CZ279809B6 - Farmaceutický přípravek skládající se z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu - Google Patents
Farmaceutický přípravek skládající se z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279809B6 CZ279809B6 CS886563A CS656388A CZ279809B6 CZ 279809 B6 CZ279809 B6 CZ 279809B6 CS 886563 A CS886563 A CS 886563A CS 656388 A CS656388 A CS 656388A CZ 279809 B6 CZ279809 B6 CZ 279809B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxy
- demethyltetracycline
- compound
- alkylamino
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 title claims abstract description 43
- -1 tetracyclin compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- AZXUDNJDZHNFIH-REXXEDAASA-N (4s,4as,5ar,12ar)-2-carbamoyl-4-(dimethylazaniumyl)-10,11,12a-trihydroxy-9-(methylamino)-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracen-1-olate Chemical compound CN(C)[C@@H]1C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C(=O)C3=C(O)C4=C(O)C(NC)=CC=C4C[C@H]3C[C@H]21 AZXUDNJDZHNFIH-REXXEDAASA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UCOXGFBGSLDEPZ-ADMKQJKVSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-7-(methylamino)-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound CN(C)[C@@H]1C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C(=O)C3=C(O)C(C(O)=CC=C4NC)=C4C[C@H]3C[C@H]21 UCOXGFBGSLDEPZ-ADMKQJKVSA-N 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=CC=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N 0.000 claims 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N demethyltetracycline Natural products CN(C1C(=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C=CC=C4C(C3CC12)O)O)=O)O)O)=O)C(=O)N)O)C JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 abstract description 22
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 19
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 14
- 239000010408 film Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 3
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940095686 granule product Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052600 sulfate mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutického přípravku, který se skládá z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu se sníženou rychlostí uvolňování tetracyklinové sloučeniny v žaludku a se zvýšenou rychlostí jejího uvolňování ve střevech člověka po orálním podání. Tyto granule obsahují antibakteriálně účinné množství 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou, ve směsi s účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu, přičemž mají tvar sferonizovaných kuliček o průměru 0,1 až 2,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,2 mm.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku pro regulované uvolňování antibakteriálních činidel obsahujících tetracyklinové sloučeniny. Týká se zejména produktu ve formě kulovitých granulí (sferonizovaného produktu) obsahujícího tetracyklinové sloučeniny smíšené s excipientem. Kulovité částice mají takové vlastnosti, že jsou schopny regulovat rychlost uvolňování orálně podaných tetracyklinových sloučenin v žaludku a střevech člověka tak, že v žaludku tuto rychlost snižují a ve střevech zvyšují. Když se těmito kulovitými částicemi naplní kapsle nebo když se slisují do tablet a podobně, získají se dávkovači formy tetracyklinových sloučenin s regulovaným uvolňováním, které nezpůsobují nevolnost nebo závratě, jako to činí jiné dávkovači formy.
Dosavadní stav techniky
Tetracyklinových sloučenin se v širokém rozsahu používá zejména pro jejich antimikrobiální účinek. Přednostní skupina těchto látek zahrnuje 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracykliny a jejich netoxické adiční soli s kyselinami. Americké patenty Boothe a další, US 3 148 212 a Petisi a další, US 3 226 436, popisují přípravu této skupiny sloučenin tetracyklinu. Ačkoliv dosáhly tyto sloučeniny značného rozšíření ve formě orálních přípravků, což platí zvláště o 7-dimethyl-amino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinhydrochloridu, který je také znám pod označením minocyklinhydrochlorid, mají jednu nevýhodu, kterou je tendence ke způsobování vedlejších účinků na centrální nervový systém a gastrointestrální systém, jako je motání hlavy, závratě, nevolnost, zvracení a diarhea. Pacienti, kterým se tyto látky orálně podávají, musí být proto varováni před řízením motorových vozidel nebo používáním nebezpečných strojů a dochází také k tomu, že pacienti odmítají pokračovat v přijímání léku.
V US patentu č. 4 606 909 (Bechgaard) je popsáno umístění málo rozpustné účinné látky, jako je tetracyklin, v orální dávkovači formě z regulovaným uvolňováním. Málo rozpustné účinné látky se musí používat ve spojení s látkou zajištující dispergaci, jako jsou aniontové detergenty, aby se dosáhlo rozpustnosti ve střevních tekutinách. Přípravek je zpracován na malé kuličky opatřené enterickým povlakem, aby se zamezilo jakémukoliv úniku léčiva v žaludku. Povlečené kuličky se tabletují nebo uloží do kapslí. V citovaném patentu není žádný údaj o tom, že je možno takové dávkovači formy používat pro odstraňování závrati a/nebo nevolnosti, které jsou spojeny s léčením pomocí tetracyklinu. Negativním faktorem je navíc požadavek na použití látky zajištující dispergaci, zejména anionv ého detergentu.
McAinsh a další uvádějí v US patentu č. 4 138 475, že je možno propranolol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl zpracovat na farmaceutický přípravek se zpožděným uvolňováním míšením této látky s mikrokrystalickou celulózou, která nabobtná ve vodě a zpracováním směsi na sféroidy. Vzniklé kulovité částice se opatří tlustým filmem hydroxypropylmethylcelulózy a/nebo změkčo-1CZ 279809 B6 vadla, aby se zamezilo jakémukoliv uvolňování léčiva do žaludku. Sféroidy opatřenými filmem se potom naplní želatinové kapsle. Kromě skutečnosti, že propranololu se používá jako beta-blokážního prostředníku pro léčení srdečních chorob a nikoliv jako orálního antimikrobiálního prostředku, je dávkovači forma podle McAinshova patentu určena, podobně jako všechny dávkovači formy se zpožděným uvolňováním, především k tomu, aby se snížil celkový počet kapslí potřebných pro dosažení denní dávky. Propranolol se často užívá tři- až čtyřikrát denně, zatímco většina dosud používaných orálně podávaných tetracyklinových léků se podává jednou nebo dvakrát denně. V McAinshově patentu není kromě toho uveden žádný údaj, ani jeho náznak, že by se mělo navrhovaných farmaceutických přípravků používat ve spojení s tetracyklinovými sloučeninami. Konečně zde není uvedena žádná zmínka o tom, že by se těchto dávkovačích forem melou používat ve spojení s propranololem nebo s jiným léčivem za účelem překonání nepříjemných reakci, zvláště vedlejších účinků na centrální nervový systém a gastrointestinální systém.
Nedávno nabídli Parke-Davis pro medicinální použití kapsle dodávané pod obchodním označením D0RYX^R\ obsahující speciálním způsobem povlečené pelety doxycyklinhyklátu určené pro orální podávání (viz Physicians Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ, str. 1487 až 1489). Na rozdíl od minocyklinhydrochloridu a jeho isomerů a analogů, doxycyklinhyklát neobsahuje alkylaminoskupinu ani v poloze 7 ani 9. Parke-Davisovy pelety prý obsahují kromě sloučeniny doxycyklinu laktózu, mikrokrystalickou celulózu a povidone (polyvinylpyrrolidon). Filmový povlak je tlustý (tvoří například 15 až 20 % hmot, granulí) a je nutný. Publikace ve Physicians Desk Reference je nejasná, pokud se týče výhod vyplývajících z použití takových povlečených pelet, ale předpokládá se, že se filmu používá pro minimalizaci uvolňování léčiva v žaludku a odstranění zažívacích poruch.
Aby se odstranily problémy s vedlejšími účinky jak na centrální nervový systém, tak na gastrointestinální trakt, uvedenými shora, stále ještě existuje potřeba vyvinout přípravek obsahující tetracyklin s regulovaným uvolňováním, zejména takový přípravek, který by neobsahoval povlaky filmů, zvláště tlusté povlaky. Tuto potřebu splňuje předložený vynález, a to způsobem, který nebyl v dosavadním stavu techniky dosud navržen.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek skládající se z granulí, obsahujících tetracyklinovou sloučeninu se sníženou rychlostí uvolňování tetracyklinové sloučeniny v žaludku a se zvýšenou rychlostí jejího uvolňování ve střevech člověka po orálním podání, jehož podstata spočívá v tom, že granule obsahují antibakteriálně účinné množství 7- nebo‘f9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo jeho netoxícké adiční soli s kyselinou, ve směsi s účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu, přičemž mají tvar sferonizovaných kuliček o průměru 0,1 až 2,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,2 mm.
-2CZ 279809 B6
Ačkoliv se používá podle vynálezu kulovitých částic, dosahuje se regulace uvolňování účinné látky při orálním podávání specifickým způsobem jejich výroby, částice přednostně uvolňují malý podíl tetracyklinové sloučeniny pomalu v lidském žaludku a zbytek uvolňují rychle ve střevech. Dosahuje se toho způsobem výroby mikrokuliček, které obsahují na svém povrchu nebo uvnitř léčivo smíšené s jedním nebo více uvážlivě zvolenými excipienty, přičemž kuličky jsou upraveny tak, aby regulovaně uvolňovaly léčivo. Při způsobu podle vynálezu se nepoužívá vůbec žádného povlékání nebo se kuličky povlékají jen ultratenkým polymerním filmem, k jehož erozi dochází v žaludku velmi pomalu, ale velmi rychle v tenkém střevě. Důvody, proč se dosahuje výhod ve snížení vedlejších účinků nejsou v současné době zcela srozumitelné. Předpokládá se, že pomalé uvolňování tetracyklinové sloučeniny v žaludku zabraňuje vzniku zažívacích poruch a rychlé uvolňování zbytku tetracyklinové sloučeniny v tenkém střevě je možno z hlediska vedlejších účinků na centrální nervový systém spíše tolerovat, protože nedochází k extrémnímu krátkodobému zvýšení hladiny této látky v krvi. Ačkoliv celý rozsah výhod, které tento vynález poskytuje, je možno v podstatě aplikovat na tetracyklinové sloučeniny, jako třídu, jedinečné výhody se dosahují zejména při použití 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinových.sloučenin.
Přehled obr, na výkresech
Vynález je vysvětlen na připojených výkresech, kde na obr. 1 je graficky znázorněna časová závislost uvolňování minocyklinhydrochloridu z nepovlečených kulovitých částic podle vynálezu v deionizované vodě při pH 6, na obr. 2, 4, a 5 je graficky znázorněna časová závislost uvolňování minocyklinhydrochloridu z kulovitých částic povlečených filmem podle vynálezu v syntetické žaludeční štávě a na obr. 3 a 6 je graficky znázorněna časová závislost uvolňování minocyklinhydrochloridu z kulovitých částic povlečených filmem podle vynálezu v syntetické střevní tekutině.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou dále zpracovat na kapsle nebo lisováním na tablety.
V některých případech, zejména když je léčivá složka umístěna v povlaku na kulovitých jádrech, se mohou kulovité částice dodatečně opatřit ultratenkou vrstvou polymeru, která v podstatě rovnoměrně obaluje každou kulovitou granuli, přičemž polymer použitý pro tvorbu této vrstvy je po orálním podání pomalu erodovatelný v lidském žaludku a rychle erodovatelný v tenkém střevě.
použije nepovlečených má se tetracyklinové přednostně prakticky granulí za dobu ležící zkoušení v suspenzi
V obou případech se dává přednost tetracyklinové sloučenině která je rozpustná ve vodě, tj. sloučenině, než 500 dílů objemových vody na rozpuštění tetracyklinové sloučeniny při teplotě okolí. Kromě případech, ať již se povlečených filmem, více než ze 60 % a z 90 %) z kulovitých do asi 90 minut, při v hodnotě pH asi 6 a tělesné teplotě, tj. 37 léčiva asi 100 mg/900 ml. Pokud se používá granulí opatřených filmem, dává se z toho důvodu přednost ultratenkým filmům. Pod pojmem ultratenký film se pro účely tohoto vynálezu rozumí film, / která vyžaduje méně jednoho dílu hmot, toho, v obou kuliček nebo kuliček sloučenina uvolňovat úplně (tj. více než v rozmezí od asi 20 v deionizované vodě °C a při koncentraci jehož hmotnost činí 2 až asi 10, přednostně 2 až asi 5 % hmot., vztaženo na hmotnost granulí povlečených filmem.
Ačkoliv je farmaceutický přípravek podle vynálezu obecně použitelný v případě všech tetracyklinových sloučenin, přednostně se podle vynálezu používá tetracyklinových sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího substituované 7- a/nebo 9-aminotetracykliny obecného vzorce
'kde ...
R představuje vodík nebo methylskupinu a každý ze symbolů
Ry a R2 představuje vodík, mono(nižší alkyl)aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, s tou podmínkou, že oba symboly R^_ a R2 nepředstavují najednou atomy vodíku.
Typickými sloučeninami spadajícími do rozsahu shora uvedeného obecného vzorce jsou například
7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
9-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
9-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7.9- di(ethylamino)-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7-dimethy1amino-6-deoxy-6-demethy1tetracyklin,
9-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7-methylamino-6-deoxytetracyklin,
9-ethylamino-6-deoxytetracyklin,
7.9- di(methylamino)-6-deoxytetracyklin,
7-diethylamino-6-deoxytetracyklin,
-4CZ 279809 B6
9-diethylamino-6-deoxytetracylin,
7,9-di(methylethylamino)-6-deoxytetracyklin,
7-methylamino-9-ethylamino-6-deoxytetracyklin a
9-methylamino-5-hydroxy-6-deoxytetracyklin.
Přednostními sloučeninami z této třídy tetracyklinových sloučenin jsou
a) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
b) 7-methylamino-6-deoxy-6-dimethyltetracyklin,
c) 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
d) 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
e) 7-isopropylamino”6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
f) netoxické adiční soli s kyselinami sloučenin a) až e) včetně nebo
g) směsi kterýchkoliv ze shora uvedených látek.
Ze sloučenin tetracyklinu je třeba se zvláště zmínit o 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu a jeho netoxických adičních solích s kyselinami, například solích s kyselinou chlorovodíkovou, sulfonovými kyselinami, kyselinou trichloroctovou a podobně, zvláště potom o přednostní adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou. Posledně uvedená sloučenina je také známa pod označením minocyklinhydrochlorid. Tyto sloučeniny a způsoby jejich přípravy jsou zveřejněny ve shora uvedených US patentech č. 3 148 212 a 3 226 436.
Pro dosažení nej lepších výsledků může přípravek podle vynálezu s regulovaným uvolňováním obsahovat v jednotkové dávkovači formě například od 25 do 200 mg as výhodou od 50 do 100 mg tetracyklinové sloučeniny, například hydrochloridu minocyklinu.
Podle jedné alternativy způsobu přípravy farmaceutického přípravku podle vynálezu, při níž se vyrábí dávkovači forma obsahující léčivo uvnitř kulovitých částic, spíše než na jejich povrchu, se postupuje tak, že se tetracyklinová sloučenina, například minocyklinhydrochlorid ve formě prášku pomalu smísí s požadovaným množstvím farmaceutického axcipientu. Potom se pomalu za stálého míchání přidává voda, dokud se nezíská hmota o požadované konsistenci.
Vlhká hmota se potom extruduje za použití perforované desky s otvory o vhodné velikosti a granulát se při vysoké rychlosti sferonizuje. Vlhké kuličky se usuší na vhodnou úroveň vlhkosti (například asi 3 až 5 % hmot.) v systému s fluidním ložem.
V systému s fluidním ložem se kuličky rychle vysuší, takže potom mají hladký povrch a homogenní distribuci léčiva.
-5CZ 279809 B6
Když se mají připravit kuličky obsahující léčivo v povrchové vrstvě, používá se dobře známé technologie povlékání jader, například jader typu nonpareil. Taková jádra mají obvykle velikost asi 0,1 mm a obsahují například směs cukru a škrobu. Léčivo se smísí s excipientem, například mikrokrystalickou celulózou, a pojivém, například želatinou, a vzniklou směsí se povlečou jádra za použití rotačního granulátoru, systému s fluidním ložem nebo podobného zařízení pro výrobu farmaceutických dávkovačích forem. Příklad této technologie je uveden v dalším popisu.
Pojen kuličky (sferonizovaný produkt) je v oboru farmacie dobře znám a rozumějí se pod ním kulovité granule o průměru přibližně 0,1 až 2,5 mm, přednostně 0,5 až 2 mm a nejvýhodněji 0,8 až 1,2 mm.
Je známo mnoho farmaceutických excipientů. Pro účely vynálezu se hodí řada, ale nikoliv všechny z nich. Uvážlivá volba excipentů se však stane snadnou, budou-li respektovány shora uvedené požadavky, vyjádřeně prostřednictvím výsledků zkušebních postupů. Měl by být používán excipient se známým stupněm rozpustnosti a botnavosti v tekutinách žaludku a tenkého střeva. Odborníci v tomto oboru mají přehled o farmaceutických excipientech. Většina z nich je uvedena ve standardních příručkách, jako je například Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, 16. vydání,
Philadelphia College of Pharmacy and Science, kapitola 67, Pharmaceutical Necessities, str. 1225 až 1267. Může se sice použít jediného excipientů, například mikrokrystalické celulózy, jak je ukázáno v příkladech, ale dosažení požadovaných výsledků bude vyžadovat větší péči při volbě vhodného množství tetracyklinové sloučeniny, kterého se má v kulovité částici použít. Tak například za použití jediného excipientů, například mikrokrystalické celulózy, by měl minocyklinhydrochlorid tvořit 60 až 70 % hmot, z celkově hmotnosti kuličky, přestože je popřípadě možno tento obsah změnit. Za použití více než jednoho excipientů se obvykle může použít menšího množství tetracyklinové sloučeniny. Z těchto důvodů je za použití kombinací excipientů možno poněkud rozšířit rozmezí složení přípravků. Jako ilustrativní příklady vhodných excipientů, na jejichž použití se však způsob podle vynálezu neomezuje, je možno uvést mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, směs mikrokrystalické celulózy a laktózy, směs mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy a jakékoliv směsi shora uvedených látek a podobně.
Vhodnými formami mikrokrystalické celulózy jsou příklady látky podávané na trhu pod označením Avicel-PH-101 a Avicel-PH-105 (výrobek firmy FMC Corporation, Američan Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., USA). Vhodnou směsí mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy je například látka prodávaná firmou FMC Corporation pod firemním označením : Avicel RC--581. Zjistilo se, že obecně mohou nepovlečené kuličky obsahovat například 10 až 20 % hmot, minocyklinhydrochloridu nebo jiné tetracyklinové sloučeniny a 90 až 30 % hmot, excipientů nebo excipientů, i když, jak již bylo uvedeno, se může obsah léčiva měnit.
Kulovité částice se mohou při způsobu podle vynálezu vyrábět za použiti běžných farmaceutických výrobních zařízení. Při výrobě
-6CZ 279809 B6 granulí obsahujících léčivo je například účelné smísit práškovitou sloučeninu tetracyklinu a práškovitý excipient v mixeru pro výrobu těsta, například Hobartově mixeru. Potom se vyrobí granulační hmota přimíšením kapalného média, například vody, v takovém množství, aby se dosáhlo vhodné konsistence pro vytlačování. Granulační hmota se vysokou rychlostí vytlačí perforovanou deskou s otvory o vhodné velikosti, například 0,8 nebo 1,0 mm a granulát se vysokou rychlostí sferonizuje. Vlhké kuličky se potom účelně vysuší v konvenčním zařízení, například v lískové sušárně. Přednostně se vysuší, například v obvyklém systému s fluidním ložem, na nízký obsah vlhkosti, například asi 3 až asi 5 %. Alternativně se může použít i jiných technologií, jako je například technologie rotogranulace (Glatt) nebo jakýchkoliv jiných technologii používaných pro výrobu kuliček nebo pelet tohoto obecného typu, jako například Freudovy CF granulace nebo jiných technologií.
Má-li se léčivo uložit ve formě povlaku na jádra, obvykle se jádra nonpareil o zrnění 30 až 35 mesh (velikost oka 0,5 až 0,6 mm) povlékají vodnou disperzí tetracyklinové sloučeniny, mikrokrystalické celulózy a želatiny v Glattově rotačním granulátoru. Velikost výsledných částic leží v rozmezí od asi 850 do 425 μιη.
Používá-li se filmotvorného polymeru, může se typ polymeru a jeho množství měnit v širokých mezích. Množství polymeru je závislé na tloušťce filmu. Je však důležité, aby byl jakýkoliv použitý filmotvorný polymer poněkud erodovatelný v žaludeční šťávě a/nebo je ho nutno používat v ultratenké vrstvě nebo vrstvách, aby se tak umožnilo uvolnění malého množství tetracyklinové sloučeniny v žaludku. Důležitost tohoto jevu byla popsána shora. U většiny polymerů snadno erodovatelných žaludeční šťávou odpovídá sice vhodná tloušťka filmu obsahu 2 až asi 10 % hmot, filmotvorného polymeru, vztaženo na hmotnost povlečených kuliček, ale nicméně se všech filmů přednostně používá v množství 2 až 5 protože tenké vrstvy polymerů, i těch, které mají trochu vyšší odolnost proti kyselým žaludečním šťávám, umožňují uvolnění požadovaných malých množství tetracyklinové sloučeniny v žaludku.
Jako ilustrativní příklady filmotvorných polymerů, na jejichž použití se však způsob podle vynálezu neomezuje, je možno uvést polymery na bázi celulózy a polymery na bázi kyseliny akřylové. Jako konkrétní příklady je možno uvést methylcelulózu, ethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetoftalát celulózy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, polymery a kopolymery kyseliny akrylové nebo methakrylové a methylakrylátu a methylmethakrylátu a směsi jakýchkoliv z těchto látek. Povlaky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou změkčovadla, pigmenty, barviva, atd. Změkčovadla mohou zahrnovat minerální oleje, vysokovroucí estery, rostlinné oleje a podobně. Z obchodné dostupných povlakových hmot jsou uzicecne například Eudragit , výrobek firmy Rohm Pharma, Weiterstadt, NSR a Surelease vý-x robek firmy Colorcon, lne., West Point, PA, USA. První z nich obsahuje aniontový polymer kyseliny methakrylové a methyl methakrylátu. Druhá je tvořena disperzí ethylcelulózy, dibutylsebakátu, kyseliny olejové, sublimovaného oxidu křemičitého a hydroxidu amonného.
-7 —
Z povlakových hmot se dává přednost ethylcelulóze a hydroxypropylmethylcelulóze a obchodně dostupným povlakovým hmotám, jejichž příklady jsou zde uvedeny.
Vhodnou formou ethylcelulózy je látka o viskozitě v rozmezí od 5 do 100 mPa.s při 20 °C, (US National Formulary XIII) a obsahu ethoxyskupin 44 až 51 % hmot, a zejména látka o viskozitě 50 mPa.s při 20 °C (obsah ethoxyskupin 48 až 49 % hmot.). Vhodnou formou hydroxypropylcelulózy je látka o viskozitě v rozmezí od 3 do 100 mPa.s při 20 °C (US National Formulary XIII) a zejména o viskozitě 6 mPa.s při 20 °C.
Kuličky obsahující na svém povrchu nebo uvnitř tetracyklinovou sloučeninu se popřípadě mohou povlékat roztokem požadovaného filmotvorného polymeru ve vodném nebo organickém rozpouštědle za použití technologie ve fluidním loži nebo nanášení navalováním a podobně. Přednostně se pracuje ve fluidním loži.
Pro dosažení nejlepších výsledků za použití vodných povlakových hmot se s výhodou kuličky kromě standardního povlaku opatřují také předběžným a dodatečným povlakem (pre-coat) a (over-coat) hydroxypropylcelulózy, které představují nárůst hmotnosti o 1 %.
Složení několika hmot, které obsahuji polymery vhodné pro použití jako povlakových filmů v určitých provedeních tohoto vynálezu je uvedeno v tabulkách I, II, III a IV.
Tabulka I
Povlékací hmoty pro kuličky obsahující hydrochlorid minocyklinu složky číslo hmoty
| % hmot. | ||||||
| lx | 2 | 3 XX | 4xx | 5XXX | 6X . | |
| ftalát hydroxypropyl methylcelulózy (HPMCP) | 75 | 67,5 | 60 | 56,25 | 52,5 | 37,5 |
| hydroxypropyl methylcelulóza (HPMC) | 0 | 7,5 | 15 | 18,7 5 | 22,5 | 37,5 |
| minerální olej | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Opaspray K-l-2562xxxx | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Hmoty č. 1, 2 a 6 byly nanášeny tak, že hmot, přírůstek činil 4 %. Bylo použito organických rozpouštědel, jako methylenchloridu nebo methanolu.
Hmoty č. 3a 4 byly nanášeny tak, že hmot, přírůstek činil % a 4 %.
-8CZ 279809 B6 xxx Hmota č. 5 byla nanášena tak, že hmot. přírůstek činil 4 % a 8 %.
xxxx colorcon lne., oranžová barvicí směs.
Tabulka II
Hmota pro tvorbu předběžného povlaku a dodatečného povlaku na kuličkách obsahujících hydrochlorid minocyklinu
| složka | % hmot. |
| hydroxypropylmethylcelulóza natrium laurylsulfát minerální olej voda (přidaná v devítinásobném hmotnostním množství, vztaženo na úhrnnou hmotnost shora uvedených pevných látek) | 71 4 25 |
| Tento roztok se nanáší na kuličky obsahující hydrochlorid minocyklinu, pokud se nanášejí vodné povlaky, jako předběžný povlak a potom znovu jako dodatečný povlak v množství odpovídajícím hmot, přírůstku 1 %. | |
| Tabulka III | |
| Povlékací hmota pro kuličky obsahující hydrochlorid | minocyklinu |
| složka | % hmot. |
| Surelease^R) voda | 60 40 |
Roztok se nanáší na kulovité částice z hydrochloridu minocyklinu v množství odpovídajícím hmot, přírůstku 2, 3 a 5 %.
| Tabulka IV Povlékací hmota pro kuličky obsahující hydrochlorid minocyklinu | |
| složka | % hmot. |
| Surelease^’ | 77 · |
| Eudragit(R) L30Dx iiydroxypropylmethylcelulóza voda (přidaná v šestinásobném hmot, množství, vztaženo na úhrnnou hmotnost shora uvedených pevných látek) | 20 3 |
x Výrobek firmy Rohm Pharma, Weiterstadt, NSR
-9CZ 279809 B6
Tento výrobek se nanáší v množství odpovídajícím hmot, přírůstku 2 až 10 %.
Vynález je podrobněji popsán v následujících příkladech provedení, která představují přednostní provedení vynálezu.
Příklad 1
300 g hydrochloridu minocyklinu v práškovité formě se rovnoměrně smísí s 300 g mikrokrystalické celulózy a Hobartově mixeru (model C-100) při nízké rychlosti míšení. K práškové směsi se přidá celkem 280 ml vody, čímž se získá granulační směs. Voda se přidává velmi pomalu za kontinuálního míchání, dokud se nedosáhne žádoucí konsistence granulační hmoty.
Granulační hmota se vysokou rychlostí vytlačuje přes desku s otvory o průměru 0,8 mm v systému NICA (model S450) a extrudát se vysokou rychlostí sferonizuje. Vlhké kuličky se suší po dobu 45 minut v zařízení Uni-Glatt (model 82/E). Sušení se provádí vzduchem o teplotě 70 ’C, dokud se nedosáhne obsahu vlhkosti 4 %. Sušením v systému s fluidním ložem se dosáhne rychlého vysušení kuliček, které v důsledku toho mají hladký povrch a léčivo jev nich homogenně distribuováno.
Příklad 2
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije 40 dílů hmot, hydrochloridu minocyklinu a 60 dílů hmot, mikrokrystalické celulózy. Získají se nepovlečené kuličky.
Příklad 3
Opakuje se postup popsaný v přikladu 1 s tím rozdílem, že se 40 dílů hmot, mikrokrystalické celulózy nahradí monohydrátem laktózy. Získají se nepovlečené kulovité částice.
Příklad 4
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, s tím rozdílem, že se 40 dílů hmot, mikrokrystalické celulózy nahradí směsí mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy (Avicel^^ RC-581). Získají se nepovlečené kulovité částice.
-10Příklad 5
Několik dávek kulovitých ’ částic obsahujících hydrochlorid minocyklinu připravených způsobem popsaným v příkladu 1 se povleče ve fluidním loži za použití povlékacích roztoků a technologie výroby předběžného a dodatečného povlaku, které jsou popsány shora.·,· .
Příklad 6
Na jádra nonpareil o zrnění 30 až 35 mesh (velikost oka 0,5 až 0,6 mm) se v zařízení Glatt Rotogranulator nanese suspenze hydrochloridu 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu, mikrokrystalické celulózy, látky Avicel PH 105 a látky 125 bloom ve vodě. Hmot, poměr pevných látek k vodě je 0,8125 : 1,000 a získaná směs má následující hmot, složení: 43,3 % tetracyklinové sloučeniny, 37,4 % jader nonpareil o zrnění 30 až 35 mesh, 14,3 % mikrokrystalické celulózy a 4,8 % želatiny. Velikost části povlečených kuliček obsahujících léčivo je v rozmezí od 850 do 425 μιη. Shora uvedené pelety se opatří ultratenkým filmem obsahujícím směs Eudragitu(R) L 3OD, oxidu titaničitého, mastku a polyvinylpyrrolidonu ve vodném prostředí způsobem popsaným shora.
Rychlost uvolňování tetracyklinové sloučeniny v oblasti žaludku je možno přesně regulovat měněním koncentrace složky rozpustné ve vodě (polyvinylpyrrolidonu) nepřímo úměrně vzhledem ke koncentraci složky nerozpustné v kyselině (Eudragit^R^) v povlakové směsi pro výrobu filmu.
Výsledky, vyjádřené prostřednictvím regulace uvolňování tetracyklinové sloučeniny z některých přípravků vyrobených způsobem podle vynálezu byly získány pomocí zkoušek prováděných jednak ve vodě a jednak za simulovaných podmínek pH, panujících v žaludku a ve střevech, způsoby popsanými v americkém lékopisu U.S.P. XXI. Výsledky jsou uvedeny v grafické formě na obr. 1 až 6. Výsledky jasně ukazují, že dávkovači formy vyrobené způsobem podle vynálezu dodávají therapeuticky účinná množství hydrochloridu minocyklinu ve střevech, zatímco v žaludku uvolňují jen malé množství sloučeniny tetracyklinu. Tím je možno se vyhnout nežádoucím vedlejším účinkům, jako jsou závratě a nevolnost.
Při provádění způsobu podle vynálezu je, jak vyplývá ze shora uvedeného podrobného popisu, možno provést řadu změn a variací, aniž by to představovalo únik z rozsahu ochrany. Tak například místo 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyltetracyklinhydrochloridu je možno používat volné báze nebo adiční soli s kyselinou sírovou nebo trichloroctovou. Místo 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyltetracyklin hydrochloridu, se může použít hydrochloridů těchto sloučenin: 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu, 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu, 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu a 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu. Jako filmotvorné látky je možno použít samotné ethylcelulózy. Peletami se mohou plnit buď tvrdé, nebo měkké želatinové kapsle za použití konvenčních plnicích strojů. V každé kapsli bývá obsaženo 50 až 100 mg hydrochloridu minocyklinu. Kulovité částice se také mohou mísit s konvenčními farmaceutickými pojivý a/nebo excipienty a lisovat na tablety. Všechny tyto zřejmé variace plně spařují do rozsahu vynálezu, který je vymezen pouze následující definicí předmětu vynálezu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek, skládající se 2 granulí, obsahujících tetracyklinovou sloučeninu se sníženou rychlostí uvolňování tetracyklinové sloučeniny v žaludku a se zvýšenou rychlostí jejího uvolňování ve střevech člověka po orálním podání, v yz n a č u j í c í s e tím, že granule obsahují antibakteriálně účinné množství 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou, ve směsi s účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu, přičemž mají tvar sferonizovaných kuliček o průměru 0,1 až
- 2,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,2 mm.2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že kulovité granule jsou potaženy rovnoměrným povlakem polymeru, který se po orálním podání pomalu eroduje v žaludku a rychle eroduje v tenkém střevě člověka, přičemž tento polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího methylcelulózu, éthylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát celulózy, sukcinát hydroxypropylmethyl- ) celulózy a polymery kyseliny akrylové nebo methakrylové a jejich estery, jakož i jejich vzájemné směsi, popřípadě v kombinaci se změkčovadlem, barvivém nebo pigmentem a tloušťka povlaku odpovídá množství 2 až 10, s výhodou 2 až 5 % z celkové hmotnosti potažených kulovitých granulí.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 nebo 2, vy z n a č uj í c í s e ti m, že 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-dejmethyltetracyklinová sloučenina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku se z kulovitých granulí uvolní za dobu v rozmezí od 20 do 90 minut po suspendování v deionizované vodě při teplotě okolí a při koncentraci léčiva 100 mg na 900 ml vody.
- 4. Farmaceutický přípravek, vyznačuj í c i se t i m, že 7- nebo 9-(nižší)alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku je zvolen ze souboru zahrnujícíhoa) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,b) 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,c) 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,d) 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,e) 7-isopropylamino~6-deoxy-6-demethyltetracyklin,f) netoxickou adiční sůl s kyselinou kterékoliv ze sloučenina) až e) ag) směs kterýchkoliv ze sloučenin a) až f).
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznač ují c í s e t í m, že 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinová sloučenina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku je zvolena ze souboru zahrnujícího 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin a jeho adiční sůl s kyselinou.12CZ 279809 B6
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinovou sloučeninu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku obsahuje hydrochlorid 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu.
- 7. Farmaceutický přípravek, podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako farmaceutický excipient obsahuje mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci s laktózou, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou solí karboxymethylcelulózy nebo směs kterýchkoliv z uvedených farmaceutických excipientů.
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačujíc í s e t í m, že jako farmaceutický excipient obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
- 9. Farmaceutický přípravek, podle nároků 1 až 8, vyznaču j ící se tím, že na 100 dílů hmot, směsi 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinové sloučeniny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a excipientů obsahuje 10 až 70 dílů hmot. 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinové sloučeniny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 90 až 30 dílů hmot, excipientů.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 2,vyznačuj íc í setím, že také obsahuje vrchní vrstvu stejného nebo odlišného polymeru na intermediární polymerní vrstvě, přičemž polymer vrchní vrstvy tvoří 2 až 10 % z celkové hmotnosti potažených kulovitých granulí.
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznaču jící se tím, že intermediární vrstva a vrchní vrstva zahrnuje hydroxypropylmethylcelulózu.
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 11, vyznaču jící se tím, že granule jsou uspořádány v želatinové kapsli.
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznaču jí c í se tím, že kapsle obsahuje 25 až 200 mg 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyl-tetracyklinové sloučeniny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 11, v y z n a č u - j ící se tím, že granule jsou zpracovány do podoby' tablet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/104,917 US4837030A (en) | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ656388A3 CZ656388A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ279809B6 true CZ279809B6 (cs) | 1995-07-12 |
Family
ID=22303124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886563A CZ279809B6 (cs) | 1987-10-06 | 1988-10-03 | Farmaceutický přípravek skládající se z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4837030A (cs) |
| EP (1) | EP0310814B1 (cs) |
| JP (1) | JP2771189B2 (cs) |
| KR (1) | KR970007902B1 (cs) |
| AR (1) | AR243077A1 (cs) |
| AT (1) | ATE120957T1 (cs) |
| AU (1) | AU609525B2 (cs) |
| CA (1) | CA1338439C (cs) |
| CZ (1) | CZ279809B6 (cs) |
| DE (1) | DE3853566T2 (cs) |
| DK (1) | DK175578B1 (cs) |
| ES (1) | ES2070837T3 (cs) |
| FI (1) | FI97862C (cs) |
| GR (1) | GR3015767T3 (cs) |
| HU (1) | HU202110B (cs) |
| IL (1) | IL87699A (cs) |
| NO (1) | NO175619C (cs) |
| NZ (1) | NZ226396A (cs) |
| PH (1) | PH27236A (cs) |
| PL (1) | PL275089A1 (cs) |
| PT (1) | PT88664B (cs) |
| SK (1) | SK278567B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA887478B (cs) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0281200B1 (en) * | 1987-03-02 | 1994-01-19 | Yamanouchi Europe B.V. | Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation |
| US5211958A (en) * | 1987-11-30 | 1993-05-18 | Gist-Brocades, N.V. | Pharmaceutical composition and process for its preparation |
| US5277916A (en) * | 1988-02-01 | 1994-01-11 | F. H. Faulding & Co., Ltd. | Tetracycline dosage form |
| EP0330284B1 (en) * | 1988-02-25 | 1994-07-27 | Yamanouchi Europe B.V. | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| ES2064564T3 (es) * | 1989-09-21 | 1995-02-01 | American Cyanamid Co | Sistema de liberacion pulsatil de dosis unitaria diaria de minociclina. |
| EP0418597A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-11-27 | American Cyanamid Company | Controlled release carbonic anhydrase inhibitor containing pharmaceutical compositions from spherical granules in capsule oral dosage unit form |
| US5460825A (en) * | 1990-05-23 | 1995-10-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
| US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| ES2150438T3 (es) * | 1991-12-30 | 2000-12-01 | Fmc Corp | Composicion de esferonizacion a base de celulosa microcristalina. |
| US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
| US5614223A (en) * | 1992-05-04 | 1997-03-25 | Digestive Care Inc. | Intraoral medicament-releasing device |
| CA2093282C (en) * | 1992-05-04 | 1999-01-12 | Tibor Sipos | Intraoral medicament-releasing device |
| US6224911B1 (en) * | 1993-03-16 | 2001-05-01 | Syntex (U.S.A.) Llc | Process for the preparation of enteric coated pharmaceutical dosage forms |
| US5536507A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| US20060068001A1 (en) * | 1996-03-25 | 2006-03-30 | Wyeth | Extended release formulation |
| US20030215507A1 (en) * | 1996-03-25 | 2003-11-20 | Wyeth | Extended release formulation |
| US6230052B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-05-08 | Andy Wolff | Device and method for stimulating salivation |
| AU5139600A (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-18 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
| US20050037065A1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-02-17 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
| US6858725B1 (en) | 1999-11-12 | 2005-02-22 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Microcrystalline cellulose cushioning granules |
| AU2002256092C1 (en) * | 2001-04-05 | 2009-10-15 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives |
| WO2003053402A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Pharmacia Corporation | Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same |
| US6958161B2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
| AU2003213876B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-12 | Mayne Pharma International Pty Ltd | An improved modified release preparation |
| AUPS167602A0 (en) * | 2002-04-12 | 2002-05-16 | F.H. Faulding & Co. Limited | An improved modified release preparation |
| AU2003284942A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-06-07 | Pharmacia Corporation | Oral extended release tablets and methods of making and using the same |
| US20040158194A1 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-12 | Wolff Andy And Beiski Ben Z. | Oral devices and methods for controlled drug release |
| WO2004091483A2 (en) | 2003-04-07 | 2004-10-28 | Shire Laboratories, Inc. | Once daily formulations of tetracyclines |
| GB2414668B (en) * | 2004-06-03 | 2009-07-29 | Dexcel Ltd | Tetracycline modified release delivery system |
| CN101128206A (zh) * | 2005-01-21 | 2008-02-20 | 沃纳奇尔科特公司 | 固体剂型形式的四环素类金属络合物 |
| EP1848292B1 (en) * | 2005-02-04 | 2015-10-14 | Philip Morris Products S.A. | Cigarette and filter with cellulosic flavor addition |
| US20070106138A1 (en) * | 2005-05-26 | 2007-05-10 | Beiski Ben Z | Intraoral apparatus for non-invasive blood and saliva monitoring & sensing |
| US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| KR20080080205A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-09-02 | 와이어쓰 | 티게사이클린을 포함하는 경구 제형 |
| US20070166273A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-19 | Krivulka Joseph J | Skin treatment educational kit |
| JP5527921B2 (ja) * | 2006-12-22 | 2014-06-25 | エスエス製薬株式会社 | 苦味を隠蔽した経口固形組成物 |
| ITMI20070022A1 (it) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | I P S Internat Products & Services Srl | Formulazione di prodotti solidi a rilascio controllato per uso orale in bustine monodose e relativo procedimento di preparazione |
| WO2008118744A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Molecular Research Center, Inc. | Anti-inflammatory compositions comprising tetracyclines and use thereof in therapy |
| US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
| PT2271348T (pt) * | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
| WO2010017310A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| JP6077555B2 (ja) * | 2012-02-15 | 2017-02-08 | 武田薬品工業株式会社 | 錠剤 |
| EA201992382A3 (ru) | 2013-03-15 | 2020-05-31 | Брейнтри Лабораторис, Инк. | Пероральная таблетированная фармацевтическая композиция двойного применения на основе сульфатных солей и способы ее применения |
| US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
| WO2016162754A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for minocycline |
| IL273038B (en) | 2020-03-03 | 2022-02-01 | Ben Zion Karmon | bone graft |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3148212A (en) * | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3356571A (en) * | 1964-11-25 | 1967-12-05 | American Cyanamid Co | Potentiation of tetracycline by polyacrylic acid or hydrolyzed polyacrylonitrile |
| CH434240A (de) * | 1965-12-30 | 1967-04-30 | Chemical And Pharmaceutical Pa | Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Tetracyclinzubereitung mit verlängerter therapeutischer Wirkung |
| CH434571A (de) * | 1966-07-05 | 1967-04-30 | Chemical And Pharmaceutical Pa | Verfahren zur Herstellung von Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung |
| FR1586811A (cs) * | 1966-01-06 | 1970-03-06 | ||
| US4207258A (en) * | 1972-02-24 | 1980-06-10 | Ankerfarm S.P.A. | Process for the preparatin of α-6-deoxytetracyclines |
| FR2183546B1 (cs) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
| US4038315A (en) * | 1972-05-11 | 1977-07-26 | American Cyanamid Company | Isolation and recovery of calcium chloride complex of 7-dimethylamino-6-dimethyl l-6-deoxytetracycline hydrochloride |
| CH582002A5 (cs) * | 1972-06-09 | 1976-11-30 | Purdue Research Foundation | |
| CA999855A (en) * | 1972-09-18 | 1976-11-16 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Process for the preparation of tetracyclines derivatives in the 7 position |
| JPS4941522A (cs) * | 1973-05-17 | 1974-04-18 | ||
| GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| US4088798A (en) * | 1975-11-11 | 1978-05-09 | Sandoz, Inc. | Methods for the preparation of controlled gastric residence time medicament formulations |
| US4154827A (en) * | 1977-12-15 | 1979-05-15 | University Of Pennsylvania | Inhibition of ADH-stimulated osmotic water flow and aldosterone-stimulated sodium transport |
| GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| ES8307096A1 (es) * | 1981-06-01 | 1983-07-01 | Orion Yhtymae Oy | "un metodo para preparar tabletas a base de polvos de medicamento acidicos, inocuas para el esofago". |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4550096A (en) * | 1982-01-19 | 1985-10-29 | Plurichemie Anstalt | Homogeneous catalytic system comprising rhodium, hydrazine and phosphine and a process for the preparation of same |
| US4701320A (en) * | 1984-11-29 | 1987-10-20 | Lederle (Japan), Ltd. | Composition stably containing minocycline for treating periodontal diseases |
-
1987
- 1987-10-06 US US07/104,917 patent/US4837030A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-01 EP EP88114235A patent/EP0310814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 AT AT88114235T patent/ATE120957T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 ES ES88114235T patent/ES2070837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 DE DE3853566T patent/DE3853566T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-07 IL IL8769988A patent/IL87699A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 NZ NZ226396A patent/NZ226396A/xx unknown
- 1988-10-03 CZ CS886563A patent/CZ279809B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-10-03 SK SK6563-88A patent/SK278567B6/sk unknown
- 1988-10-03 PH PH37627A patent/PH27236A/en unknown
- 1988-10-04 PT PT88664A patent/PT88664B/pt active IP Right Grant
- 1988-10-04 CA CA000579207A patent/CA1338439C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 PL PL27508988A patent/PL275089A1/xx unknown
- 1988-10-05 AU AU23444/88A patent/AU609525B2/en not_active Expired
- 1988-10-05 FI FI884575A patent/FI97862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 NO NO884408A patent/NO175619C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 JP JP63250003A patent/JP2771189B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 DK DK198805567A patent/DK175578B1/da active
- 1988-10-05 AR AR88312120A patent/AR243077A1/es active
- 1988-10-05 ZA ZA887478A patent/ZA887478B/xx unknown
- 1988-10-06 HU HU885181A patent/HU202110B/hu unknown
- 1988-10-06 KR KR1019880013057A patent/KR970007902B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-13 GR GR950400164T patent/GR3015767T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279809B6 (cs) | Farmaceutický přípravek skládající se z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu | |
| JP3140764B2 (ja) | ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系 | |
| US5529790A (en) | Delayed, sustained-release diltiazem pharmaceutical preparation | |
| US6627223B2 (en) | Timed pulsatile drug delivery systems | |
| KR950005864B1 (ko) | 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
| HU219580B (hu) | Napi egyszeri adagolással alkalmazható, nyújtott hatóanyag-leadású, minociklint szabályozottan szabaddá tevő gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására | |
| JPH03184911A (ja) | 錠剤にした経口的投与単位形態の球状顆粒からの制御された解放の製剤学的組成物 | |
| JPH04234313A (ja) | 徐放性組成物 | |
| JP2009527554A (ja) | コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法 | |
| FI96481B (fi) | Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi | |
| HK1000313B (en) | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds | |
| NO177554B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem | |
| NO177553B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20081003 |