CZ279809B6 - Farmaceutický přípravek skládající se z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu - Google Patents
Farmaceutický přípravek skládající se z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279809B6 CZ279809B6 CS886563A CS656388A CZ279809B6 CZ 279809 B6 CZ279809 B6 CZ 279809B6 CS 886563 A CS886563 A CS 886563A CS 656388 A CS656388 A CS 656388A CZ 279809 B6 CZ279809 B6 CZ 279809B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxy
- demethyltetracycline
- compound
- alkylamino
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutického přípravku, který se skládá z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu se sníženou rychlostí uvolňování tetracyklinové sloučeniny v žaludku a se zvýšenou rychlostí jejího uvolňování ve střevech člověka po orálním podání. Tyto granule obsahují antibakteriálně účinné množství 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou, ve směsi s účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu, přičemž mají tvar sferonizovaných kuliček o průměru 0,1 až 2,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,2 mm.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku pro regulované uvolňování antibakteriálních činidel obsahujících tetracyklinové sloučeniny. Týká se zejména produktu ve formě kulovitých granulí (sferonizovaného produktu) obsahujícího tetracyklinové sloučeniny smíšené s excipientem. Kulovité částice mají takové vlastnosti, že jsou schopny regulovat rychlost uvolňování orálně podaných tetracyklinových sloučenin v žaludku a střevech člověka tak, že v žaludku tuto rychlost snižují a ve střevech zvyšují. Když se těmito kulovitými částicemi naplní kapsle nebo když se slisují do tablet a podobně, získají se dávkovači formy tetracyklinových sloučenin s regulovaným uvolňováním, které nezpůsobují nevolnost nebo závratě, jako to činí jiné dávkovači formy.
Dosavadní stav techniky
Tetracyklinových sloučenin se v širokém rozsahu používá zejména pro jejich antimikrobiální účinek. Přednostní skupina těchto látek zahrnuje 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracykliny a jejich netoxické adiční soli s kyselinami. Americké patenty Boothe a další, US 3 148 212 a Petisi a další, US 3 226 436, popisují přípravu této skupiny sloučenin tetracyklinu. Ačkoliv dosáhly tyto sloučeniny značného rozšíření ve formě orálních přípravků, což platí zvláště o 7-dimethyl-amino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinhydrochloridu, který je také znám pod označením minocyklinhydrochlorid, mají jednu nevýhodu, kterou je tendence ke způsobování vedlejších účinků na centrální nervový systém a gastrointestrální systém, jako je motání hlavy, závratě, nevolnost, zvracení a diarhea. Pacienti, kterým se tyto látky orálně podávají, musí být proto varováni před řízením motorových vozidel nebo používáním nebezpečných strojů a dochází také k tomu, že pacienti odmítají pokračovat v přijímání léku.
V US patentu č. 4 606 909 (Bechgaard) je popsáno umístění málo rozpustné účinné látky, jako je tetracyklin, v orální dávkovači formě z regulovaným uvolňováním. Málo rozpustné účinné látky se musí používat ve spojení s látkou zajištující dispergaci, jako jsou aniontové detergenty, aby se dosáhlo rozpustnosti ve střevních tekutinách. Přípravek je zpracován na malé kuličky opatřené enterickým povlakem, aby se zamezilo jakémukoliv úniku léčiva v žaludku. Povlečené kuličky se tabletují nebo uloží do kapslí. V citovaném patentu není žádný údaj o tom, že je možno takové dávkovači formy používat pro odstraňování závrati a/nebo nevolnosti, které jsou spojeny s léčením pomocí tetracyklinu. Negativním faktorem je navíc požadavek na použití látky zajištující dispergaci, zejména anionv ého detergentu.
McAinsh a další uvádějí v US patentu č. 4 138 475, že je možno propranolol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl zpracovat na farmaceutický přípravek se zpožděným uvolňováním míšením této látky s mikrokrystalickou celulózou, která nabobtná ve vodě a zpracováním směsi na sféroidy. Vzniklé kulovité částice se opatří tlustým filmem hydroxypropylmethylcelulózy a/nebo změkčo-1CZ 279809 B6 vadla, aby se zamezilo jakémukoliv uvolňování léčiva do žaludku. Sféroidy opatřenými filmem se potom naplní želatinové kapsle. Kromě skutečnosti, že propranololu se používá jako beta-blokážního prostředníku pro léčení srdečních chorob a nikoliv jako orálního antimikrobiálního prostředku, je dávkovači forma podle McAinshova patentu určena, podobně jako všechny dávkovači formy se zpožděným uvolňováním, především k tomu, aby se snížil celkový počet kapslí potřebných pro dosažení denní dávky. Propranolol se často užívá tři- až čtyřikrát denně, zatímco většina dosud používaných orálně podávaných tetracyklinových léků se podává jednou nebo dvakrát denně. V McAinshově patentu není kromě toho uveden žádný údaj, ani jeho náznak, že by se mělo navrhovaných farmaceutických přípravků používat ve spojení s tetracyklinovými sloučeninami. Konečně zde není uvedena žádná zmínka o tom, že by se těchto dávkovačích forem melou používat ve spojení s propranololem nebo s jiným léčivem za účelem překonání nepříjemných reakci, zvláště vedlejších účinků na centrální nervový systém a gastrointestinální systém.
Nedávno nabídli Parke-Davis pro medicinální použití kapsle dodávané pod obchodním označením D0RYX^R\ obsahující speciálním způsobem povlečené pelety doxycyklinhyklátu určené pro orální podávání (viz Physicians Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ, str. 1487 až 1489). Na rozdíl od minocyklinhydrochloridu a jeho isomerů a analogů, doxycyklinhyklát neobsahuje alkylaminoskupinu ani v poloze 7 ani 9. Parke-Davisovy pelety prý obsahují kromě sloučeniny doxycyklinu laktózu, mikrokrystalickou celulózu a povidone (polyvinylpyrrolidon). Filmový povlak je tlustý (tvoří například 15 až 20 % hmot, granulí) a je nutný. Publikace ve Physicians Desk Reference je nejasná, pokud se týče výhod vyplývajících z použití takových povlečených pelet, ale předpokládá se, že se filmu používá pro minimalizaci uvolňování léčiva v žaludku a odstranění zažívacích poruch.
Aby se odstranily problémy s vedlejšími účinky jak na centrální nervový systém, tak na gastrointestinální trakt, uvedenými shora, stále ještě existuje potřeba vyvinout přípravek obsahující tetracyklin s regulovaným uvolňováním, zejména takový přípravek, který by neobsahoval povlaky filmů, zvláště tlusté povlaky. Tuto potřebu splňuje předložený vynález, a to způsobem, který nebyl v dosavadním stavu techniky dosud navržen.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek skládající se z granulí, obsahujících tetracyklinovou sloučeninu se sníženou rychlostí uvolňování tetracyklinové sloučeniny v žaludku a se zvýšenou rychlostí jejího uvolňování ve střevech člověka po orálním podání, jehož podstata spočívá v tom, že granule obsahují antibakteriálně účinné množství 7- nebo‘f9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo jeho netoxícké adiční soli s kyselinou, ve směsi s účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu, přičemž mají tvar sferonizovaných kuliček o průměru 0,1 až 2,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,2 mm.
-2CZ 279809 B6
Ačkoliv se používá podle vynálezu kulovitých částic, dosahuje se regulace uvolňování účinné látky při orálním podávání specifickým způsobem jejich výroby, částice přednostně uvolňují malý podíl tetracyklinové sloučeniny pomalu v lidském žaludku a zbytek uvolňují rychle ve střevech. Dosahuje se toho způsobem výroby mikrokuliček, které obsahují na svém povrchu nebo uvnitř léčivo smíšené s jedním nebo více uvážlivě zvolenými excipienty, přičemž kuličky jsou upraveny tak, aby regulovaně uvolňovaly léčivo. Při způsobu podle vynálezu se nepoužívá vůbec žádného povlékání nebo se kuličky povlékají jen ultratenkým polymerním filmem, k jehož erozi dochází v žaludku velmi pomalu, ale velmi rychle v tenkém střevě. Důvody, proč se dosahuje výhod ve snížení vedlejších účinků nejsou v současné době zcela srozumitelné. Předpokládá se, že pomalé uvolňování tetracyklinové sloučeniny v žaludku zabraňuje vzniku zažívacích poruch a rychlé uvolňování zbytku tetracyklinové sloučeniny v tenkém střevě je možno z hlediska vedlejších účinků na centrální nervový systém spíše tolerovat, protože nedochází k extrémnímu krátkodobému zvýšení hladiny této látky v krvi. Ačkoliv celý rozsah výhod, které tento vynález poskytuje, je možno v podstatě aplikovat na tetracyklinové sloučeniny, jako třídu, jedinečné výhody se dosahují zejména při použití 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinových.sloučenin.
Přehled obr, na výkresech
Vynález je vysvětlen na připojených výkresech, kde na obr. 1 je graficky znázorněna časová závislost uvolňování minocyklinhydrochloridu z nepovlečených kulovitých částic podle vynálezu v deionizované vodě při pH 6, na obr. 2, 4, a 5 je graficky znázorněna časová závislost uvolňování minocyklinhydrochloridu z kulovitých částic povlečených filmem podle vynálezu v syntetické žaludeční štávě a na obr. 3 a 6 je graficky znázorněna časová závislost uvolňování minocyklinhydrochloridu z kulovitých částic povlečených filmem podle vynálezu v syntetické střevní tekutině.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou dále zpracovat na kapsle nebo lisováním na tablety.
V některých případech, zejména když je léčivá složka umístěna v povlaku na kulovitých jádrech, se mohou kulovité částice dodatečně opatřit ultratenkou vrstvou polymeru, která v podstatě rovnoměrně obaluje každou kulovitou granuli, přičemž polymer použitý pro tvorbu této vrstvy je po orálním podání pomalu erodovatelný v lidském žaludku a rychle erodovatelný v tenkém střevě.
použije nepovlečených má se tetracyklinové přednostně prakticky granulí za dobu ležící zkoušení v suspenzi
V obou případech se dává přednost tetracyklinové sloučenině která je rozpustná ve vodě, tj. sloučenině, než 500 dílů objemových vody na rozpuštění tetracyklinové sloučeniny při teplotě okolí. Kromě případech, ať již se povlečených filmem, více než ze 60 % a z 90 %) z kulovitých do asi 90 minut, při v hodnotě pH asi 6 a tělesné teplotě, tj. 37 léčiva asi 100 mg/900 ml. Pokud se používá granulí opatřených filmem, dává se z toho důvodu přednost ultratenkým filmům. Pod pojmem ultratenký film se pro účely tohoto vynálezu rozumí film, / která vyžaduje méně jednoho dílu hmot, toho, v obou kuliček nebo kuliček sloučenina uvolňovat úplně (tj. více než v rozmezí od asi 20 v deionizované vodě °C a při koncentraci jehož hmotnost činí 2 až asi 10, přednostně 2 až asi 5 % hmot., vztaženo na hmotnost granulí povlečených filmem.
Ačkoliv je farmaceutický přípravek podle vynálezu obecně použitelný v případě všech tetracyklinových sloučenin, přednostně se podle vynálezu používá tetracyklinových sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího substituované 7- a/nebo 9-aminotetracykliny obecného vzorce
'kde ...
R představuje vodík nebo methylskupinu a každý ze symbolů
Ry a R2 představuje vodík, mono(nižší alkyl)aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, s tou podmínkou, že oba symboly R^_ a R2 nepředstavují najednou atomy vodíku.
Typickými sloučeninami spadajícími do rozsahu shora uvedeného obecného vzorce jsou například
7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
9-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
9-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7.9- di(ethylamino)-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7-dimethy1amino-6-deoxy-6-demethy1tetracyklin,
9-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
7-methylamino-6-deoxytetracyklin,
9-ethylamino-6-deoxytetracyklin,
7.9- di(methylamino)-6-deoxytetracyklin,
7-diethylamino-6-deoxytetracyklin,
-4CZ 279809 B6
9-diethylamino-6-deoxytetracylin,
7,9-di(methylethylamino)-6-deoxytetracyklin,
7-methylamino-9-ethylamino-6-deoxytetracyklin a
9-methylamino-5-hydroxy-6-deoxytetracyklin.
Přednostními sloučeninami z této třídy tetracyklinových sloučenin jsou
a) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
b) 7-methylamino-6-deoxy-6-dimethyltetracyklin,
c) 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
d) 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
e) 7-isopropylamino”6-deoxy-6-demethyltetracyklin,
f) netoxické adiční soli s kyselinami sloučenin a) až e) včetně nebo
g) směsi kterýchkoliv ze shora uvedených látek.
Ze sloučenin tetracyklinu je třeba se zvláště zmínit o 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu a jeho netoxických adičních solích s kyselinami, například solích s kyselinou chlorovodíkovou, sulfonovými kyselinami, kyselinou trichloroctovou a podobně, zvláště potom o přednostní adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou. Posledně uvedená sloučenina je také známa pod označením minocyklinhydrochlorid. Tyto sloučeniny a způsoby jejich přípravy jsou zveřejněny ve shora uvedených US patentech č. 3 148 212 a 3 226 436.
Pro dosažení nej lepších výsledků může přípravek podle vynálezu s regulovaným uvolňováním obsahovat v jednotkové dávkovači formě například od 25 do 200 mg as výhodou od 50 do 100 mg tetracyklinové sloučeniny, například hydrochloridu minocyklinu.
Podle jedné alternativy způsobu přípravy farmaceutického přípravku podle vynálezu, při níž se vyrábí dávkovači forma obsahující léčivo uvnitř kulovitých částic, spíše než na jejich povrchu, se postupuje tak, že se tetracyklinová sloučenina, například minocyklinhydrochlorid ve formě prášku pomalu smísí s požadovaným množstvím farmaceutického axcipientu. Potom se pomalu za stálého míchání přidává voda, dokud se nezíská hmota o požadované konsistenci.
Vlhká hmota se potom extruduje za použití perforované desky s otvory o vhodné velikosti a granulát se při vysoké rychlosti sferonizuje. Vlhké kuličky se usuší na vhodnou úroveň vlhkosti (například asi 3 až 5 % hmot.) v systému s fluidním ložem.
V systému s fluidním ložem se kuličky rychle vysuší, takže potom mají hladký povrch a homogenní distribuci léčiva.
-5CZ 279809 B6
Když se mají připravit kuličky obsahující léčivo v povrchové vrstvě, používá se dobře známé technologie povlékání jader, například jader typu nonpareil. Taková jádra mají obvykle velikost asi 0,1 mm a obsahují například směs cukru a škrobu. Léčivo se smísí s excipientem, například mikrokrystalickou celulózou, a pojivém, například želatinou, a vzniklou směsí se povlečou jádra za použití rotačního granulátoru, systému s fluidním ložem nebo podobného zařízení pro výrobu farmaceutických dávkovačích forem. Příklad této technologie je uveden v dalším popisu.
Pojen kuličky (sferonizovaný produkt) je v oboru farmacie dobře znám a rozumějí se pod ním kulovité granule o průměru přibližně 0,1 až 2,5 mm, přednostně 0,5 až 2 mm a nejvýhodněji 0,8 až 1,2 mm.
Je známo mnoho farmaceutických excipientů. Pro účely vynálezu se hodí řada, ale nikoliv všechny z nich. Uvážlivá volba excipentů se však stane snadnou, budou-li respektovány shora uvedené požadavky, vyjádřeně prostřednictvím výsledků zkušebních postupů. Měl by být používán excipient se známým stupněm rozpustnosti a botnavosti v tekutinách žaludku a tenkého střeva. Odborníci v tomto oboru mají přehled o farmaceutických excipientech. Většina z nich je uvedena ve standardních příručkách, jako je například Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, 16. vydání,
Philadelphia College of Pharmacy and Science, kapitola 67, Pharmaceutical Necessities, str. 1225 až 1267. Může se sice použít jediného excipientů, například mikrokrystalické celulózy, jak je ukázáno v příkladech, ale dosažení požadovaných výsledků bude vyžadovat větší péči při volbě vhodného množství tetracyklinové sloučeniny, kterého se má v kulovité částici použít. Tak například za použití jediného excipientů, například mikrokrystalické celulózy, by měl minocyklinhydrochlorid tvořit 60 až 70 % hmot, z celkově hmotnosti kuličky, přestože je popřípadě možno tento obsah změnit. Za použití více než jednoho excipientů se obvykle může použít menšího množství tetracyklinové sloučeniny. Z těchto důvodů je za použití kombinací excipientů možno poněkud rozšířit rozmezí složení přípravků. Jako ilustrativní příklady vhodných excipientů, na jejichž použití se však způsob podle vynálezu neomezuje, je možno uvést mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, směs mikrokrystalické celulózy a laktózy, směs mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy a jakékoliv směsi shora uvedených látek a podobně.
Vhodnými formami mikrokrystalické celulózy jsou příklady látky podávané na trhu pod označením Avicel-PH-101 a Avicel-PH-105 (výrobek firmy FMC Corporation, Američan Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., USA). Vhodnou směsí mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy je například látka prodávaná firmou FMC Corporation pod firemním označením : Avicel RC--581. Zjistilo se, že obecně mohou nepovlečené kuličky obsahovat například 10 až 20 % hmot, minocyklinhydrochloridu nebo jiné tetracyklinové sloučeniny a 90 až 30 % hmot, excipientů nebo excipientů, i když, jak již bylo uvedeno, se může obsah léčiva měnit.
Kulovité částice se mohou při způsobu podle vynálezu vyrábět za použiti běžných farmaceutických výrobních zařízení. Při výrobě
-6CZ 279809 B6 granulí obsahujících léčivo je například účelné smísit práškovitou sloučeninu tetracyklinu a práškovitý excipient v mixeru pro výrobu těsta, například Hobartově mixeru. Potom se vyrobí granulační hmota přimíšením kapalného média, například vody, v takovém množství, aby se dosáhlo vhodné konsistence pro vytlačování. Granulační hmota se vysokou rychlostí vytlačí perforovanou deskou s otvory o vhodné velikosti, například 0,8 nebo 1,0 mm a granulát se vysokou rychlostí sferonizuje. Vlhké kuličky se potom účelně vysuší v konvenčním zařízení, například v lískové sušárně. Přednostně se vysuší, například v obvyklém systému s fluidním ložem, na nízký obsah vlhkosti, například asi 3 až asi 5 %. Alternativně se může použít i jiných technologií, jako je například technologie rotogranulace (Glatt) nebo jakýchkoliv jiných technologii používaných pro výrobu kuliček nebo pelet tohoto obecného typu, jako například Freudovy CF granulace nebo jiných technologií.
Má-li se léčivo uložit ve formě povlaku na jádra, obvykle se jádra nonpareil o zrnění 30 až 35 mesh (velikost oka 0,5 až 0,6 mm) povlékají vodnou disperzí tetracyklinové sloučeniny, mikrokrystalické celulózy a želatiny v Glattově rotačním granulátoru. Velikost výsledných částic leží v rozmezí od asi 850 do 425 μιη.
Používá-li se filmotvorného polymeru, může se typ polymeru a jeho množství měnit v širokých mezích. Množství polymeru je závislé na tloušťce filmu. Je však důležité, aby byl jakýkoliv použitý filmotvorný polymer poněkud erodovatelný v žaludeční šťávě a/nebo je ho nutno používat v ultratenké vrstvě nebo vrstvách, aby se tak umožnilo uvolnění malého množství tetracyklinové sloučeniny v žaludku. Důležitost tohoto jevu byla popsána shora. U většiny polymerů snadno erodovatelných žaludeční šťávou odpovídá sice vhodná tloušťka filmu obsahu 2 až asi 10 % hmot, filmotvorného polymeru, vztaženo na hmotnost povlečených kuliček, ale nicméně se všech filmů přednostně používá v množství 2 až 5 protože tenké vrstvy polymerů, i těch, které mají trochu vyšší odolnost proti kyselým žaludečním šťávám, umožňují uvolnění požadovaných malých množství tetracyklinové sloučeniny v žaludku.
Jako ilustrativní příklady filmotvorných polymerů, na jejichž použití se však způsob podle vynálezu neomezuje, je možno uvést polymery na bázi celulózy a polymery na bázi kyseliny akřylové. Jako konkrétní příklady je možno uvést methylcelulózu, ethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetoftalát celulózy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, polymery a kopolymery kyseliny akrylové nebo methakrylové a methylakrylátu a methylmethakrylátu a směsi jakýchkoliv z těchto látek. Povlaky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou změkčovadla, pigmenty, barviva, atd. Změkčovadla mohou zahrnovat minerální oleje, vysokovroucí estery, rostlinné oleje a podobně. Z obchodné dostupných povlakových hmot jsou uzicecne například Eudragit , výrobek firmy Rohm Pharma, Weiterstadt, NSR a Surelease vý-x robek firmy Colorcon, lne., West Point, PA, USA. První z nich obsahuje aniontový polymer kyseliny methakrylové a methyl methakrylátu. Druhá je tvořena disperzí ethylcelulózy, dibutylsebakátu, kyseliny olejové, sublimovaného oxidu křemičitého a hydroxidu amonného.
-7 —
Z povlakových hmot se dává přednost ethylcelulóze a hydroxypropylmethylcelulóze a obchodně dostupným povlakovým hmotám, jejichž příklady jsou zde uvedeny.
Vhodnou formou ethylcelulózy je látka o viskozitě v rozmezí od 5 do 100 mPa.s při 20 °C, (US National Formulary XIII) a obsahu ethoxyskupin 44 až 51 % hmot, a zejména látka o viskozitě 50 mPa.s při 20 °C (obsah ethoxyskupin 48 až 49 % hmot.). Vhodnou formou hydroxypropylcelulózy je látka o viskozitě v rozmezí od 3 do 100 mPa.s při 20 °C (US National Formulary XIII) a zejména o viskozitě 6 mPa.s při 20 °C.
Kuličky obsahující na svém povrchu nebo uvnitř tetracyklinovou sloučeninu se popřípadě mohou povlékat roztokem požadovaného filmotvorného polymeru ve vodném nebo organickém rozpouštědle za použití technologie ve fluidním loži nebo nanášení navalováním a podobně. Přednostně se pracuje ve fluidním loži.
Pro dosažení nejlepších výsledků za použití vodných povlakových hmot se s výhodou kuličky kromě standardního povlaku opatřují také předběžným a dodatečným povlakem (pre-coat) a (over-coat) hydroxypropylcelulózy, které představují nárůst hmotnosti o 1 %.
Složení několika hmot, které obsahuji polymery vhodné pro použití jako povlakových filmů v určitých provedeních tohoto vynálezu je uvedeno v tabulkách I, II, III a IV.
Tabulka I
Povlékací hmoty pro kuličky obsahující hydrochlorid minocyklinu složky číslo hmoty
% hmot. | ||||||
lx | 2 | 3 XX | 4xx | 5XXX | 6X . | |
ftalát hydroxypropyl methylcelulózy (HPMCP) | 75 | 67,5 | 60 | 56,25 | 52,5 | 37,5 |
hydroxypropyl methylcelulóza (HPMC) | 0 | 7,5 | 15 | 18,7 5 | 22,5 | 37,5 |
minerální olej | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
Opaspray K-l-2562xxxx | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Hmoty č. 1, 2 a 6 byly nanášeny tak, že hmot, přírůstek činil 4 %. Bylo použito organických rozpouštědel, jako methylenchloridu nebo methanolu.
Hmoty č. 3a 4 byly nanášeny tak, že hmot, přírůstek činil % a 4 %.
-8CZ 279809 B6 xxx Hmota č. 5 byla nanášena tak, že hmot. přírůstek činil 4 % a 8 %.
xxxx colorcon lne., oranžová barvicí směs.
Tabulka II
Hmota pro tvorbu předběžného povlaku a dodatečného povlaku na kuličkách obsahujících hydrochlorid minocyklinu
složka | % hmot. |
hydroxypropylmethylcelulóza natrium laurylsulfát minerální olej voda (přidaná v devítinásobném hmotnostním množství, vztaženo na úhrnnou hmotnost shora uvedených pevných látek) | 71 4 25 |
Tento roztok se nanáší na kuličky obsahující hydrochlorid minocyklinu, pokud se nanášejí vodné povlaky, jako předběžný povlak a potom znovu jako dodatečný povlak v množství odpovídajícím hmot, přírůstku 1 %. | |
Tabulka III | |
Povlékací hmota pro kuličky obsahující hydrochlorid | minocyklinu |
složka | % hmot. |
Surelease^R) voda | 60 40 |
Roztok se nanáší na kulovité částice z hydrochloridu minocyklinu v množství odpovídajícím hmot, přírůstku 2, 3 a 5 %.
Tabulka IV Povlékací hmota pro kuličky obsahující hydrochlorid minocyklinu | |
složka | % hmot. |
Surelease^’ | 77 · |
Eudragit(R) L30Dx iiydroxypropylmethylcelulóza voda (přidaná v šestinásobném hmot, množství, vztaženo na úhrnnou hmotnost shora uvedených pevných látek) | 20 3 |
x Výrobek firmy Rohm Pharma, Weiterstadt, NSR
-9CZ 279809 B6
Tento výrobek se nanáší v množství odpovídajícím hmot, přírůstku 2 až 10 %.
Vynález je podrobněji popsán v následujících příkladech provedení, která představují přednostní provedení vynálezu.
Příklad 1
300 g hydrochloridu minocyklinu v práškovité formě se rovnoměrně smísí s 300 g mikrokrystalické celulózy a Hobartově mixeru (model C-100) při nízké rychlosti míšení. K práškové směsi se přidá celkem 280 ml vody, čímž se získá granulační směs. Voda se přidává velmi pomalu za kontinuálního míchání, dokud se nedosáhne žádoucí konsistence granulační hmoty.
Granulační hmota se vysokou rychlostí vytlačuje přes desku s otvory o průměru 0,8 mm v systému NICA (model S450) a extrudát se vysokou rychlostí sferonizuje. Vlhké kuličky se suší po dobu 45 minut v zařízení Uni-Glatt (model 82/E). Sušení se provádí vzduchem o teplotě 70 ’C, dokud se nedosáhne obsahu vlhkosti 4 %. Sušením v systému s fluidním ložem se dosáhne rychlého vysušení kuliček, které v důsledku toho mají hladký povrch a léčivo jev nich homogenně distribuováno.
Příklad 2
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije 40 dílů hmot, hydrochloridu minocyklinu a 60 dílů hmot, mikrokrystalické celulózy. Získají se nepovlečené kuličky.
Příklad 3
Opakuje se postup popsaný v přikladu 1 s tím rozdílem, že se 40 dílů hmot, mikrokrystalické celulózy nahradí monohydrátem laktózy. Získají se nepovlečené kulovité částice.
Příklad 4
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, s tím rozdílem, že se 40 dílů hmot, mikrokrystalické celulózy nahradí směsí mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy (Avicel^^ RC-581). Získají se nepovlečené kulovité částice.
-10Příklad 5
Několik dávek kulovitých ’ částic obsahujících hydrochlorid minocyklinu připravených způsobem popsaným v příkladu 1 se povleče ve fluidním loži za použití povlékacích roztoků a technologie výroby předběžného a dodatečného povlaku, které jsou popsány shora.·,· .
Příklad 6
Na jádra nonpareil o zrnění 30 až 35 mesh (velikost oka 0,5 až 0,6 mm) se v zařízení Glatt Rotogranulator nanese suspenze hydrochloridu 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu, mikrokrystalické celulózy, látky Avicel PH 105 a látky 125 bloom ve vodě. Hmot, poměr pevných látek k vodě je 0,8125 : 1,000 a získaná směs má následující hmot, složení: 43,3 % tetracyklinové sloučeniny, 37,4 % jader nonpareil o zrnění 30 až 35 mesh, 14,3 % mikrokrystalické celulózy a 4,8 % želatiny. Velikost části povlečených kuliček obsahujících léčivo je v rozmezí od 850 do 425 μιη. Shora uvedené pelety se opatří ultratenkým filmem obsahujícím směs Eudragitu(R) L 3OD, oxidu titaničitého, mastku a polyvinylpyrrolidonu ve vodném prostředí způsobem popsaným shora.
Rychlost uvolňování tetracyklinové sloučeniny v oblasti žaludku je možno přesně regulovat měněním koncentrace složky rozpustné ve vodě (polyvinylpyrrolidonu) nepřímo úměrně vzhledem ke koncentraci složky nerozpustné v kyselině (Eudragit^R^) v povlakové směsi pro výrobu filmu.
Výsledky, vyjádřené prostřednictvím regulace uvolňování tetracyklinové sloučeniny z některých přípravků vyrobených způsobem podle vynálezu byly získány pomocí zkoušek prováděných jednak ve vodě a jednak za simulovaných podmínek pH, panujících v žaludku a ve střevech, způsoby popsanými v americkém lékopisu U.S.P. XXI. Výsledky jsou uvedeny v grafické formě na obr. 1 až 6. Výsledky jasně ukazují, že dávkovači formy vyrobené způsobem podle vynálezu dodávají therapeuticky účinná množství hydrochloridu minocyklinu ve střevech, zatímco v žaludku uvolňují jen malé množství sloučeniny tetracyklinu. Tím je možno se vyhnout nežádoucím vedlejším účinkům, jako jsou závratě a nevolnost.
Při provádění způsobu podle vynálezu je, jak vyplývá ze shora uvedeného podrobného popisu, možno provést řadu změn a variací, aniž by to představovalo únik z rozsahu ochrany. Tak například místo 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyltetracyklinhydrochloridu je možno používat volné báze nebo adiční soli s kyselinou sírovou nebo trichloroctovou. Místo 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyltetracyklin hydrochloridu, se může použít hydrochloridů těchto sloučenin: 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu, 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu, 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu a 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu. Jako filmotvorné látky je možno použít samotné ethylcelulózy. Peletami se mohou plnit buď tvrdé, nebo měkké želatinové kapsle za použití konvenčních plnicích strojů. V každé kapsli bývá obsaženo 50 až 100 mg hydrochloridu minocyklinu. Kulovité částice se také mohou mísit s konvenčními farmaceutickými pojivý a/nebo excipienty a lisovat na tablety. Všechny tyto zřejmé variace plně spařují do rozsahu vynálezu, který je vymezen pouze následující definicí předmětu vynálezu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek, skládající se 2 granulí, obsahujících tetracyklinovou sloučeninu se sníženou rychlostí uvolňování tetracyklinové sloučeniny v žaludku a se zvýšenou rychlostí jejího uvolňování ve střevech člověka po orálním podání, v yz n a č u j í c í s e tím, že granule obsahují antibakteriálně účinné množství 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou, ve směsi s účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu, přičemž mají tvar sferonizovaných kuliček o průměru 0,1 až
- 2,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,2 mm.2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že kulovité granule jsou potaženy rovnoměrným povlakem polymeru, který se po orálním podání pomalu eroduje v žaludku a rychle eroduje v tenkém střevě člověka, přičemž tento polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího methylcelulózu, éthylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát celulózy, sukcinát hydroxypropylmethyl- ) celulózy a polymery kyseliny akrylové nebo methakrylové a jejich estery, jakož i jejich vzájemné směsi, popřípadě v kombinaci se změkčovadlem, barvivém nebo pigmentem a tloušťka povlaku odpovídá množství 2 až 10, s výhodou 2 až 5 % z celkové hmotnosti potažených kulovitých granulí.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 nebo 2, vy z n a č uj í c í s e ti m, že 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-dejmethyltetracyklinová sloučenina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku se z kulovitých granulí uvolní za dobu v rozmezí od 20 do 90 minut po suspendování v deionizované vodě při teplotě okolí a při koncentraci léčiva 100 mg na 900 ml vody.
- 4. Farmaceutický přípravek, vyznačuj í c i se t i m, že 7- nebo 9-(nižší)alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku je zvolen ze souboru zahrnujícíhoa) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,b) 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,c) 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,d) 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin,e) 7-isopropylamino~6-deoxy-6-demethyltetracyklin,f) netoxickou adiční sůl s kyselinou kterékoliv ze sloučenina) až e) ag) směs kterýchkoliv ze sloučenin a) až f).
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznač ují c í s e t í m, že 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinová sloučenina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku je zvolena ze souboru zahrnujícího 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin a jeho adiční sůl s kyselinou.12CZ 279809 B6
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinovou sloučeninu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku obsahuje hydrochlorid 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu.
- 7. Farmaceutický přípravek, podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako farmaceutický excipient obsahuje mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci s laktózou, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou solí karboxymethylcelulózy nebo směs kterýchkoliv z uvedených farmaceutických excipientů.
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačujíc í s e t í m, že jako farmaceutický excipient obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
- 9. Farmaceutický přípravek, podle nároků 1 až 8, vyznaču j ící se tím, že na 100 dílů hmot, směsi 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinové sloučeniny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a excipientů obsahuje 10 až 70 dílů hmot. 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinové sloučeniny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 90 až 30 dílů hmot, excipientů.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 2,vyznačuj íc í setím, že také obsahuje vrchní vrstvu stejného nebo odlišného polymeru na intermediární polymerní vrstvě, přičemž polymer vrchní vrstvy tvoří 2 až 10 % z celkové hmotnosti potažených kulovitých granulí.
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznaču jící se tím, že intermediární vrstva a vrchní vrstva zahrnuje hydroxypropylmethylcelulózu.
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 11, vyznaču jící se tím, že granule jsou uspořádány v želatinové kapsli.
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznaču jí c í se tím, že kapsle obsahuje 25 až 200 mg 7- nebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyl-tetracyklinové sloučeniny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 11, v y z n a č u - j ící se tím, že granule jsou zpracovány do podoby' tablet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/104,917 US4837030A (en) | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ656388A3 CZ656388A3 (en) | 1995-02-15 |
CZ279809B6 true CZ279809B6 (cs) | 1995-07-12 |
Family
ID=22303124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS886563A CZ279809B6 (cs) | 1987-10-06 | 1988-10-03 | Farmaceutický přípravek skládající se z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4837030A (cs) |
EP (1) | EP0310814B1 (cs) |
JP (1) | JP2771189B2 (cs) |
KR (1) | KR970007902B1 (cs) |
AR (1) | AR243077A1 (cs) |
AT (1) | ATE120957T1 (cs) |
AU (1) | AU609525B2 (cs) |
CA (1) | CA1338439C (cs) |
CZ (1) | CZ279809B6 (cs) |
DE (1) | DE3853566T2 (cs) |
DK (1) | DK175578B1 (cs) |
ES (1) | ES2070837T3 (cs) |
FI (1) | FI97862C (cs) |
GR (1) | GR3015767T3 (cs) |
HK (1) | HK1000313A1 (cs) |
HU (1) | HU202110B (cs) |
IL (1) | IL87699A (cs) |
NO (1) | NO175619C (cs) |
NZ (1) | NZ226396A (cs) |
PH (1) | PH27236A (cs) |
PL (1) | PL275089A1 (cs) |
PT (1) | PT88664B (cs) |
SK (1) | SK278567B6 (cs) |
ZA (1) | ZA887478B (cs) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
US5211958A (en) * | 1987-11-30 | 1993-05-18 | Gist-Brocades, N.V. | Pharmaceutical composition and process for its preparation |
US5277916A (en) * | 1988-02-01 | 1994-01-11 | F. H. Faulding & Co., Ltd. | Tetracycline dosage form |
ATE108996T1 (de) * | 1988-02-25 | 1994-08-15 | Brocades Pharma Bv | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen granulats. |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
DE69014513T2 (de) * | 1989-09-21 | 1995-05-24 | American Cyanamid Co | System des Typs "einmal täglich" zur gepulsten Minocyclinabgabe. |
EP0418597A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-11-27 | American Cyanamid Company | Controlled release carbonic anhydrase inhibitor containing pharmaceutical compositions from spherical granules in capsule oral dosage unit form |
US5460825A (en) * | 1990-05-23 | 1995-10-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
WO1993012768A1 (en) * | 1991-12-30 | 1993-07-08 | Fmc Corporation | Microcrystalline cellulose spheronization composition |
US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
US5614223A (en) * | 1992-05-04 | 1997-03-25 | Digestive Care Inc. | Intraoral medicament-releasing device |
CA2093282C (en) * | 1992-05-04 | 1999-01-12 | Tibor Sipos | Intraoral medicament-releasing device |
US6224911B1 (en) * | 1993-03-16 | 2001-05-01 | Syntex (U.S.A.) Llc | Process for the preparation of enteric coated pharmaceutical dosage forms |
US5536507A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
US20030215507A1 (en) * | 1996-03-25 | 2003-11-20 | Wyeth | Extended release formulation |
US20060068001A1 (en) * | 1996-03-25 | 2006-03-30 | Wyeth | Extended release formulation |
US6230052B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-05-08 | Andy Wolff | Device and method for stimulating salivation |
US20050037065A1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-02-17 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
AU5139600A (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-18 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
NZ529308A (en) * | 2001-04-05 | 2005-03-24 | Collagenex Pharm Inc | Tetracycline compounds comprising a tetracycline and a controlled release agent to provide delivery at a dose below that required for antibiotic activity |
CA2470636A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Pharmacia Corporation | Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same |
AU2003213876B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-12 | Mayne Pharma International Pty Ltd | An improved modified release preparation |
AUPS167602A0 (en) * | 2002-04-12 | 2002-05-16 | F.H. Faulding & Co. Limited | An improved modified release preparation |
US6958161B2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
MXPA05004648A (es) * | 2002-10-30 | 2005-06-08 | Pharmacia Corp | Comprimidos orales de liberacion extendida y procedimientos de preparacion y uso de los mismos. |
US20040158194A1 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-12 | Wolff Andy And Beiski Ben Z. | Oral devices and methods for controlled drug release |
DK1615622T3 (da) | 2003-04-07 | 2012-10-15 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Doxycyclinpræparater til indgivelse én gang dagligt |
GB2414668B (en) * | 2004-06-03 | 2009-07-29 | Dexcel Ltd | Tetracycline modified release delivery system |
NZ556582A (en) * | 2005-01-21 | 2010-12-24 | Warner Chilcott Co Llc | A tetracycline metal complex in a solid dosage form |
CN101115409B (zh) * | 2005-02-04 | 2013-03-27 | 菲利普莫里斯生产公司 | 具有纤维质滋味添加剂的香烟及过滤嘴 |
US20070106138A1 (en) * | 2005-05-26 | 2007-05-10 | Beiski Ben Z | Intraoral apparatus for non-invasive blood and saliva monitoring & sensing |
US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US9192615B2 (en) * | 2008-08-06 | 2015-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
EP1965770A2 (en) * | 2005-12-22 | 2008-09-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Oral formulations comprising tigecycline |
US20070166273A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-19 | Krivulka Joseph J | Skin treatment educational kit |
JP5527921B2 (ja) * | 2006-12-22 | 2014-06-25 | エスエス製薬株式会社 | 苦味を隠蔽した経口固形組成物 |
ITMI20070022A1 (it) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | I P S Internat Products & Services Srl | Formulazione di prodotti solidi a rilascio controllato per uso orale in bustine monodose e relativo procedimento di preparazione |
AP2657A (en) * | 2007-03-23 | 2013-05-07 | Molecular Res Ct Inc | Anti-inflammatory compositions comprising tetracyclines and use thereof in therapy |
US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
PT2271348T (pt) * | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
EP2814466B1 (en) * | 2012-02-15 | 2018-12-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet comprising 1-(4-methoxybutyl)-n-(2-methylpropyl)-n-[(3s,5r)-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-yl]-1h-benzimidazole-2-carboxamide or a salt thereof |
AU2014227598B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-06 | Braintree Laboratories, Inc. | Dual use oral pharmaceutical composition tablets of sulfate salts and methods of use thereof |
US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
US11103517B2 (en) | 2015-04-07 | 2021-08-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for minocycline |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3148212A (en) * | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
US3356571A (en) * | 1964-11-25 | 1967-12-05 | American Cyanamid Co | Potentiation of tetracycline by polyacrylic acid or hydrolyzed polyacrylonitrile |
CH434571A (de) * | 1966-07-05 | 1967-04-30 | Chemical And Pharmaceutical Pa | Verfahren zur Herstellung von Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung |
CH434240A (de) * | 1965-12-30 | 1967-04-30 | Chemical And Pharmaceutical Pa | Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Tetracyclinzubereitung mit verlängerter therapeutischer Wirkung |
FR1586811A (cs) * | 1966-01-06 | 1970-03-06 | ||
US4207258A (en) * | 1972-02-24 | 1980-06-10 | Ankerfarm S.P.A. | Process for the preparatin of α-6-deoxytetracyclines |
FR2183546B1 (cs) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
US4038315A (en) * | 1972-05-11 | 1977-07-26 | American Cyanamid Company | Isolation and recovery of calcium chloride complex of 7-dimethylamino-6-dimethyl l-6-deoxytetracycline hydrochloride |
CH582002A5 (cs) * | 1972-06-09 | 1976-11-30 | Purdue Research Foundation | |
CA999855A (en) * | 1972-09-18 | 1976-11-16 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Process for the preparation of tetracyclines derivatives in the 7 position |
JPS4941522A (cs) * | 1973-05-17 | 1974-04-18 | ||
GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
US4088798A (en) * | 1975-11-11 | 1978-05-09 | Sandoz, Inc. | Methods for the preparation of controlled gastric residence time medicament formulations |
US4154827A (en) * | 1977-12-15 | 1979-05-15 | University Of Pennsylvania | Inhibition of ADH-stimulated osmotic water flow and aldosterone-stimulated sodium transport |
GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
ES8307096A1 (es) * | 1981-06-01 | 1983-07-01 | Orion Yhtymae Oy | "un metodo para preparar tabletas a base de polvos de medicamento acidicos, inocuas para el esofago". |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4550096A (en) * | 1982-01-19 | 1985-10-29 | Plurichemie Anstalt | Homogeneous catalytic system comprising rhodium, hydrazine and phosphine and a process for the preparation of same |
US4701320A (en) * | 1984-11-29 | 1987-10-20 | Lederle (Japan), Ltd. | Composition stably containing minocycline for treating periodontal diseases |
-
1987
- 1987-10-06 US US07/104,917 patent/US4837030A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-01 EP EP88114235A patent/EP0310814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 AT AT88114235T patent/ATE120957T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 ES ES88114235T patent/ES2070837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 DE DE3853566T patent/DE3853566T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-07 IL IL8769988A patent/IL87699A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 NZ NZ226396A patent/NZ226396A/xx unknown
- 1988-10-03 CZ CS886563A patent/CZ279809B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-10-03 PH PH37627A patent/PH27236A/en unknown
- 1988-10-03 SK SK6563-88A patent/SK278567B6/sk unknown
- 1988-10-04 CA CA000579207A patent/CA1338439C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-04 PT PT88664A patent/PT88664B/pt active IP Right Grant
- 1988-10-05 JP JP63250003A patent/JP2771189B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 NO NO884408A patent/NO175619C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 ZA ZA887478A patent/ZA887478B/xx unknown
- 1988-10-05 DK DK198805567A patent/DK175578B1/da active
- 1988-10-05 AR AR88312120A patent/AR243077A1/es active
- 1988-10-05 FI FI884575A patent/FI97862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 PL PL27508988A patent/PL275089A1/xx unknown
- 1988-10-05 AU AU23444/88A patent/AU609525B2/en not_active Expired
- 1988-10-06 HU HU885181A patent/HU202110B/hu unknown
- 1988-10-06 KR KR1019880013057A patent/KR970007902B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-13 GR GR950400164T patent/GR3015767T3/el unknown
-
1997
- 1997-10-04 HK HK97101882A patent/HK1000313A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ279809B6 (cs) | Farmaceutický přípravek skládající se z granulí obsahujících tetracyklinovou sloučeninu | |
JP3140764B2 (ja) | ミノサイクリンの脈動性1日1回放出系 | |
US5529790A (en) | Delayed, sustained-release diltiazem pharmaceutical preparation | |
US6627223B2 (en) | Timed pulsatile drug delivery systems | |
KR950005864B1 (ko) | 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
HU219580B (hu) | Napi egyszeri adagolással alkalmazható, nyújtott hatóanyag-leadású, minociklint szabályozottan szabaddá tevő gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására | |
JPH03184911A (ja) | 錠剤にした経口的投与単位形態の球状顆粒からの制御された解放の製剤学的組成物 | |
JPH04234313A (ja) | 徐放性組成物 | |
JP2009527554A (ja) | コハク酸メトプロロールe.r.の錠剤およびその調製方法 | |
FI96481B (fi) | Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi | |
NO177554B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem | |
NO177553B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20081003 |