登録商標)SNP Genotyping assayを用いた(反応容量5μL)。SNPを検出するために必要なPCRプライマーと蛍光プローブはPrimer Express(商標)(Applied Biosystems,CA,USA)を用いてデザインした。蛍光プローブはリポーター色素(carboxyfluoresceinあるいはVIC(登録商標),Applied Biosystems)によってラベルしておき、7つのNAT2SNP(rs1801279(191G>A),rs1041983(282C>T),rs1801280(341T>C),rs1799929(481C>T),rs1799930(590G>A),rs1208(803A>G)およびrs1799931(857G>A))にある2つの塩基のうちの1つに特異的に反応するようにした。PCRの反応条件は、95℃で10分に続いて、92℃で15秒と60℃で90秒を50サイクル行った。
NAT2の遺伝子多型を代表する7つのSNP(481C>T,282C>T,857G>A,803A>G,341T>C,590G>A,191G>A)について第I相試験に参加した16例の遺伝子を分析した。
2−SNP、3−SNP、4−SNPの組み合わせ(表2−1)でNAT2のアセチル化の表現型(Phenotype)を解析したところ、アセチル化の速いタイプ(Rapid)、はすべて、標準ハプロタイプであるNAT2*4のホモ接合体で構成され、アセチル化速度が中間のタイプ(Intermediate)はいずれか一つのハプロタイプが変異したヘテロ接合体、そしてアセチル化の遅いタイプ(Slow)はすべてが変異ハプロタイプのホモ接合体か2以上の変異ハプロタイプのヘテロ接合体の組み合わせである(表2−2)。
NAT2遺伝子型解析による表現型の分類
16例の被験者のNAT2 SNP表現型は、がん種(大腸がん、胆道がん、膵臓がん、食道がんおよび乳がん)にかかわらず、2−SNP、3−SNP、4−SNPのいずれの組み合わせでも一致した結果であった。表3にその結果の詳細を示す。
16例の被験者のNAT2 SNP表現型は、がん種(大腸がん、胆道がん、膵臓がん、食道がんおよび乳がん)にかかわらず、2−SNP、3−SNP、4−SNPのいずれの組み合わせでも一致した結果であった。表3にその結果の詳細を示す。
SD:安定(腫瘍の大きさが変化しない状態)
PD:部分奏効(腫瘍の大きさの和が20%以上増加かつ絶対値でも5mm以上増加した状態、あるいは新病変が出現した状態)
PAAD:膵がん(Pancreas Adenocarcinoma)
CHOL:胆道がん(Cholangiocarcinoma)
COAD:大腸がん(Colon Adenocarcinoma)
BRCA:乳がん(Breast Adenocarcinoma)
ESCA:食道がん(Esophageal Carcinoma)
PD:部分奏効(腫瘍の大きさの和が20%以上増加かつ絶対値でも5mm以上増加した状態、あるいは新病変が出現した状態)
PAAD:膵がん(Pancreas Adenocarcinoma)
CHOL:胆道がん(Cholangiocarcinoma)
COAD:大腸がん(Colon Adenocarcinoma)
BRCA:乳がん(Breast Adenocarcinoma)
ESCA:食道がん(Esophageal Carcinoma)
NAT2表現型と臨床結果(安全性、有効性)との関係
16例の個体のNac−JPH203/JPH203濃度比のばらつきをNAT2のRapidタイプ、Intermediateタイプ、およびSlowタイプに分類してみると、代謝物Nac−JPH203が多いタイプはNAT2 Rapidタイプであり、逆に代謝物の少ない個体はNAT2 Slowタイプであった。これらNAT2 Rapid群のうちNac−JPH203比率の高い4例で肝機能検査値の上昇が認められ、うち2例はDLT(Dose Limiting Toxicity)と判断された。これらの患者は大腸がん2例、食道がん1例、すい臓がん1例であり、胆道がん患者は含まれなかった。
16例の個体のNac−JPH203/JPH203濃度比のばらつきをNAT2のRapidタイプ、Intermediateタイプ、およびSlowタイプに分類してみると、代謝物Nac−JPH203が多いタイプはNAT2 Rapidタイプであり、逆に代謝物の少ない個体はNAT2 Slowタイプであった。これらNAT2 Rapid群のうちNac−JPH203比率の高い4例で肝機能検査値の上昇が認められ、うち2例はDLT(Dose Limiting Toxicity)と判断された。これらの患者は大腸がん2例、食道がん1例、すい臓がん1例であり、胆道がん患者は含まれなかった。
すなわち、NAT2 Rapidタイプを有するがん患者では、JPH203投与による肝機能障害の値が高かった。
JPH203投与患者の臨床有効性をDCR(Disease Control Rate)で評価したところ、改善(PRまたはSD)を示した患者数は、全16例のうちNAT2 Rapid群8例のうち1例(12.5%)、NAT2 Non−Rapid(Slow及びIntermediate)群8例のうち4例(50%)であった。胆道がん患者のみ(BDC:全5例)では、NAT2 Rapid群1例のうち0例(0%)、Non−Rapid群4例のうち3例(75%)が改善を示した(表4)。
無増悪生存期間(PFS)に関しては、Kaplan−Meier法にて生存曲線を作成し、無増悪生存期間の中央値並びにその95%信頼区間について算出した結果、中央値は37.0日であった(CSR 11.4.1 有効性の解析)。このうちNAT2 Rapid群のPFS中央値は32日、NAT2 Non−Rapid群は58日であった。ちなみに胆道がん患者5例のうち4例のNAT2 Non−Rapid群のPFS中央値は99.5日であった。全体生存期間(OS)では、16例全体の中央値は3.5ヶ月、そのうちNAT2 Rapid群では2.5ヶ月、NAT2 Non−Rapid群(4例の胆道がん)では6か月であった。両群間に有意差を認めた。
JPH203は肝臓に取込まれ代謝される。肝臓に取込まれたJPH203はアセチル化されてN−acetyl−JPH203(Nac−JPH203)へ変換され、Nac−JPH203は血流速度に依存して対外へ排出される。JPH203もNac−JPH203もOATP(有機アニオントランスポーター)によって肝細胞へ取込まれ、肝細胞からの排出はMrp2(多剤耐性蛋白質:multidrug resistance associated protein 2)によって行われる。OATP1B1によるJPH203(Nac−JPH203)の取込み速度はMrp2による排出速度より小さいので、JPH203の代謝の律速となるのは取込み過程となると考えられるが(ラット)、ヒトでは肝血流速度との関係で肝細胞での滞留が多く、取込まれた後の細胞内での代謝(NAT2によるアセチル化の過程)が律速段階となると考えられた。
第I相試験に参加した被験者のNAT2を7つのSNPで解析し、2−SNPs、3−SNPs、4−SNPsのどの組み合わせで見ても被験者個々のNAT2のPhenotype(アセチル化速度:Rapid、Intermediate、およびSlow)は一致した結果を示した(表3)。
今回第I相試験に参加した17例のNac−JPH203/JPH203比率は血中と尿中でほぼ相関したことから、JPH203は肝臓で代謝された後、その濃度に応じて血液中に排出され、腎臓から受動的に尿中へ排出されると推測される(尚、1例は、解析の段階で尿中の濃度結果が利用できなかったので除いている)。16例のうちNac−JPH203/JPH203比の高い症例はすべてNAT2 Rapidタイプの患者であった。中でもNac−JPH203産生比率の高かった上位4例では肝機能検査値の上昇が認められ、うち2例はDLTと判断された。Nac−JPH203代謝物の毒性については未だ不明の部分が多いが、ラットやヒトに比べてNAT2が欠損しているイヌにおけるJPH203の4週間の反復投与試験で肝臓や腎臓などへの組織学的変化がラットに比べて軽微であったことは、この臨床成績を裏付ける結果である。
一方、有効性に関して、NAT2 Rapid群8例のうち1例(大腸がん)がSDを示した(12.5%)のに対して、NAT2 Non−Rapid群8例のうち4例がPRまたはSDを示した(50%)。全体生存期間はNAT2 Rapid群に比べてNAT2 Non−Rapid群で有意に長く、無憎悪生存期間(PFS)の中央値もNAT2 Rapid群に比べてNAT2 Non−Rapid群では約2倍長かった。これらの有効性が示唆された4症例のうち3例は胆道がんであったことから、NAT2による代謝が徐々に進行し、JPH203の局所濃度が一定以上に保たれる組織では、JPH203の有効性がより効果的に発現している可能性が示唆された。NAT2 Rapid群の中でも症例102、403は最終的にはPDであったが、PFSはNAT2 Rapid群の中では長かった。これらの症例の血液中のNac−JPH203/JPH203比率は比較的低く、JPH203の安全性および有効性に関して、NAT2 Rapid群の中においては優位にあったことが推測される。
よって、NAT2のSNP解析はJPH203の治療が有効な対象(がん等の患者)を特定し、その抗腫瘍活性を最大化するための「コンパニオン診断」として有用であることが示唆された。
また、JPH203の安全性および有効性に関して、Non−Rapid型のNAT2遺伝子を有する患者への投与が優位であることは、更に、あらかじめ治療対象患者をNon−Rapid型遺伝子を有する群と、Rapid型遺伝子を有する群に分類してから試験を行う無作為化比較対照試験によって確認することが可能である。
このような試験において、JPH203は、例えば、25mg/m2、5日間連続投与、9日間休薬、14日を基本的な1サイクルとして投与され、被験者毎に割り付けられた治験薬を全量(100mL)、シリンジポンプまたは輸液ポンプを用いて90分かけて静脈内持続投与する。
データ解析方法としては、例えば、盲検下独立中央評価に基づく無増悪生存期間について、治験薬を1回でも投与され、有効性データが存在する全ての被験者を対象として、NAT2の代謝タイプ(Rapidタイプ,Non−Rapidタイプ)別に、Cox比例ハザードモデルを用いて各集団(Rapidタイプ,Non−Rapidタイプ)におけるハザード比とその95%信頼区間を算出し、さらに投与群とNAT2代謝タイプの交互作用項を含めたCox比例ハザードモデルにより交互作用項に対するp値を算出することができる。
また、全生存期間について、NAT2の代謝タイプ(Rapidタイプ,Non−Rapidタイプ)別に、Cox比例ハザードモデルを用いて各集団(Rapidタイプ,Non−Rapidタイプ)におけるハザード比とその95%信頼区間を算出し、さらに投与群とNAT2代謝タイプの交互作用項を含めたCox比例ハザードモデルにより交互作用項に対するp値を算出する。また、医師の評価に基づく無増悪生存期間について、NAT2の代謝タイプ(Rapidタイプ,Non−Rapidタイプ)別に、治験責任(分担)医師の評価に基づく無増悪生存期間(PFS)について、Cox比例ハザードモデルを用いて各集団(Rapidタイプ,Non−Rapidタイプ)におけるハザード比とその95%信頼区間を算出し、さらに投与群とNAT2代謝タイプの交互作用項を含めたCox比例ハザードモデルにより交互作用項に対するp値を算出する。
実施例2
JPH203とNAT2阻害剤との併用実験
NAT2阻害剤であるアセトアミノフェン(APAP)投与により、血漿中、肝臓中のJPH203濃度が上昇するか、またその代謝物であるNac−JPH203濃度が低下するかを評価する。
JPH203とNAT2阻害剤との併用実験
NAT2阻害剤であるアセトアミノフェン(APAP)投与により、血漿中、肝臓中のJPH203濃度が上昇するか、またその代謝物であるNac−JPH203濃度が低下するかを評価する。
用いた動物は、雄のSDラット8週齢であり、1.20nmol/(分・kg)のJPH203を投与した。生理食塩水でこの濃度まで希釈し、投与速度は20μL/分である。500,1500mg/kgのアセトアミノフェンをJPH203の投与30分前に投与した。(0.5%メチルセルロース水溶液)。採血時点は、JPH203の投与後0(ブランク),30,60,120,180,240分とした。また、採取するサンプル量は、血漿として0.2mL、血液として約0.4mLを採取し、肝臓、腎臓、脳そしてCSFを採取した。
結果を図1に示す。JPH203とNAT2阻害剤との併用により、JPH203単独での使用に比べて、ラット血中のNac−JPH203/JPH203の比が著しく低下し、JPH203の代謝速度が遅くなり、ひいてはJPH203の血中濃度が高くなり、JPH203の効果を維持可能となることがわかる。
実施例3
代表的ながん細胞として膵がん由来細胞T3M4を用い、該細胞にBPAを添加し、15分後に10μM JPH203を添加し、細胞内に封じ込められたBPA濃度を測定した。結果を図2に示す。JPH203非添加(●)の場合、BPAは時間を追うごとに細胞から排出されるため細胞内濃度が減少する。一方でJPH203添加(■)の場合、JPH203によりBPAの排出が抑制されるため細胞内濃度が保たれ、30分後では両者の細胞内濃度は10倍程度の差がついていることがわかる。
代表的ながん細胞として膵がん由来細胞T3M4を用い、該細胞にBPAを添加し、15分後に10μM JPH203を添加し、細胞内に封じ込められたBPA濃度を測定した。結果を図2に示す。JPH203非添加(●)の場合、BPAは時間を追うごとに細胞から排出されるため細胞内濃度が減少する。一方でJPH203添加(■)の場合、JPH203によりBPAの排出が抑制されるため細胞内濃度が保たれ、30分後では両者の細胞内濃度は10倍程度の差がついていることがわかる。
本発明の医薬組成物により、薬剤の安全性を高め、且つ、効果の奏効性を向上させたがん等の治療を提供することが可能となる。
Claims (20)
- 対象のがん疾患の治療に使用するための、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象に投与される医薬組成物。
- がん疾患が、胆道がん、大腸がん、膵臓がん、食道がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、胃がん、肝臓がん、皮膚がん、絨毛がん、腎がん、頭頚部がん、舌がん、転移性がん及び浸潤がんからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- がん疾患が、胆道がん、大腸がん、膵臓がん、食道がん及び乳がんからなる群から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、一定期間連続投与に続く一定期間の休薬を1サイクルとして投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、5日間の連続投与に続く9日間の計14日の休薬を1サイクルとして投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、1〜60mg/m2で対象に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、12.5〜60mg/m2で対象に投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、12.5〜25mg/m2で対象に投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 一定量の医薬組成物が、一定時間かけて静脈内持続投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 100mLの医薬組成物が、90分かけて静脈内持続投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンが特定のがん疾患に効果を奏するかどうかを診断または予測する方法であって、対象のNAT2遺伝子において、Non−Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定する工程を含む、診断または予測する方法。
- O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンが特定のがん疾患に効果を奏するかどうかを診断ために、対象のNAT2遺伝子において、Non−Rapid型のNAT2遺伝子を有するかどうかを判定するための遺伝子診断キット。
- 請求項12に記載の遺伝子診断キットと組み合わせて用いる、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- NAT2遺伝子診断と組み合わせて用いる、がん治療用のO−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 対象のがん疾患の治療に使用するための、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、NAT2阻害剤と組み合わせて用いる、医薬組成物。
- NAT2阻害剤がアセトアミノフェンである、請求項15に記載の医薬組成物。
- Rapid型のNAT2遺伝子を有する前記対象に投与される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 対象におけるがんの治療に使用するための、O−(5−アミノ−2−フェニルベンズオキサゾール−7−イル)メチル−3,5−ジクロロ−L−チロシン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、下記レジメで投与されることを特徴とする、医薬組成物:
(1) Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有する前記対象を同定して選択し;
(2) 含ホウ素化合物を、当該医薬組成物を投与する前に、Non−Rapid(Slow及び/またはIntermediate)型のNAT2遺伝子を有すると同定された当該対象に投与し;そして
(3) 当該医薬組成物を、当該対象に投与する。 - 当該医薬組成物を投与後に、更に中性子捕捉療法(BNCT)によりがんを死滅させる、請求項1〜10及び13〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象がヒトである、請求項1〜10及び請求項13〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項11に記載の方法、または請求項12に記載のキット。
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