JP7438113B2 - アミノサリチレートの経口液体医薬組成物 - Google Patents

アミノサリチレートの経口液体医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP7438113B2
JP7438113B2 JP2020536763A JP2020536763A JP7438113B2 JP 7438113 B2 JP7438113 B2 JP 7438113B2 JP 2020536763 A JP2020536763 A JP 2020536763A JP 2020536763 A JP2020536763 A JP 2020536763A JP 7438113 B2 JP7438113 B2 JP 7438113B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aminosalicylate
microparticles
methacrylic acid
liquid pharmaceutical
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020536763A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021509664A (ja
Inventor
アルフレッド チー イェー リャン
エリク エールンスペルガー
シャオホン シェン
Original Assignee
フェリング ベスローテン フェンノートシャップ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フェリング ベスローテン フェンノートシャップ filed Critical フェリング ベスローテン フェンノートシャップ
Publication of JP2021509664A publication Critical patent/JP2021509664A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7438113B2 publication Critical patent/JP7438113B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる2018年1月3日出願の米国仮特許出願第62/613,198号明細書に対する優先権を主張する。
メサラジンなどのアミノサリチレートを経口投与するための経口液体医薬組成物並びにこうした経口液体医薬組成物を製造する方法及びこれらを用いる治療方法が本明細書に記載される。
アミノサリチレートは、潰瘍性大腸炎及び軽度~中等度のクローン病などの炎症性腸疾患などの疾患を治療するために用いられる抗炎症薬である。アミノサリチレートの例としては、4-アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及びメサラジンが挙げられる。これらの疾患に対するアミノサリチレートの活性は、主に局所的であるため、典型的に、アミノサリチレートは、例えば、結腸又は小腸といった所望の活性部位にアミノサリチレートを送達させる投薬形態及び投与経路によって投与される。このため、アミノサリチレートは、目的の作用部位でアミノサリチレートを放出するように設計された時間依存性/pH非依存性放出機序(Pentasa(登録商標)など)及びpH依存性放出機序(Asacol(登録商標)又はDelzicol(登録商標)など)といった様々な放出機序を有する配合物を含む経口及び直腸配合物を含む様々な投薬形態で利用可能である。アミノサリチレートの他の投薬形態としては、Lialda(登録商標)、Dipentum(登録商標)、Colazal(登録商標)及びGiazo(登録商標)が挙げられる。現在利用可能なアミノサリチレートの経口投薬形態としては、錠剤、カプセル及びサッシェなどの固形投薬形態が挙げられる。このため、アミノサリチレートを経口投与するための液体医薬組成物に対する必要性が依然として存在する。
経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、遅延放出(delayed release)コーティングを備える複数の徐放性(extended release)アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物が本明細書で提供される。
セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び/又はメタクリル酸のコポリマー、エチルセルロースポリマー並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される徐放性ポリマーを含むマトリックスなどの徐放性マトリックス中に配合されたアミノサリチレートを含み得る徐放性アミノサリチレート微小粒子も提供される。
遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子も提供される。
いずれの実施形態でも、アミノサリチレートは、メサラジン、4-アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン又はこれらのいずれか1つ以上の薬学的に許容可能な塩の1つ以上を含み得る。一部の実施形態では、アミノサリチレートは、メサラジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
いずれの実施形態でも、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子のD×90粒径は、約100μm~約250μm又は≦250μm、≦200μm、≦150μm若しくは≦100μmであり得る。
いずれの実施形態でも、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、徐放性アミノサリチレート微小粒子の非コーティング重量に基づいて約30~60重量%又は約60重量%以下若しくは約55重量%以下、約50重量%以下、約45重量%以下、約40重量%以下、約35重量%以下、約30重量%以下から選択される量のアミノサリチレートを含み得る。
いずれの実施形態でも、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、徐放性ポリマーを含む溶液中にアミノサリチレートを分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスによって調製され得る。
いずれの実施形態でも、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー(Eudragit(登録商標)L100及び/又はEudragit(登録商標)S100など)、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー(Eudragit(登録商標)L30Dなど)、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー(Eudragit(登録商標)FS30Dなど)、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される1つ以上の遅延放出ポリマーを含むコーティングなどの腸溶コーティングであり得る。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される2つ以上の遅延放出ポリマーを含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーから選択される2つ以上の遅延放出ポリマーを含む。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、第1の遅延放出ポリマーと第2の遅延放出ポリマーとを10:90~90:10の比で含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1とポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2とを含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1とポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2とを1:1の比で含む。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、1つ以上の遅延放出ポリマーを含む第1の層と、1つ以上の遅延放出ポリマーを含む第2の層とからなる二重層として提供される。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマーを含む溶液中に徐放性アミノサリチレート微小粒子を分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて、外側遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスにより、徐放性アミノサリチレート微小粒子上に提供される。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、流動床コーティングを含むプロセスによって徐放性アミノサリチレート微小粒子上に提供される。特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、好適な溶媒中に1つ以上の遅延放出ポリマーを溶解して遅延放出ポリマー溶液を得ることと、流体床コーター内で徐放性アミノサリチレート微小粒子に遅延放出ポリマー溶液を噴霧コーティングして、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスにより、徐放性アミノサリチレート微小粒子上に提供される。
チキソトロープ剤及び増粘剤を含む水性液体担体組成物も提供される。いずれの実施形態でも、液体担体は、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーの1つ以上を含み得る。いずれの実施形態でも、チキソトロープ剤は、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの1つ以上であり得るか又はそれを含み得る。いずれの実施形態でも、増粘剤はキサンタンガムであり得るか又はそれを含み得る。
一部の実施形態では、チキソトロープ剤は、液体担体の全重量に基づいて液体担体の約0.05w/w%~約2w/w%(約0.1w/w%~約1.5w/w%など)を構成し得る。一部の実施形態では、増粘剤は、液体担体の全重量に基づいて液体担体の約0.01w/w%~約1w/w%又は約0.05w/w%~約0.15w/w%を構成し得る。
いずれの実施形態でも、液体担体は、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、pH調整剤、着色剤、香味剤から選択される1つ以上の成分を更に含み得る。いずれの実施形態でも、液体担体は、水を更に含む。
一部の実施形態では、液体担体は、チキソトロープ剤、増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、pH調整剤、着色剤、香味剤及び水を含み得る。一部の実施形態では、液体担体は、約1~2w/w%の微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロースナトリウム、約0.05~0.2w/w%のキサンタンガム、約0.01~0.03w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.04w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン、約0.1~0.3w/w%のバタースコッチ香味料及び水を含む。
一部の実施形態では、液体担体は、約1~2w/w%の微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロースナトリウム、約0.01~0.2w/w%のキサンタンガム、約0.01~0.04w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン及び水を含む。
一部の実施形態では、液体担体は、約1~2w/w%の微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロースナトリウム、約0.05~0.20w/w%のキサンタンガム、約0.05~0.25w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン及び水を含む。
いずれの実施形態でも、液体担体は、約4~約4.5のpHを有し得る。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~8w/w%のアミノサリチレート、約4~8w/w%の(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)、約5~12w/w%のセルロースアセテート、約0.8~1.2w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約2~6w/w%のアミノサリチレート、約6~10w/w%の(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)、約5~12w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.8~1.2w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~5w/w%のアミノサリチレート、約3~8w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約3~8w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約3~8w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~1.5w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~5w/w%のアミノサリチレート、約4~5w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約1~5w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約3~9w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~1.5w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
いずれの実施形態でも、経口液体医薬組成物は、約30~約60mL又は60mL以下、50mL以下、45mL以下、40mL以下、35mL以下若しくは30mL以下から選択される容量で2gのアミノサリチレートを含有する。
本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、経口液体医薬組成物は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、組成物がpH1.2でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~約8時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示し得る。
本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、組成物がpH1.2でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~約8時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示し得る。
本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、経口液体医薬組成物は、25℃及び60%の相対湿度で貯蔵されると少なくとも1年間又は少なくとも2年間にわたって安定であり得る。本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、経口液体医薬組成物は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、経口液体医薬組成物がpH1.2でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~約8時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示し得る。本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、組成物中のアミノサリチレート分解物の量は、組成物中のアミノサリチレートの元の量の3重量%未満であり得る。本明細書で説明されるいずれの実施形態によっても、25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、経口液体医薬組成物の微小粒子中に存在するアミノサリチレートの量は、元の量から3重量%以下だけ異なる。
また、本明細書で説明される経口液体医薬アミノサリチレート組成物を製造するプロセスであって、(a)複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を調製することと、(b)徐放性アミノサリチレート微小粒子上に外側遅延放出コーティングを提供して、複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることと、(c)複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を水性液体担体中に懸濁させることとを含むプロセスも提供される。
一部の実施形態では、工程(a)は、徐放性ポリマーを含む溶液中にアミノサリチレートを分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスなどの乳化溶媒蒸発プロセスを含む。
一部の実施形態では、工程(b)は、遅延放出ポリマーを含む溶液中に徐放性アミノサリチレート微小粒子を分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含むプロセスなどの乳化溶媒蒸発プロセスを含む。一部の実施形態では、工程(b)は、流動床コーティングプロセス、任意選択的に続いてオーブン硬化プロセスを含む。一部の実施形態では、方法は、工程(b)後で工程(c)前に遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を硬化させることを含む。
一部の実施形態では、プロセスは、工程(c)前に、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子をスクリーニングして、約100μm~約250μm又は≦250μm、≦200μm、≦150μm若しくは≦100μmのD×90粒径を有する遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を選択することと、選択された遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子上で工程(c)を実施することとを更に含む。
本明細書で説明される任意のプロセスによって製造される経口液体医薬組成物も提供される。
アミノサリチレートを、それを必要とする対象に投与する方法であって、本明細書で説明される任意の経口液体医薬組成物を対象に経口投与することを含む方法も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度~中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療する方法であって、本明細書で説明される任意の経口液体医薬組成物を対象に経口投与することを含む方法も提供される。
アミノサリチレートを、それを必要とする対象に経口投与するための薬剤を調製することにおけるアミノサリチレートの使用であって、薬剤は、本明細書で説明される任意の経口液体医薬組成物を含む、使用も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度~中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための薬剤を調製することにおけるアミノサリチレートの使用であって、薬剤は、本明細書で説明される任意の経口液体医薬組成物を含む、使用も提供される。
アミノサリチレートを、それを必要とする対象に経口投与するための、本明細書で説明される経口液体医薬組成物も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度~中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための、本明細書で説明される経口液体医薬組成物も提供される。
本明細書で説明される油中油型溶媒蒸発技術を用いた徐放性アミノサリチレート微小粒子の製造のフローチャートである。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術を用いた徐放性アミノサリチレート微小粒子の製造のフローチャートである。 本明細書で説明される油中油型溶媒蒸発技術を用いた遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子の製造のフローチャートである。 本明細書で説明される油中油型溶媒蒸発技術を用いて得られる遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術、続いて流動床コーティングを用いて得られる遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 本明細書で説明される経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 貯蔵後の、本明細書で説明される経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術を用いて得られる徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 Eudragit(登録商標)L100とEudragit(登録商標)S100との1:1混合物を含有する遅延放出コーティングを有する遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延/徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していたか又は硬化していなかったかのいずれかであった。 Eudragit(登録商標)L100層(80%増量)及びEudragit(登録商標)S100層(20%増量)からなる遅延放出二重層コーティングを備える遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延/徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していたか又は硬化していなかったかのいずれかであった。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術を用いて得られる徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 Eudragit(登録商標)L100とEudragit(登録商標)S100との1:1混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延/徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していたか又は硬化していなかったかのいずれかであった。 本明細書で説明される水中油型溶媒蒸発技術を用いて得られる徐放性アミノサリチレート微小粒子のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示である。 Eudragit(登録商標)L100とEudragit(登録商標)S100との1:1混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延/徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していたか又は硬化していなかったかのいずれかであった。 Eudragit(登録商標)L100とEudragit(登録商標)S100との1:1混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物の、40℃及び75%RHで貯蔵する前後のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延/徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していた。 Eudragit(登録商標)L100とEudragit(登録商標)S100との1:1混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物の、30℃及び65%RHで貯蔵する前後のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延/徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していた。 Eudragit(登録商標)L100とEudragit(登録商標)S100との1:1混合物を含有する遅延放出コーティングを備える遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物の、25℃及び60%RHで貯蔵する前後のインビトロ溶解プロファイルのグラフ表示であり、ここで、遅延/徐放性微小粒子は、液体懸濁液中に配合する前に硬化していた。
アミノサリチレートを経口投与するための経口液体医薬組成物、こうした経口液体医薬組成物を製造する方法及びこれらを用いるための治療方法が本明細書に記載される。一部の実施形態によれば、経口液体医薬組成物は、治療効果を達成するために十分な期間にわたりアミノサリチレートを遠位回腸及び/又は結腸などの下部消化管に送達する。特定の実施形態によれば、経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物が提供される。
徐放性マトリックス中に配合されたアミノサリチレートと、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子と、チキソトロープ剤及び増粘剤を含む水性液体担体組成物とを含み得る徐放性アミノサリチレート微小粒子も本明細書で説明される。
定義
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されない限り、本開示が関連する医薬配合物の技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が引用される。当業者に既知の好適な材料及び/又は方法が、本開示を実施する上で使用され得る。しかしながら、特定の材料及び方法が説明される。以下の発明の詳細な説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、別段の注記がない限り、商業的供給源から入手可能である。
本明細書で使用するとき、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その」は、単数形のみを示すと明確な定めのない限り、単数形及び複数形の両方を示す。
本明細書で使用するとき、用語「約」は、数又は範囲が用いられる文脈に応じて当業者に理解されるように、数又は範囲が明記された厳密な数又は範囲に限定されず、列挙された数又は範囲の前後の値を包含することを意味する。文脈又は当該技術分野の慣例から別段明らかでない限り、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス10%までを意味する。
本明細書で使用するとき、「対象」とは、ヒトを含む任意の哺乳類を指す。例えば、対象は、メサラジンを用いて診断、治療若しくは予防され得る疾患を患っているか若しくはそれを発症する危険性がある場合があるか、又は他の目的でメサラジンを摂取している場合がある。
本明細書で使用するとき、用語「投与する」、「投与」又は「投与すること」は、(1)医療従事者若しくはその委任代理人又はその監督下のいずれかによるなどして提供、付与、投薬及び/又は処方すること、並びに(2)医療従事者又は対象などにより、注入、摂取又は消費することを指す。
本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、病気又は疾患が「治療」又は「治癒」されたと見なされるか否かに関わらず、且つ全ての症状が解消されたか否かに関わらず、病気若しくは疾患又はその1つ以上の症状を軽減、緩和又は改善させることを含む。この用語は、病気若しくは疾患又はその1つ以上の症状の進行を弱めるか又は防ぐこと、病気若しくは疾患又はその1つ以上の症状の発症機序を阻害するか又は防ぐこと並びに任意の治療的及び/又は予防的効果を達成することも含む。
本明細書で使用するとき、語句「治療有効量」とは、そのためにこうした治療を必要とする対象において薬物が投与される、特定の薬理作用を提供する用量を指す。治療有効量は、たとえこうした用量が当業者によって治療有効量であると見なされる場合でも、本明細書で説明される疾患の治療に常に有効であるわけではないことが強調される。便宜上でのみ、成人ヒト対象に関連する例示的な用量及び治療有効量を以下で提供する。特定の対象及び/又は疾患/病気を治療する必要に応じて、当業者は、標準的技法に従ってこうした量を調節することができる。
上述したように、特定の実施形態によれば、経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物が提供される。特定の態様及び特定の実施形態を以下でより詳細に論じる。
アミノサリチレート
上述したように、アミノサリチレート(又は薬学的に許容可能な塩若しくはそのエステル)を含む組成物が本明細書で説明される。アミノサリチレートとしては、4-アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及び/又はメサラジン並びにそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な塩及びエステルが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で使用するとき、用語「アミノサリチレート」は、4-アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及び/又はメサラジン並びにそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な塩及びエステルを含むが、これらに限定されない。
メサラジンは、5-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸、5-ASA及びメサラミンとしても知られている。メサラジンは、分子式C77NO3及び分子量153.14を有する。これは、CAS登録番号89-57-6及びEinecs201-919-1として登録されている。
4-アミノサリチル酸は、パラ-アミノサリチル酸、p-アミノサリチル酸、PAS及び4-ASAとしても知られており、化学名4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸、分子式C77NO3及び分子量153.14を有する。これは、CAS登録番号65-49-6及びEinecs200-615-5として登録されている。
バルサラジドは、化学名(E)-5-([4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)フェニル]ジアゼニル)-2-ヒドロキシ安息香酸)を有し、分子式C171536及び分子量357.32を有する。これは、CAS登録番号80573-04-2及びEinecs617-116-8として登録されている。
オルサラジンは、化学名5-[(2Z)-2-(3-カルボキシ-4-オキソシクロヘキサ-2,5-ジエン-1-イリデン)ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ安息香酸及び3,3’-アゾビス(6-ヒドロキベンゾエート)サリチル酸を有し、分子式C141026及び分子量302.24を有する。これは、CAS登録番号15722-48-2及びEinecs605-089-5として登録されている。
スルファサラジンは、化学名2-ヒドロキシ-5-[(E)-2-{4-[(ピリジン-2-イル)スルファモイル]フェニル}ジアゼン-1-イル]安息香酸)を有し、分子式C181445S及び分子量398.39を有する。これは、CAS登録番号599-79-1及びEinecs209-974-3として登録されている。
本明細書で使用するとき、一般名称(例えば、4-ASA、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及び/又はメサラジン)は、薬学的に許容可能な塩及びエステルを含む一方、化学名(例えば5-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸)の使用は、その化合物自体を指し、その薬学的に許容可能な塩及びエステルとは区別される。
特定の実施形態では、アミノサリチレートは、4-アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン又はメサラジンを含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、メサラジンを含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、4-アミノサリチル酸を含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、バルサラジドを含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、オルサラジンを含む。特定の実施形態では、アミノサリチレートは、スルファサラジンを含む。
例示的な薬学的に許容可能な塩としては、塩酸塩などの酸付加塩が挙げられる。ナトリウム塩及びカルシウム塩などの任意の薬学的に許容可能な塩を用いることができる。他の非限定的な例示的塩としては、カルボン酸基、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩で形成された塩が挙げられる。薬学的に許容可能なエステルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル及びステアリルなどを含む直鎖又は分岐鎖C1~C18アルキルエステル;ビニル、アリル、ウンデセニル、オレイル、リノレニルなどを含む直鎖又は分岐鎖C2~C18アルケニルエステル;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを含むC3~C8シクロアルキルエステル;フェニル、トルオイル、キシリル、ナフチル、などを含むアリールエステル;メンチルなどを含む脂環式エステル;又はベンジル、フェネチルなどを含むアラルキルエステルが挙げられる。
本明細書で説明される組成物としては、治療有効量のアミノサリチレートが挙げられ得る。治療有効量は、使用される特定のアミノサリチレート、治療対象、治療条件、所望される効果並びに意図される組成物及び生成物の治療効果の期間に依存し得る。一部の実施形態では、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、約30~約60mL又は60mL以下、50mL以下、45mL以下、40mL以下、35mL以下若しくは30mL以下から選択される容量で2gのアミノサリチレートを含有するように配合される。
炎症性腸疾患を治療するための経口投与されるメサラジンの治療有効量は、成人のヒト対象の場合に一般に約2~約6g/日であり、任意選択的に2~4回の用量に分割して投与される(例えば、約4gを1日1回、約2gを1日2回、約1gを1日4回など)。例えば、直腸炎型を超える任意の病気範囲の進行中の潰瘍性大腸炎を患う患者に対するメサラジンの治療用量は、直腸療法と併用して又は併用せずに、典型的には1日に約2.4~約4.8g/日を含む約2~約5g/日である。一部の実施形態では、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、約30~約60mL又は60mL以下、50mL以下、45mL以下、40mL以下、35mL以下若しくは30mL以下から選択される容量で2gのメサラジンを含有するように配合される。小児の対象の場合、用量は、必要に応じて調整され得る。
徐放性アミノサリチレート微小粒子
徐放性アミノサリチレート微小粒子は、徐放性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に配合されたアミノサリチレートを含み得る。この目的に適した徐放性ポリマーは、当該技術分野で既知であり、生理学的pHにわたり(例えばpH1~7.5にわたり)実質的に均一な溶解度プロファイルを有する疎水性ポリマーを含む。この目的に用いられる典型的な徐放性ポリマーとしては、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレートなどのセルロースエーテル類;ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸エステル、メタクリル及びアクリレートポリマー(pH依存型)などのポリビニルエステル類;メタクリル酸エステル中性ポリマー、ポリビニルアルコール-無水マレイン酸コポリマーなど;エチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー;アミノアルキルメタクリレートコポリマー;並びにこれらの混合物などの疎水性ポリマーが挙げられる。特定の実施形態では、好適な徐放性ポリマーとしては、Eudragit(登録商標)RL及びEudragit(登録商標)RSを含むEudragit(登録商標)の商標でEvonik Industriesにより市販されるものが挙げられ、これらは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートと低含有量のメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、四級アンモニウム基が塩として存在してポリマーを浸透性にする。特定の実施形態では、徐放性ポリマーは、セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び/又はメタクリル酸のコポリマー、エチルセルロースポリマー並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される1つ以上である。例示的なセルロースアセテートポリマーは、セルロースアセテート及びセルロースアセテートブチレートである。
非コーティング徐放性アミノサリチレート微小粒子は、徐放性微小粒子の非コーティング重量に基づいて約30重量%~約60重量%又は約60重量%以下、約55重量%以下、約50重量%以下、約45重量%以下、約40重量%以下、約35重量%以下、約30重量%以下の量のアミノサリチレートを含み得る。
特定の実施形態では、徐放性微小粒子のアミノサリチレートは、メサラジンであり、徐放性微小粒子の非コーティング重量に基づいて、50重量%を含む35重量%~55重量%を含む約30重量%~約60重量%の量で存在する。
徐放性アミノサリチレート微小粒子は、以下で説明するプロセスによって製造することができる。一部の実施形態では、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、以下で説明するように遅延放出コーティングを備えた後、≦200μm、≦150μm又は≦100μmを含む約100μm~約200μmなどの≦200μmのD×90粒径を有するように寸法決めされる。例えば、一部の実施形態では、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、≦150μm及び≦100μmを含む約50μm~約150μmなどの≦150μmのD×90粒径を有する。
遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子は、遅延放出コーティングを備え得る。このようなコーティングされた徐放性アミノサリチレート微小粒子は、本明細書では、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子とも称される。
特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、腸溶コーティング、例えばその溶解度がpHと共に変化するコーティングであり、下部消化管などの作用の標的部位に関連するpH、例えば約7以上のpHを含む約5.5以上のpHで溶解するように設計されている。
腸溶コーティングのための好適な遅延放出ポリマーは、当該技術分野で既知であり、これとしては、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース及びセラックが挙げられる。市販の腸溶性ポリマーとしては、Eudragit(登録商標)L(ポリ(メタクリル酸,メチルメタクリレート)1:1)及びEudragit(登録商標)S(ポリ(メタクリル酸,メチルメタクリレート)1:2)を含む、Eudragit(登録商標)の商標でEvonik Industriesにより市販されるものが挙げられる。例えば、Eudragit(登録商標)L30D-55(ポリ(メタクリル酸-co-エチルアクリレート)1:1)及びEudragit(登録商標)L-100-55(ポリ(メタクリル酸-co-エチルアクリレート)1:1)は、pH5.5超で溶解すると報告されており、Eudragit(登録商標)L100(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1)及びEudragit(登録商標)L12.5(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1)は、pH6.0超で溶解すると報告されており、Eudragit(登録商標)S100(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)、Eudragit(登録商標)S12.5(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)及びEudragit(登録商標)FS30D(ポリ(メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸)7:3:1)は、pH7.0超で溶解すると報告されている。別の市販の腸溶性ポリマーは、信越化学工業株式会社によりAQOAT(登録商標)(ヒプロメロースアセテートサクシネート)として販売されている。
pH依存型の腸溶コーティングとしては、単一の腸溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーの混合物が挙げられ得る。遅延放出コーティング中の腸溶性ポリマーの相対量及び微小粒子上に提供されるコーティングの厚さは、例えば、胃腸管の目的の部位における目的のpHでの放出を達成するように独立して選択され得る。例えば、ポリマーは、相対量で選択され且つ組み合わせられて、標的pH、例えば約5.5のpH又は約7若しくはそれを超えるpHでの溶解を達成するような厚さで提供することが可能である。
遅延放出コーティングとしては、上記で論じた腸溶性ポリマーの任意の1つ以上を含む単一の遅延放出ポリマー又は遅延放出ポリマーの混合物が挙げられ得る。遅延放出コーティング中の遅延放出ポリマーの正体及び相対量並びに微小粒子上に提供されるコーティングの厚さは、目的のpHでの放出を達成するか、又は安定性などの他の所望される特性を達成するように独立して選択され得る。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、非コーティング微小粒子の重量に基づいて約100%の増量を含む約75%~約125%の増量で適用される。
特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー(Eudragit(登録商標)L100及び/又はEudragit(登録商標)S100など)、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー(Eudragit(登録商標)L30Dなど)、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー(Eudragit(登録商標)FS30Dなど)、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される1つ以上の遅延放出ポリマーを含む。
特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー(Eudragit(登録商標)L100及びEudragit(登録商標)S100など)、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー(Eudragit(登録商標)L30Dなど)、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー(Eudragit(登録商標)FS30Dなど)、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される2つ以上などの2つ以上の遅延放出ポリマーを含む。上述したように、それぞれの相対量は、特定の特性を達成するように選択することができる。例えば、2つのポリマーが用いられる場合、これらは、約1:99~約99:1、約5:95~約95:5、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約25:75~約75:25、約33.3:66.7~約66.7:33.3、約40:60~約60:40又は約1:1の範囲の相対量で用いられ得る。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、いずれもメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー(Eudragit(登録商標)L100及びEudragit(登録商標)S100など)から選択される第1の遅延放出ポリマー及び第2の遅延放出ポリマーを含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1(Eudragit(登録商標)L100など)とポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2(Eudragit(登録商標)S100など)とを含む。上述したように、それぞれの相対量は、特定の特性を達成するように選択することができる。例えば、第1及び第2の遅延放出ポリマーは、約1:99~約99:1、約5:95~約95:5、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約25:75~約75:25、約33.3:66.7~約66.7:33.3、約40:60~約60:40又は約1:1の範囲の相対量で用いられる。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1(Eudragit(登録商標)L100など)とポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2(Eudragit(登録商標)S100など)とを約1:1の比で含む。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1(Eudragit(登録商標)L100など)とポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2(Eudragit(登録商標)S100など)とを、2つのポリマーの合計重量に基づいて約80%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1(Eudragit(登録商標)L100など)と20%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2(Eudragit(登録商標)S100など)となど、約20:80~約80:20の比で含む。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、上記で論じた1つ以上の遅延放出ポリマーを含み得る単一のコーティング層として提供される。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、それぞれが上記で論じた1つ以上の遅延放出ポリマーを含み得、またそれぞれが所望の特性を達成するように選択されたコーティング厚さ(又は%増量)で適用され得る、2若しくは3つ又はそれを超えるコーティング層などの複数のコーティング層として提供される。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、第1の層が第1の遅延放出ポリマーを含み、第2の層が第2の遅延放出ポリマーを含む二重層コーティングである。一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、第1の層が第1の遅延放出ポリマーを含み、第2の層が第2の遅延放出ポリマーを含み、いずれもメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー(Eudragit(登録商標)L100及びEudragit(登録商標)S100など)から選択される、二重層コーティングである。一部の実施形態では、第1の遅延放出ポリマーは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1(Eudragit(登録商標)L100など)を含むか又はそれであり、第2のポリマーは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2(Eudragit(登録商標)S100など)を含むか又はそれである。上述したように、それぞれの相対量は、特定の特性を達成するように選択することができる。例えば、第1及び第2の層は、約1:99~約99:1、約5:95~約95:5、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約25:75~約75:25、約33.3:66.7~約66.7:33.3、約40:60~約60:40又は約1:1の範囲の相対量で適用され得る。
一部の実施形態では、第1の遅延放出層は、徐放性微小粒子に対して約80%の増量で適用されたポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1(Eudragit(登録商標)L100など)を含むか又はそれからなり、第2の層は、徐放性微小粒子に対して約20%の増量で適用されたポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2(Eudragit(登録商標)S100など)を含むか又はそれからなる。一部の実施形態では、第1の遅延放出層は、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1(Eudragit(登録商標)L100など)を含むか又はそれからなり、第2の層は、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2(Eudragit(登録商標)S100など)を含むか又はそれからなり、ここで、2つの層は、約1:1の比で適用される。
本明細書で説明されるいずれのコーティングも、粘着防止剤及び/又は可塑剤を更に含み得る。この目的に使用される典型的な粘着防止剤としては、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びステアリン酸カルシウムの1つ以上が挙げられる。特定の実施形態では、コーティングは、タルクを含む。この目的に使用される典型的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル及びフマル酸ステアリルナトリウムの1つ以上などの非水溶性可塑剤が挙げられる。一部の実施形態では、コーティングは、セバシン酸ジブチル又はクエン酸アセチルトリブチルなどの可塑剤を含む。
特定の実施形態では、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子(すなわち遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子)は、≦250μm、≦200μm、≦150μm又は≦100μmを含む約100μm~約250μmなどの≦250μmのD×90粒径を有する。
一部の実施形態では、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子がpH1.2でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~約8時間以内又は約3~約7時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示す。本明細書で使用するとき、「ほぼ全て」のアミノサリチレートの放出とは、少なくとも75重量%、少なくとも80重量%、少なくとも85重量%、少なくとも90重量%、少なくとも95重量%又は100重量%の放出を指す。
液体担体
上述したように、本明細書で説明される経口液体医薬組成物では、微小粒子は、水性液体担体中に懸濁されている。本明細書で説明される液体担体は、他の活性剤を含む微小粒子などの他の粒子を配合するために用いることができる。
本明細書で説明される水性液体担体は、典型的にはチキソトロープ剤及び増粘剤を含む。好適なチキソトロープ剤は、当該技術分野で既知であり、FMC BioPolymerによりAvicel(登録商標)のブランドで販売されているもの、例えばAvicel(登録商標)RC591などの微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロースナトリウム生成物を含む。好適な増粘剤は、当該技術分野で既知であり、これとしては、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーが挙げられる。
チキソトロープ剤及び増粘剤の正体及び量は、液体担体の所望の粘度、流動度及びチキソトロープ性を達成するように独立して選択及び調節することができる。例えば、成分は、液体担体が懸濁液の注入性を維持しながらも保存期間にわたり粒子状物質を懸濁させるのに十分な粘度を示すように選択することができる。一部の実施形態では、成分は、液体担体が、粒子状物質を均一に懸濁させるのに十分な粘度を示し、その結果、組成物が容器内にあるとき、容器の上部と底部とで組成物の粒子濃度に<50%、<40%、<30%、<20%又は<10%の差異が存在するように選択される。
特定の実施形態では、チキソトロープ剤は、Avicel(登録商標)RC591などの微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロースナトリウム生成物であるか又はそれを含む。特定の実施形態では、増粘剤は、キサンタンガムであるか又はそれを含む。
特定の実施形態では、チキソトロープ剤は、液体担体の全重量に基づいて約0.05w/w%~約2w/w%又は約0.1w/w%~約1.5w/w%を構成する。
特定の実施形態では、増粘剤は、液体担体の全重量に基づいて液体担体の約0.01w/w%~約1w/w%又は約0.05w/w%~約0.15w/w%を構成し得る。
液体担体は、チキソトロープ剤及び増粘剤の他にも、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、pH調整剤、着色剤、香味剤及び水などの他の成分を更に含み得る。
酸化防止剤の非限定例としては、グルタチオン、キノリン、ポリフェノール、カロチノイド、メタ重亜硫酸ナトリウム、コハク酸トコフェロール、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、フラボノイド及びビタミンC源が挙げられる。ビタミンC源の非限定例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート;L-アスコルビン酸ジパルミテート、L-アスコルビン酸-2-硫酸ナトリウム;アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム又はアスコルビン酸カルシウムなどのアスコルビン酸塩;及びこれらの混合物が挙げられ得る。特定の実施形態では、酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムであるか又はそれを含む。
キレート剤の非限定例としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)及びクエン酸、その水和物、その塩及びその塩の水和物が挙げられる。こうしたキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物及びクエン酸一水和物が挙げられる。必要に応じて、キレート剤の様々な組み合わせを用いることができる。特定の実施形態では、キレート剤は、EDTA二ナトリウムであるか又はそれを含む。
防腐剤の非限定例としては、C12~C15安息香酸アルキル、アルキルp-ヒドロキシ安息香酸、アロエベラ抽出物、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、C9~C15アルコールの安息香酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒマシ油、セチルアルコール、クロロクレゾール、クエン酸、カカオバター、ヤシ油、ジアゾリジニル尿素、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルポリシロキサン、DMDMヒダントイン、エタノール、脂肪酸、脂肪族アルコール、ヘキサデシルアルコール、ヒドロキシ安息香酸エステル、ヨードプロピニルブチルカルバメート、イソ-ノナン酸イソノニル、ホホバ油、ラノリン油、メチルパラベン、鉱油、オレイン酸、オリーブ油、ポリエーテル、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、ポリオキシプロピレンセチルエーテル、ソルビン酸カリウム、シリコーン油、プロピオン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸二ナトリウム、ソルビン酸、ステアリン脂肪酸、ビタミンE、酢酸ビタミンE並びにこれらの誘導体、エステル、塩及び混合物が挙げられる。特定の実施形態では、防腐剤は、安息香酸ナトリウムであるか又はそれを含む。
甘味剤の非限定例としては、レバウディオサイドA、レバウディオサイドB、レバウディオサイドC、レバウディオサイドD、レバウディオサイドE、レバウディオサイドF、ズルコシドA、ズルコシドB、ルブソシド、ステビア、ステビオシド、モグロサイドIV、モグロサイドV、羅漢果甘味剤、シアメノシド、モナチン及びその塩(モナチンSS、RR、RS、SR)、クルクリン、グリシルリジン酸及びその塩、タウマチン、モネリン、マビンリン、ブラゼイン、ヘルナンダルシン(hernandulcin)、フィロズルチン、グリシフィリン、フロリジン、トリロバチン、バイユノシド、オスラジン、ポリポドシドA、プテロカリオシドA、プテロカリオシドB、ムクロジオシド、フロミソシドI、ペリアンドリンI、アブルソシドA、シクロカリオシドI、スクラロース、アセスルファムカリウム及び他の塩、アスパルテーム、アリターム、サッカリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、チクロ、ネオテーム、N-[N-[3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロピル]-L-α-アスパルチル]-L-フェニルアラニン1-メチルエステル、N-[N-[3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-3-メチルブチル]-L-α-アスパルチル]-L-フェニルアラニン1-メチルエステル、N-[N-[3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロピル]-L-α-アスパルチル]-L-フェニルアラニン1-メチルエステル並びにこれらの塩及び組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、甘味料は、スクラロースであるか又はそれを含む。
pH調整剤の非限定例としては、酢酸緩衝液、安息香酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ジイソプロピルアミン緩衝液、塩酸、乳酸緩衝液、過塩素酸、リン酸緩衝液、酒石酸、プロピオン酸緩衝液、クエン酸及びこれらの混合物などの酸性化剤が挙げられる。典型的には、pH調整剤は、約4~4.5のpHを緩衝化するのに有用である。特定の実施形態では、pH調整剤は、クエン酸であるか又はそれを含む。
着色剤の非限定例としては、FD&C青色1号アルミニウムレーキ、FD&C青色2号、他のFD&C青色、二酸化チタン、酸化鉄及び/又はそれらの組み合わせなどの市販の顔料が挙げられる。特定の実施形態では、着色剤は、二酸化チタンであるか又はそれを含む。
香味剤の非限定例としては、しょう果香味料、ルートビア香味料、乳脂香味料、チョコレート香味料、ペパーミント香味料、スペアミント香味料、バタースコッチ香味料及び冬緑油香味料並びにこれらの組み合わせが挙げられる。好適なしょう果香味剤としては、ブラックチェリー、ストロベリー、サクランボ、ブルーベリー、ラズベリーなどが挙げられる。特定の実施形態では、香味剤は、バタースコッチ香味料であるか又はそれを含む。
特定の実施形態では、液体担体は、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素又はカーボポールを含む。
一部の実施形態では、液体担体は、チキソトロープ剤、増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、pH調整剤、着色剤、香味剤及び水を含み得る。
一部の実施形態では、液体担体は、チキソトロープ剤、増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、甘味剤、pH調整剤、着色剤及び水を含むか又はそれらからなり得る。
いずれの実施形態でも、液体担体は、約4~約4.5のpHを有し得る。
特定の実施形態では、液体担体は、約1~2w/w%の微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロースナトリウム(Avicel(登録商標)RC591など)、約0.05~0.2w/w%のキサンタンガム、約0.01~0.04w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン、任意選択的に約0.1~0.3w/w%のバタースコッチ香味料及び水を含む。
特定の実施形態では、液体担体は、約1~2w/w%の微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロースナトリウム(Avicel(登録商標)RC591など)、約0.01~0.2w/w%のキサンタンガム、約0.01~0.04w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン及び水を含む。
特定の実施形態では、液体担体は、約1~2w/w%の微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロースナトリウム(Avicel(登録商標)RC591など)、約0.05~0.20w/w%のキサンタンガム、約0.05~0.25w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン及び水を含む。
経口液体医薬組成物
上述したように、特定の実施形態によれば、経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子(「遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子」とも称される)を含む経口液体医薬組成物が提供される。遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、上記の説明に従う任意の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子であり得る。水性液体担体は、上記の説明に従う任意の水性液体担体であり得る。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物のpHは、5未満、約4~約5、約4~約4.5、4~4.5、約4、約4.5、4又は5を含む約5未満である。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物のpHは、徐放性アミノサリチレート微小粒子上に提供された任意のpH依存型遅延放出コーティングがそのpHでは実質的に不溶性となるように選択及び制御される。例えば、徐放性アミノサリチレート微小粒子が、約5以下のpHで実質的に不溶性となるpH依存型遅延放出コーティングを備える場合、経口液体医薬組成物のpHは、5未満、約4~約4.5、4~4.5、約4、約4.5、4又は5を含む約5以下となるように選択及び制御され得る。
特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約30~60mL若しくは60mL以下、55mL以下、50mL以下、45mL以下、40mL以下、35mL以下又は60mL、55mL、50mL、45mL、40mL、35mL、30mL若しくは25mLなどの30mL以下の容量で2gのアミノサリチレートを提供するように配合される。
特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約30~60mL又は60mL以下、55mL以下、50mL以下、45mL以下、40mL以下、35mL以下又は60mL、55mL、50mL、45mL、40mL、35mL、30mL若しくは25mLなどの30mL以下の容量で2gのメサラジンを提供するように配合される。
特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~8w/w%のアミノサリチレート、約4~8w/w%の(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)、約5~12w/w%のセルロースアセテート、約0.8~1.2w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約2~6w/w%のアミノサリチレート、約6~10w/w%の(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)、約5~12w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.8~1.2w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約2~6w/w%のアミノサリチレート、約1~10w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約1~10w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約1~10w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~2w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.2w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~5w/w%のアミノサリチレート、約3.0~8.0w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約3~8w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約3~8w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~1.5w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~5w/w%のアミノサリチレート、約4~15w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約1~5w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約3~9w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~1.5w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~5w/w%のアミノサリチレート、約3w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約3w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約3.5w/w%のセルロースアセテートブチレート、約1w/w%の微結晶セルロース、約0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~5w/w%のアミノサリチレート、約4w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約4w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約4w/w%のセルロースアセテートブチレート、約1w/w%の微結晶セルロース、約0.1w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~5w/w%のアミノサリチレート、約8w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約8w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約8w/w%のセルロースアセテートブチレート、約1w/w%の微結晶セルロース、約0.05w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~5w/w%のアミノサリチレート、約2~15w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約0.5~5w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約2~10w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~1.5w/w%の微結晶セルロース、約0.01~0.15w/w%のキサンタンガム及び水を含む。他の特定の実施形態では、経口液体医薬組成物は、約4~5w/w%のアミノサリチレート、約5~13w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約1~3w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約4~8w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.9~1.1w/w%の微結晶セルロース、約0.07~0.09w/w%のキサンタンガム及び水を含む。
一部の実施形態では、経口液体医薬組成物は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、組成物がpH1.2でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~約8時間以内又は約3~約7時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示す。本明細書で使用するとき、「ほぼ全て」のアミノサリチレートの放出とは、少なくとも75重量%、少なくとも80重量%、少なくとも85重量%、少なくとも90重量%、少なくとも95重量%又は100重量%の放出を指す。
一部の実施形態では、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、25℃及び60%の相対湿度で貯蔵されると少なくとも1年間又は少なくとも2年間にわたって安定である。
一部の実施形態では、25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、経口液体医薬組成物がpH1.2でアミノサリチレートの放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~8時間以内にほぼ全てのアミノサリチレートを放出するようなインビトロ溶解プロファイルを示す。本明細書で使用するとき、「ほぼ全て」のアミノサリチレートの放出とは、少なくとも75重量%、少なくとも80重量%、少なくとも85重量%、少なくとも90重量%、少なくとも95重量%又は100重量%の放出を指す。
一部の実施形態では、25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、経口液体医薬組成物中のアミノサリチレート分解物の量は、組成物中のアミノサリチレートの元の量の3重量%未満である。一部の実施形態では、25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、経口液体医薬組成物の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子中に存在するアミノサリチレートの量は、元の量から3重量%以下だけ異なる。
製造方法
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子、液体担体及び経口液体医薬組成物を製造するプロセスも本明細書で提供される。
一般に、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、乳化溶媒蒸発プロセスによって調製することができる。薬剤含有粒子を製造するための乳化溶媒蒸発プロセスは、当該技術分野で既知であるが、本明細書で説明される微小粒子に関して又は高比率の本明細書で説明されるアミノサリチレートを含有する微小粒子に関して、これまで説明されてこなかった。
特定の実施形態では、乳化溶媒蒸発プロセスは、徐放性ポリマーを含む溶液中にアミノサリチレートを分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて、徐放性ポリマーを含むマトリックス中にアミノサリチレートを含む複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含む。
特定の実施形態では、徐放性ポリマーは、上記で説明された徐放性ポリマーの任意の1つ以上であり、アセトニトリル及び/又はジクロロメタンなどの任意の好適な溶媒を含む溶液中で調製される。
特定の実施形態では、非混和性の溶媒としては、流動パラフィン及び水並びに界面活性剤など、乳化溶媒蒸発中の油相に典型的に用いられる成分が挙げられる。他の特定の実施形態では、非混和性の溶媒は、水性の性質であり、ポリビニルアルコール(例えば、ポリビニルアルコール4-88)及び水を含む。
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造するのに有用な乳化溶媒蒸発プロセスの他の詳細を以下の実施例で例示する。
一部の実施形態では、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、以下で説明するように遅延放出コーティングを備えた後、≦250μm、≦200μm、≦150μm及び≦100μmを含む約100μm~約250μmなどの≦250μmのD×90粒径を有するような寸法を有する。例えば、一部の実施形態では、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、≦150μm及び≦100μmを含む約50μm~約150μmなどの≦150μmのD×90粒径を有する。
上述したように、徐放性アミノサリチレート微小粒子は、遅延放出コーティングを備え得る。遅延放出コーティングは、乳化溶媒蒸発プロセス又は流動床コーティングプロセスを含む任意の好適なプロセスによって提供され得る。
特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマーを含む溶液中に徐放性アミノサリチレート微小粒子を分散させて分散相を得ることと、非混和性の溶媒中に分散相を乳化させることと、分散相から溶媒を蒸発させて、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含む乳化溶媒蒸発プロセスを用いて提供される。
特定の実施形態では、遅延放出ポリマーは、上記で説明された遅延放出ポリマーの任意の1つ以上であり、エタノールなどの任意の好適な溶媒を含む溶液中で調製される。
特定の実施形態では、非混和性の溶媒としては、流動パラフィン及び界面活性剤など、乳化溶媒蒸発中で油相に典型的に用いられる成分が挙げられる。
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供するのに有用な乳化溶媒蒸発プロセスの他の詳細を以下の実施例で例示する。
他の特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、流動床コーティングプロセスを用いて提供される。流動床コーティングプロセスは、pH依存型放出の目標レベルを達成するのに効果的なコーティング増量を提供するように制御され得る。例えば、より高いコーティング増量は、一般に、コーティングが可溶性となるpH未満のpHでの放出に対するより高い抵抗性を伴う。例えば、1つ以上の遅延放出ポリマーは、溶液に溶解させ、流体床コーター内で徐放性アミノサリチレート微小粒子に噴霧コーティングすることができる。更に又は代わりに、上記で説明したように、一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、2つ以上の層として提供され、そのそれぞれが逐次的に適用され、任意選択的に次の層が適用される前に層を乾燥させる。
特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、好適な溶媒中に1つ以上の遅延放出ポリマーを溶解して遅延放出ポリマー溶液を得ることと、流体床コーター内で徐放性アミノサリチレート微小粒子に遅延放出ポリマー溶液を噴霧コーティングして、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることとを含む流動床コーティングプロセスを用いて提供される。一部の実施形態では、好適な溶媒は、アセトン、エタノール、水又はこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、粘着防止剤及び/又は可塑剤が遅延放出ポリマー溶液に添加される。一部の実施形態では、粘着防止剤は、タルクである。一部の実施形態では、可塑剤は、セバシン酸ジブチルである。一部の実施形態では、二重層遅延放出コーティングを提供するために、1つ以上の遅延放出ポリマーを含む第2の遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマーでコーティングされた微小粒子に適用される。
任意選択的に、液体担体中に配合される前などに、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を得るために、遅延放出ポリマーでコーティングされた微小粒子をオーブン内などで硬化させ得る。一部の実施形態では、硬化は、オーブン内で達成される。一部の実施形態では、硬化温度は、約50℃~約100℃などの約30℃~約150℃である。一部の実施形態では、硬化時間は、約16時間~約24時間などの約6時間~約48時間である。一部の実施形態では、硬化は、約50%RH~約75%RHの相対湿度で達成される。一部の実施形態では、コーティングされた微小粒子は、100℃のオーブン内で16時間かけて硬化される。一部の実施形態では、コーティングされた微小粒子は、50℃/75%RHのオーブン内で24時間かけて硬化される。一部の実施形態では、硬化によって遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子の安定性が改善される。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子は、上述したように、≦250μmのD×90粒径を有する。すなわち、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、約100μm~約250μm又は≦250μm、≦200μm、≦150μm若しくは≦100μmのD×90粒径を有する。
一般に、本明細書で説明される水性液体担体は、成分を任意の好適な順序で組み合わせ、混合及び/又はブレンドすることによって調製され得る。特定の実施形態では、チキソトロープ剤及び増粘剤は、攪拌下で水に添加されて均質化され、続いて他の成分が攪拌下で添加される。他の実施形態では、チキソトロープ剤が攪拌下で水に添加されて均質化され、続いて増粘剤が混合されて均質化される。均質化後、他の成分が添加されて均質化される。本明細書で説明される水性液体担体を製造するための好適なプロセスは、以下の実施例で例示される。
一般に、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、本明細書で説明されるように、液体担体中に遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を懸濁させることによって製造され得る。一部の実施形態では、プロセスは、(a)複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を調製することと、(b)徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供して、複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることと、(c)複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を液体担体中に懸濁させることとを含む。一部の実施形態では、プロセスは、工程(c)前に、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子をスクリーニングして、約100μm~約250μm又は≦250μm、≦200μm、≦150μm若しくは≦100μmのD×90粒径を有する遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を選択することと、選択された遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子上で工程(c)を実施することとを更に含む。特定の実施形態では、工程(b)は、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を硬化させることを更に含む。特定の実施形態では、工程(c)は、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を液体担体に添加して、十分に混合することを含む。
本明細書で説明される経口液体医薬組成物を製造するための好適なプロセスは、以下の実施例で例示される。
治療法
アミノサリチレートを、それを必要とする対象に投与する方法であって、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を対象に経口投与することを含む方法も本明細書で提供される。対象は、潰瘍性大腸炎又はクローン病を含む炎症性腸疾患を患っているか又はそれを発症する危険性がある場合がある。対象は、進行中の炎症性腸疾患を患っている場合があるか又は寛解期にある場合がある。そのため、対象を治療することは、進行中の炎症性腸疾患の症状及び/又は期間を低減させること並びに寛解期の長さを増加させること(例えば、それにより炎症の可能性を低下させること)を含む。
潰瘍性大腸炎又はクローン病を含む炎症性腸疾患を治療する方法であって、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む方法も本明細書で提供される。上述したように、好適な対象は、潰瘍性大腸炎、汎大腸炎、広範囲大腸炎(extensive colitis)、逆流性回腸炎並びに/又はクローン病、回腸疾患、回腸結腸疾患及び結腸疾患の1つ以上を患っている場合がある。
方法は、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を1日に1回以上、例えば1日に1回、2回、3回、4回、5回又はそれを超える回数、投与することを含み得る。
アミノサリチレートを、それを必要とする対象に経口投与するための薬剤を調製することにおけるアミノサリチレートの使用であって、薬剤は、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を含む、使用も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度~中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための薬剤を調製することにおけるアミノサリチレートの使用であって、薬剤は、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を含む、使用も提供される。
アミノサリチレートを、それを必要とする対象に経口投与するための、本明細書で説明される経口液体医薬組成物も提供される。潰瘍性大腸炎及び軽度~中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための、本明細書で説明される経口液体医薬組成物も提供される。
一部の実施形態では、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、消化管の特定の領域(例えば、遠位回腸又は結腸)でのアミノサリチレートの選択的な放出を提供する。例えば、本明細書で説明される経口液体医薬組成物は、経口投与後、組成物が消化管の特定の領域に到達するまで活性剤の合計量の25w/w%超、30w/w%超、約40w/w%超若しくは約50w/w%超を放出しないことにより、且つ/又は消化管のその領域における組成物中の活性剤の合計量の約50w/w%超、約60w/w%超、約70w/w%超若しくは約75w/w%超を放出することなどにより、遠位回腸及び/又は結腸内でその活性剤の大半を放出することができる。
以下の特定の実施例は、本明細書で説明される組成物を実例するものとして含まれる。これらの実施例は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の他の態様は、本開示が関連する技術分野の当業者に明らかになるであろう。
以下の手順は、上記で説明された組成物及び単位用量医薬品を生成するために使用することができる。
実施例1A:徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子は、油中油型乳化溶媒蒸発プロセスによって製造することができる。例示的な乳化溶媒蒸発プロセスを以下に記載する。
セルロースアセテートをアセトニトリルに添加し、完全に溶解するまで攪拌した(700rpm、マグネチックスターラー)。メサラジンをセルロースアセテート溶液に添加し、攪拌して(1000rpm、マグネチックスターラー)均一な懸濁液を得た。界面活性剤(オレイン酸ソルビタン、Span(登録商標)-80)を含む流動パラフィンの混合物を調製し、800rpmで2時間かけて-2℃に冷却した。メサラジン懸濁液を-2℃で20分間絶え間なく攪拌しながら(1600rpm、可変プロペラ)流動パラフィンに注ぎ込み、続いて室温で7時間攪拌して(1000rpm、可変プロペラ)アセトニトリルを除去し、それによってセルロースアセテートマトリックス中にメサラジンを含む固化微小粒子を得た。固化微小粒子を真空濾過し、洗浄し、50℃のオーブンで20時間乾燥させて、乾燥した徐放性メサラジン微小粒子を得た。これらの工程を図1に示す。用いられる成分の量を以下の表に示す。
Figure 0007438113000001
上記で説明したように調製された徐放性メサラジン微小粒子の4つのバッチの粒径をレーザー回折によって評価した。結果を以下に報告する。
Figure 0007438113000002
同様のプロセスを使用して、異なる徐放性ポリマー及び/又は異なるアミノサリチレートを用いる他の徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。
実施例1B:徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子は、水中油型乳化溶媒蒸発プロセスによって製造することができる。例示的な乳化溶媒蒸発プロセスを以下に記載する。
セルロースアセテートブチレートをジクロロメタンに添加し、完全に溶解するまで攪拌した(800rpm、マグネチックスターラー)。メサラジンをセルロースアセテートブチレート溶液に添加し、攪拌して(800rpm、マグネチックスターラー)均一な懸濁液を得た。乳化剤(ポリビニルアルコール4-88)を含有する水溶液を調製した。メサラジン懸濁液を室温で15分間かけて、ホモジナイザー(950rpm)内を循環させながら(1kg/分の液体流速)、絶え間なく攪拌しながら(200rpm、可変プロペラ)、Chemglass製反応容器内のポリビニルアルコール4-88溶液に注ぎ込んだ。続いて、10℃に予冷却した脱イオン水内にエマルションを移し、10℃で20時間攪拌して(200rpm、可変プロペラ)、ジクロロメタンを除去し、それによってセルロースアセテートブチレートマトリックス中にメサラジンを含む固化微小粒子を得た。固化微小粒子を洗浄し、真空濾過し、50℃のオーブンで20時間乾燥させて、乾燥した徐放性メサラジン微小粒子を得た。これらの工程を図2に示す。用いられる成分の量を以下の表に示す。
Figure 0007438113000003
上記で説明したように調製された徐放性メサラジン微小粒子の4つのバッチの粒径をレーザー回折によって評価した。結果を以下に報告する。
Figure 0007438113000004
同様のプロセスを使用して、異なる徐放性ポリマー及び/又は異なるアミノサリチレートを用いる他の徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。
実施例2A:遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、乳化溶媒蒸発プロセスを用いて徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供することによって製造することができる。例示的な乳化溶媒蒸発プロセスを以下に記載する。
実施例1Aで説明されたとおりに調製された徐放性アミノサリチレート(メサラジン)微小粒子に、実施例1Aで説明された乳化溶媒蒸発プロセスを用いて、Eudragit(登録商標)S-100からなる遅延放出コーティングを付与した。具体的には、Eudragit(登録商標)S100をエタノール中に溶解した(700rpm、マグネチックスターラー)。徐放性メサラジン微小粒子をEudragit(登録商標)S100溶液に添加し(1000rpm、マグネチックスターラー)、均一な懸濁液を得た。界面活性剤(オレイン酸ソルビタン、Span(登録商標)-80)を含む流動パラフィンの混合物を調製し、1000rpmで2時間かけて10℃に冷却した。微小粒子懸濁液を10℃で20時間攪拌を維持しながら(1400rpm、可変プロペラ)流動パラフィンに注ぎ込み、続いて室温で5時間攪拌して(1000rpm、可変プロペラ)エタノールを完全に除去し、それによって固化したコーティングされた微小粒子を得た。固化微小粒子を真空濾過し、洗浄し、50℃のオーブン内で20時間かけて乾燥させた。これらの工程を図3に示す。用いられる成分の相対量及びバッチ量を以下の表に示す。
Figure 0007438113000005
上記で説明されたように調製された遅延/徐放性メサラジン微小粒子のバッチの粒径は、以下のように決定された。D×10=94.6μm;D×50=151μm;D×90=233μm。
37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従う2段階インビトロ溶解試験により、上記のとおりに調製された遅延/徐放性メサラジン微小粒子のインビトロ溶解プロファイルを評価した。結果を図4に記載する。
同様のプロセスを使用して、異なる遅延放出ポリマー及び/又は異なるアミノサリチレート微小粒子を用いる他の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。
実施例2B:遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、流動床コーティングプロセスを用いて徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供することによって製造することができる。例示的な流動床コーティングプロセスを以下に記載する。
実施例1Bで説明されたとおりに調製された徐放性アミノサリチレート(メサラジン)微小粒子に、流動床コーティングプロセスを用いて、Eudragit(登録商標)S-100からなる遅延放出コーティングを付与した。具体的には、Eudragit S-100(登録商標)を攪拌しながらアセトン、エタノール及び水の混合物にゆっくりと添加した。続いて、タルク及びセバシン酸ジブチルを添加し、オーバーヘッドミキサーで混合物を10分間攪拌して、遅延放出ポリマー懸濁液を製造した。
Mini-Glatt流体床コーター内に投入された微小粒子上に25℃の生成物温度で遅延放出ポリマー懸濁液を噴霧してコーティングした。続いて、コーティングされた微小粒子を100℃のオーブン内で16時間かけて硬化させた。最終DR/ER微小粒子(100%のコーティング増量を有する)の組成を以下の表に記載する。
Figure 0007438113000006
37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従う2段階インビトロ溶解試験により、上記のとおりに調製された遅延/徐放性メサラジン微小粒子のインビトロ溶解プロファイルを評価した。結果を図5に記載する。
同様のプロセスを使用して、異なる遅延放出ポリマー及び/又は異なるアミノサリチレート微小粒子を用いる他の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。
実施例2C:遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子
本明細書で説明される遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、2種類の遅延放出ポリマーを用いて製造することができる。例示的な流動床コーティングプロセスを以下に記載する。
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート(メサラジン)微小粒子に、流動床コーティングプロセスを用いて、Eudragit(登録商標)L-100とEudragit(登録商標)S-100とを1:1の比で含む遅延放出単層コーティングを付与した。具体的には、Eudragit(登録商標)L-100及びEudragit(登録商標)S-100を攪拌しながらアセトン、エタノール及び水の混合物にゆっくりと添加した。オーバーヘッドミキサーで10分間攪拌することにより、遅延放出ポリマー溶液が得られた。
Eudragit(登録商標)L-100及びEudragit(登録商標)S-100(1:1)の単層コーティングを備えるDR微小粒子を調製するために使用されるコーティング溶液の組成を以下に提供する。
Figure 0007438113000007
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート(メサラジン)微小粒子に、流動床コーティングプロセスを用いて、Eudragit(登録商標)L-100とEudragit(登録商標)S-100とを80:20の比で含む遅延放出二重層コーティングを付与した。各コーティング(Eudragit(登録商標)L-100又はEudragit(登録商標)S-100)は、上記のとおりに調製した。
二重層コーティングを調製するために用いられるコーティング溶液の組成を以下に提供する。
Figure 0007438113000008
Mini-Glatt流体床コーター内に投入された徐放性微小粒子上に25℃の生成物温度で上記の遅延放出ポリマー懸濁液を噴霧してコーティングした。二重層コーティングを調製するために最初にEudragit(登録商標)L-100ポリマー懸濁液を適用し、続いて乾燥させ、続いてEudragit(登録商標)S-100ポリマー溶液を適用した。一部の試料について、コーティングされた微小粒子を、液体担体中に配合する前に50℃/75%RHのオーブン内で24時間硬化させた。
同様のプロセスを使用して、異なる遅延放出ポリマー及び/又は異なるアミノサリチレート微小粒子を用いる他の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を製造することができる。
実施例3A:水性液体担体
本明細書で説明される水性液体担体の例示的な製造プロセスを以下に記載する。
チキソトロープ剤及び増粘剤(Avicel(登録商標)RC591及びキサンタンガム)を1200rpmのプロペラ混合下で5分間かけて水に添加した。続いて、3500rpmのホモジナイザーを用いて10分間かけて混合物を均質化した。続いて、他の成分(メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、安息香酸ナトリウム、スクラロース、クエン酸(無水)及びバタースコッチ香味料)を1200rpmのプロペラミキサーで混合しながら20分間かけて添加した。続いて、二酸化チタンを800rpmで混合しながら10分間かけて添加した。用いられる成分の相対量及びバッチ量を以下の表に示す。
Figure 0007438113000009
同様のプロセスを用いて、異なる成分及び/又はその量を用いた他の水性液体担体を製造することができる。
実施例3B:水性液体担体
本明細書で説明される水性液体担体の別の例示的な製造プロセスを以下に記載する。
チキソトロープ剤(Avicel(登録商標)RC591)を750rpmのプロペラ混合下で10分間かけて、脱イオン水を含有する容器に添加した。続いて、デュプレックス混合アセンブリを備える高剪断ミキサーを用いて、4000rpmで15分間かけて混合物を均質化した。4000rpmで10分間かけて均質化しながら増粘剤(キサンタンガム)を添加し、続いてプロペラ混合下において750rpmで10分間混合して、増粘剤を完全に分散させることを確実にした。他の成分(メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、安息香酸ナトリウム、スクラロース及びクエン酸(無水))を4000rpmで15分間かけて均質化しながら添加した。二酸化チタンをスクリーニングして、4000rpmで10分間かけて均質化しながら容器内に量り入れした。懸濁液のpHを4.0に調整した。用いられる成分の相対量及びバッチ量を以下の表に示す。
Figure 0007438113000010
同様のプロセスを用いて、異なる成分及び/又はその異なる量を用いた他の水性液体担体を製造することができる。
実施例4:経口液体医薬組成物
本明細書で説明される経口液体医薬組成物の例示的な製造プロセスを以下に記載する。
上記の実施例2Aで説明されたとおりに製造された遅延/徐放性アミノサリチレート(メサラジン)微小粒子を、上記の実施例3で説明されたとおりに製造された液体担体に添加し、混合して均質懸濁液を得て、それにより経口液体医薬組成物を得た。
37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従う2段階インビトロ溶解試験により、上記のとおりに調製された500mgの経口液体医薬組成物のインビトロ溶解プロファイルを評価した。結果を図6に記載する。
実施例5:経口液体医薬組成物の安定性
実施例4に記載されたとおりに製造された経口液体医薬組成物の、40℃/75%の相対湿度(RH)で1ヶ月及び3ヶ月又は25℃/60%RHで3ヶ月貯蔵した後の安定性を評価した。各サンプリング時点で100mgの試料を薬剤含量及び分解に関して試験した。結果を以下に記載する。
Figure 0007438113000011
加速安定性調査(40℃/75%RHでの)は、分解生成物の形成を示したが、3ヶ月後で1%未満であった。
溶解プロファイルを、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従う2段階インビトロ溶解試験によって評価した。結果を図7に記載する。結果は、加速条件下では、1ヶ月の貯蔵後に溶解速度が低下し、240分及び360分で10%の差異が観察されたことを示す。しかしながら、3ヶ月の加速条件下で貯蔵した後の溶解速度は、1ヶ月の貯蔵後と比較して変化しなかった。また、試料を25℃/60%RHで3ヶ月貯蔵した後も溶解速度は変化しなかった。
液体担体内へのメサラジンの漏出も評価した。結果を以下の表に報告する。
Figure 0007438113000012
全ての時点で微小粒子から0.30%未満のメサラジンが液体担体内に漏出した。
実施例6:溶解の調査
追加のインビトロ溶解調査を以下のとおり評価した。
ER微小粒子(DRコーティングなし):500mLのpH7.2のKH2PO4+NaOH緩衝液の溶出溶媒中、37℃及び100rpmでの、USP Apparatus II(Paddle)。連続ループUVシステムを用いて試料を分析した。45μmのPEフィルタを用いた。
試験(2段階)直前に液体ビヒクルに懸濁されたDR微小粒子:(1)pH1.2 0.1N HClの750mLの溶出溶媒中、37℃及び100rpmでの、USP Apparatus II(Paddle)を2時間、続いて(ii)250mLの予加熱された0.4MのKH2PO4+0.5M NaOHを12時間添加し、1000mLのpH7.2の溶出溶媒を提供する。全ての時点で回収された試料を続いてHPLCによって分析した。
50%メサラジン徐放性コア
概ね実施例1Bに記載されるとおりに水中油型乳化溶媒蒸発プロセスにより、以下の組成を有する50%徐放性メサラジン微小粒子(50w/w%のメサラジンからなるコアを有する)を調製した。
Figure 0007438113000013
溶解プロファイルを図8に記載する。
50%徐放性メサラジン微小粒子を、Eudragit(登録商標)L-100とEudragit(登録商標)S-100との1:1混合物を含有する遅延放出単層コーティングで、概ね実施例2Cに記載されるとおりに、流動床コーティングプロセスにより100%の増量で適用してコーティングした。得られた遅延/徐放性微小粒子は、実施例3Bに記載されるように水性液体担体中に懸濁する前に実施例2Cに記載されるように硬化したか又は硬化しなかったかのいずれかであった。2段階溶解プロファイルを図9に記載する。
別の実施例では、概ね実施例2Cに記載されるとおりに流動床コーティングプロセスにより、50%徐放性メサラジン微小粒子を、Eudragit(登録商標)L-100(ER微小粒子に対して80%増量で適用される)とEudragit(登録商標)S-100(ER微小粒子に対して20%増量で適用される)とを含有する遅延放出二重層コーティングでコーティングした。得られた遅延/徐放性微小粒子は、実施例3Bに記載されるように水性液体担体中に懸濁する前に実施例2Cに記載されるように硬化したか又は硬化しなかったかのいずれかであった。2段階溶解プロファイルを図10に記載する。
45%メサラジン徐放性コア
概ね上記のとおりに調製されコーティングされた、以下の組成を有する45w/w%のメサラジンを含むコアに対して同様の調査を実施した。
Figure 0007438113000014
45%ER微小粒子(遅延放出コーティングを含まない)の溶解プロファイルを図11に記載する。
Eudragit(登録商標)L-100とEudragit(登録商標)S-100との1:1混合物(100%増量で適用された)を含有する遅延放出単層コーティングでコーティングされ、水性液体担体中に懸濁される前に硬化したか又は硬化しなかった45%ER微小粒子の2段階溶解プロファイルを図12に記載する。
Eudragit(登録商標)L-100(ER微小粒子に対して80%増量で適用される)とEudragit(登録商標)S-100(ER微小粒子に対して20%増量で適用される)とを含有する遅延放出二重層コーティングでコーティングされ、水性液体担体中に懸濁される前に硬化したか又は硬化しなかった45%ER微小粒子の2段階溶解プロファイルも決定した(データは示さず)。
40%メサラジン徐放性コア
概ね上記のとおりに調製されコーティングされた、以下の組成を有する40w/w%のメサラジンを含むコアに対して同様の調査を実施した。
Figure 0007438113000015
40%ER微小粒子(遅延放出コーティングを含まない)の溶解プロファイルを図13に記載する。
Eudragit(登録商標)L-100とEudragit(登録商標)S-100との1:1混合物(100%増量で適用された)を含有する遅延放出単層コーティングでコーティングされ、水性液体担体中に懸濁される前に硬化したか又は硬化しなかった40%ER微小粒子の2段階溶解プロファイルを図14に記載する。
実施例7:安定性の調査
実施例6に記載されたとおりに製造された液体組成物の、40℃/75%の相対湿度(RH)で1ヶ月及び3ヶ月、30℃/65%の相対湿度(RH)で3ヶ月又は25℃/60%RHで3ヶ月貯蔵した後の安定性を評価した。各サンプリング時点で100mgの試料を薬剤含量及び分解に関して試験し、また初期、1ヶ月及び3ヶ月の試料の溶解プロファイルを比較した。
単層コーティングを備え、液体担体中に配合する前に硬化した微小粒子は、良好な安定性を示した。図15~17を参照されたい。二重層コーティングを備える微小粒子は、より低い安定性を示した。液体担体中に配合する前に硬化しなかった微小粒子は、硬化した同等物よりもわずかに低い安定性を示した。
実施例8:例示的な配合
以下の表は、液体担体の成分を含む例示的な配合を示す。「50%DLコア」は、50w/w%の5-ASAからなるコアを有し、遅延放出コーティングが100w/w%の増量で適用された。「35%DLコア」は、35w/w%の5-ASAからなるコアを有し、遅延放出コーティングが125w/w%の増量で適用された。「55%DLコア」は、55w/w%の5-ASAからなるコアを有し、遅延放出コーティングが75w/w%の増量で適用された。
Figure 0007438113000016

Claims (11)

  1. 経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、腸溶遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物であって、
    前記徐放性アミノサリチレート微小粒子は、セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び/又はメタクリル酸のコポリマー、並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される1つ以上を含む徐放性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に配合されたメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、
    前記腸溶遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される1つ以上の遅延放出ポリマーを含み、
    前記水性液体担体は、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される1つ以上のチキソトロープ剤、並びに、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーから選択される1つ以上の増粘剤を含み、
    前記経口液体医薬組成物は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、前記経口液体医薬組成物がpH1.2でメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~約8時間以内にほぼ全てのメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を示すようなインビトロ溶解プロファイルを示す、
    経口液体医薬組成物。
  2. 前記遅延/徐放性微小粒子のD×90粒径は、≦250μm、≦200μm、≦150μm及び≦100μmから選択される、請求項1に記載の経口液体医薬組成物。
  3. 前記アミノサリチレートは、メサラジンを含む、請求項1又は2に記載の経口液体医薬組成物。
  4. 前記腸溶遅延放出コーティングは、
    (a)メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される2つ以上の遅延放出ポリマーを含むコーティング、及び
    (b)1つ以上の遅延放出ポリマーを含む第1の層と、1つ以上の遅延放出ポリマーを含む第2の層とからなる二重層として提供されるコーティングであって、前記1つ以上の遅延放出ポリマーは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される、コーティング
    から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
  5. 前記腸溶遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーから選択される2つの遅延放出ポリマーを10:90~90:10の比で含み、
    (a)前記遅延放出ポリマーは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1とポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2とを含む、又は
    (b)前記遅延放出ポリマーは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1とポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2とを1:1の比で含む、
    請求項1~4のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
  6. 前記水性液体担体は、チキソトロープ剤として微結晶セルロース及び/又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、増粘剤としてキサンタンガムを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
  7. 前記水性液体担体は、
    (a)約1~2w/w%の微結晶セルロース及び又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、約0.05~0.2w/w%のキサンタンガム、約0.01~0.04w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン、約0.1~0.3w/w%のバタースコッチ香味料及び水、
    (b)約1~2w/w%の微結晶セルロース及び又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、約0.01~0.2w/w%のキサンタンガム、約0.01~0.04w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン及び水、又は
    (c)約1~2w/w%の微結晶セルロース及び又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、約0.05~0.20w/w%のキサンタンガム、約0.05~0.25w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン及び水
    を含む液体担体から選択される、請求項6に記載の経口液体医薬組成物。
  8. (a)約4~8w/w%のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約4~8w/w%の(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)、約5~12w/w%のセルロースアセテート、約0.8~1.2w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水、
    (b)約2~6w/w%のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約6~10w/w%の(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)、約5~12w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.8~1.2w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水、
    (c)約4~5w/w%のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約3~8w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約3~8w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約3~8w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~1.5w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水、又は
    (d)約4~5w/w%のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約4~15w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約1~5w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約3~9w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~1.5w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水
    を含む経口液体医薬組成物から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
  9. (a)25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、前記経口液体医薬組成物がpH1.2でメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~約8時間以内にほぼ全てのメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を示すようなインビトロ溶解プロファイルを示す、及び/又は
    (b)25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、前記経口液体医薬組成物中のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の元の量の3重量%未満である、前記経口液体医薬組成物中のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の分解物の量を示す、及び/又は
    (c)25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、元の量から3重量%以下だけ異なる、前記経口液体医薬組成物の前記微小粒子中に存在するメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の量を示す、
    請求項1~8のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
  10. 水性液体担体中に懸濁されている複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬アミノサリチレート組成物を製造するプロセスであって、
    (a)セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び/又はメタクリル酸のコポリマー、並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される1つ以上を含む徐放性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に配合されたメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を調製することと、
    (b)前記徐放性アミノサリチレート微小粒子上に、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される1つ以上の遅延放出ポリマーを含む腸溶遅延放出コーティングを提供して、前記複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることと、
    (c)前記複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される1つ以上のチキソトロープ剤、並びに、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーから選択される1つ以上の増粘剤を含む水性液体担体中に懸濁させることと
    を含み、
    前記経口液体医薬組成物は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、前記経口液体医薬組成物がpH1.2でメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出をほぼ示さず、且つpH7で3~8時間以内にほぼ全てのメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を示すようなインビトロ溶解プロファイルを示す、
    プロセス。
  11. 炎症性腸疾患を治療するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
JP2020536763A 2018-01-03 2019-01-02 アミノサリチレートの経口液体医薬組成物 Active JP7438113B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862613198P 2018-01-03 2018-01-03
US62/613,198 2018-01-03
PCT/US2019/012032 WO2019136053A1 (en) 2018-01-03 2019-01-02 Oral liquid pharmaceutical compositions of aminosalicylates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021509664A JP2021509664A (ja) 2021-04-01
JP7438113B2 true JP7438113B2 (ja) 2024-02-26

Family

ID=65324535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020536763A Active JP7438113B2 (ja) 2018-01-03 2019-01-02 アミノサリチレートの経口液体医薬組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20210077415A1 (ja)
EP (1) EP3735219B1 (ja)
JP (1) JP7438113B2 (ja)
KR (1) KR20200107998A (ja)
CN (1) CN111954517B (ja)
AU (1) AU2019205192B2 (ja)
BR (1) BR112020013398A2 (ja)
CA (1) CA3086767A1 (ja)
MX (1) MX2020006905A (ja)
WO (1) WO2019136053A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112402376A (zh) * 2019-08-22 2021-02-26 上海上药信谊药厂有限公司 一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法
KR20220048265A (ko) 2020-10-12 2022-04-19 문경주 6가 크롬 용출이 없는 저시멘트계 무기결합재 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504212A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 エイジーアイ・セラピューティクス・リサーチ・リミテッド 炎症性腸疾患の治療用製剤及び方法
JP2007525214A (ja) 2004-01-30 2007-09-06 ケムジェネックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド N−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型解析によって投与するナフタルイミド
WO2017012935A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
JP2017514903A (ja) 2014-05-01 2017-06-08 サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドSun Pharmaceutical Industries Ltd. 徐放性懸濁組成物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5160742A (en) * 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
DE4328069A1 (de) * 1993-08-20 1995-02-23 Henning Berlin Gmbh Mikropartikel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19732903A1 (de) * 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
GB2419094A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances
US20060093629A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
US20080118570A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-22 Zhi Liu Polymer coated drug-ion exchange resins and methods
WO2009047802A2 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Lupin Limited Novel colon targeted modified release bioadhesive formulation of 5-amino salicylic acid or its salts and metabolites thereof
US10064836B2 (en) * 2012-08-03 2018-09-04 Tyratech, Inc. Antiparasitic compositions and methods
US20140371242A1 (en) * 2013-06-14 2014-12-18 Professional Compounding Centers Of America Azathioprine Oral Suspensions and Methods of Use
US9534977B2 (en) * 2014-08-20 2017-01-03 Empire Technology Development Llc Intraluminal pressure detection for diverticular disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504212A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 エイジーアイ・セラピューティクス・リサーチ・リミテッド 炎症性腸疾患の治療用製剤及び方法
JP2007525214A (ja) 2004-01-30 2007-09-06 ケムジェネックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド N−アセチルトランスフェラーゼ遺伝子型解析によって投与するナフタルイミド
JP2017514903A (ja) 2014-05-01 2017-06-08 サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドSun Pharmaceutical Industries Ltd. 徐放性懸濁組成物
WO2017012935A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019205192B2 (en) 2024-08-01
JP2021509664A (ja) 2021-04-01
EP3735219A1 (en) 2020-11-11
KR20200107998A (ko) 2020-09-16
US20210077415A1 (en) 2021-03-18
AU2019205192A1 (en) 2020-07-09
CA3086767A1 (en) 2019-07-11
MX2020006905A (es) 2020-09-09
CN111954517A (zh) 2020-11-17
WO2019136053A1 (en) 2019-07-11
EP3735219B1 (en) 2024-10-16
CN111954517B (zh) 2024-10-11
RU2020123262A (ru) 2022-02-03
BR112020013398A2 (pt) 2020-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3140764B2 (ja) ミノサイクリンの脈動性1日1回放出系
JP4088413B2 (ja) 腸管を処置・治療するペレット製剤
JP3194974B2 (ja) 標的制御釈放薬剤
JP2019504885A (ja) コレスチラミンペレット剤及びその調製のための方法
JP6796132B2 (ja) 液体剤形中の薬学的活性化合物放出性多層微小粒子
BRPI0608853A2 (pt) composições farmacêuticas gastrorresistentes contendo rifaximina, uso de microgránulos gastrorresistentes contendo rifaximina e processo para a fabricação das primeiras na forma de microgránulos gastrorresistentes
WO2015193788A1 (en) Formulation for oral administration containing mesalazine
HU216836B (hu) Eljárás gyulladásos jellegű bélbetegségek kezelésére alkalmas, budezonidot tartalmazó, perorális gyógyszerkészítmények előállítására
JP2002080398A (ja) pHに依存する多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的組成物
KR102381586B1 (ko) 메살라진의 경구용 약제학적 조성물
BRPI0621633A2 (pt) composição farmacêutica, método para tratar distúrbio de déficit de atenção por hiperatividade (adhd) e composição farmacêutica de liberação sustentada
AU2009247921B2 (en) Solid oral form with dual release profile, containing multiparticulates
US20160228360A1 (en) Extended release liquid compositions of metformin
JP7438113B2 (ja) アミノサリチレートの経口液体医薬組成物
EP3445360B1 (en) Oral pharmaceutical compositions of nicotinamide
RU2804487C2 (ru) Жидкие фармацевтические композиции для перорального введения на основе аминосалицилатов
JP2008081448A (ja) 酒石酸ゾルピデムの苦味マスキング速放性粒子
ES2860694T3 (es) Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina
WO2003043610A2 (en) A process for manufacture of a sustained release composition containing microbe
EP3441064B1 (en) Extended release liquid compositions of guaifenesin
EP3796899B1 (en) Novel pharmaceutical composition of tamsulosin and dutasteride
PT1438960E (pt) Composição de itraconazole disperso num polímero hidrofílico possuindo biodisponibilidade melhorada

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211224

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221219

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230517

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230629

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230928

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231128

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240115

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240213

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7438113

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150