CN108888598A - 口服易吸收的布他磷及其制备方法 - Google Patents

口服易吸收的布他磷及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种口服易吸收的布他磷及其制备方法，所述布他磷稳定性好，药效更好。本发明采用粉末包衣技术将布他磷制备成特殊包衣的细粒剂，可在胃中迅速溶出，口服易吸收，药效更好。超微细粉碎过程中的机械力作用能使左旋薄荷醇颗粒的形貌发生很大变化，逐步粉碎成无数个粒度较小的颗粒，导致表面能增加，比表面积增大。我们发现，本发明所述比例的超微粉碎后的左旋薄荷醇与DL‑苹果酸经预处理后加入包衣液中，制得的布他磷颗粒剂口服更易吸收，药效能得到进一步提高。

Description

口服易吸收的布他磷及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种口服易吸收的布他磷及其制备方法，属于兽药制备技术领域。
背景技术
布他磷是一种磷酸化合物，当牛、马、羊、鸡、猪等动物体内缺乏磷元素时常作为一种补充剂使用，该药物不但可以通过提高机体中胰岛素的含量，促进动物采食，还具有改善肝脏功能，增强动物的特异性及非特异性免疫，降低机体的应激反应，提高肌肉品质，缓解动物衰竭和过度疲劳等功能，从而达到提高动物的抗病能力和生育能力的目的。在临床上，一般主要和维生素B12联合使用，具有很高的协同作用。但现有的布他磷口服吸收效率差，影响了药效的发挥。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种口服易吸收的布他磷及其制备方法，所述布他磷稳定性好，药效更好。
本发明采用的技术方案如下：
一种口服易吸收的布他磷的制备方法，包括如下步骤：
(1)辅料预处理：左旋薄荷醇进行超微粉碎，超微粉碎压力为0.5MPa，超微粉碎时间为10min，超微粉碎频率为30Hz，取1-2g超微粉碎后的左旋薄荷醇与8-9g DL-苹果酸混匀，加热至50-60℃，保持10-12h，然后冷却至室温，得到左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，备用；
(2)包衣液的制备：称取90g预胶化淀粉，粉碎并过80目筛，然后加入体积分数为50-55％的乙醇溶液中，使预胶化淀粉的质量分数为5-10％，高速剪切搅拌使预胶化淀粉溶解，加入左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，搅拌均匀，配成包衣液，备用；
(3)布他磷原料药1000g粉碎并过80目筛，采用流化床底喷包衣，蠕动泵流量1.5ml/min·kg-1，雾化压力1.2bar，风量60m3/h，进风温度40℃，进行包衣，包衣结束后流化干燥至水分含量2％以下。
所述DL-苹果酸粉碎并过80目筛。
本发明采用粉末包衣技术将布他磷制备成特殊包衣的细粒剂，可在胃中迅速溶出，口服易吸收，药效更好。
超微细粉碎过程中的机械力作用能使左旋薄荷醇颗粒的形貌发生很大变化，逐步粉碎成无数个粒度较小的颗粒，导致表面能增加，比表面积增大。我们发现，本发明所述比例的超微粉碎后的左旋薄荷醇与DL-苹果酸经预处理后加入包衣液中，制得的布他磷颗粒剂口服更易吸收，药效能得到进一步提高。
本发明的优点在于：经加速试验和长期稳定试验表明，本发明所述布他磷稳定性好，保质期在2年以上，且药效更好。
具体实施方式
实施例1：一种口服易吸收的布他磷的制备方法，包括如下步骤：
(1)辅料预处理：左旋薄荷醇进行超微粉碎，超微粉碎压力为0.5MPa，超微粉碎时间为10min，超微粉碎频率为30Hz，取1.5g超微粉碎后的左旋薄荷醇与8.5g DL-苹果酸混匀，加热至55℃，保持10h，然后冷却至室温，得到左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，备用；
(2)包衣液的制备：称取90g预胶化淀粉，粉碎并过80目筛，然后加入体积分数为55％的乙醇溶液中，使预胶化淀粉的质量分数为8％，高速剪切搅拌使预胶化淀粉溶解，加入左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，搅拌均匀，配成包衣液，备用；
(3)布他磷原料药1000g粉碎并过80目筛，采用流化床底喷包衣，蠕动泵流量1.5ml/min·kg-1，雾化压力1.2bar，风量60m3/h，进风温度40℃，进行包衣，包衣结束后流化干燥至水分含量2％以下。
所述DL-苹果酸粉碎并过80目筛。
实施例2：一种口服易吸收的布他磷的制备方法，包括如下步骤：
(1)辅料预处理：左旋薄荷醇进行超微粉碎，超微粉碎压力为0.5MPa，超微粉碎时间为10min，超微粉碎频率为30Hz，取1g超微粉碎后的左旋薄荷醇与9g DL-苹果酸混匀，加热至60℃，保持12h，然后冷却至室温，得到左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，备用；
(2)包衣液的制备：称取90g预胶化淀粉，粉碎并过80目筛，然后加入体积分数为50％的乙醇溶液中，使预胶化淀粉的质量分数为10％，高速剪切搅拌使预胶化淀粉溶解，加入左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，搅拌均匀，配成包衣液，备用；
(3)布他磷原料药1000g粉碎并过80目筛，采用流化床底喷包衣，蠕动泵流量1.5ml/min·kg-1，雾化压力1.2bar，风量60m3/h，进风温度40℃，进行包衣，包衣结束后流化干燥至水分含量2％以下。
所述DL-苹果酸粉碎并过80目筛。
实施例3：一种口服易吸收的布他磷的制备方法，包括如下步骤：
(1)辅料预处理：左旋薄荷醇进行超微粉碎，超微粉碎压力为0.5MPa，超微粉碎时间为10min，超微粉碎频率为30Hz，取2g超微粉碎后的左旋薄荷醇与8g DL-苹果酸混匀，加热至50℃，保持12h，然后冷却至室温，得到左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，备用；
(2)包衣液的制备：称取90g预胶化淀粉，粉碎并过80目筛，然后加入体积分数为50％的乙醇溶液中，使预胶化淀粉的质量分数为10％，高速剪切搅拌使预胶化淀粉溶解，加入左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，搅拌均匀，配成包衣液，备用；
(3)布他磷原料药1000g粉碎并过80目筛，采用流化床底喷包衣，蠕动泵流量1.5ml/min·kg-1，雾化压力1.2bar，风量60m3/h，进风温度40℃，进行包衣，包衣结束后流化干燥至水分含量2％以下。
所述DL-苹果酸粉碎并过80目筛。
实施例4：与实施例1的不同之处在于：所述左旋薄荷醇的用量为3g，其余同实施例1。
实施例5：与实施例1的不同之处在于：所述DL-苹果酸的用量为7g，其余同实施例1。
实施例6：与实施例1的不同之处在于：所述步骤(1)具体如下：
(1)辅料预处理：左旋薄荷醇进行超微粉碎，超微粉碎压力为0.5MPa，超微粉碎时间为10min，超微粉碎频率为30Hz，取1.5g超微粉碎后的左旋薄荷醇与8.5g DL-苹果酸混匀，得到左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，备用；
其余同实施例1。
实施例7：一种口服易吸收的布他磷的制备方法，包括如下步骤：
(1)包衣液的制备：称取90g预胶化淀粉，粉碎并过80目筛，然后加入体积分数为55％的乙醇溶液中，使预胶化淀粉的质量分数为8％，高速剪切搅拌使预胶化淀粉溶解，配成包衣液，备用；
(2)布他磷原料药1000g粉碎并过80目筛，采用流化床底喷包衣，蠕动泵流量1.5ml/min·kg-1，雾化压力1.2bar，风量60m3/h，进风温度40℃，进行包衣，包衣结束后流化干燥至水分含量2％以下。
试验例1：
小鼠耐寒试验：取清洁级纯昆明种小白鼠160只，体重20±2g，雌雄各半，随机分成8组，每组20只，按10mg/kg灌胃给予实施例1-7制得的布他磷，空白对照组灌胃给予等量生理盐水，连续给药7d，每日1次，末日给药1h后，将每只小白鼠分别放入300ml广口瓶，用双层纱布封口后置具有循环泵的5±0.5℃生化培养箱，观察10h，记录小白鼠存活数，计算存活率。
小鼠耐热试验：动物数、分组、给药剂量和途径同小鼠耐寒试验，空白对照组灌胃给予等量生理盐水，连续给药7d，每日1次，末日给药1h后，将每组小白鼠分别放入4个空鼠盒后，同时放进45±0.5℃生化培养箱，观察50min，记录小白鼠存活数和计算存活率。
表1布他磷对小鼠耐寒、耐热的影响
试验例2：选择长×大二元杂交的健康妊娠母猪400头(妊娠80+2d)，随机分为8组，每组50头。试验组在母猪分娩前1个月至断奶后7d，饲料中分别添加实施例1-7制得的布他磷，添加量为1kg/t饲料，混合均匀后直接喂饲。空白对照组只饲喂基础饲粮，不添加布他磷，其余同试验组。试验组和对照组母猪饲养管理条件相同，母猪免疫按照试验猪场免疫程序进行。母猪分娩日测定每头母猪的产程；仔猪断奶后7d内观察母猪的发情情况，计算产后发情率。
表2布他磷对母猪繁殖性能的影响
分组 母猪分娩产程(min) 断奶母猪发情率(％)
空白对照组 231 70
实施例1 120 100
实施例2 123 98
实施例3 122 98
实施例4 242 70
实施例5 230 66
实施例6 238 68
实施例7 230 70
试验例3：1日龄黄羽肉雏鸡400羽，随机分为8组，每组50羽，试验组饲料中分别添加实施例1-7制得的布他磷，添加量为1kg/t饲料，混合均匀后直接喂饲。空白对照组只饲喂基础饲粮，不添加布他磷，其余同试验组，试验期56d。试验鸡采用单层式笼养，进雏前所有用具和地面进行清扫，然后放入鸡舍，用福尔马林和高锰酸钾密闭熏蒸消毒。初始舍内温度为33℃，之后每周降低2-3℃，直至4周末为21-22℃时保持不变。光照逐渐减弱，从初始的每天23h，逐渐减少至自然光照，保持良好的通风，自由饮水和采食，不同阶段喂饲相应的全价料。按照常规免疫程序进行。观察并计算试验期间的发病率和死亡率。
表3布他磷对肉雏鸡的影响

Claims (2)

1.一种口服易吸收的布他磷的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)辅料预处理：左旋薄荷醇进行超微粉碎，超微粉碎压力为0.5MPa，超微粉碎时间为10min，超微粉碎频率为30Hz，取1-2g超微粉碎后的左旋薄荷醇与8-9g DL-苹果酸混匀，加热至50-60℃，保持10-12h，然后冷却至室温，得到左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，备用；
(2)包衣液的制备：称取90g预胶化淀粉，粉碎并过80目筛，然后加入体积分数为50-55％的乙醇溶液中，使预胶化淀粉的质量分数为5-10％，高速剪切搅拌使预胶化淀粉溶解，加入左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，搅拌均匀，配成包衣液，备用；
(3)布他磷原料药1000g粉碎并过80目筛，采用流化床底喷包衣，蠕动泵流量1.5ml/min·kg-1，雾化压力1.2bar，风量60m3/h，进风温度40℃，进行包衣，包衣结束后流化干燥至水分含量2％以下。
2.如权利要求1所述的一种口服易吸收的布他磷的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)辅料预处理：左旋薄荷醇进行超微粉碎，超微粉碎压力为0.5MPa，超微粉碎时间为10min，超微粉碎频率为30Hz，取1.5g超微粉碎后的左旋薄荷醇与8.5g DL-苹果酸混匀，加热至55℃，保持10h，然后冷却至室温，得到左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，备用；
(2)包衣液的制备：称取90g预胶化淀粉，粉碎并过80目筛，然后加入体积分数为55％的乙醇溶液中，使预胶化淀粉的质量分数为8％，高速剪切搅拌使预胶化淀粉溶解，加入左旋薄荷醇、DL-苹果酸混合物，搅拌均匀，配成包衣液，备用；
(3)布他磷原料药1000g粉碎并过80目筛，采用流化床底喷包衣，蠕动泵流量1.5ml/min·kg-1，雾化压力1.2bar，风量60m3/h，进风温度40℃，进行包衣，包衣结束后流化干燥至水分含量2％以下。
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