JPH01128929A - テトラサイクリン化合物の新規な制御された放出配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ
）化合物からなる抗バクテリア剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅ
ｒｉａｌ　ａｇｅｎｔ）の徐放剤に対する製薬学的投与
形態に関するものである。更に詳細には、本発明は賦形
剤と配合されたテトラサイクリン化合物からなる球体に
関するものであり、その際に球体は経口投与の際に人の
胃及び人の腸におけるテトラサイクリンの放出の速度を
調節するために用いられる。球体をカプセル中に充填す
るか、または錠剤に圧縮する場合、他の投与形態では通
常付随される嘔気またはめまいを生じさせないテトラサ
イクリンの徐放性投与形態が与えられる。

テトラサイクリン化合物は主にその抗微生物効果に対す
る治療に広く用いられる。かかる薬剤の好適な群はその
無毒性の酸付加塩を含めた７−または９−アルキルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンから
なる。ポース（Ｂ　ｏｏｔｈｅ）らにより共有される米
国特許第３．１４８．２１２号及びペテイシ（Ｐｅｔｉ
ｓｉ）らによる同第３，２２６゜４３６号にこの群のテ
トラサイクリン化合物の製造が記載されている。これら
のもの、殊にまたミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉ
ｎｅ）塩酸塩として公知である７−ジメチルアミノ−６
−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン塩酸塩は経
口投与形態で広く使用されているが、これらのものはあ
る欠点を有しており、それは軽い頭痛、めまい、眩量、
嘔気、嘔吐及び下痢を含めたＣＮＳ及び胃腸の副作用を
生じさせる傾向である。結果としてこれらの薬剤で経口
治療する人は自動車の運転または危険な機械の使用、並
びにまた自然に生じる連続的に薬剤を摂取する際の低下
した患者の応諾に注意しなければならない。

ベックガード（Ｂ　ｅｃｈｇａａｒｄ）による米国特許
第４゜６ｏａ、ｃ＋ｏｃ＋号に経口的徐放性形態におけ
るテトラサイクリンの如き殆んど溶解しない活性物質の
配置が開示されている。殆んど溶解しない活性物質は腸
液における可溶性を促進させるために分散促進物質例え
ば陰イオン性界面活性剤と共に用いなければならない。

組成物は胃における薬剤のいずれかの放出を除去するた
めに小球体に成形し、モして腸溶被覆する。被覆された
球体を錠剤に成形するか、またはカプセルに担持させる
。かかる投与形態はテトラサイクリン治療に付随するめ
まい及び／または嘔気を回避するために使用し得ること
は教示されていない。更に分散促進物質、特に陰イオン
性界面活性剤を用いる必要があることは負の因子である
。

マツファインシュ（ＭｃＡｉｎｓｈ）らによる米国特許
第４．１３８．４７５号にプロプラノロールまたはその
製薬学的に許容し得る塩が水で膨潤し得ない微結晶性セ
ルロースと混合し、そして楕円体に成形することにより
徐放性の製薬学的組成物に調製し得ることが開示されて
いる。これらの球体は胃中での薬剤のいずれかの放出を
除去するためにヒドロキシグロピルメチルセルロース及
び／または可塑剤の厚いフィルムで被覆する。次にフィ
ルム被覆された楕円体をゼラチンカプセル中に充填する
。プロプラノロールは心臓疾患を処置するためにベータ
ーブロッカ−（ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｅｒ）として用い
、そして経口投与に用いない事実から離れて、マツファ
インシュの特許の投与形態はすべての徐放形態と同様に
毎日の投与に必要なカプセルの全数を減少させるために
主に用いられる。プロプラノロールはしばしば１日３〜
４回摂取され、一方殆んどの最近の経口によるテトラサ
イクリンは１日ｌまたは２回与えられる。更に、マツフ
ァインシュらは製薬学的組成物をテトラサイクリン化合
物と共に使用すべきであるというヒントまたは示唆をし
ていない。最後に、不利な反応、特にＣＮＳ及び胃腸内
での副作用を克服するためにかかる投与形態をプロプラ
ノロール、またはいずれかの他の薬剤と共に使用し得る
ことは述べられていない。

パーケープ−ビス（Ｐ　ａｒｋｅ−Ｄ　ａｖｉｓ）は最
近経口投与用のドキシサイクリンハイグレートの特別に
被覆されたペレットを含むＤＯＲＹＸ■なる商標下の医
者専用のカプセルによる使用を提案した。

フイジシアンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃ
ｉａｎｓ　Ｄ　ｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、１９８
７、メディカル・エコノミックス・カンパニー、オラデ
ル（ＭｄｉｃａｌＥ　ｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎ
ｙ、　Ｏｒａｄｅｌｌ）、ＮＪＳ　１４８７〜１４８９
頁参照。ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）塩
酸塩、並びにその異性体及び同族体と比較して、ドキシ
サイクリンハイクレートは７−または９−位置のいずれ
にもアルキルアミノ基を含んでいない。バーケーデービ
スペレツドはドキシサイクリン化合物に加えて、ラクト
ース、微結晶性セルロース及びポビドン（ポリビニルピ
ロリドン）からなると言われている。フィルムコーティ
ングは共に厚く、顆粒をベースとして例えば１５〜２０
重量％であり、そして必要である。フイジシアンズ・デ
スク・リファレンスにおける開示はかかるフィルム被覆
されたペレットを用いる利点に関して明瞭でないが、フ
ィルムは胃中での放出及び生じるいずれかの胃のデイス
トレス（ｄｉｓｔｒｅｓＳ）を最少にするために用いる
と考えられる。

上記のＣＮＳ及び胃の副作用の両方の問題を克服するた
めに、特にフィルムコーチインク、殊ニ厚いフィルムコ
ーティングを有しない改善された徐放性のテトラサイク
リン含有組成物に対する要求は未だ存在し、そしてこの
ことは上記の通り従来示唆されていない方法において本
発明により解決された。球形顆粒は用いるが、これらの
ものは経口投与の際に放出を制御するために調製されて
いる。好ましくは、これらのものは人の胃中でテトラサ
イクリン化合物の最少部分を徐々に放出し、次に人の腸
中で残りを急速に放出する。このことはその上またはそ
の中に１種またはそれ以上の適正に選ばれた賦形剤と配
合された薬剤を含む微小球を調製し、モして徐放性を達
成させるように球体を用い、一方いずれのフィルムコー
ティングも省略するか、または胃中では徐々にのみであ
るが、小腸中では極めて急速に侵食される重合体フィル
ムの超薄層のみを用いることにより達成される。

得られた副作用が減少する利点に対する理由は現時点で
は明確に理解されていないが、胃中でのテトラサイクリ
ン化合物の徐放性が胃の混乱を回避し、そして小腸中で
のテトラサイクリン化合物の残りのものの急速な放出が
短期間に血中濃度が極端に上昇しないためにＣＮＳ副作
用に関して良好に許容し得ることが考えられる。零発盟
の利点の全範囲は一般にテトラサイクリン化合物に対す
る広い適応にあると考えられるが、７−または９−アル
キルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイク
リン化合物との使用に独特に適していると考えられる。

第１図は脱イオン化水、ｐＨ６中での本発明による未被
覆の球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を図示する
ものである。

第２．４及び５図は合成胃液中での本発明によるフィル
ム被覆された球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を
図示するものである。

第３及び６図は合成腸液中での本発明によるフィルム被
覆された球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を図示
するものである。

本発明によれば、顆粒上または顆粒中に抗バクテリア的
に有効量の７−もしくは９−アルキルアミノ−６−デオ
キシ−６−デメチルテトラサイクリンまたは少なくとも
１つの製薬学的に許容し得る賦形剤と配合されたその無
毒の酸付加塩を含む顆粒からなる球状の製薬学的組成物
において、該顆粒を経口投与に際して人の胃及び人の腸
中で該テトラサイクリンの放出速度を調節するために用
いる球状の該製薬学的組成物が与えられる。好適な具体
例において、経口投与の際に、放出の速度の制御は人の
胃中での該テトラサイクリン化合物の放出の速度を遅延
し、そして人の腸中での該テトラサイクリンの急速な放
出を促進することからなる。

また本発明は、 Ａ、単独で次のものを充填されるゼラチンカプセル、 Ｂ、約０．１〜約２．５ｍｍの平均直径を有し、各々が
同一の組成であり、そして顆粒上まｔ；は顆粒中に抗バ
クテリア的に有効量の７−もしくは９−アルキルアミノ
−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンまたは
少なくとも１つの製薬学的に許容し得る賦形剤と配合さ
れたその無毒の酸付加塩を含む顆粒からなる球状の製薬
学的組成物において、該顆粒を経口投与に際して人の胃
及び人の腸中で該テトラサイクリンの放出速度を調節す
るために用いる球形顆粒からなるビーズ、からなる経口
投与形態における徐放性の製薬学的組成物に関するもの
である。

またビーズを錠剤中で生成させることにより経口投与単
位を与えることも本発明の特徴である。

本発明のある特徴において、特に薬剤を球形種子上に被
覆する場合、球体は該球体の各々を実質的に均一に被覆
する重合体の超薄層を含み、その際に重合体は経口投与
の際に人の胃中で徐々に侵食され、そして人の小腸中で
急速に侵食される。

両方の例において、水溶性テトラサイタリン化金物、即
ち周囲温度でテトラサイクリン化合物１重量部を溶解す
るために５００重量部より少ない水を必要とするものが
好ましい。更に、未被覆の球体またはフィルム被覆され
た球体を用いる両方の例において、脱イオン水（ｐＨ約
６）中に体温例えば３７°Ｃで、薬剤濃度約１００ｍｇ
／　９００ｍｌ２Ｗ　／　ｖで懸濁させる場合、テトラ
サイクリン化合物は約２０分以上で、約９０分以下で球
形顆粒から６０％より多く、そして好ましくは実質的に
完全に、即ち９０％より多く放出される。フィルム被覆
方法において、この理由のために超薄層コーティングが
好ましい。この開示のための超薄層はフィルム被覆され
た顆粒の重量をベースとしてフィルムの重量が２から１
０重量％より少なく、好ましくは約２〜約５重量％であ
ることを意味する。

一般にテトラサイクリン化合物に広く適用できるが、本
発明の目的のために一般式 式中、Ｒは水素またはメチルであり、モしてＲ１及びＲ
２は水素、モノ（低級アルキル）アミノまたはジ（低級
アルキル）アミノであり、但しＲ１及びＲ２は両方とも
水素であることはできない、 により表わし得る置換された７−及び／または９−アミ
ノテトラサイクリンからなるテトラサイクリン族の員を
用いることが本発明の目的に対して好ましい。上の一般
式で表わされる代表的な化合物には７−メチルアミノ−
６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン、７−エ
チルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイク
リン、７−イツブロビルアミノー６−デオキシー６−デ
メチルテトラサイクリン、９−メチルアミノ−６−デオ
キシ−６−デメチルテトラサイクリン、９−エチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン、９
−インプロビルアミノ−６−デオキシ−６−ジメチルテ
トラサイクリン、７．９−ジ（エチルアミノ）−６−デ
オキシ−６−デメチルテトラサイクリン、７−シメチル
アミノー６−デオキシー６−デメチルテトラサイクリン
、９−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテ
トラサイクリン、７−メチルアミノ−６−ジオキシテト
ラサイクリン、９−エチルアミノ−６−ジオキシテトラ
サイクリン、７，９−ジ（メチルアミノ−６−ジオキシ
テトラサイクリン）、７−ダニチルアミノ−６〜デオキ
シテトラサイクリン、９−ジメチルアミノ−６−ジオキ
シテトラサイクリン、７゜９−ジ（メチルエチルアミノ
）−６−ジオキシテトラサイクリン、７−メチルアミノ
−９−エチルアミノ−６−ジオキシテトラサイクリン及
び９−メチルアミノ−５−ヒドロキシ−６−ジメチルテ
トラサイクリンがある。

好適なこの族の員は （ａ）　７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルテトラサイクリン； （ｂ）　７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｃ）　９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｄ）　７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｅ）　７−イソプロビルアミノ−６−デオキシ−６＝
デメチルテトラサイクリン： （ｆ）（ａ）〜（ｅ）の無毒の酸付加塩；または（ｇ）
　　上記のいずれかのものの混合物から選ぶテトラサイ
クリン化合物からなる。

特にテトラサイクリン化合物としては７−ジメチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン及び
その無毒性の酸付加塩例えば塩酸、スルホン酸、トリク
ロロ酢酸塩など、特に好ましくは塩酸付加塩が挙げられ
る。また最後に挙げた化合物はミノサイタリン塩酸塩と
して公知である。

これらの化合物及びその製造方法は上記の米国特許第３
．１４８．２１２号及び同第３，２２６．４３６号に開
示されている。

最良の結果に対し、投与形態における本発明の徐放性組
成物は２５〜２００　ｍｇ、より好ましくは５０〜ｌｏ
ｏｍｇのテトラサイクリン化合物例えばミノサイタリン
塩酸塩を含む。

本発明の目的である製薬学的投与形態のもの、即ち薬剤
が球体上よりはむしろ球体中にあるものを提供するため
に、粉末状のテトラサイクリン化合物例えばミノサイク
リン塩酸塩を所望の量の製薬学的賦形剤と低速で配合す
る。次に所望の粘稠性（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）が得
られるまで連続的に混合しながら水を徐々に加える。

次に湿潤した粒子を適当な大きさの穴のあいた板を用い
て押し出し、そして高速で球状にする。

次に湿潤した球体を流動システム中で例えば約３〜５重
量％の適当な水分量に乾燥する。流動床システムは迅速
に球体を乾燥し、次に均一に薬剤を分布させて滑らかな
表面を与える。

表面層として薬剤を有する球体を調製する場合、被覆用
種子例えばノンバレル（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ）種子＋７
）十分公知の技術を用いる。かかる種子は一般に約０　
、１　ｍｍの大きさであり、そして例えば砂糖及び殿粉
の配合物からなる。薬剤を賦形剤例えば微結晶性セルロ
ース及び結合剤例えばゼラチンと混合し、そして回転造
粒機（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、流動床装置ま
たは同様の製薬学的投与形態装置上で被覆する。またこ
の技術は以後例示する。

「球体」なる用語は製薬分野で十分公知であり、そして
直径約０．１−２．５ｎｕｎ、好ましくは０．５〜２ｍ
ｍ１最も好ましくは０．８〜１．２ｍｍを有する球形顆
粒を意味する。

多くの製薬学的賦形剤が公知であるが、それらのすべて
ではないが多数のものが本発明における用途に適してい
る。しかしながら本明細書で注目される上記の必要性及
び試験方法に関して適正な選択は容易である。胃及び小
腸のそれぞれの液体中での公知の程度の溶解度及び膨潤
性を有する賦形剤を用いるべきである。本分野に精通せ
る者は製薬学的賦形剤に精通しており、そしてそれらの
殆んどが標準的な文献例えばレミントンズ・７アーマシ
ユーテイカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
　Ｐ　ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、１９８０、第１６版、フィラデルフィア・カレン
ダ・オブ・７アーマシー・アンド・サイエンス（Ｐ　ｈ
　ｉ　ｆａｄｅ　ｌｐｈ　ｉａＣｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　
Ｐｈａｒｍａｃｙ　ａｎｄ　５ｃｉｅｎｃｅ）、第６７
章、７アーマシユーテイカル・ネセシティーズ（Ｐｈｅ
ｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌ　　Ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ）
、　１２２５〜１２６７に挙げられている。単一の賦形
剤例えば上の例に示される微結晶性セルロースを使用し
得るが、所望の結果を得るには球体中に用いるテトラサ
イクリン化合物の適量を選択する際により注意をする必
要がある。例えば、単一の賦形剤例えば微結晶性セルロ
ースに関して、ミノサイクリン塩酸塩は球体の全重量の
６０〜７０重量％を構成すべきであるが、必要に応じて
薬剤量は変え得る。１つより多い賦形剤に関してはより
少ないテトラサイクリン化合物を一般に使用し・得る。

これらの因子のために、賦形剤の組合せの使用に続いで
ある程度広範囲の組成が可能である。本明細書で用いる
際に適する賦形剤の例には微結晶性セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、微結晶性セルロース及びラクトース、微結晶性セルロ
ース及びナトリウムカルボキンメチルセルロース、上記
のいずれかの混合物などがあるが、これがすべてではな
い。

微結晶性セルロースの適当な形態はＡｖｉｃｅｌ−ＰＨ
−１０１及びＡｖｉｃｅｉＰ　Ｈ−１０５ＥＦ　ＭＣ社
、アメリカン・ビスコース・デイビジョン（Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ　Ｖ　１ｓｃｏｓｅ　Ｄ　１ｖｉｓｉｏｎ）、ア
ビセル・セールス（Ａｖｉｃｅｌ　Ｓ　ａｌｅｓ）、マ
ークス拳ホーク（Ｍ　ａｒｃｕｓ　Ｈｏ。

ｋ）、ＰＡ、、Ｕ、Ｓ、Ａ、製］として販売される物質
である。微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシ
メチルセルロースの適当な混合物は例えばＦＭＣ社によ
るＡｖｉｃｅｌ　　ＲＣ−５８１として販売される物質
である。一般に、未被覆の球体は例えば１０〜７０重量
％のミノサイクリン塩酸塩またはテトラサイクリン化合
物及び９０〜３０重量％の賦形剤を含有し得ることが見
い出されたが、それぞれ上記の場合に薬剤量は変え得る
。

本発明の球形顆粒は通常の製薬学的製造装置を用いて製
造し得る。薬剤を含む顆粒を製造するために、例えば粉
砕したテトラサイクリン化合物及び粉砕した賦形剤を混
錬機（ｄｏｕｇｈ　ｍ１ｘｅｒ）中で配合し、次に押出
に適する粘稠性が生じるまで液体媒質例えば水と共に造
粒することが便利である。

次に造粒塊を適当な大きさ、例えば０．８または１．０
ｍｍの穴のあいた板を通して高速で押し出し、そして高
速で球状にする。次に湿潤した球体をトレイＱｒａｙ）
乾燥器の如き通常の装置中で乾燥することが便利である
。好ましくは、これらのものは例えば通常の流動システ
ム中にて低水分量例えば約３〜約５％に乾燥する。また
、他の技術例えば回転造粒技術［ブラット（Ｇ　１ａｔ
ｔ）］　またはこの−般数的イブの球体もしくはベレッ
トを製造する際に用いるいずれかの他の技術例えば７０
インド（Ｆｒｅｕｎｄ）ＣＦ造粒、或いはいずれかの他
の技術を使用し得る。

薬剤を種子上に被覆する場合、代表的にはテトラサイク
リン化合物、微結晶性セルロース及びゼラチンの水分散
体をグラツタ回転造粒器中で３０〜３５メツシユのノン
バレル種子に被覆スる。生じる粒子の大きさは約８５０
乃至４２５ミクロン間である。

使用する場合に、フィルム生成用重合体はタイプ、フィ
ルムの厚さに関係する量を広く変え得る。

しかしながら、胃液中である程度侵食され、そして胃中
で少量のテトラサイクリン化合物を放出させるために超
薄層で用いるかのいずれかのフィルム生成用重合体を用
いることが重要であり、その重要性は上記の通りである
。フィルム被覆された球体の重量をベースとして２から
約１０重量％より少ないフィルム含有量が殆んどの胃液
侵食性重合体に適しているが、酸性の胃液に対するある
程度の高い耐性のものでも、すべての薄層の重合体は胃
中で必要とされる少量のテトラサイクリン化合物を放出
させるためにいずれのフィルム２〜５％を用いることが
好ましい。

フィルム生成用の重合体の例にはセルロース及びアクリ
ル酸をベースとする重合体があるが、これに限定される
ものではない。殊に挙げ得るものにはメチルセルロース
、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、フタル酸ヒ、ドロキシプロピルメチルセ
ルロース、酢酸フタル酸セルロース、コハク酸ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、（メタ）アクリル酸及び
（メタ）アクリル酸メチルエステルの重合体及び共重合
体並びに上記のいずれかの混合物がある。被覆物は通常
の添加剤例えば可塑剤、顔料、着色剤等を含有し得る。

可塑剤は鉱油、高沸点エステル、植物油などを含有し得
る。有用であることが見い出された市販の被覆組成物は
ローム・ファーマ（Ｒｏｈｍ　Ｐ　ｈｅｒｍａ）、ワイ
テルスタツド（Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ）、ドイツ製の
Ｅ　ｕｄｒａｇｉｔ＠及びカラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃ
ｏｎ、　　Ｉ　ｎｃ、）、ウェスト・ポイント（Ｗｅｓ
ｔＰ　ｏｉｎｔ）、ＦＡ製のＳ　ｕｒｅｌｅａｓｅ■を
含む。前者はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルの陰
イオン性重合体からなる。後者はエチルセルロース、ジ
ブチルセバケート、オレイン酸、煙霧状シリカ及び水酸
化アンモニウムからなる。

被覆物質として好適なものはエチルセルロース及びヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、並びに本明細書に例
示される市販コーティングである。

適当な状態のエチルセルロースは２０℃で５〜１００　
ｃｐｓの範囲の粘度［米国ナショナル・７オーミユラリ
ー（Ｕ　、Ｓ　、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆ　ｏｒｍｕｌａ
ｒｙ）Ｘｌｌｌ］　（エトキシ基の含有量４４〜５１重
量％）、より殊に２０℃で５０ｃｐｓの粘度（エトキシ
基の含有量４８〜４９重量％）を有するものである。適
当な状態のヒドロキシプロピルメチルセルロースは２０
°Ｃで３〜１００　ｃｐｓの範囲の粘度（米国ナショナ
ル・７オーミユラリーＸ＋＋＋）、より殊に２０００で
６　ｃｐｓの粘度を有するものである。

必要に応じてその上またはその中にテトラサイクリン化
合物を含む球体に、流動床技術またはパン−コーティン
グ（ｐａｎ−ｃｏａｔ　ｉｎｇ）などを用い、好ましく
は流動床を用いて所望のフィルム生成用重合体の水性ま
たは有機溶媒溶液を被覆する。

最良の結果のために、フィルムコーティングを用いる場
合、水性調製物を用いる場合の標準コーティングに加え
て１重量％のゲインレベル（ｇａｉｎｌｅｖｅｌ）のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースのプレコート（ｐｒ
ｅｃｏａｔ）及びオーバーコート（Ｏｖｅｒ　ｃｏａｔ
）が好ましい。

本発明のある具体例におけるフィルムコーティングとし
て使用する際に適する重合体からなる数種の調製物を第
１１　■、■及び■表に示す。

第１表 ミノサイクリン塩酸塩球体に対するコーティング調製物
調製物Ｎｏ。

（％　ｗ　／　ｗ　） 成分　　　　　　　　　　　　１本　　２　　　　３木
木　　４本本　　　５０本　　６本キシプロピルメ チルセルロース （ＨＰＭＣＰ）　　　７５　６７．５　６０　５６．２
５　５２．５　３７．５ヒドロキシプロ ピルメチルセル ロース（ＨＰＭＣ）　　０　　７．５　１５　　１８．
７５　２２．５　３７．５鉱油　　　　　　１５　１５
　　１５　　１５　　１５　　　’１５０　ｐａｓｐｒ
ａｙ Ｋ−１−２５６２木木木本　　　　１０　　　１０　　
　　　１０　　　　１（１１０１０本　　　調製物Ｎｏ
、１．２及び６は有機溶媒例えば塩化メチレンまたはメ
タノールを用いてゲイン・レベル４重量％で塗布した。

林　　調製物Ｎ０９３及び４はゲイン・レベル２及び４
重量％で塗布した。

林木　　調製物Ｎ０９５はゲイン・レベル４及び８重量
％で塗布した。

０＊＊　カラーコン社、橙色の色調の染料組成物。

第■表 成分　　　　　　　　　　　　　％（ｗ／ｗ）チルセル
ロース　　　　　　　　　　　７１ラウリル硫酸ナトリ
ウム　　　　　　　　４鉱油　　　　　　　　　　　　
　　　　２５水（上記固体の全重量の９＠Ｔ加える）こ
の溶液は水性コーティングを塗布する場合はミノサイク
リン塩酸塩球体上にてプレコート及び再びオーバーコー
トとしてゲイン・レベル１１ｒ［ｉ％で塗布する。

第■表 調製物 成分　　　　　　　　　　　　　％ｗ　／　ｗＳ　ｕｒ
ｅｌｅａｓｅ■　　　　　　　　　６０水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４０この溶液をゲイン・
レベル２．３及び５重量％でミノサイクリン塩酸塩球体
に塗布する。

第■表 調製物 成分　　　　　　　　　　　　　％ｗ　／　ｗＳ　ｕｒ
ｅｌｅａｓｅ■　　　　　　　　　７７Ｅ　ｕｄｒａｇ
ｉｔｏＬ　３０　Ｄ木　　　　　　２０ヒドロキシプロ
ピル メチルセルロース　　　　　　　　３ 水（上記固体の全重量の６倍で加える）の生成物 この溶液をゲイン・レベル２〜１０重量％で塗布する。

本発明を次の実施例でより十分に記述する。

実施例１ ミノサイクリン塩酸塩球体３００ｇの部分をホバート（
Ｈｏｂａｒｔ）混合機（モデルＣ−１ｏｏ）中にて低速
度で微結晶性セルロース３００ｇと均一に混合した。次
に粉末配合物を全体で２８０ｇの水を用いて極めて徐々
に水を加え、そして押出に適する顆粒の粘稠性が得られ
るまで連続的に混合することにより造粒した。

造粒した塊をＮＩＣＡシステム（モデル３．４５０）中
にて０．８ｍｍの板を通して高速で押し出し、そして高
速で球状にした。湿潤球体をＵ　ｎｌ−Ｇ　Ｉａｔｔ（
モデル８２／Ｅ）中にて７０°Ｃの空気を吹き込んで４
％程度の水分量に４０分間乾燥した。流動床乾燥により
球体は急速に乾燥し、均一で滑らかな平面及び均一な薬
剤分布が得られた。

実施例２ 微結晶性セルロース６０重量部に対してミノサイクリン
塩酸塩４０重量部を用いて実施例１の方法を繰り返して
行った。本発明による未被覆の球体が得られた。

実施例３ 微結晶性セルロース４０重量部の代りにラクトース−水
和物を用いて実施例１の方法を繰り返して行った。本発
明による未被覆の球体が得られた。

実施例４ 微結晶性セルロース４０重量部の代りに微結晶性セルロ
ース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｖ
ｉｃｅｌＯＲＣ−５８１）を用いて実施例１の方法を繰
り返して行った。

実施例５ 実施例１に記載の通りに調製したミノサイタリン塩酸塩
球体のバッチをコーティング溶液並びに上記のプレコー
ト及びオーバーコート技術を用いて流動床被覆した。

実施例６ ３０〜３５メツシユのノンバレル種子を用いて７−ジメ
チルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイク
リン塩酸塩、微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ　　Ｐ
　ＨＩ　Ｏ５、ゼラチン、１２５血液及び水の懸濁液を
Ｇ　Ｉａｔｔ回転造粒機を用いて塗布した。

固体対水の比は０．８１’２５　：　１．０００であり
、そしてペレットの最終組成Ｗ／Ｗは次の通りであった
：テトラサイクリン化合物、４３５３％、３０〜３５メ
ツシュノンバレル種子３７．４％、微結晶性セルロース
１４．３％及びゼラチン４．８％。

薬剤被覆された球体の粒径は８５０乃至４２５μｍ間で
あった。上記の技術によって水媒質中で上記のペレット
をＥ　ｕｄｒａｇｉｔ■Ｌ３０Ｄ、二酸化チタン、タル
ク及びポリビニルピロリドンと混合することにより超薄
層フィルムを与えた。

フィルム被覆用組成物において、水可溶性成分（ポリビ
ニルピロリドン）の濃度を酸不溶性成分（Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ［Ｆ］）と逆に変えた場合、背部におけるテトラサ
イクリン化合物の放出速度を正確に変えることができた
。

これらの種々の調製物及び技術のあるものからの徐放性
に関する結果は水並びに模擬的な胃及び腸のｐＨ条件に
おいてＵ、Ｓ、Ｐ、ＸＸｌ法により測定した。その結果
を第１〜６図に図示する。その結果、本発明の投与単位
は治療的に活性量のミノサイタリン塩酸塩を腸に送り、
一方胃では少量の　。

みのテトラサイクリン化合物を放出し、これによりめま
い及び嘔気の如き望ｆしくない副作用が回避されること
が強く示された。

上記の特許及び出版物を本明細書に参考文献として併記
する。

上記の詳細な記述により多くの変法が本分野に精通せる
者に示唆されよう。例えば７−ジメチル−６−デオキシ
−６−デメチルテトラサイクリン塩酸塩の代りに、遊離
塩基、硫酸及びトリクロロ酢酸酸付加塩を使用し得る。

７−ジメチル−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイ
クリン塩酸塩の代りに、次の化合物の塩酸塩を使用し得
るニア−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテ
トラサイクリン；９−メチルアミノ−６−デオキシ−６
−デメチルテトラサイクリン：７−エチルアミノ−６−
デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン；及び７−イ
ソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
サイクリン。フィルム生成剤として、エチルセルロース
を単独で使用できた。ペレットを通常のカプセル充填機
中で硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンのいずれか中に充
填し、各々のカプセル中に５０及び１００ｍｇの含有量
のミノサイタリン塩酸塩を与えることができた。また球
体を通常の製薬学的結合剤及び／または賦形剤と混合し
、そして錠剤に圧縮することができた。かかるすべての
明らかな変法は付属の特許請求の範囲に十分大るもので
ある。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、少くとも１つの製薬学的に許容される賦形剤と配合
された、抗−（クチリア的に有効量の、７−もしくは９
−アルキルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
サイクリンまたはその無毒の酸付加塩を顆粒上または顆
粒中に含有する顆粒を含んでなる球状の製薬学的組成物
であって、該顆粒が経口投与に際して人の胃及び人の腸
の中での該テトラサイクリンの放出速度を制御すべく用
いられる製薬学的組成物。

２、速度の調節が経口投与の際に人の胃中での該テトラ
サイクリン化合物の放出速度を遅延し、そして人の腸中
での該テトラサイクリン化合物の急速な放出を促進する
ことからなる、上記ｌに記載の製薬学的組成物。

３、該球形顆粒の各々が該球形顆粒の各々を実質的に均
一に被覆する重合体の超薄層を含み、その際に該重合体
が経口投与の際に人の胃中で徐々に侵食（ｅｒｏｄａｂ
　ｌｅ）され、そして人の小腸中で急速に侵食される、
上記ｌに記載の製薬学的組成物。

４、該テトラサイクリン化合物が、脱イオン水中にて周
囲温度で水９００ｍ１２当り薬剤約１０．０ｍｇの薬剤
濃度で懸濁させる場合に、約２０分以上で約９０分以下
の時間に該球形顆粒から実質的に完全に放出される、上
記ｌに記載の製薬学的組成物。

５、該テトラサイクリン化合物が脱イオン化水中にて周
囲温度で水９００ｍＱ当り薬剤約１００ｍｇの薬剤濃度
で懸濁させる場合に約２０分以上で約９０分以下の時間
に該球形顆粒から実質的に完全に放出される、上記３に
記載の製薬学的組成物。

６、該テトラサイタリンを （ａ）　７−シメチルア°ミノ−６−ゾオキシー６−デ
メチルテトラサイクリン； （ｂ）　７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｃ）　９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン： （ｄ）　７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｅ）　７−イソプロビルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルテトラサイクリン； （ｆ）（ａ）〜（ｅ）の無毒の酸付加塩；または（ｇ）
　　上記のいずれかのものの混合物から選ぶ、上記ｌに
記載の製薬学的組成物。

７、該テトラサイクリン化合物を７−ジメチルアミノ−
６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンまたはそ
９酸付加塩から選ぶ、上記６に記載の製薬学的組成物。

８、該テトラサイクリン化合物が７−ジメチルアミノ−
６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン塩酸塩を
含有してなる、上記７に記載の製薬学的組成物。

９、該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ラクトースと配合した微結晶性セルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースと配合した微結晶性セルロ
ースまたは上記のいずれかのものの混合物からなる、上
記ｌに記載の製薬学的組成物。

１０、該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロースを含有し
てなる、上記９に記載の製薬学的組成物。

１１、該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ラクトースと配合した微結晶性セルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースと配合した微結晶性セル
ロースまたは上記のいずれかのものの混合物からなる、
上記３に記載の製薬学的組成物。

１２、該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロースを含有し
てなる、上記１．１に記載の製薬学的組成物。

１３０．該テトラサイクリン化合物及び該賦形剤１００
重量部当り該テトラサイクリン化合物が約ｌθ〜約７０
重量部からなり、モして該賦形剤が約９０〜約３０重量
部からなる、上記ｌに記載の製薬学的組成物。

１４、該テトラサイクリン化合物及び該賦形剤１００重
量部当り該テトラサイクリン化合物が約ｌＯ〜約７０重
量部からなり、モして該賦形剤が約９０〜約３０重量部
からなる、上記３に記載の製薬学的組成物。

１５、該重合体を （ａ）　　メチルセルロース； （ｂ）　　エチルセルロース； （Ｃ）　　ヒドロキシエチルセルロース；（ｄ）　　ヒ
、ドロキシプロピルセルロース；（ｅ）　　ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース：（ｆ）　　ヒドロキシプ口
ピルメチルセルロースフタレート； （ｇ）　　酢酸セルロース７タレート；（ｈ）　　ヒド
ロキシプロピルメチルセルローススクシネート； （ｉ）（メタ）アクリル酸またはそのエステルの重合体
または共重合体；または （Ｄ　　上記のいずれかのものの混合物の単独、或いは
可塑剤、着色剤または顔料との更なる配合物、 から選ぶ、上記３に記載の製薬学的組成物。

１６、中間重合体層上に同一のもしくは異なった重合体
の超薄トップ層をも含有する、上記３に記載の製薬学的
組成物。

１７、中間層及びトップ層がヒドロキシグロピルメチル
セルロースを含有してなる、上記１６に記載の製薬学的
組成物。

１８、該重合体が該重合体被覆された球形顆粒の全重量
の約２から約１０重量％より少ないものからなる、上記
３に記載の製薬学的組成物。

１９、該重合体が該重合体被覆された球形顆粒の重量の
約２〜約５重量％からなる、上記１８に記載の製薬学的
組成物。

２０、球形顆粒が約０．１〜約２−５ｍｍの範囲の平均
直径を有する、上記ｌに記載の製薬学的組成物。

２！０球形顆粒が約０．８〜約１．２ｍｍの平均直径を
有する、上記２０に記載の製薬学的組成物。

２２、Ａ、もっばら（ｓｏｌｅｌｙ）下記のビーズを充
填されたゼラチンカプセル Ｂ、約０．１〜約２．５ｍｍの平均直径を有し、組成に
おいて各々類似であるビーズ（ｂｅａｄｓ）を含有して
なる、経口投与形態の、放出制御された製薬学的組成物
であって、該ビーズは少くとも１つの製薬学的に許容さ
れる賦形剤と配合された、抗バクテリア的に有効量の、
７−もしくは９−アルキルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を
顆粒上（ｇｒａｎｕＩｅｓ）または顆粒中に含有する球
形の顆粒を含んでなり、該顆粒が経口投与に際して人の
胃及び人の腸の中での該テトラサイクリンの放出速度を
制御すべく用いられる製薬学的組成物。

２３、速度の調節が経口投与の際に人の胃中での該テト
ラサイクリン化合物の放出速度を遅延し、そして人の腸
中での該テトラサイクリン化合物の急速な放出を促進す
ることからなる、上記２２に記載の製薬学的組成物。

２４、該球形顆粒の各々が該球形顆粒の各々を実質的に
均一に被覆する重合体の超薄層を含み、その際に該重合
体が経口投与の際に人の胃中で徐々に侵食され、そして
人の小腸中で急速に侵食される、上記２２に記載の製薬
学的組成物。

２５、該テトラサイクリンを （ａ）　７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルテトラサイクリン： （ｂ）　７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； −（ｃ）　　９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デ
メチルテトラサイクリン； （ｄ）　７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｅ）　７−イソプロビルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルテトラサイクリン； （ｆ）（ａ）〜（ｅ）の無毒の酸付加塩；または、（ｇ
）上記のいずれかのものの混合物から選ぶ、上記２２に
記載の製薬学的組成物。

２６、該テトラサイクリン化合物を７−ジメチルアミノ
−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンまたは
その酸付加塩から選ぶ、上記２５に記載の製薬学的組成
物。

２７、該テトラサイクリン化合物が７−ジメチルアミノ
−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン塩酸塩
からなる、上記２６に記載の製薬学的組成物。

２８、該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピフレメチルセルロー
ス、ラクトースと配合した微結晶性セルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースと配合し、た微結晶性
セルロースまたは上記のいずれかのものの混合物からな
る、上記２２に記載の製薬学的組成物。

２９、該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロースからなる
、上記２８に記載の製薬学的組成物。

３０、該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ラクトースと配合した微結晶性セルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースと配合した微結晶性セル
ロースまたは上記のいずれかのものの混合物からなる、
上記２４に記載の製薬学的組成物。

３１、該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロースからなる
、上記３０に記載の製薬学的組成物。

３２、該テトラサイクリン化合物及び該賦形剤１００重
量部当り該テトラサイクリン化合物が約ｌＯ〜約７０重
量部からなり、モして該賦形剤が約９０〜約３０重量部
からなる、上記２２に記載の製薬学的組成物。

３３、該テトラサイクリン化合物及び該賦形剤１００重
量部当り該テトラサイクリン化合物が約ｌＯ〜約７０重
量部からなり、モして該賦形剤が約９０〜約３０重量部
からなる、上記２４に記載、の製薬学的組成物。

３４、該重合体を （ａ）　　メチルセルロース； （ｂ）　　エチルセルロニス； （ｃ）　ヒドロキシエチルセルロース：（ｄ）　　ヒド
ロキシプロピルセルロース；（ｅ）　　ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース：（ｆ）　　ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート： （ｇ）　　酢酸セルロースフタレート；（ｈ）　　ヒド
ロキシプロピルメチルセルローススクシネート； （ｉ）（メタ）アクリル酸またはそのエステルの重合体
まＩ；は共重合体；または （ｊ）　　上記のいずれかのものの混合物単独、或いは
可塑剤、着色剤または顔料との配合物から選ぶ、上記２
２に記載の製薬学的組成物。

３５、中間重合体層上に同一のもしくは相異なる重合体
の超薄上端層も含有する、上記２４に記載の製薬学的組
成物。

３６、中間層及び上端層がヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースからなる、上記３５に記載の製薬学的組成物。

３７、該重合体が該重合体被覆された球形顆粒の全重量
の約２から約１０重量％より少ないものからなる、土瓶
２４に記載の製薬学的組成物。

３８、該重合体が該重合体被覆された球形顆粒の重量の
約２〜約５重量％からなる、上記３７に記載の製薬学的
組成物。

３９、球形顆粒が約０．１〜約２．５ｍｍの範囲の平均
直径を有する、上記２２に記載の製薬学的組成物。

４０、各々のカプセルが約２５〜約２００ｍｇのテトラ
サイクリン化合物を含む、上記２２に記載の製薬学的組
成物。

４１、各々のカプセルが約２５〜約２００ｍｇのテトラ
サイクリン化合物を含む、上記２４に記載の製薬学的組
成物。

４２、錠剤からなる経口投与単位状態における、上記ｌ
に記載の製薬学的組成物。

【図面の簡単な説明】

第１図は脱イオン化水、ｐＨ６中での本発明による未被
覆の球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を図示する
ものである。 第２．４及び５図は合成胃液中での本発明によるフィル
ム被覆された球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を
図示するものである。 第３及び６図は合成腸液中での本発明によるフィルム被
覆された球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を図示
するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少くとも１つの製薬学的に許容される賦形剤と配合
   された、抗バクテリア的に有効量の、７−もしくは９−
   アルキルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサ
   イクリンまたはその無毒の酸付加塩を顆粒上または顆粒
   中に含有する顆粒を含んでなる球状の製薬学的組成物で
   あつて、該顆粒が経口投与に際して人の胃及び人の腸の
   中での該テトラサイクリンの放出速度を制御すべく用い
   られる製薬学的組成物。 ２、Ａ、もつぱら下記のビーズを充填されたゼラチンカ
   プセル Ｂ、約０．１〜約２．５ｍｍの平均直径を有し、組成に
   おいて各々類似であるビーズ を含有してなる、経口投与形態の、放出制御された製薬
   学的組成物であつて、該ビーズは少くとも１つの製薬学
   的に許容される賦形剤と配合された、抗バクテリア的に
   有効量の、７−もしくは９−アルキルアミノ−６−デオ
   キシ−６−デメチルテトラサイクリンまたはその無毒の
   酸付加塩を顆粒上または顆粒中に含有する球形の顆粒を
   含んでなり、該顆粒が経口投与に際して人の胃及び人の
   腸の中での該テトラサイクリンの放出速度を制御すべく
   用いられる製薬学的組成物。