JP7438113B2 - アミノサリチレートの経口液体医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる2018年1月3日出願の米国仮特許出願第62/613,198号明細書に対する優先権を主張する。
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されない限り、本開示が関連する医薬配合物の技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が引用される。当業者に既知の好適な材料及び/又は方法が、本開示を実施する上で使用され得る。しかしながら、特定の材料及び方法が説明される。以下の発明の詳細な説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、別段の注記がない限り、商業的供給源から入手可能である。
上述したように、アミノサリチレート(又は薬学的に許容可能な塩若しくはそのエステル)を含む組成物が本明細書で説明される。アミノサリチレートとしては、4-アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及び/又はメサラジン並びにそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な塩及びエステルが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で使用するとき、用語「アミノサリチレート」は、4-アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及び/又はメサラジン並びにそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な塩及びエステルを含むが、これらに限定されない。
徐放性アミノサリチレート微小粒子は、徐放性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に配合されたアミノサリチレートを含み得る。この目的に適した徐放性ポリマーは、当該技術分野で既知であり、生理学的pHにわたり(例えばpH1~7.5にわたり)実質的に均一な溶解度プロファイルを有する疎水性ポリマーを含む。この目的に用いられる典型的な徐放性ポリマーとしては、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレートなどのセルロースエーテル類;ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸エステル、メタクリル及びアクリレートポリマー(pH依存型)などのポリビニルエステル類;メタクリル酸エステル中性ポリマー、ポリビニルアルコール-無水マレイン酸コポリマーなど;エチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー;アミノアルキルメタクリレートコポリマー;並びにこれらの混合物などの疎水性ポリマーが挙げられる。特定の実施形態では、好適な徐放性ポリマーとしては、Eudragit(登録商標)RL及びEudragit(登録商標)RSを含むEudragit(登録商標)の商標でEvonik Industriesにより市販されるものが挙げられ、これらは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートと低含有量のメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、四級アンモニウム基が塩として存在してポリマーを浸透性にする。特定の実施形態では、徐放性ポリマーは、セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び/又はメタクリル酸のコポリマー、エチルセルロースポリマー並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される1つ以上である。例示的なセルロースアセテートポリマーは、セルロースアセテート及びセルロースアセテートブチレートである。
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子は、遅延放出コーティングを備え得る。このようなコーティングされた徐放性アミノサリチレート微小粒子は、本明細書では、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子とも称される。
上述したように、本明細書で説明される経口液体医薬組成物では、微小粒子は、水性液体担体中に懸濁されている。本明細書で説明される液体担体は、他の活性剤を含む微小粒子などの他の粒子を配合するために用いることができる。
上述したように、特定の実施形態によれば、経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、遅延放出コーティングを備える複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子(「遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子」とも称される)を含む経口液体医薬組成物が提供される。遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、上記の説明に従う任意の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子であり得る。水性液体担体は、上記の説明に従う任意の水性液体担体であり得る。
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子、遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子、液体担体及び経口液体医薬組成物を製造するプロセスも本明細書で提供される。
アミノサリチレートを、それを必要とする対象に投与する方法であって、本明細書で説明される経口液体医薬組成物を対象に経口投与することを含む方法も本明細書で提供される。対象は、潰瘍性大腸炎又はクローン病を含む炎症性腸疾患を患っているか又はそれを発症する危険性がある場合がある。対象は、進行中の炎症性腸疾患を患っている場合があるか又は寛解期にある場合がある。そのため、対象を治療することは、進行中の炎症性腸疾患の症状及び/又は期間を低減させること並びに寛解期の長さを増加させること(例えば、それにより炎症の可能性を低下させること)を含む。
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子は、油中油型乳化溶媒蒸発プロセスによって製造することができる。例示的な乳化溶媒蒸発プロセスを以下に記載する。
本明細書で説明される徐放性アミノサリチレート微小粒子は、水中油型乳化溶媒蒸発プロセスによって製造することができる。例示的な乳化溶媒蒸発プロセスを以下に記載する。
本明細書で説明される遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、乳化溶媒蒸発プロセスを用いて徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供することによって製造することができる。例示的な乳化溶媒蒸発プロセスを以下に記載する。
本明細書で説明される遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、流動床コーティングプロセスを用いて徐放性アミノサリチレート微小粒子上に遅延放出コーティングを提供することによって製造することができる。例示的な流動床コーティングプロセスを以下に記載する。
本明細書で説明される遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子は、2種類の遅延放出ポリマーを用いて製造することができる。例示的な流動床コーティングプロセスを以下に記載する。
本明細書で説明される水性液体担体の例示的な製造プロセスを以下に記載する。
本明細書で説明される水性液体担体の別の例示的な製造プロセスを以下に記載する。
本明細書で説明される経口液体医薬組成物の例示的な製造プロセスを以下に記載する。
実施例4に記載されたとおりに製造された経口液体医薬組成物の、40℃/75%の相対湿度(RH)で1ヶ月及び3ヶ月又は25℃/60%RHで3ヶ月貯蔵した後の安定性を評価した。各サンプリング時点で100mgの試料を薬剤含量及び分解に関して試験した。結果を以下に記載する。
追加のインビトロ溶解調査を以下のとおり評価した。
概ね実施例1Bに記載されるとおりに水中油型乳化溶媒蒸発プロセスにより、以下の組成を有する50%徐放性メサラジン微小粒子(50w/w%のメサラジンからなるコアを有する)を調製した。
概ね上記のとおりに調製されコーティングされた、以下の組成を有する45w/w%のメサラジンを含むコアに対して同様の調査を実施した。
概ね上記のとおりに調製されコーティングされた、以下の組成を有する40w/w%のメサラジンを含むコアに対して同様の調査を実施した。
実施例6に記載されたとおりに製造された液体組成物の、40℃/75%の相対湿度(RH)で1ヶ月及び3ヶ月、30℃/65%の相対湿度(RH)で3ヶ月又は25℃/60%RHで3ヶ月貯蔵した後の安定性を評価した。各サンプリング時点で100mgの試料を薬剤含量及び分解に関して試験し、また初期、1ヶ月及び3ヶ月の試料の溶解プロファイルを比較した。
以下の表は、液体担体の成分を含む例示的な配合を示す。「50%DLコア」は、50w/w%の5-ASAからなるコアを有し、遅延放出コーティングが100w/w%の増量で適用された。「35%DLコア」は、35w/w%の5-ASAからなるコアを有し、遅延放出コーティングが125w/w%の増量で適用された。「55%DLコア」は、55w/w%の5-ASAからなるコアを有し、遅延放出コーティングが75w/w%の増量で適用された。
Claims (11)
- 経口投与のために配合された水性液体担体中に懸濁されている、腸溶遅延放出コーティングを備える徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬組成物であって、
前記徐放性アミノサリチレート微小粒子は、セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び/又はメタクリル酸のコポリマー、並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される1つ以上を含む徐放性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に配合されたメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、
前記腸溶遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される1つ以上の遅延放出ポリマーを含み、
前記水性液体担体は、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される1つ以上のチキソトロープ剤、並びに、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーから選択される1つ以上の増粘剤を含み、
前記経口液体医薬組成物は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、前記経口液体医薬組成物がpH1.2でメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~約8時間以内にほぼ全てのメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を示すようなインビトロ溶解プロファイルを示す、
経口液体医薬組成物。 - 前記遅延/徐放性微小粒子のD×90粒径は、≦250μm、≦200μm、≦150μm及び≦100μmから選択される、請求項1に記載の経口液体医薬組成物。
- 前記アミノサリチレートは、メサラジンを含む、請求項1又は2に記載の経口液体医薬組成物。
- 前記腸溶遅延放出コーティングは、
(a)メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される2つ以上の遅延放出ポリマーを含むコーティング、及び
(b)1つ以上の遅延放出ポリマーを含む第1の層と、1つ以上の遅延放出ポリマーを含む第2の層とからなる二重層として提供されるコーティングであって、前記1つ以上の遅延放出ポリマーは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される、コーティング
から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。 - 前記腸溶遅延放出コーティングは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーから選択される2つの遅延放出ポリマーを10:90~90:10の比で含み、
(a)前記遅延放出ポリマーは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1とポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2とを含む、又は
(b)前記遅延放出ポリマーは、ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1とポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2とを1:1の比で含む、
請求項1~4のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。 - 前記水性液体担体は、チキソトロープ剤として微結晶セルロース及び/又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、増粘剤としてキサンタンガムを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
- 前記水性液体担体は、
(a)約1~2w/w%の微結晶セルロース及び/又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、約0.05~0.2w/w%のキサンタンガム、約0.01~0.04w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン、約0.1~0.3w/w%のバタースコッチ香味料及び水、
(b)約1~2w/w%の微結晶セルロース及び/又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、約0.01~0.2w/w%のキサンタンガム、約0.01~0.04w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン及び水、又は
(c)約1~2w/w%の微結晶セルロース及び/又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、約0.05~0.20w/w%のキサンタンガム、約0.05~0.25w/w%のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.01~0.03w/w%のEDTA二ナトリウム、約0.2~0.4w/w%の安息香酸ナトリウム、約0.05~0.2w/w%のスクラロース、約0.1~0.3w/w%のクエン酸、約0.3~0.5w/w%の二酸化チタン及び水
を含む液体担体から選択される、請求項6に記載の経口液体医薬組成物。 - (a)約4~8w/w%のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約4~8w/w%の(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)、約5~12w/w%のセルロースアセテート、約0.8~1.2w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水、
(b)約2~6w/w%のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約6~10w/w%の(ポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2)、約5~12w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.8~1.2w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水、
(c)約4~5w/w%のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約3~8w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約3~8w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約3~8w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~1.5w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水、又は
(d)約4~5w/w%のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩、約4~15w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:1、約1~5w/w%のポリ(メタクリル酸-co-メチルメタクリレート)1:2、約3~9w/w%のセルロースアセテートブチレート、約0.5~1.5w/w%の微結晶セルロース、約0.05~0.1w/w%のキサンタンガム及び水
を含む経口液体医薬組成物から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。 - (a)25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、前記経口液体医薬組成物がpH1.2でメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出をほぼ示さず、且つpH7で約3~約8時間以内にほぼ全てのメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を示すようなインビトロ溶解プロファイルを示す、及び/又は
(b)25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、前記経口液体医薬組成物中のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の元の量の3重量%未満である、前記経口液体医薬組成物中のメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の分解物の量を示す、及び/又は
(c)25℃及び60%の相対湿度で2年間にわたる貯蔵後、元の量から3重量%以下だけ異なる、前記経口液体医薬組成物の前記微小粒子中に存在するメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の量を示す、
請求項1~8のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。 - 水性液体担体中に懸濁されている複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を含む経口液体医薬アミノサリチレート組成物を製造するプロセスであって、
(a)セルロースアセテートポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び/又はメタクリル酸のコポリマー、並びにセルロースアセテートブチレートポリマーから選択される1つ以上を含む徐放性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に配合されたメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む複数の徐放性アミノサリチレート微小粒子を調製することと、
(b)前記徐放性アミノサリチレート微小粒子上に、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマーから選択される1つ以上の遅延放出ポリマーを含む腸溶遅延放出コーティングを提供して、前記複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を得ることと、
(c)前記複数の遅延/徐放性アミノサリチレート微小粒子を、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される1つ以上のチキソトロープ剤、並びに、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガカント、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素及びカーボポールポリマーから選択される1つ以上の増粘剤、を含む水性液体担体中に懸濁させることと
を含み、
前記経口液体医薬組成物は、37℃及び100rpmにおいて、750mLのpH1.2緩衝液の溶出溶媒中で2時間にわたり、続いてpH7緩衝液中で12時間にわたり、USP II Paddleに従うインビトロ溶解試験に供したとき、前記経口液体医薬組成物がpH1.2でメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出をほぼ示さず、且つpH7で3~8時間以内にほぼ全てのメサラジン又はその薬学的に許容可能な塩の放出を示すようなインビトロ溶解プロファイルを示す、
プロセス。 - 炎症性腸疾患を治療するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
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