JP7438113B2 - アミノサリチレートの経口液体医薬組成物 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年１月３日出願の米国仮特許出願第６２／６１３，１９８号明細書に対する優先権を主張する。

メサラジンなどのアミノサリチレートを経口投与するための経口液体医薬組成物並びにこうした経口液体医薬組成物を製造する方法及びこれらを用いる治療方法が本明細書に記載される。

アミノサリチレートは、潰瘍性大腸炎及び軽度～中等度のクローン病などの炎症性腸疾患などの疾患を治療するために用いられる抗炎症薬である。アミノサリチレートの例としては、４－アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及びメサラジンが挙げられる。これらの疾患に対するアミノサリチレートの活性は、主に局所的であるため、典型的に、アミノサリチレートは、例えば、結腸又は小腸といった所望の活性部位にアミノサリチレートを送達させる投薬形態及び投与経路によって投与される。このため、アミノサリチレートは、目的の作用部位でアミノサリチレートを放出するように設計された時間依存性／ｐＨ非依存性放出機序（Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）など）及びｐＨ依存性放出機序（Ａｓａｃｏｌ（登録商標）又はＤｅｌｚｉｃｏｌ（登録商標）など）といった様々な放出機序を有する配合物を含む経口及び直腸配合物を含む様々な投薬形態で利用可能である。アミノサリチレートの他の投薬形態としては、Ｌｉａｌｄａ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標）及びＧｉａｚｏ（登録商標）が挙げられる。現在利用可能なアミノサリチレートの経口投薬形態としては、錠剤、カプセル及びサッシェなどの固形投薬形態が挙げられる。このため、アミノサリチレートを経口投与するための液体医薬組成物に対する必要性が依然として存在する。

経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）コーティングを備える複数の徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物が本明細書で提供される。

セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び／又はメタクリル酸のコポリマー、エチルセルロースポリマー並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される徐放性ポリマーを含むマトリックスなどの徐放性マトリックス中に配合されたアミノサリチレートを含み得る徐放性アミノサリチレート微小粒子も提供される。

遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子も提供される。

いずれの実施形態でも、アミノサリチレートは、メサラジン、４－アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン又はこれらのいずれか１つ以上の薬学的に許容可能な塩の１つ以上を含み得る。一部の実施形態では、アミノサリチレートは、メサラジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。

いずれの実施形態でも、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子のＤ×９０粒径は、約１００μｍ～約２５０μｍ又は≦２５０μｍ、≦２００μｍ、≦１５０μｍ若しくは≦１００μｍであり得る。

いずれの実施形態でも、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、徐放性アミノサリチレート微小粒子の非コーティング重量に基づいて約３０～６０重量％又は約６０重量％以下若しくは約５５重量％以下、約５０重量％以下、約４５重量％以下、約４０重量％以下、約３５重量％以下、約３０重量％以下から選択される量のアミノサリチレートを含み得る。

いずれの実施形態でも、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、徐放性ポリマーを含む溶液中にアミノサリチレートを分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスによって調製され得る。

いずれの実施形態でも、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及び／又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄなど）、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄなど）、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される１つ以上の遅延放出ポリマーを含むコーティングなどの腸溶コーティングであり得る。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される２つ以上の遅延放出ポリマーを含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーから選択される２つ以上の遅延放出ポリマーを含む。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、第１の遅延放出ポリマーと第２の遅延放出ポリマーとを１０：９０～９０：１０の比で含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１とポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２とを含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１とポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２とを１：１の比で含む。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、１つ以上の遅延放出ポリマーを含む第１の層と、１つ以上の遅延放出ポリマーを含む第２の層とからなる二重層として提供される。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマーを含む溶液中に徐放性アミノサリチレート微小粒子を分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて、外側遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスにより、徐放性アミノサリチレート微小粒子上に提供される。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、流動床コーティングを含むプロセスによって徐放性アミノサリチレート微小粒子上に提供される。特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、好適な溶媒中に１つ以上の遅延放出ポリマーを溶解して遅延放出ポリマー溶液を得ることと、流体床コーター内で徐放性アミノサリチレート微小粒子に遅延放出ポリマー溶液を噴霧コーティングして、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスにより、徐放性アミノサリチレート微小粒子上に提供される。

チキソトロープ剤及び増粘剤を含む水性液体担体組成物も提供される。いずれの実施形態でも、液体担体は、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーの１つ以上を含み得る。いずれの実施形態でも、チキソトロープ剤は、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの１つ以上であり得るか又はそれを含み得る。いずれの実施形態でも、増粘剤はキサンタンガムであり得るか又はそれを含み得る。

一部の実施形態では、チキソトロープ剤は、液体担体の全重量に基づいて液体担体の約０．０５ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％（約０．１ｗ／ｗ％～約１．５ｗ／ｗ％など）を構成し得る。一部の実施形態では、増粘剤は、液体担体の全重量に基づいて液体担体の約０．０１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％又は約０．０５ｗ／ｗ％～約０．１５ｗ／ｗ％を構成し得る。

いずれの実施形態でも、液体担体は、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香味剤から選択される１つ以上の成分を更に含み得る。いずれの実施形態でも、液体担体は、水を更に含む。

一部の実施形態では、液体担体は、チキソトロープ剤、増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香味剤及び水を含み得る。一部の実施形態では、液体担体は、約１～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のキサンタンガム、約０．０１～０．０３ｗ／ｗ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．０１～０．０４ｗ／ｗ％のＥＤＴＡ二ナトリウム、約０．２～０．４ｗ／ｗ％の安息香酸ナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のスクラロース、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のクエン酸、約０．３～０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のバタースコッチ香味料及び水を含む。

一部の実施形態では、液体担体は、約１～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム、約０．０１～０．２ｗ／ｗ％のキサンタンガム、約０．０１～０．０４ｗ／ｗ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．０１～０．０３ｗ／ｗ％のＥＤＴＡ二ナトリウム、約０．２～０．４ｗ／ｗ％の安息香酸ナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のスクラロース、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のクエン酸、約０．３～０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン及び水を含む。

一部の実施形態では、液体担体は、約１～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム、約０．０５～０．２０ｗ／ｗ％のキサンタンガム、約０．０５～０．２５ｗ／ｗ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．０１～０．０３ｗ／ｗ％のＥＤＴＡ二ナトリウム、約０．２～０．４ｗ／ｗ％の安息香酸ナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のスクラロース、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のクエン酸、約０．３～０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン及び水を含む。

いずれの実施形態でも、液体担体は、約４～約４．５のｐＨを有し得る。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～８ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約４～８ｗ／ｗ％の（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２）、約５～１２ｗ／ｗ％のセルロースアセテート、約０．８～１．２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約２～６ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約６～１０ｗ／ｗ％の（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２）、約５～１２ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．８～１．２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～５ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約３～８ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約３～８ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約３～８ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．５～１．５ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～５ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約４～５ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約１～５ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約３～９ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．５～１．５ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

いずれの実施形態でも、経口液体医薬組成物は、約３０～約６０ｍＬ又は６０ｍＬ以下、５０ｍＬ以下、４５ｍＬ以下、４０ｍＬ以下、３５ｍＬ以下若しくは３０ｍＬ以下から選択される容量で２ｇのアミノサリチレートを含有する。

本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、経口液体医薬組成物は、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従うインビトロ溶解試験に供したとき、組成物がｐＨ１．２でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つｐＨ７で約３～約８時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示し得る。

本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子は、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従うインビトロ溶解試験に供したとき、組成物がｐＨ１．２でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つｐＨ７で約３～約８時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示し得る。

本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、経口液体医薬組成物は、２５℃及び６０％の相対湿度で貯蔵されると少なくとも１年間又は少なくとも２年間にわたって安定であり得る。本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、２５℃及び６０％の相対湿度で２年間にわたる貯蔵後、経口液体医薬組成物は、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従うインビトロ溶解試験に供したとき、経口液体医薬組成物がｐＨ１．２でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つｐＨ７で約３～約８時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示し得る。本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、２５℃及び６０％の相対湿度で２年間にわたる貯蔵後、組成物中のアミノサリチレート分解物の量は、組成物中のアミノサリチレートの元の量の３重量％未満であり得る。本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、２５℃及び６０％の相対湿度で２年間にわたる貯蔵後、経口液体医薬組成物の微小粒子中に存在するアミノサリチレートの量は、元の量から３重量％以下だけ異なる。

また、本明細書で説明される経口液体医薬アミノサリチレート組成物を製造するプロセスであって、（ａ）複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を調製することと、（ｂ）徐放性アミノサリチレート微小粒子上に外側遅延放出コーティングを提供して、複数の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることと、（ｃ）複数の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を水性液体担体中に懸濁させることとを含むプロセスも提供される。

一部の実施形態では、工程（ａ）は、徐放性ポリマーを含む溶液中にアミノサリチレートを分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスなどの乳化溶媒蒸発プロセスを含む。

一部の実施形態では、工程（ｂ）は、遅延放出ポリマーを含む溶液中に徐放性アミノサリチレート微小粒子を分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスなどの乳化溶媒蒸発プロセスを含む。一部の実施形態では、工程（ｂ）は、流動床コーティングプロセス、任意選択的に続いてオーブン硬化プロセスを含む。一部の実施形態では、方法は、工程（ｂ）後で工程（ｃ）前に遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を硬化させることを含む。

一部の実施形態では、プロセスは、工程（ｃ）前に、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子をスクリーニングして、約１００μｍ～約２５０μｍ又は≦２５０μｍ、≦２００μｍ、≦１５０μｍ若しくは≦１００μｍのＤ×９０粒径を有する遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を選択することと、選択された遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子上で工程（ｃ）を実施することとを更に含む。

本明細書で説明される任意のプロセスによって製造される経口液体医薬組成物も提供される。

アミノサリチレートを、それを必要とする対象に投与する方法であって、本明細書で説明される任意の経口液体医薬組成物を対象に経口投与することを含む方法も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度～中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療する方法であって、本明細書で説明される任意の経口液体医薬組成物を対象に経口投与することを含む方法も提供される。

アミノサリチレートを、それを必要とする対象に経口投与するための薬剤を調製することにおけるアミノサリチレートの使用であって、薬剤は、本明細書で説明される任意の経口液体医薬組成物を含む、使用も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度～中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための薬剤を調製することにおけるアミノサリチレートの使用であって、薬剤は、本明細書で説明される任意の経口液体医薬組成物を含む、使用も提供される。

アミノサリチレートを、それを必要とする対象に経口投与するための、本明細書で説明される経口液体医薬組成物も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度～中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための、本明細書で説明される経口液体医薬組成物も提供される。

本明細書で説明される油中油型溶媒蒸発技術を用いた徐放性アミノサリチレート微小粒子の製造のフローチャートである。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術を用いた徐放性アミノサリチレート微小粒子の製造のフローチャートである。 本明細書で説明される油中油型溶媒蒸発技術を用いた遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子の製造のフローチャートである。 本明細書で説明される油中油型溶媒蒸発技術を用いて得られる遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術、続いて流動床コーティングを用いて得られる遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 本明細書で説明される経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 貯蔵後の、本明細書で説明される経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術を用いて得られる徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００との１：１混合物を含有する遅延放出コーティングを有する遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延／徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していたか又は硬化していなかったかのいずれかであった。 Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００層（８０％増量）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００層（２０％増量）からなる遅延放出二重層コーティングを備える遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延／徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していたか又は硬化していなかったかのいずれかであった。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術を用いて得られる徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００との１：１混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延／徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していたか又は硬化していなかったかのいずれかであった。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術を用いて得られる徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００との１：１混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延／徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していたか又は硬化していなかったかのいずれかであった。 Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００との１：１混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物の、４０℃及び７５％ＲＨで貯蔵する前後のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延／徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していた。 Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００との１：１混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物の、３０℃及び６５％ＲＨで貯蔵する前後のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延／徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していた。 Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００との１：１混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物の、２５℃及び６０％ＲＨで貯蔵する前後のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延／徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していた。

アミノサリチレートを経口投与するための経口液体医薬組成物、こうした経口液体医薬組成物を製造する方法及びこれらを用いるための治療方法が本明細書に記載される。一部の実施形態によれば、経口液体医薬組成物は、治療効果を達成するために十分な期間にわたりアミノサリチレートを遠位回腸及び／又は結腸などの下部消化管に送達する。特定の実施形態によれば、経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物が提供される。

徐放性マトリックス中に配合されたアミノサリチレートと、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子と、チキソトロープ剤及び増粘剤を含む水性液体担体組成物とを含み得る徐放性アミノサリチレート微小粒子も本明細書で説明される。

定義
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されない限り、本開示が関連する医薬配合物の技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が引用される。当業者に既知の好適な材料及び／又は方法が、本開示を実施する上で使用され得る。しかしながら、特定の材料及び方法が説明される。以下の発明の詳細な説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、別段の注記がない限り、商業的供給源から入手可能である。

本明細書で使用するとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、単数形のみを示すと明確な定めのない限り、単数形及び複数形の両方を示す。

本明細書で使用するとき、用語「約」は、数又は範囲が用いられる文脈に応じて当業者に理解されるように、数又は範囲が明記された厳密な数又は範囲に限定されず、列挙された数又は範囲の前後の値を包含することを意味する。文脈又は当該技術分野の慣例から別段明らかでない限り、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。

本明細書で使用するとき、「対象」とは、ヒトを含む任意の哺乳類を指す。例えば、対象は、メサラジンを用いて診断、治療若しくは予防され得る疾患を患っているか若しくはそれを発症する危険性がある場合があるか、又は他の目的でメサラジンを摂取している場合がある。

本明細書で使用するとき、用語「投与する」、「投与」又は「投与すること」は、（１）医療従事者若しくはその委任代理人又はその監督下のいずれかによるなどして提供、付与、投薬及び／又は処方すること、並びに（２）医療従事者又は対象などにより、注入、摂取又は消費することを指す。

本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、病気又は疾患が「治療」又は「治癒」されたと見なされるか否かに関わらず、且つ全ての症状が解消されたか否かに関わらず、病気若しくは疾患又はその１つ以上の症状を軽減、緩和又は改善させることを含む。この用語は、病気若しくは疾患又はその１つ以上の症状の進行を弱めるか又は防ぐこと、病気若しくは疾患又はその１つ以上の症状の発症機序を阻害するか又は防ぐこと並びに任意の治療的及び／又は予防的効果を達成することも含む。

本明細書で使用するとき、語句「治療有効量」とは、そのためにこうした治療を必要とする対象において薬物が投与される、特定の薬理作用を提供する用量を指す。治療有効量は、たとえこうした用量が当業者によって治療有効量であると見なされる場合でも、本明細書で説明される疾患の治療に常に有効であるわけではないことが強調される。便宜上でのみ、成人ヒト対象に関連する例示的な用量及び治療有効量を以下で提供する。特定の対象及び／又は疾患／病気を治療する必要に応じて、当業者は、標準的技法に従ってこうした量を調節することができる。

上述したように、特定の実施形態によれば、経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物が提供される。特定の態様及び特定の実施形態を以下でより詳細に論じる。

アミノサリチレート
上述したように、アミノサリチレート（又は薬学的に許容可能な塩若しくはそのエステル）を含む組成物が本明細書で説明される。アミノサリチレートとしては、４－アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及び／又はメサラジン並びにそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な塩及びエステルが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で使用するとき、用語「アミノサリチレート」は、４－アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及び／又はメサラジン並びにそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な塩及びエステルを含むが、これらに限定されない。

メサラジンは、５－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸、５－ＡＳＡ及びメサラミンとしても知られている。メサラジンは、分子式Ｃ₇Ｈ₇ＮＯ₃及び分子量１５３．１４を有する。これは、ＣＡＳ登録番号８９－５７－６及びＥｉｎｅｃｓ２０１－９１９－１として登録されている。

４－アミノサリチル酸は、パラ－アミノサリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、ＰＡＳ及び４－ＡＳＡとしても知られており、化学名４－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸、分子式Ｃ₇Ｈ₇ＮＯ₃及び分子量１５３．１４を有する。これは、ＣＡＳ登録番号６５－４９－６及びＥｉｎｅｃｓ２００－６１５－５として登録されている。

バルサラジドは、化学名（Ｅ）－５－（［４－（２－カルボキシエチルカルバモイル）フェニル］ジアゼニル）－２－ヒドロキシ安息香酸）を有し、分子式Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₆及び分子量３５７．３２を有する。これは、ＣＡＳ登録番号８０５７３－０４－２及びＥｉｎｅｃｓ６１７－１１６－８として登録されている。

オルサラジンは、化学名５－［（２Ｚ）－２－（３－カルボキシ－４－オキソシクロヘキサ－２，５－ジエン－１－イリデン）ヒドラジノ］－２－ヒドロキシ安息香酸及び３，３’－アゾビス（６－ヒドロキベンゾエート）サリチル酸を有し、分子式Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₆及び分子量３０２．２４を有する。これは、ＣＡＳ登録番号１５７２２－４８－２及びＥｉｎｅｃｓ６０５－０８９－５として登録されている。

スルファサラジンは、化学名２－ヒドロキシ－５－［（Ｅ）－２－｛４－［（ピリジン－２－イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼン－１－イル］安息香酸）を有し、分子式Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ及び分子量３９８．３９を有する。これは、ＣＡＳ登録番号５９９－７９－１及びＥｉｎｅｃｓ２０９－９７４－３として登録されている。

本明細書で使用するとき、一般名称（例えば、４－ＡＳＡ、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及び／又はメサラジン）は、薬学的に許容可能な塩及びエステルを含む一方、化学名（例えば５－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸）の使用は、その化合物自体を指し、その薬学的に許容可能な塩及びエステルとは区別される。

特定の実施形態では、アミノサリチレートは、４－アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン又はメサラジンを含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、メサラジンを含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、４－アミノサリチル酸を含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、バルサラジドを含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、オルサラジンを含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、スルファサラジンを含む。

例示的な薬学的に許容可能な塩としては、塩酸塩などの酸付加塩が挙げられる。ナトリウム塩及びカルシウム塩などの任意の薬学的に許容可能な塩を用いることができる。他の非限定的な例示的塩としては、カルボン酸基、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩で形成された塩が挙げられる。薬学的に許容可能なエステルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル及びステアリルなどを含む直鎖又は分岐鎖Ｃ₁～Ｃ₁₈アルキルエステル；ビニル、アリル、ウンデセニル、オレイル、リノレニルなどを含む直鎖又は分岐鎖Ｃ₂～Ｃ₁₈アルケニルエステル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを含むＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルエステル；フェニル、トルオイル、キシリル、ナフチル、などを含むアリールエステル；メンチルなどを含む脂環式エステル；又はベンジル、フェネチルなどを含むアラルキルエステルが挙げられる。

本明細書で説明される組成物としては、治療有効量のアミノサリチレートが挙げられ得る。治療有効量は、使用される特定のアミノサリチレート、治療対象、治療条件、所望される効果並びに意図される組成物及び生成物の治療効果の期間に依存し得る。一部の実施形態では、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、約３０～約６０ｍＬ又は６０ｍＬ以下、５０ｍＬ以下、４５ｍＬ以下、４０ｍＬ以下、３５ｍＬ以下若しくは３０ｍＬ以下から選択される容量で２ｇのアミノサリチレートを含有するように配合される。

炎症性腸疾患を治療するための経口投与されるメサラジンの治療有効量は、成人のヒト対象の場合に一般に約２～約６ｇ／日であり、任意選択的に２～４回の用量に分割して投与される（例えば、約４ｇを１日１回、約２ｇを１日２回、約１ｇを１日４回など）。例えば、直腸炎型を超える任意の病気範囲の進行中の潰瘍性大腸炎を患う患者に対するメサラジンの治療用量は、直腸療法と併用して又は併用せずに、典型的には１日に約２．４～約４．８ｇ／日を含む約２～約５ｇ／日である。一部の実施形態では、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、約３０～約６０ｍＬ又は６０ｍＬ以下、５０ｍＬ以下、４５ｍＬ以下、４０ｍＬ以下、３５ｍＬ以下若しくは３０ｍＬ以下から選択される容量で２ｇのメサラジンを含有するように配合される。小児の対象の場合、用量は、必要に応じて調整され得る。

徐放性アミノサリチレート微小粒子
徐放性アミノサリチレート微小粒子は、徐放性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に配合されたアミノサリチレートを含み得る。この目的に適した徐放性ポリマーは、当該技術分野で既知であり、生理学的ｐＨにわたり（例えばｐＨ１～７．５にわたり）実質的に均一な溶解度プロファイルを有する疎水性ポリマーを含む。この目的に用いられる典型的な徐放性ポリマーとしては、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレートなどのセルロースエーテル類；ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸エステル、メタクリル及びアクリレートポリマー（ｐＨ依存型）などのポリビニルエステル類；メタクリル酸エステル中性ポリマー、ポリビニルアルコール－無水マレイン酸コポリマーなど；エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー；アミノアルキルメタクリレートコポリマー；並びにこれらの混合物などの疎水性ポリマーが挙げられる。特定の実施形態では、好適な徐放性ポリマーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳを含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標でＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより市販されるものが挙げられ、これらは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートと低含有量のメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、四級アンモニウム基が塩として存在してポリマーを浸透性にする。特定の実施形態では、徐放性ポリマーは、セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び／又はメタクリル酸のコポリマー、エチルセルロースポリマー並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される１つ以上である。例示的なセルロースアセテートポリマーは、セルロースアセテート及びセルロースアセテートブチレートである。

非コーティング徐放性アミノサリチレート微小粒子は、徐放性微小粒子の非コーティング重量に基づいて約３０重量％～約６０重量％又は約６０重量％以下、約５５重量％以下、約５０重量％以下、約４５重量％以下、約４０重量％以下、約３５重量％以下、約３０重量％以下の量のアミノサリチレートを含み得る。

特定の実施形態では、徐放性微小粒子のアミノサリチレートは、メサラジンであり、徐放性微小粒子の非コーティング重量に基づいて、５０重量％を含む３５重量％～５５重量％を含む約３０重量％～約６０重量％の量で存在する。

徐放性アミノサリチレート微小粒子は、以下で説明するプロセスによって製造することができる。一部の実施形態では、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、以下で説明するように遅延放出コーティングを備えた後、≦２００μｍ、≦１５０μｍ又は≦１００μｍを含む約１００μｍ～約２００μｍなどの≦２００μｍのＤ×９０粒径を有するように寸法決めされる。例えば、一部の実施形態では、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、≦１５０μｍ及び≦１００μｍを含む約５０μｍ～約１５０μｍなどの≦１５０μｍのＤ×９０粒径を有する。

遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子は、遅延放出コーティングを備え得る。このようなコーティングされた徐放性アミノサリチレート微小粒子は、本明細書では、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子とも称される。

特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、腸溶コーティング、例えばその溶解度がｐＨと共に変化するコーティングであり、下部消化管などの作用の標的部位に関連するｐＨ、例えば約７以上のｐＨを含む約５．５以上のｐＨで溶解するように設計されている。

腸溶コーティングのための好適な遅延放出ポリマーは、当該技術分野で既知であり、これとしては、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース及びセラックが挙げられる。市販の腸溶性ポリマーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ（ポリ（メタクリル酸，メチルメタクリレート）１：１）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸，メチルメタクリレート）１：２）を含む、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標でＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより市販されるものが挙げられる。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）１：１）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００－５５（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）１：１）は、ｐＨ５．５超で溶解すると報告されており、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１）は、ｐＨ６．０超で溶解すると報告されており、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（ポリ（メチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－メタクリル酸）７：３：１）は、ｐＨ７．０超で溶解すると報告されている。別の市販の腸溶性ポリマーは、信越化学工業株式会社によりＡＱＯＡＴ（登録商標）（ヒプロメロースアセテートサクシネート）として販売されている。

ｐＨ依存型の腸溶コーティングとしては、単一の腸溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーの混合物が挙げられ得る。遅延放出コーティング中の腸溶性ポリマーの相対量及び微小粒子上に提供されるコーティングの厚さは、例えば、胃腸管の目的の部位における目的のｐＨでの放出を達成するように独立して選択され得る。例えば、ポリマーは、相対量で選択され且つ組み合わせられて、標的ｐＨ、例えば約５．５のｐＨ又は約７若しくはそれを超えるｐＨでの溶解を達成するような厚さで提供することが可能である。

遅延放出コーティングとしては、上記で論じた腸溶性ポリマーの任意の１つ以上を含む単一の遅延放出ポリマー又は遅延放出ポリマーの混合物が挙げられ得る。遅延放出コーティング中の遅延放出ポリマーの正体及び相対量並びに微小粒子上に提供されるコーティングの厚さは、目的のｐＨでの放出を達成するか、又は安定性などの他の所望される特性を達成するように独立して選択され得る。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、非コーティング微小粒子の重量に基づいて約１００％の増量を含む約７５％～約１２５％の増量で適用される。

特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及び／又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄなど）、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄなど）、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される１つ以上の遅延放出ポリマーを含む。

特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄなど）、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄなど）、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される２つ以上などの２つ以上の遅延放出ポリマーを含む。上述したように、それぞれの相対量は、特定の特性を達成するように選択することができる。例えば、２つのポリマーが用いられる場合、これらは、約１：９９～約９９：１、約５：９５～約９５：５、約１０：９０～約９０：１０、約２０：８０～約８０：２０、約２５：７５～約７５：２５、約３３．３：６６．７～約６６．７：３３．３、約４０：６０～約６０：４０又は約１：１の範囲の相対量で用いられ得る。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、いずれもメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）から選択される第１の遅延放出ポリマー及び第２の遅延放出ポリマーを含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００など）とポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）とを含む。上述したように、それぞれの相対量は、特定の特性を達成するように選択することができる。例えば、第１及び第２の遅延放出ポリマーは、約１：９９～約９９：１、約５：９５～約９５：５、約１０：９０～約９０：１０、約２０：８０～約８０：２０、約２５：７５～約７５：２５、約３３．３：６６．７～約６６．７：３３．３、約４０：６０～約６０：４０又は約１：１の範囲の相対量で用いられる。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００など）とポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）とを約１：１の比で含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００など）とポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）とを、２つのポリマーの合計重量に基づいて約８０％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００など）と２０％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）となど、約２０：８０～約８０：２０の比で含む。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、上記で論じた１つ以上の遅延放出ポリマーを含み得る単一のコーティング層として提供される。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、それぞれが上記で論じた１つ以上の遅延放出ポリマーを含み得、またそれぞれが所望の特性を達成するように選択されたコーティング厚さ（又は％増量）で適用され得る、２若しくは３つ又はそれを超えるコーティング層などの複数のコーティング層として提供される。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、第１の層が第１の遅延放出ポリマーを含み、第２の層が第２の遅延放出ポリマーを含む二重層コーティングである。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、第１の層が第１の遅延放出ポリマーを含み、第２の層が第２の遅延放出ポリマーを含み、いずれもメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）から選択される、二重層コーティングである。一部の実施形態では、第１の遅延放出ポリマーは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００など）を含むか又はそれであり、第２のポリマーは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）を含むか又はそれである。上述したように、それぞれの相対量は、特定の特性を達成するように選択することができる。例えば、第１及び第２の層は、約１：９９～約９９：１、約５：９５～約９５：５、約１０：９０～約９０：１０、約２０：８０～約８０：２０、約２５：７５～約７５：２５、約３３．３：６６．７～約６６．７：３３．３、約４０：６０～約６０：４０又は約１：１の範囲の相対量で適用され得る。

一部の実施形態では、第１の遅延放出層は、徐放性微小粒子に対して約８０％の増量で適用されたポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００など）を含むか又はそれからなり、第２の層は、徐放性微小粒子に対して約２０％の増量で適用されたポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）を含むか又はそれからなる。一部の実施形態では、第１の遅延放出層は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００など）を含むか又はそれからなり、第２の層は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００など）を含むか又はそれからなり、ここで、２つの層は、約１：１の比で適用される。

本明細書で説明されるいずれのコーティングも、粘着防止剤及び／又は可塑剤を更に含み得る。この目的に使用される典型的な粘着防止剤としては、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びステアリン酸カルシウムの１つ以上が挙げられる。特定の実施形態では、コーティングは、タルクを含む。この目的に使用される典型的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル及びフマル酸ステアリルナトリウムの１つ以上などの非水溶性可塑剤が挙げられる。一部の実施形態では、コーティングは、セバシン酸ジブチル又はクエン酸アセチルトリブチルなどの可塑剤を含む。

特定の実施形態では、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子（すなわち遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子）は、≦２５０μｍ、≦２００μｍ、≦１５０μｍ又は≦１００μｍを含む約１００μｍ～約２５０μｍなどの≦２５０μｍのＤ×９０粒径を有する。

一部の実施形態では、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子は、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従うインビトロ溶解試験に供したとき、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子がｐＨ１．２でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つｐＨ７で約３～約８時間以内又は約３～約７時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示す。本明細書で使用するとき、「ほぼ全て」のアミノサリチレートの放出とは、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％又は１００重量％の放出を指す。

液体担体
上述したように、本明細書で説明される経口液体医薬組成物では、微小粒子は、水性液体担体中に懸濁されている。本明細書で説明される液体担体は、他の活性剤を含む微小粒子などの他の粒子を配合するために用いることができる。

本明細書で説明される水性液体担体は、典型的にはチキソトロープ剤及び増粘剤を含む。好適なチキソトロープ剤は、当該技術分野で既知であり、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒによりＡｖｉｃｅｌ（登録商標）のブランドで販売されているもの、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１などの微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム生成物を含む。好適な増粘剤は、当該技術分野で既知であり、これとしては、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーが挙げられる。

チキソトロープ剤及び増粘剤の正体及び量は、液体担体の所望の粘度、流動度及びチキソトロープ性を達成するように独立して選択及び調節することができる。例えば、成分は、液体担体が懸濁液の注入性を維持しながらも保存期間にわたり粒子状物質を懸濁させるのに十分な粘度を示すように選択することができる。一部の実施形態では、成分は、液体担体が、粒子状物質を均一に懸濁させるのに十分な粘度を示し、その結果、組成物が容器内にあるとき、容器の上部と底部とで組成物の粒子濃度に＜５０％、＜４０％、＜３０％、＜２０％又は＜１０％の差異が存在するように選択される。

特定の実施形態では、チキソトロープ剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１などの微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム生成物であるか又はそれを含む。特定の実施形態では、増粘剤は、キサンタンガムであるか又はそれを含む。

特定の実施形態では、チキソトロープ剤は、液体担体の全重量に基づいて約０．０５ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％又は約０．１ｗ／ｗ％～約１．５ｗ／ｗ％を構成する。

特定の実施形態では、増粘剤は、液体担体の全重量に基づいて液体担体の約０．０１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％又は約０．０５ｗ／ｗ％～約０．１５ｗ／ｗ％を構成し得る。

液体担体は、チキソトロープ剤及び増粘剤の他にも、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香味剤及び水などの他の成分を更に含み得る。

酸化防止剤の非限定例としては、グルタチオン、キノリン、ポリフェノール、カロチノイド、メタ重亜硫酸ナトリウム、コハク酸トコフェロール、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、フラボノイド及びビタミンＣ源が挙げられる。ビタミンＣ源の非限定例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート；Ｌ－アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ－アスコルビン酸－２－硫酸ナトリウム；アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム又はアスコルビン酸カルシウムなどのアスコルビン酸塩；及びこれらの混合物が挙げられ得る。特定の実施形態では、酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムであるか又はそれを含む。

キレート剤の非限定例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びクエン酸、その水和物、その塩及びその塩の水和物が挙げられる。こうしたキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物及びクエン酸一水和物が挙げられる。必要に応じて、キレート剤の様々な組み合わせを用いることができる。特定の実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡ二ナトリウムであるか又はそれを含む。

防腐剤の非限定例としては、Ｃ₁₂～Ｃ₁₅安息香酸アルキル、アルキルｐ－ヒドロキシ安息香酸、アロエベラ抽出物、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、Ｃ₉～Ｃ₁₅アルコールの安息香酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒマシ油、セチルアルコール、クロロクレゾール、クエン酸、カカオバター、ヤシ油、ジアゾリジニル尿素、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルポリシロキサン、ＤＭＤＭヒダントイン、エタノール、脂肪酸、脂肪族アルコール、ヘキサデシルアルコール、ヒドロキシ安息香酸エステル、ヨードプロピニルブチルカルバメート、イソ－ノナン酸イソノニル、ホホバ油、ラノリン油、メチルパラベン、鉱油、オレイン酸、オリーブ油、ポリエーテル、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、ポリオキシプロピレンセチルエーテル、ソルビン酸カリウム、シリコーン油、プロピオン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸二ナトリウム、ソルビン酸、ステアリン脂肪酸、ビタミンＥ、酢酸ビタミンＥ並びにこれらの誘導体、エステル、塩及び混合物が挙げられる。特定の実施形態では、防腐剤は、安息香酸ナトリウムであるか又はそれを含む。

甘味剤の非限定例としては、レバウディオサイドＡ、レバウディオサイドＢ、レバウディオサイドＣ、レバウディオサイドＤ、レバウディオサイドＥ、レバウディオサイドＦ、ズルコシドＡ、ズルコシドＢ、ルブソシド、ステビア、ステビオシド、モグロサイドＩＶ、モグロサイドＶ、羅漢果甘味剤、シアメノシド、モナチン及びその塩（モナチンＳＳ、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲ）、クルクリン、グリシルリジン酸及びその塩、タウマチン、モネリン、マビンリン、ブラゼイン、ヘルナンダルシン（ｈｅｒｎａｎｄｕｌｃｉｎ）、フィロズルチン、グリシフィリン、フロリジン、トリロバチン、バイユノシド、オスラジン、ポリポドシドＡ、プテロカリオシドＡ、プテロカリオシドＢ、ムクロジオシド、フロミソシドＩ、ペリアンドリンＩ、アブルソシドＡ、シクロカリオシドＩ、スクラロース、アセスルファムカリウム及び他の塩、アスパルテーム、アリターム、サッカリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、チクロ、ネオテーム、Ｎ－［Ｎ－［３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロピル］－Ｌ－α－アスパルチル］－Ｌ－フェニルアラニン１－メチルエステル、Ｎ－［Ｎ－［３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－メチルブチル］－Ｌ－α－アスパルチル］－Ｌ－フェニルアラニン１－メチルエステル、Ｎ－［Ｎ－［３－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピル］－Ｌ－α－アスパルチル］－Ｌ－フェニルアラニン１－メチルエステル並びにこれらの塩及び組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、甘味料は、スクラロースであるか又はそれを含む。

ｐＨ調整剤の非限定例としては、酢酸緩衝液、安息香酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ジイソプロピルアミン緩衝液、塩酸、乳酸緩衝液、過塩素酸、リン酸緩衝液、酒石酸、プロピオン酸緩衝液、クエン酸及びこれらの混合物などの酸性化剤が挙げられる。典型的には、ｐＨ調整剤は、約４～４．５のｐＨを緩衝化するのに有用である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、クエン酸であるか又はそれを含む。

着色剤の非限定例としては、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色２号、他のＦＤ＆Ｃ青色、二酸化チタン、酸化鉄及び／又はそれらの組み合わせなどの市販の顔料が挙げられる。特定の実施形態では、着色剤は、二酸化チタンであるか又はそれを含む。

香味剤の非限定例としては、しょう果香味料、ルートビア香味料、乳脂香味料、チョコレート香味料、ペパーミント香味料、スペアミント香味料、バタースコッチ香味料及び冬緑油香味料並びにこれらの組み合わせが挙げられる。好適なしょう果香味剤としては、ブラックチェリー、ストロベリー、サクランボ、ブルーベリー、ラズベリーなどが挙げられる。特定の実施形態では、香味剤は、バタースコッチ香味料であるか又はそれを含む。

特定の実施形態では、液体担体は、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素又はカーボポールを含む。

一部の実施形態では、液体担体は、チキソトロープ剤、増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香味剤及び水を含み得る。

一部の実施形態では、液体担体は、チキソトロープ剤、増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、ｐＨ調整剤、着色剤及び水を含むか又はそれらからなり得る。

いずれの実施形態でも、液体担体は、約４～約４．５のｐＨを有し得る。

特定の実施形態では、液体担体は、約１～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１など）、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のキサンタンガム、約０．０１～０．０４ｗ／ｗ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．０１～０．０３ｗ／ｗ％のＥＤＴＡ二ナトリウム、約０．２～０．４ｗ／ｗ％の安息香酸ナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のスクラロース、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のクエン酸、約０．３～０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン、任意選択的に約０．１～０．３ｗ／ｗ％のバタースコッチ香味料及び水を含む。

特定の実施形態では、液体担体は、約１～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１など）、約０．０１～０．２ｗ／ｗ％のキサンタンガム、約０．０１～０．０４ｗ／ｗ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．０１～０．０３ｗ／ｗ％のＥＤＴＡ二ナトリウム、約０．２～０．４ｗ／ｗ％の安息香酸ナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のスクラロース、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のクエン酸、約０．３～０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン及び水を含む。

特定の実施形態では、液体担体は、約１～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１など）、約０．０５～０．２０ｗ／ｗ％のキサンタンガム、約０．０５～０．２５ｗ／ｗ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．０１～０．０３ｗ／ｗ％のＥＤＴＡ二ナトリウム、約０．２～０．４ｗ／ｗ％の安息香酸ナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のスクラロース、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のクエン酸、約０．３～０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン及び水を含む。

経口液体医薬組成物
上述したように、特定の実施形態によれば、経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子（「遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子」とも称される）を含む経口液体医薬組成物が提供される。遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子は、上記の説明に従う任意の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子であり得る。水性液体担体は、上記の説明に従う任意の水性液体担体であり得る。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物のｐＨは、５未満、約４～約５、約４～約４．５、４～４．５、約４、約４．５、４又は５を含む約５未満である。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物のｐＨは、徐放性アミノサリチレート微小粒子上に提供された任意のｐＨ依存型遅延放出コーティングがそのｐＨでは実質的に不溶性となるように選択及び制御される。例えば、徐放性アミノサリチレート微小粒子が、約５以下のｐＨで実質的に不溶性となるｐＨ依存型遅延放出コーティングを備える場合、経口液体医薬組成物のｐＨは、５未満、約４～約４．５、４～４．５、約４、約４．５、４又は５を含む約５以下となるように選択及び制御され得る。

特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約３０～６０ｍＬ若しくは６０ｍＬ以下、５５ｍＬ以下、５０ｍＬ以下、４５ｍＬ以下、４０ｍＬ以下、３５ｍＬ以下又は６０ｍＬ、５５ｍＬ、５０ｍＬ、４５ｍＬ、４０ｍＬ、３５ｍＬ、３０ｍＬ若しくは２５ｍＬなどの３０ｍＬ以下の容量で２ｇのアミノサリチレートを提供するように配合される。

特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約３０～６０ｍＬ又は６０ｍＬ以下、５５ｍＬ以下、５０ｍＬ以下、４５ｍＬ以下、４０ｍＬ以下、３５ｍＬ以下又は６０ｍＬ、５５ｍＬ、５０ｍＬ、４５ｍＬ、４０ｍＬ、３５ｍＬ、３０ｍＬ若しくは２５ｍＬなどの３０ｍＬ以下の容量で２ｇのメサラジンを提供するように配合される。

特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～８ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約４～８ｗ／ｗ％の（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２）、約５～１２ｗ／ｗ％のセルロースアセテート、約０．８～１．２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約２～６ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約６～１０ｗ／ｗ％の（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２）、約５～１２ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．８～１．２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約２～６ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約１～１０ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約１～１０ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約１～１０ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．５～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～５ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約３．０～８．０ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約３～８ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約３～８ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．５～１．５ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～５ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約４～１５ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約１～５ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約３～９ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．５～１．５ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～５ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約３ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約３ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約３．５ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約１ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～５ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約４ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約４ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約４ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約１ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～５ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約８ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約８ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約８ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約１ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～５ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約２～１５ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約０．５～５ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約２～１０ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．５～１．５ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０１～０．１５ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約４～５ｗ／ｗ％のアミノサリチレート、約５～１３ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約１～３ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約４～８ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．９～１．１ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０７～０．０９ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水を含む。

一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従うインビトロ溶解試験に供したとき、組成物がｐＨ１．２でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つｐＨ７で約３～約８時間以内又は約３～約７時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示す。本明細書で使用するとき、「ほぼ全て」のアミノサリチレートの放出とは、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％又は１００重量％の放出を指す。

一部の実施形態では、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、２５℃及び６０％の相対湿度で貯蔵されると少なくとも１年間又は少なくとも２年間にわたって安定である。

一部の実施形態では、２５℃及び６０％の相対湿度で２年間にわたる貯蔵後、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従うインビトロ溶解試験に供したとき、経口液体医薬組成物がｐＨ１．２でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つｐＨ７で約３～８時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示す。本明細書で使用するとき、「ほぼ全て」のアミノサリチレートの放出とは、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％又は１００重量％の放出を指す。

一部の実施形態では、２５℃及び６０％の相対湿度で２年間にわたる貯蔵後、経口液体医薬組成物中のアミノサリチレート分解物の量は、組成物中のアミノサリチレートの元の量の３重量％未満である。一部の実施形態では、２５℃及び６０％の相対湿度で２年間にわたる貯蔵後、経口液体医薬組成物の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子中に存在するアミノサリチレートの量は、元の量から３重量％以下だけ異なる。

製造方法
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子、液体担体及び経口液体医薬組成物を製造するプロセスも本明細書で提供される。

一般に、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、乳化溶媒蒸発プロセスによって調製することができる。薬剤含有粒子を製造するための乳化溶媒蒸発プロセスは、当該技術分野で既知であるが、本明細書で説明される微小粒子に関して又は高比率の本明細書で説明されるアミノサリチレートを含有する微小粒子に関して、これまで説明されてこなかった。

特定の実施形態では、乳化溶媒蒸発プロセスは、徐放性ポリマーを含む溶液中にアミノサリチレートを分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて、徐放性ポリマーを含むマトリックス中にアミノサリチレートを含む複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含む。

特定の実施形態では、徐放性ポリマーは、上記で説明された徐放性ポリマーの任意の１つ以上であり、アセトニトリル及び／又はジクロロメタンなどの任意の好適な溶媒を含む溶液中で調製される。

特定の実施形態では、非混和性の溶媒としては、流動パラフィン及び水並びに界面活性剤など、乳化溶媒蒸発中の油相に典型的に用いられる成分が挙げられる。他の特定の実施形態では、非混和性の溶媒は、水性の性質であり、ポリビニルアルコール（例えば、ポリビニルアルコール４－８８）及び水を含む。

本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造するのに有用な乳化溶媒蒸発プロセスの他の詳細を以下の実施例で例示する。

一部の実施形態では、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、以下で説明するように遅延放出コーティングを備えた後、≦２５０μｍ、≦２００μｍ、≦１５０μｍ及び≦１００μｍを含む約１００μｍ～約２５０μｍなどの≦２５０μｍのＤ×９０粒径を有するような寸法を有する。例えば、一部の実施形態では、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、≦１５０μｍ及び≦１００μｍを含む約５０μｍ～約１５０μｍなどの≦１５０μｍのＤ×９０粒径を有する。

上述したように、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、遅延放出コーティングを備え得る。遅延放出コーティングは、乳化溶媒蒸発プロセス又は流動床コーティングプロセスを含む任意の好適なプロセスによって提供され得る。

特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマーを含む溶液中に徐放性アミノサリチレート微小粒子を分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含む乳化溶媒蒸発プロセスを用いて提供される。

特定の実施形態では、遅延放出ポリマーは、上記で説明された遅延放出ポリマーの任意の１つ以上であり、エタノールなどの任意の好適な溶媒を含む溶液中で調製される。

特定の実施形態では、非混和性の溶媒としては、流動パラフィン及び界面活性剤など、乳化溶媒蒸発中で油相に典型的に用いられる成分が挙げられる。

本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供するのに有用な乳化溶媒蒸発プロセスの他の詳細を以下の実施例で例示する。

他の特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、流動床コーティングプロセスを用いて提供される。流動床コーティングプロセスは、ｐＨ依存型放出の目標レベルを達成するのに効果的なコーティング増量を提供するように制御され得る。例えば、より高いコーティング増量は、一般に、コーティングが可溶性となるｐＨ未満のｐＨでの放出に対するより高い抵抗性を伴う。例えば、１つ以上の遅延放出ポリマーは、溶液に溶解させ、流体床コーター内で徐放性アミノサリチレート微小粒子に噴霧コーティングすることができる。更に又は代わりに、上記で説明したように、一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、２つ以上の層として提供され、そのそれぞれが逐次的に適用され、任意選択的に次の層が適用される前に層を乾燥させる。

特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、好適な溶媒中に１つ以上の遅延放出ポリマーを溶解して遅延放出ポリマー溶液を得ることと、流体床コーター内で徐放性アミノサリチレート微小粒子に遅延放出ポリマー溶液を噴霧コーティングして、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含む流動床コーティングプロセスを用いて提供される。一部の実施形態では、好適な溶媒は、アセトン、エタノール、水又はこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、粘着防止剤及び／又は可塑剤が遅延放出ポリマー溶液に添加される。一部の実施形態では、粘着防止剤は、タルクである。一部の実施形態では、可塑剤は、セバシン酸ジブチルである。一部の実施形態では、二重層遅延放出コーティングを提供するために、１つ以上の遅延放出ポリマーを含む第２の遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマーでコーティングされた微小粒子に適用される。

任意選択的に、液体担体中に配合される前などに、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を得るために、遅延放出ポリマーでコーティングされた微小粒子をオーブン内などで硬化させ得る。一部の実施形態では、硬化は、オーブン内で達成される。一部の実施形態では、硬化温度は、約５０℃～約１００℃などの約３０℃～約１５０℃である。一部の実施形態では、硬化時間は、約１６時間～約２４時間などの約６時間～約４８時間である。一部の実施形態では、硬化は、約５０％ＲＨ～約７５％ＲＨの相対湿度で達成される。一部の実施形態では、コーティングされた微小粒子は、１００℃のオーブン内で１６時間かけて硬化される。一部の実施形態では、コーティングされた微小粒子は、５０℃／７５％ＲＨのオーブン内で２４時間かけて硬化される。一部の実施形態では、硬化によって遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子の安定性が改善される。

一部の実施形態では、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子は、上述したように、≦２５０μｍのＤ×９０粒径を有する。すなわち、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子は、約１００μｍ～約２５０μｍ又は≦２５０μｍ、≦２００μｍ、≦１５０μｍ若しくは≦１００μｍのＤ×９０粒径を有する。

一般に、本明細書で説明される水性液体担体は、成分を任意の好適な順序で組み合わせ、混合及び／又はブレンドすることによって調製され得る。特定の実施形態では、チキソトロープ剤及び増粘剤は、攪拌下で水に添加されて均質化され、続いて他の成分が攪拌下で添加される。他の実施形態では、チキソトロープ剤が攪拌下で水に添加されて均質化され、続いて増粘剤が混合されて均質化される。均質化後、他の成分が添加されて均質化される。本明細書で説明される水性液体担体を製造するための好適なプロセスは、以下の実施例で例示される。

一般に、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、本明細書で説明されるように、液体担体中に遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を懸濁させることによって製造され得る。一部の実施形態では、プロセスは、（ａ）複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を調製することと、（ｂ）徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供して、複数の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることと、（ｃ）複数の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を液体担体中に懸濁させることとを含む。一部の実施形態では、プロセスは、工程（ｃ）前に、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子をスクリーニングして、約１００μｍ～約２５０μｍ又は≦２５０μｍ、≦２００μｍ、≦１５０μｍ若しくは≦１００μｍのＤ×９０粒径を有する遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を選択することと、選択された遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子上で工程（ｃ）を実施することとを更に含む。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を硬化させることを更に含む。特定の実施形態では、工程（ｃ）は、遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を液体担体に添加して、十分に混合することを含む。

本明細書で説明される経口液体医薬組成物を製造するための好適なプロセスは、以下の実施例で例示される。

治療法
アミノサリチレートを、それを必要とする対象に投与する方法であって、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を対象に経口投与することを含む方法も本明細書で提供される。対象は、潰瘍性大腸炎又はクローン病を含む炎症性腸疾患を患っているか又はそれを発症する危険性がある場合がある。対象は、進行中の炎症性腸疾患を患っている場合があるか又は寛解期にある場合がある。そのため、対象を治療することは、進行中の炎症性腸疾患の症状及び／又は期間を低減させること並びに寛解期の長さを増加させること（例えば、それにより炎症の可能性を低下させること）を含む。

潰瘍性大腸炎又はクローン病を含む炎症性腸疾患を治療する方法であって、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む方法も本明細書で提供される。上述したように、好適な対象は、潰瘍性大腸炎、汎大腸炎、広範囲大腸炎（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、逆流性回腸炎並びに／又はクローン病、回腸疾患、回腸結腸疾患及び結腸疾患の１つ以上を患っている場合がある。

方法は、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を１日に１回以上、例えば１日に１回、２回、３回、４回、５回又はそれを超える回数、投与することを含み得る。

アミノサリチレートを、それを必要とする対象に経口投与するための薬剤を調製することにおけるアミノサリチレートの使用であって、薬剤は、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を含む、使用も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度～中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための薬剤を調製することにおけるアミノサリチレートの使用であって、薬剤は、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を含む、使用も提供される。

アミノサリチレートを、それを必要とする対象に経口投与するための、本明細書で説明される経口液体医薬組成物も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度～中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための、本明細書で説明される経口液体医薬組成物も提供される。

一部の実施形態では、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、消化管の特定の領域（例えば、遠位回腸又は結腸）でのアミノサリチレートの選択的な放出を提供する。例えば、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、経口投与後、組成物が消化管の特定の領域に到達するまで活性剤の合計量の２５ｗ／ｗ％超、３０ｗ／ｗ％超、約４０ｗ／ｗ％超若しくは約５０ｗ／ｗ％超を放出しないことにより、且つ／又は消化管のその領域における組成物中の活性剤の合計量の約５０ｗ／ｗ％超、約６０ｗ／ｗ％超、約７０ｗ／ｗ％超若しくは約７５ｗ／ｗ％超を放出することなどにより、遠位回腸及び／又は結腸内でその活性剤の大半を放出することができる。

以下の特定の実施例は、本明細書で説明される組成物を実例するものとして含まれる。これらの実施例は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の他の態様は、本開示が関連する技術分野の当業者に明らかになるであろう。

以下の手順は、上記で説明された組成物及び単位用量医薬品を生成するために使用することができる。

実施例１Ａ：徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子は、油中油型乳化溶媒蒸発プロセスによって製造することができる。例示的な乳化溶媒蒸発プロセスを以下に記載する。

セルロースアセテートをアセトニトリルに添加し、完全に溶解するまで攪拌した（７００ｒｐｍ、マグネチックスターラー）。メサラジンをセルロースアセテート溶液に添加し、攪拌して（１０００ｒｐｍ、マグネチックスターラー）均一な懸濁液を得た。界面活性剤（オレイン酸ソルビタン、Ｓｐａｎ（登録商標）－８０）を含む流動パラフィンの混合物を調製し、８００ｒｐｍで２時間かけて－２℃に冷却した。メサラジン懸濁液を－２℃で２０分間絶え間なく攪拌しながら（１６００ｒｐｍ、可変プロペラ）流動パラフィンに注ぎ込み、続いて室温で７時間攪拌して（１０００ｒｐｍ、可変プロペラ）アセトニトリルを除去し、それによってセルロースアセテートマトリックス中にメサラジンを含む固化微小粒子を得た。固化微小粒子を真空濾過し、洗浄し、５０℃のオーブンで２０時間乾燥させて、乾燥した徐放性メサラジン微小粒子を得た。これらの工程を図１に示す。用いられる成分の量を以下の表に示す。

上記で説明したように調製された徐放性メサラジン微小粒子の４つのバッチの粒径をレーザー回折によって評価した。結果を以下に報告する。

同様のプロセスを使用して、異なる徐放性ポリマー及び／又は異なるアミノサリチレートを用いる他の徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。

実施例１Ｂ：徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子は、水中油型乳化溶媒蒸発プロセスによって製造することができる。例示的な乳化溶媒蒸発プロセスを以下に記載する。

セルロースアセテートブチレートをジクロロメタンに添加し、完全に溶解するまで攪拌した（８００ｒｐｍ、マグネチックスターラー）。メサラジンをセルロースアセテートブチレート溶液に添加し、攪拌して（８００ｒｐｍ、マグネチックスターラー）均一な懸濁液を得た。乳化剤（ポリビニルアルコール４－８８）を含有する水溶液を調製した。メサラジン懸濁液を室温で１５分間かけて、ホモジナイザー（９５０ｒｐｍ）内を循環させながら（１ｋｇ／分の液体流速）、絶え間なく攪拌しながら（２００ｒｐｍ、可変プロペラ）、Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ製反応容器内のポリビニルアルコール４－８８溶液に注ぎ込んだ。続いて、１０℃に予冷却した脱イオン水内にエマルションを移し、１０℃で２０時間攪拌して（２００ｒｐｍ、可変プロペラ）、ジクロロメタンを除去し、それによってセルロースアセテートブチレートマトリックス中にメサラジンを含む固化微小粒子を得た。固化微小粒子を洗浄し、真空濾過し、５０℃のオーブンで２０時間乾燥させて、乾燥した徐放性メサラジン微小粒子を得た。これらの工程を図２に示す。用いられる成分の量を以下の表に示す。

上記で説明したように調製された徐放性メサラジン微小粒子の４つのバッチの粒径をレーザー回折によって評価した。結果を以下に報告する。

同様のプロセスを使用して、異なる徐放性ポリマー及び／又は異なるアミノサリチレートを用いる他の徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。

実施例２Ａ：遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子は、乳化溶媒蒸発プロセスを用いて徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供することによって製造することができる。例示的な乳化溶媒蒸発プロセスを以下に記載する。

実施例１Ａで説明されたとおりに調製された徐放性アミノサリチレート（メサラジン）微小粒子に、実施例１Ａで説明された乳化溶媒蒸発プロセスを用いて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００からなる遅延放出コーティングを付与した。具体的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００をエタノール中に溶解した（７００ｒｐｍ、マグネチックスターラー）。徐放性メサラジン微小粒子をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液に添加し（１０００ｒｐｍ、マグネチックスターラー）、均一な懸濁液を得た。界面活性剤（オレイン酸ソルビタン、Ｓｐａｎ（登録商標）－８０）を含む流動パラフィンの混合物を調製し、１０００ｒｐｍで２時間かけて１０℃に冷却した。微小粒子懸濁液を１０℃で２０時間攪拌を維持しながら（１４００ｒｐｍ、可変プロペラ）流動パラフィンに注ぎ込み、続いて室温で５時間攪拌して（１０００ｒｐｍ、可変プロペラ）エタノールを完全に除去し、それによって固化したコーティングされた微小粒子を得た。固化微小粒子を真空濾過し、洗浄し、５０℃のオーブン内で２０時間かけて乾燥させた。これらの工程を図３に示す。用いられる成分の相対量及びバッチ量を以下の表に示す。

上記で説明されたように調製された遅延／徐放性メサラジン微小粒子のバッチの粒径は、以下のように決定された。Ｄ×１０＝９４．６μｍ；Ｄ×５０＝１５１μｍ；Ｄ×９０＝２３３μｍ。

３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従う２段階インビトロ溶解試験により、上記のとおりに調製された遅延／徐放性メサラジン微小粒子のインビトロ溶解プロファイルを評価した。結果を図４に記載する。

同様のプロセスを使用して、異なる遅延放出ポリマー及び／又は異なるアミノサリチレート微小粒子を用いる他の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。

実施例２Ｂ：遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子は、流動床コーティングプロセスを用いて徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供することによって製造することができる。例示的な流動床コーティングプロセスを以下に記載する。

実施例１Ｂで説明されたとおりに調製された徐放性アミノサリチレート（メサラジン）微小粒子に、流動床コーティングプロセスを用いて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００からなる遅延放出コーティングを付与した。具体的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ－１００（登録商標）を攪拌しながらアセトン、エタノール及び水の混合物にゆっくりと添加した。続いて、タルク及びセバシン酸ジブチルを添加し、オーバーヘッドミキサーで混合物を１０分間攪拌して、遅延放出ポリマー懸濁液を製造した。

Ｍｉｎｉ－Ｇｌａｔｔ流体床コーター内に投入された微小粒子上に２５℃の生成物温度で遅延放出ポリマー懸濁液を噴霧してコーティングした。続いて、コーティングされた微小粒子を１００℃のオーブン内で１６時間かけて硬化させた。最終ＤＲ／ＥＲ微小粒子（１００％のコーティング増量を有する）の組成を以下の表に記載する。

３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従う２段階インビトロ溶解試験により、上記のとおりに調製された遅延／徐放性メサラジン微小粒子のインビトロ溶解プロファイルを評価した。結果を図５に記載する。

同様のプロセスを使用して、異なる遅延放出ポリマー及び／又は異なるアミノサリチレート微小粒子を用いる他の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。

実施例２Ｃ：遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子は、２種類の遅延放出ポリマーを用いて製造することができる。例示的な流動床コーティングプロセスを以下に記載する。

本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート（メサラジン）微小粒子に、流動床コーティングプロセスを用いて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００とを１：１の比で含む遅延放出単層コーティングを付与した。具体的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００を攪拌しながらアセトン、エタノール及び水の混合物にゆっくりと添加した。オーバーヘッドミキサーで１０分間攪拌することにより、遅延放出ポリマー溶液が得られた。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００（１：１）の単層コーティングを備えるＤＲ微小粒子を調製するために使用されるコーティング溶液の組成を以下に提供する。

本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート（メサラジン）微小粒子に、流動床コーティングプロセスを用いて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００とを８０：２０の比で含む遅延放出二重層コーティングを付与した。各コーティング（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００）は、上記のとおりに調製した。

二重層コーティングを調製するために用いられるコーティング溶液の組成を以下に提供する。

Ｍｉｎｉ－Ｇｌａｔｔ流体床コーター内に投入された徐放性微小粒子上に２５℃の生成物温度で上記の遅延放出ポリマー懸濁液を噴霧してコーティングした。二重層コーティングを調製するために最初にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００ポリマー懸濁液を適用し、続いて乾燥させ、続いてＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００ポリマー溶液を適用した。一部の試料について、コーティングされた微小粒子を、液体担体中に配合する前に５０℃／７５％ＲＨのオーブン内で２４時間硬化させた。

同様のプロセスを使用して、異なる遅延放出ポリマー及び／又は異なるアミノサリチレート微小粒子を用いる他の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。

実施例３Ａ：水性液体担体
本明細書で説明される水性液体担体の例示的な製造プロセスを以下に記載する。

チキソトロープ剤及び増粘剤（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１及びキサンタンガム）を１２００ｒｐｍのプロペラ混合下で５分間かけて水に添加した。続いて、３５００ｒｐｍのホモジナイザーを用いて１０分間かけて混合物を均質化した。続いて、他の成分（メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、安息香酸ナトリウム、スクラロース、クエン酸（無水）及びバタースコッチ香味料）を１２００ｒｐｍのプロペラミキサーで混合しながら２０分間かけて添加した。続いて、二酸化チタンを８００ｒｐｍで混合しながら１０分間かけて添加した。用いられる成分の相対量及びバッチ量を以下の表に示す。

同様のプロセスを用いて、異なる成分及び／又はその量を用いた他の水性液体担体を製造することができる。

実施例３Ｂ：水性液体担体
本明細書で説明される水性液体担体の別の例示的な製造プロセスを以下に記載する。

チキソトロープ剤（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）を７５０ｒｐｍのプロペラ混合下で１０分間かけて、脱イオン水を含有する容器に添加した。続いて、デュプレックス混合アセンブリを備える高剪断ミキサーを用いて、４０００ｒｐｍで１５分間かけて混合物を均質化した。４０００ｒｐｍで１０分間かけて均質化しながら増粘剤（キサンタンガム）を添加し、続いてプロペラ混合下において７５０ｒｐｍで１０分間混合して、増粘剤を完全に分散させることを確実にした。他の成分（メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、安息香酸ナトリウム、スクラロース及びクエン酸（無水））を４０００ｒｐｍで１５分間かけて均質化しながら添加した。二酸化チタンをスクリーニングして、４０００ｒｐｍで１０分間かけて均質化しながら容器内に量り入れした。懸濁液のｐＨを４．０に調整した。用いられる成分の相対量及びバッチ量を以下の表に示す。

同様のプロセスを用いて、異なる成分及び／又はその異なる量を用いた他の水性液体担体を製造することができる。

実施例４：経口液体医薬組成物
本明細書で説明される経口液体医薬組成物の例示的な製造プロセスを以下に記載する。

上記の実施例２Ａで説明されたとおりに製造された遅延／徐放性アミノサリチレート（メサラジン）微小粒子を、上記の実施例３で説明されたとおりに製造された液体担体に添加し、混合して均質懸濁液を得て、それにより経口液体医薬組成物を得た。

３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従う２段階インビトロ溶解試験により、上記のとおりに調製された５００ｍｇの経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルを評価した。結果を図６に記載する。

実施例５：経口液体医薬組成物の安定性
実施例４に記載されたとおりに製造された経口液体医薬組成物の、４０℃／７５％の相対湿度（ＲＨ）で１ヶ月及び３ヶ月又は２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月貯蔵した後の安定性を評価した。各サンプリング時点で１００ｍｇの試料を薬剤含量及び分解に関して試験した。結果を以下に記載する。

加速安定性調査（４０℃／７５％ＲＨでの）は、分解生成物の形成を示したが、３ヶ月後で１％未満であった。

溶解プロファイルを、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従う２段階インビトロ溶解試験によって評価した。結果を図７に記載する。結果は、加速条件下では、１ヶ月の貯蔵後に溶解速度が低下し、２４０分及び３６０分で１０％の差異が観察されたことを示す。しかしながら、３ヶ月の加速条件下で貯蔵した後の溶解速度は、１ヶ月の貯蔵後と比較して変化しなかった。また、試料を２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月貯蔵した後も溶解速度は変化しなかった。

液体担体内へのメサラジンの漏出も評価した。結果を以下の表に報告する。

全ての時点で微小粒子から０．３０％未満のメサラジンが液体担体内に漏出した。

実施例６：溶解の調査
追加のインビトロ溶解調査を以下のとおり評価した。

ＥＲ微小粒子（ＤＲコーティングなし）：５００ｍＬのｐＨ７．２のＫＨ₂ＰＯ₄＋ＮａＯＨ緩衝液の溶出溶媒中、３７℃及び１００ｒｐｍでの、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）。連続ループＵＶシステムを用いて試料を分析した。４５μｍのＰＥフィルタを用いた。

試験（２段階）直前に液体ビヒクルに懸濁されたＤＲ微小粒子：（１）ｐＨ１．２ ０．１Ｎ ＨＣｌの７５０ｍＬの溶出溶媒中、３７℃及び１００ｒｐｍでの、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）を２時間、続いて（ｉｉ）２５０ｍＬの予加熱された０．４ＭのＫＨ₂ＰＯ₄＋０．５Ｍ ＮａＯＨを１２時間添加し、１０００ｍＬのｐＨ７．２の溶出溶媒を提供する。全ての時点で回収された試料を続いてＨＰＬＣによって分析した。

５０％メサラジン徐放性コア
概ね実施例１Ｂに記載されるとおりに水中油型乳化溶媒蒸発プロセスにより、以下の組成を有する５０％徐放性メサラジン微小粒子（５０ｗ／ｗ％のメサラジンからなるコアを有する）を調製した。

溶解プロファイルを図８に記載する。

５０％徐放性メサラジン微小粒子を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００との１：１混合物を含有する遅延放出単層コーティングで、概ね実施例２Ｃに記載されるとおりに、流動床コーティングプロセスにより１００％の増量で適用してコーティングした。得られた遅延／徐放性微小粒子は、実施例３Ｂに記載されるように水性液体担体中に懸濁する前に実施例２Ｃに記載されるように硬化したか又は硬化しなかったかのいずれかであった。２段階溶解プロファイルを図９に記載する。

別の実施例では、概ね実施例２Ｃに記載されるとおりに流動床コーティングプロセスにより、５０％徐放性メサラジン微小粒子を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００（ＥＲ微小粒子に対して８０％増量で適用される）とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００（ＥＲ微小粒子に対して２０％増量で適用される）とを含有する遅延放出二重層コーティングでコーティングした。得られた遅延／徐放性微小粒子は、実施例３Ｂに記載されるように水性液体担体中に懸濁する前に実施例２Ｃに記載されるように硬化したか又は硬化しなかったかのいずれかであった。２段階溶解プロファイルを図１０に記載する。

４５％メサラジン徐放性コア
概ね上記のとおりに調製されコーティングされた、以下の組成を有する４５ｗ／ｗ％のメサラジンを含むコアに対して同様の調査を実施した。

４５％ＥＲ微小粒子（遅延放出コーティングを含まない）の溶解プロファイルを図１１に記載する。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００との１：１混合物（１００％増量で適用された）を含有する遅延放出単層コーティングでコーティングされ、水性液体担体中に懸濁される前に硬化したか又は硬化しなかった４５％ＥＲ微小粒子の２段階溶解プロファイルを図１２に記載する。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００（ＥＲ微小粒子に対して８０％増量で適用される）とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００（ＥＲ微小粒子に対して２０％増量で適用される）とを含有する遅延放出二重層コーティングでコーティングされ、水性液体担体中に懸濁される前に硬化したか又は硬化しなかった４５％ＥＲ微小粒子の２段階溶解プロファイルも決定した（データは示さず）。

４０％メサラジン徐放性コア
概ね上記のとおりに調製されコーティングされた、以下の組成を有する４０ｗ／ｗ％のメサラジンを含むコアに対して同様の調査を実施した。

４０％ＥＲ微小粒子（遅延放出コーティングを含まない）の溶解プロファイルを図１３に記載する。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００との１：１混合物（１００％増量で適用された）を含有する遅延放出単層コーティングでコーティングされ、水性液体担体中に懸濁される前に硬化したか又は硬化しなかった４０％ＥＲ微小粒子の２段階溶解プロファイルを図１４に記載する。

実施例７：安定性の調査
実施例６に記載されたとおりに製造された液体組成物の、４０℃／７５％の相対湿度（ＲＨ）で１ヶ月及び３ヶ月、３０℃／６５％の相対湿度（ＲＨ）で３ヶ月又は２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月貯蔵した後の安定性を評価した。各サンプリング時点で１００ｍｇの試料を薬剤含量及び分解に関して試験し、また初期、１ヶ月及び３ヶ月の試料の溶解プロファイルを比較した。

単層コーティングを備え、液体担体中に配合する前に硬化した微小粒子は、良好な安定性を示した。図１５～１７を参照されたい。二重層コーティングを備える微小粒子は、より低い安定性を示した。液体担体中に配合する前に硬化しなかった微小粒子は、硬化した同等物よりもわずかに低い安定性を示した。

実施例８：例示的な配合
以下の表は、液体担体の成分を含む例示的な配合を示す。「５０％ＤＬコア」は、５０ｗ／ｗ％の５－ＡＳＡからなるコアを有し、遅延放出コーティングが１００ｗ／ｗ％の増量で適用された。「３５％ＤＬコア」は、３５ｗ／ｗ％の５－ＡＳＡからなるコアを有し、遅延放出コーティングが１２５ｗ／ｗ％の増量で適用された。「５５％ＤＬコア」は、５５ｗ／ｗ％の５－ＡＳＡからなるコアを有し、遅延放出コーティングが７５ｗ／ｗ％の増量で適用された。

Claims (11)

1. 経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、腸溶遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む複数の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物であって、
   前記徐放性アミノサリチレート微小粒子は、セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び／又はメタクリル酸のコポリマー、並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される１つ以上を含む徐放性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に配合されたメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、
   前記腸溶遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される１つ以上の遅延放出ポリマーを含み、
   前記水性液体担体は、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される１つ以上のチキソトロープ剤、並びに、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーから選択される１つ以上の増粘剤を含み、
   前記経口液体医薬組成物は、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従うインビトロ溶解試験に供したとき、前記経口液体医薬組成物がｐＨ１．２でメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出をほぼ示さず、且つｐＨ７で約３～約８時間以内にほぼ全てのメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を示すようなインビトロ溶解プロファイルを示す、
   経口液体医薬組成物。
2. 前記遅延／徐放性微小粒子のＤ×９０粒径は、≦２５０μｍ、≦２００μｍ、≦１５０μｍ及び≦１００μｍから選択される、請求項１に記載の経口液体医薬組成物。
3. 前記アミノサリチレートは、メサラジンを含む、請求項１又は２に記載の経口液体医薬組成物。
4. 前記腸溶遅延放出コーティングは、
   （ａ）メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される２つ以上の遅延放出ポリマーを含むコーティング、及び
   （ｂ）１つ以上の遅延放出ポリマーを含む第１の層と、１つ以上の遅延放出ポリマーを含む第２の層とからなる二重層として提供されるコーティングであって、前記１つ以上の遅延放出ポリマーは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される、コーティング
   から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
5. 前記腸溶遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーから選択される２つの遅延放出ポリマーを１０：９０～９０：１０の比で含み、
   （ａ）前記遅延放出ポリマーは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１とポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２とを含む、又は
   （ｂ）前記遅延放出ポリマーは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１とポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２とを１：１の比で含む、
   請求項１～４のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
6. 前記水性液体担体は、チキソトロープ剤として微結晶セルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、増粘剤としてキサンタンガムを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
7. 前記水性液体担体は、
   （ａ）約１～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のキサンタンガム、約０．０１～０．０４ｗ／ｗ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．０１～０．０３ｗ／ｗ％のＥＤＴＡ二ナトリウム、約０．２～０．４ｗ／ｗ％の安息香酸ナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のスクラロース、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のクエン酸、約０．３～０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のバタースコッチ香味料及び水、
   （ｂ）約１～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、約０．０１～０．２ｗ／ｗ％のキサンタンガム、約０．０１～０．０４ｗ／ｗ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．０１～０．０３ｗ／ｗ％のＥＤＴＡ二ナトリウム、約０．２～０．４ｗ／ｗ％の安息香酸ナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のスクラロース、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のクエン酸、約０．３～０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン及び水、又は
   （ｃ）約１～２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、約０．０５～０．２０ｗ／ｗ％のキサンタンガム、約０．０５～０．２５ｗ／ｗ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．０１～０．０３ｗ／ｗ％のＥＤＴＡ二ナトリウム、約０．２～０．４ｗ／ｗ％の安息香酸ナトリウム、約０．０５～０．２ｗ／ｗ％のスクラロース、約０．１～０．３ｗ／ｗ％のクエン酸、約０．３～０．５ｗ／ｗ％の二酸化チタン及び水
   を含む液体担体から選択される、請求項６に記載の経口液体医薬組成物。
8. （ａ）約４～８ｗ／ｗ％のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約４～８ｗ／ｗ％の（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２）、約５～１２ｗ／ｗ％のセルロースアセテート、約０．８～１．２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水、
   （ｂ）約２～６ｗ／ｗ％のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約６～１０ｗ／ｗ％の（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２）、約５～１２ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．８～１．２ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水、
   （ｃ）約４～５ｗ／ｗ％のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約３～８ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約３～８ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約３～８ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．５～１．５ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水、又は
   （ｄ）約４～５ｗ／ｗ％のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約４～１５ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、約１～５ｗ／ｗ％のポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、約３～９ｗ／ｗ％のセルロースアセテートブチレート、約０．５～１．５ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、約０．０５～０．１ｗ／ｗ％のキサンタンガム及び水
   を含む経口液体医薬組成物から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
9. （ａ）２５℃及び６０％の相対湿度で２年間にわたる貯蔵後、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従うインビトロ溶解試験に供したとき、前記経口液体医薬組成物がｐＨ１．２でメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出をほぼ示さず、且つｐＨ７で約３～約８時間以内にほぼ全てのメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を示すようなインビトロ溶解プロファイルを示す、及び／又は
   （ｂ）２５℃及び６０％の相対湿度で２年間にわたる貯蔵後、前記経口液体医薬組成物中のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の元の量の３重量％未満である、前記経口液体医薬組成物中のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の分解物の量を示す、及び／又は
   （ｃ）２５℃及び６０％の相対湿度で２年間にわたる貯蔵後、元の量から３重量％以下だけ異なる、前記経口液体医薬組成物の前記微小粒子中に存在するメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の量を示す、
   請求項１～８のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
10. 水性液体担体中に懸濁されている複数の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬アミノサリチレート組成物を製造するプロセスであって、
    （ａ）セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び／又はメタクリル酸のコポリマー、並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される１つ以上を含む徐放性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に配合されたメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を調製することと、
    （ｂ）前記徐放性アミノサリチレート微小粒子上に、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される１つ以上の遅延放出ポリマーを含む腸溶遅延放出コーティングを提供して、前記複数の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることと、
    （ｃ）前記複数の遅延／徐放性アミノサリチレート微小粒子を、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される１つ以上のチキソトロープ剤、並びに、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーから選択される１つ以上の増粘剤、を含む水性液体担体中に懸濁させることと
    を含み、
    前記経口液体医薬組成物は、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて、７５０ｍＬのｐＨ１．２緩衝液の溶出溶媒中で２時間にわたり、続いてｐＨ７緩衝液中で１２時間にわたり、ＵＳＰ ＩＩ Ｐａｄｄｌｅに従うインビトロ溶解試験に供したとき、前記経口液体医薬組成物がｐＨ１．２でメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出をほぼ示さず、且つｐＨ７で３～８時間以内にほぼ全てのメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を示すようなインビトロ溶解プロファイルを示す、
    プロセス。
11. 炎症性腸疾患を治療するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。

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