PL207269B1 - Ciekły preparat farmaceutyczny zawierający pradofloksacynę, ewentualnie w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, związaną z wymieniaczem jonowym oraz zastosowanie tego preparatu do wytwarzania leków do podawania doustnego - Google Patents

Ciekły preparat farmaceutyczny zawierający pradofloksacynę, ewentualnie w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, związaną z wymieniaczem jonowym oraz zastosowanie tego preparatu do wytwarzania leków do podawania doustnego

Info

Publication number
PL207269B1
PL207269B1 PL373456A PL37345603A PL207269B1 PL 207269 B1 PL207269 B1 PL 207269B1 PL 373456 A PL373456 A PL 373456A PL 37345603 A PL37345603 A PL 37345603A PL 207269 B1 PL207269 B1 PL 207269B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
cellulose
xanthan
oral administration
agents
Prior art date
Application number
PL373456A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373456A1 (pl
Inventor
Dirk Mertin
Markus Edingloh
Gert Daube
Original Assignee
Bayer Animal Health Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Animal Health Gmbh filed Critical Bayer Animal Health Gmbh
Publication of PL373456A1 publication Critical patent/PL373456A1/pl
Publication of PL207269B1 publication Critical patent/PL207269B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy ciekłego preparatu farmaceutycznego zawierającego pradofloksacynę, ewentualnie w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, związaną z wymieniaczem jonowym do podawania doustnego oraz zastosowania tego preparatu do wytwarzania leków do podawania doustnego.
W celu polepszenia fizycznej stabilnoś ci oraz uł atwienia przyjmowania, zwł aszcza przez zwierzęta, do preparatów włącza się pseudoplastyczne żelotwórcze zagęszczacze.
Od dawna znany jest sposób wiązania substancji farmaceutycznie czynnych żywicami jonowymiennymi w celu ułatwienia podawania, na przykład, substancji czynnych o wyraźnie zaznaczonym własnym zapachu (szwajcarski opis patentowy nr 383 552). Znane jest również wiązanie substancji farmaceutycznie czynnych z żywicami jonowymiennymi po to, aby uzyskać jednorodne uwalnianie substancji czynnej w ciągu dłuższego czasu (niemiecki opis patentowy nr 3 028 082). Dodatkowo, znany jest sposób wiązania z żywicami jonowymiennymi przeciwrobakowych substancji czynnych, co wpływa na smak tych substancji (niemiecki opis patentowy nr 3 028 082). Wiążąc chinolonowe antybiotyki z żywicami jonowymi maskuje się gorzki smak takich leków, co pozwala na podawanie ich zwierzętom (europejski opis patentowy nr 295 495). Ten ostatni opis dotyczy gorzkich pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego, związanych z żywicami jonowymiennymi oraz ich wytwarzania. Do odpowiednich omawianych tu żywic jonowymiennych zalicza się słabo kwaśne kationity, których matryca może być żelopodobna bądź makroporowata. Do otrzymywania wymieniaczy jonowych stosuje się jako podstawowe monomery zdolne do polimeryzacji, które dzięki właściwemu doborowi ich łańcuchów bocznych przekształca się w związki z grupami funkcyjnymi tworzącymi kationity. Wymieniacze jonowe są znane pod nazwami handlowymi Lewatit®, Amberlite®, Purolite® lub Dowex®. Odpowiednie kompozycje zostały opisane w literaturze weterynaryjnej jako leki podawane w paszy świniom.
Niekorzystna na ogół tekstura powierzchni wymieniaczy jonowych często prowadzi do bardzo wyraźnego zbrylania osadu w procesie osadzania się cząstek w ciekłych zawiesinach.
Nasze zgłoszenie patentowe WO 03/007995 opisuje stabilizację takich wymieniaczy jonowych na drodze zmielenia ich tak, aby co najmniej 90% cząstek miało wymiary mniejsze niż 50 μm. Prawdopodobnie w wyniku zaokrąglania nieregularnej powierzchni powstaje osad łatwy do ponownego wymieszania. Tego rodzaju operacje mielenia są jednak bardzo pracochłonne i czynią bardziej kosztowną produkcję takich preparatów.
Znane jest również zestalanie kompozycji farmaceutycznych dzięki stosowaniu środków żelotwórczych (na przykład hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksymetylopropylocelulozy), tak aby sedymentacja nie mogła już przebiegać. Jednakże półstałe tego rodzaju preparaty nie są już zdolne do płynięcia pod wpływem własnego ciężaru. Trudno jest uzyskać ciekłe farmaceutyczne postacie takich preparatów.
Jest także znany fakt, że ciekłe, wodne zawiesiny żywic jonowymiennych można stabilizować za pomocą pseudoplastycznych (czyli o lepkości strukturalnej) substancji żelotwórczych [na przykład poli(kwasu akrylowego), ksantanu, tragakantu, soli sodowej karboksymetylocelulozy, bentonitu]. Na przykład, w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 6 146 622 i 2 002 035 154 przedstawiono wodne zawiesiny kationitu stabilizowane poli(kwasem akrylowym) o nazwie handlowej Carbopol 974 P lub ksantanem. Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 5 612 026 dotyczy mieszanki do picia obejmującej anionit i ksantan. Balkus i inni [Langmuir, 12, 6277-6281 (1996)] opisali stabilizację ksantanem zawiesiny hektorytu zawierających gadolin. Dalsze przykłady wodnych zawiesin jonitów stabilizowanych w celu przeciwdziałania sedymentacji za pomocą pseudoplastycznych polimerów można znaleźć w japońskich opisach patentowych nr 05 279 245 i 05 279 246, w publikacji Sprockel i inni, Drug Dev. Ind. Pharm. 15, 1275-1287 (1989), w europejskim opisie patentowym nr 139 881 oraz w japońskich opisach patentowych nr 01 071 823, 01 071 822 i 63 230 636. Inne zawiesiny tego rodzaju charakteryzują się dużą lepkością, co zapobiega sedymentacji zawieszonych cząstek jonitu. Pod wpływem przyłożonej siły układ taki staje się ciekły i dzięki temu można go łatwo pompować bądź rozpylać.
Obecnie stwierdzono, co było trudne do przewidzenia, że zawiesiny wymieniacza jonowego obciążonego substancją czynną i zagęszczone pseudoplastycznym polimerem są szczególnie dobrze odbierane przez jamę ustną lub pysk oraz doskonale przyjmowane i tolerowane w podawaniu doustnym. Ponadto, tego rodzaju suspensje są odporne na sedymentację składników stałych i mają korzystną charakterystykę płynięcia, pożądaną w odniesieniu do kompozycji do podawania doustnego. Po absorpcji w żołądku, substancja farmaceutycznie czynna bardzo szybko oddziela się od wymieniaPL 207 269 B1 cza jonowego. Jej charakterystyka farmakokinetyczna ulega więc jedynie małej zmianie w porównaniu z niezwią zaną substancją czynną .
Przedmiotem wynalazku jest ciekły preparat farmaceutyczny zawierający pradofloksacynę, ewentualnie w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, związaną z wymieniaczem jonowym, w którym obciążony wymieniacz jonowy jest zdyspergowany w zawierającym wodę środowisku stanowiącym nośnik, które to środowisko zawiera jeden lub kilka pseudoplastycznych środków żelotwórczych, wybranych z grupy obejmującej mikrokrystaliczną celulozę, ksantan, poli(kwas akrylowy), bentonit, krzemionkę o wysokim stopniu rozdrobnienia lub eter celulozy wybrany spośród metylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylohydroksypropylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy albo mieszaninę powyższych środków żelotwórczych.
Preparat ten korzystnie jako pseudoplastyczny środek żelotwórczy zawiera mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, ksantan, poli(kwas akrylowy) lub bentonit .
Najkorzystniej, pseudoplastyczny środek żelotwórczy stanowi ksantan.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego, określonego powyżej, do wytwarzania leków do podawania doustnego.
Jako przykłady nadających się do zastosowania pseudoplastycznych środków żelotwórczych wymienia się mikrokrystaliczną celulozę, etery celulozy (metylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylohydroksypropylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy), ksantan, krzemionkę o wysokim stopniu rozdrobnienia (np. Aeorosil), poli(kwas akrylowy) albo bentonit. Można też łączyć ze sobą wymienione środki żelotwórcze.
Krzemionki o wysokim stopniu rozdrobnienia korzystnie używa się w zagęszczaniu niewodnych cieczy będących nośnikami. Do zagęszczania wodnych cieczy stanowiących nośniki korzystnie stosuje się mikrokrystaliczną celulozę, etery celulozy, ksantan, poli(kwas akrylowy) i bentonit bądź też mieszaniny tych środków żelotwórczych. Zwłaszcza korzystne jest stosowanie do omawianego celu mikrokrystalicznej celulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy, ksantanu, poli(kwasu akrylowego) i bentonitu.
Żywice jonowymienne mogą mieć, na przykład, matrycę żelopodobną lub makroporowatą. Odpowiednimi monomerami podstawowymi w syntezie wymieniaczy jonowych są ulegające polimeryzacji monomery, które po wprowadzeniu odpowiednich grup funkcyjnych można przekształcić w żywice jonowymienne. Przykłady odpowiednich monomerów to (met)akrylany, (met)akrylonitryl oraz pochodne styrenu. Do innych komonomerów stosowanych do otrzymywania podstawowych polimerów zalicza się związki poliwinylowe, takie jak na przykład diwinylobenzen, dimetakrylan glikolu etylenowego lub metylenobisakryloamid. Odpowiednie są też żywice kondensacyjne, na podstawie których można otrzymać wymieniacze jonowe; ich przykłady to żywice fenolowo-formaldehydowe z odpowiednimi grupami funkcyjnymi.
Wymieniacze jonowe, które mogą być użyte, są znane. Szczegółowe dane dotyczące różnych typów wymieniaczy jonowych i ich otrzymywania można znaleźć, na przykład, w Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (6. wydanie z 2001 r.). Korzystne makroporowate żywice mogą mieć różne objętości porów. Stopień usieciowania odpowiednich żywic jonowymiennych powinien korzystnie wynosić nie więcej niż 20%, a zwłaszcza korzystnie nie więcej niż 12%. Żywice syntetyczne zwykle składają się z cząstek o wymiarach 1-300 μm, korzystnie 10-200 μm. Przykłady typowych handlofRl /S\ /S\ wych żywic jonowymiennych to Lewatit®, Amberlite®, Dowex® i Purolite®.
Związanie zasadowych bądź kationowych substancji czynnych jest możliwe przy użyciu kwaśnych wymieniaczy jonowych. Wykorzystywanymi silnie kwaśnymi wymieniaczami jonowymi są korzystnie wymieniacze na podstawie poli[kwasu (styren-kodiwinylobenzen)sulfonowego]. Jako ich przykłady można wymienić :
- Amberlite IRP 69: poli[kwas(styren-kodiwinylobenzen)sulfonowy] w postaci soli Na; typowe wymiary cząstek 10-25% > 75 μm, maks. 1% >150 μm, zdolność wymienna K 110-135 mg/g, co odpowiada 2,75-3,38 równ./kg.
- Purolite C 100 H MR: poli[kwas(styren-kodiwinylobenzen)sulfonowy] w postaci wodorowej; typowe wymiary cząstek maks. 1% > 150 μm, zdolność wymienna co najmniej 3,2 równ./kg.
- Purolite C 100 MR: poli[kwas(styren-kodiwinylobenzen)sulfonowy] w postaci soli Na; odpowiednik Amberlite IRP 69.
- Lewatit Catalyst K 1481: poli[kwas{styren-kodiwinylobenzen)sulfonowy] w postaci wodorowej; typowe wymiary cząstek minim. 97% <150 μm, zdolność wymienna 5,0 równ./kg.
PL 207 269 B1
Lewasorb SW 12: poli[kwas(styren-kodiwinylobenzen)sulfonowy] w postaci soli Na; pod innymi względami odpowiednik Lewatit K 1481.
Jako słabo kwaśne kationity stosuje się w szczególności produkty oparte na kopolimerach kwas metakrylowy/diwinylobenzen. Ich przykłady to:
- Amberlite IRP 64: kopolimer kwas metakrylowy/diwinylobenzen w postaci wodorowej; typowe wymiary cząstek 15-30% >75 μm, maks. 1% >150 μm, zdolność wymienna co najmniej 10 równ./kg.
- Purolite C 115 K MR: kopolimer kwas metakrylowy/diwinylobenzen w postaci soli potasowej; typowe wymiary cząstek maks. 1% >150 μm.
- Purolite C 115 H MR: kopolimer kwas metakrylowy/diwinylobenzen w postaci wodorowej; pod innymi względami odpowiednik Purolite C 115 K MR.
- Lewatit CNP 105: makroporowaty kopolimer kwas metakrylowy/diwinylobenzen w postaci wodorowej; zdolność wymienna co najmniej 1,4 równ./l.
W celu związania kwaśnych i anionowych substancji czynnych można stosować anionity. Jako anionity korzystnie stosuje się żywice polistyrenowe z aminowymi i/lub amoniowymi grupami bocznymi. Do ich przykładów zalicza się:
- Purolite A 430 MR: poli[chlorek(styren-kodiwinylobenzen)trimetyloamoniowy]; zdolność wymienna 3,7-4,8 równ./kg.
- Lewatit MP 500: poli[chlorek(styren-kodiwinylobenzen)trimetyloamoniowy]; zdolność wymienna co najmniej 1,1 równ./l.
- Lewatit MP 62 WS: [poli(styren-kodiwinylobenzen)dimetyloamina]; zdolność wymienna co najmniej 1,7 równ./l.
- Duolite AP 143/1093: poli[chlorek(styren-kodiwinylobenzen)trimetyloamoniowy]; zdolność wymienna 3,7-4,8 równ./kg.
Pradofloksacyna, opisana w publikacji WO 97/31001, stanowi kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(1s,6s)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze
Pradofloksacynę można też stosować w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów.
Do odpowiednich soli zalicza się sole addycyjne z kwasami i zasadami, nadające się do użytku farmaceutycznego. Solami, które mogą znaleźć zastosowanie w farmacji są, na przykład, sole kwasu chlorowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu glikolowego, kwasu mlekowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu 4-toluenosulfenowego, kwasu galakturonowego, kwasu glukonowego, kwasu embonowego, kwasu glutaminowego lub kwasu aspartaginowego. Związki według wynalazku mogą też być związane z kwasowymi albo zasadowymi wymieniaczami jonowymi. Jako sole z zasadami, jakie można stosować w farmacji wymienia się sole z metalami alkalicznymi, na przykład sole sodowe lub potasowe, sole z metalami ziem alkalicznych, na przykład sole magnezowe lub wapniowe, a także sole cynkowe, sole srebrowe i sole guanidyniowe.
Określenie „wodziany obejmuje zarówno wodziany samej pradofloksacyny, jak i wodziany jej soli.
Żywice jonowymienne obciąża się substancją czynną w wodzie albo w rozpuszczalnikach polarnych, takich jak alkohole, na przykład glikol propylenowy, etanol lub gliceryna, ketony, na przykład aceton, bądź w ich mieszaninach. Zwłaszcza korzystna jest tu woda, a także mieszaniny woda/alkohol. Wymieniacz jonowy i substancję czynną miesza się w wybranym środowisku w temperaturze pokojowej albo podwyższonej aż do całkowitego związania substancji czynnej. Obciążanie wyPL 207 269 B1 mieniacza jonowego substancją czynną oraz sporządzanie preparatu farmaceutycznego można też realizować jednoetapowe.
Zanim wymieniacz jonowy obciążony substancją czynną zostanie zdyspergowany w lipofilowym środowisku nośnikowym, które jest niemieszalne z wodą i/lub z rozpuszczalnikiem polarnym, należy go uprzednio oddzielić od środowiska wodnego (gdzie przebiegało obciążania) i wysuszyć. Następnie obciążony wymieniacz jonowy można wprowadzić do środowiska nośnikowego. W charakterze lipofilowego środowiska nośnikowego można użyć, na przykład, olejów tłuszczowych, olejów parafinowych lub olejów silikonowych. Korzystne jest tu zastosowanie olejów tłuszczowych; ich przykłady to triglicerydy z łańcuchami umiarkowanej długości, olej sezamowy, olej arachidowy bądź olej sojowy.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można z reguły podawać zarówno ludziom, jak i zwierzętom. Korzystnie stosuje się je w przypadku hodowania i rozmnażania zwierząt w zwią zku z utrzymywaniem ż ywego inwentarza, hodowlą , zwierzę tami przebywają cymi w ogrodach zoologicznych, zwierzętami wykorzystywanymi w laboratoriach, zwierzętami do prac doświadczalnych oraz zwierzętami domowymi. Do żywego inwentarza i zwierząt hodowlanych zalicza się ssaki, takie jak bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, indyjskie bawoły domowe, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, na przykład norki, szynszyle, szopy, a także ptaki, takie jak kurczęta i kury, gęsi, indyki, kaczki, gołębie oraz gatunki ptaków utrzymywanych w domach i ogrodach zoologicznych. Do zwierzą t laboratoryjnych i doś wiadczalnych zalicza się myszy, szczury, świnki morskie, chomiki złociste, psy oraz koty. Zwierzęta domowe to króliki, chomiki, świnki morskie, myszy, konie, gady, odpowiednie gatunki ptaków, psy i koty.
Należy tu także wymienić ryby, włączając w to ryby gospodarskie, ryby hodowlane, ryby akwariowe oraz ryby ozdobne, w dowolnym wieku, zarówno słodkowodne, jak i żyjące w wodzie morskiej. Do ryb gospodarskich i hodowlanych zalicza się, na przykład, karp, węgorz, pstrąg, bieługa, łosoś, leszcz, płoć, wzdręga, kleń, sola, płastuga, halibut, Seriola quinqearadiata, Anguilla japonica (węgorz japoński), Pagurus major (dorada), Dicentrarchus labrax (strzępień), Mugilus cephalus (cefal szary), ostrobok, Sparus auratus, gatunek Tilapia spp., gatunki pielęgnic takie jak plagioscion oraz sum. Kompozycje według wynalazku nadają się dla narybku, na przykład dla karpi z tułowiem długości 2-4 cm, oraz w pokarmie dla węgorzy.
Korzystne zastosowanie preparatów według wynalazku to podawanie ich zwierzętom domowym, na przykład chomikom, królikom, świnkom morskim, kotom i psom. Są one zwłaszcza odpowiednie dla kotów. Podawanie może mieć charakter zapobiegawczy albo leczniczy. Preparaty według wynalazku korzystnie podaje się doustnie. Preparatami o charakterze leków odpowiednimi dla zwierząt są, na przykład, takie w przypadku których ważne jest polepszenie smaku podczas spożywania albo opóźnienie uwalniania substancji czynnej po podaniu.
Aby uzyskać zawiesiny, żywice obciążone substancją czynną dysperguje się bardzo jednorodnie w ciekłym środowisku nośnikowym, ewentualnie z zastosowaniem środków pomocniczych, na przykład środków ułatwiających zwilżanie. Zawiesiny zagęszcza się za pomocą pseudoplastycznych środków żelotwórczych. Można też włączyć inne środki pomocnicze, na przykład środki ułatwiające zwilżanie, przeciwutleniacze, środki konserwujące, barwniki, środki polepszające smak oraz środki aromatyzujące.
W preparatach wedł ug wynalazku zawartość wymieniaczy jonowych obciążonych substancją czynną mieści się na ogół w przedziale 1-50% wagowych, korzystnie wynosi 5-30% wagowych, zwłaszcza korzystnie 5-25% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
Wspomniane ciekłe nośniki obejmują wodę, mieszaniny wody i mieszalnych z nią rozpuszczalników organicznych (na przykład alkoholi, takich jak etanol, izopropanol, glikol propylenowy, gliceryna, glikol polioksyetylenowy), a także lipofilowe ciecze nośnikowe (na przykład oleje tłuszczowe, oleje parafinowe lub oleje silikonowe). W preparatach według wynalazku ciecz nośnikowa występuje w ilości odpowiadającej pożądanej konsystencji, zwykle w ilości zawartej w przedziale 10-98% wagowych, korzystnie wynoszącej 20-90% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
Do środków ułatwiających zwilżanie (dyspergatorów) zalicza się:
- anionowe środki powierzchniowo czynne, włączają c w to emulgatory, takie jak laurylosiarczan sodu, eterosiarczany alkoholi tłuszczowych, sole monoetanoloaminy z ortofosforanami mono/dialkilowych eterów glikoli polioksyalkilenowych, ligninosulfoniany oraz sulfobursztyniany dioktylowe;
PL 207 269 B1
- kationowe środki powierzchniowo czynne, włączając w to emulgatory, takie jak chlorek cetylotrimetyloamoniowy;
- amfolityczne środki powierzchniowo czynne, włączając w to emulgatory, takie jak N-laurylo-β-iminodipropoponian di-sodowy lub lecytyna;
- niejonowe środki powierzchniowo czynne, włączając w to emulgatory, takie jak polioksyetylenowany olej rycynowy, polioksyetylenowane estry sorbitu z kwasami tłuszczowymi, estry sorbitu z kwasami tłuszczowymi, mono- i diglicerydy gliceryny, polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych, polioksyetylenowane etery alkoholi tłuszczowych, etery glikoli polioksyalkilenowych z alkilofenolami, kopolimery blokowe tlenek etylenu/tlenek propylenu.
Do preparatów według wynalazku środek ułatwiający zwilżanie z reguły wprowadza się w ilości 0,01-10% wagowych, korzystnie 0,1-2,0% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
Przykłady innych środków pomocniczych to:
- Środki konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesany, kwas sorbinowy, kwas benzoesowy, kwas propionowy, kwas mrówkowy albo sole tych kwasów. Preparaty według wynalazku zawierają zwykle 0,05-2% wagowych środka konserwującego, korzystnie 0,1-1% wagowy w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
- Barwniki - wszystkie barwniki dopuszczone do stosowania w odniesieniu do ludzi lub zwierząt, które mogą występować w postaci roztworu albo zawiesin. Do preparatów według wynalazku włącza się na ogół barwniki w ilości 0,001-5% wagowych, korzystnie 0,01-2% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
- Przeciwutleniacze, takie jak siarczyny albo pirosiarczyny, na przykład pirosiarczyn potasu, a także kwas askorbinowy, butylowany hydroksytoluen, butylowany hydroksyanizol i tokoferole. W preparatach według wynalazku przeciwutleniacze występują z reguły w ilości 0,001-5% wagowych, korzystnie 0,01-2% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
- Środki polepszające smak lub aromatyzujące wybrane spośród środków tego rodzaju typowo wykorzystywanych w kompozycjach farmaceutycznych; ich przykład stanowi wanilina. Do preparatów według wynalazku środki polepszające smak bądź środki aromatyzujące wprowadza się zwykle w ilości 0,001-5% wagowych, korzystnie 0,01-2% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
Preparaty według wynalazku mogą mieć postać substancji półstałych (np. past) albo ciekłych zawiesin. Granica plastyczności, określana za pomocą wiskozymetru obrotowego (np. reometru Haake RS 100), mieści się w przedziale 0-2000 Pa. Lepkość oznaczana w warunkach szybkości obrotów 300 s-1 wynosi 10-5000 mPa^s.
Korzystnie, preparaty według wynalazku stanowią ciekłe zawiesiny o granicy plastyczności 0-100 Pa, korzystnie 5-50 Pa. Lepkość oznaczana w warunkach szybkości obrotów 300 s-1 mieści się w przedziale 10-1000 mPa^s, korzystnie 50-500 mPa^s.
Preparat według wynalazku można podawać oddzielnie bądź razem z pokarmem. Pokarm zawiera składniki pokarmowe pochodzenia roślinnego, na przykład siano, buraki, kasze lub produkty uboczne z procesu otrzymywania wyrobów mącznych, składniki pokarmowe pochodzenia zwierzęcego, takie jak mięso, tłuszcze, nabiał, mączkę kostną bądź wyroby rybne, a także składniki pokarmowe w rodzaju witamin, białek, aminokwasów (np. DL-metionina), soli takich jak węglan wapnia i chlorek sodu. Pokarm zawiera też pokarmowe substancje uzupełniające oraz mieszaniny i mikstury pokarmowe. Substancje te tworzą kompozycję zapewniającą układ żywieniowy zrównoważony pod względem dostarczania energii i białek, a także witamin, soli mineralnych oraz pierwiastków śladowych.
Przykłady wytwarzania preparatów (przykłady 7 i 11-13 stanowią przykłady porównawcze)
P r z y k ł a d 1
W 75,0 kg gorącej wody rozpuszcza się 0,18 kg p-hydroksybenzoesanu metylu i 0,02 kg p-hydroksybenzoesanu propylu. Do roztworu, energicznie mieszając, wprowadza się 0,3 kg ksantanu (Xantural 180 firmy CP Kelco) oraz 0,3 kg bentonitu (Veegum firmy Vanderbildt) i całość miesza się w temperaturze 70°C przez jedną godzinę. Otrzymany zol chłodzi się i dysperguje w nim 6,0 kg pradofloksacyny, 18,0 kg słabo kwaśnego wymieniacza jonowego Amberlite IRP 64 oraz 1,0 kg waniliny. Następnie całą szarżę homogenizuje się za pomocą układu rotor/stator otrzymując lepką zawiesinę.
PL 207 269 B1
P r z y k ł a d 2
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tym, że zamiast 1,0 kg waniliny stosuje się 0,2 kg aromatu śmietankowo-karmelowego.
P r z y k ł a d 3
W 74, 98 kg gorącej wody rozpuszcza się 0,2 kg kwasu sorbinowego i 0,02 kg kwasu askorbinowego. Do roztworu, energicznie mieszając, wprowadza się 0,3 kg ksantanu (Xantural 180 firmy CP Kelco) oraz 0,3 kg bentonitu (Veegum firmy Vanderbildt) i całość miesza się w temperaturze 70°C przez jedną godzinę. Otrzymany zol chłodzi się i dysperguje w nim 6,0 kg pradofloksacyny, 18,0 kg słabo kwaśnego wymieniacza jonowego Amberlite IRP 64 oraz 0,2 kg aromatu śmietankowo-karmelowego. Następnie całą szarżę homogenizuje się za pomocą układu rotor/stator otrzymując lepką zawiesinę.
P r z y k ł a d 4
Postępuje się jak w przykładzie 1 z tym, że zamiast 1,0 kg waniliny stosuje się 0,1 kg aromatu waniliowego.
P r z y k ł a d 5
W 30,0 kg glikolu propylenowego rozpuszcza się 0,2 kg kwasu sorbinowego i do roztworu, energicznie mieszając, wprowadza się 0,7 kg ksantanu (Xantural 180 firmy CP Kelco). W innym zbiorniku w 61,58 kg wody rozpuszcza się 2,5 kg pradofloksacyny, 0,02 kg kwasu askorbinowego oraz 0,2 kg aromatu waniliowego i w roztworze tym dysperguje się 10,0 kg słabo kwaśnego kationitu Amberlite IRP 64. Stosując szybkoobrotowe mieszadło, do otrzymanej zawiesiny wprowadza się dyspersję ksantanu w glikolu propylenowym. Całość homogenizuje się następnie za pomocą układu rotor/stator otrzymując lepką zawiesinę.
P r z y k ł a d 6
W 30,0 kg gliceryny rozpuszcza się 0,2 kg kwasu sorbinowego i do roztworu, energicznie mieszając, wprowadza się 0,5 kg ksantanu (Xantural 180 firmy CP Kelco). W innym zbiorniku w 48,3 kg wody rozpuszcza się 6,0 kg pradofloksacyny i w roztworze tym dysperguje się 10,0 kg słabo kwaśnego kationitu Amberlite IRP 64 oraz 5,0 kg aromatu mięsnego. Stosując szybkoobrotowe mieszadło, do zawiesiny tej wprowadza się dyspersję ksantanu w glicerynie. Całość homogenizuje się następnie za pomocą układu rotor/stator otrzymując lepką zawiesinę.
P r z y k ł a d 7
W 80,00 kg oczyszczonej wody sporządza się zawiesinę 5,00 kg enrofloksacyny oraz 20,00 kg jonitu Purolite C 100 H MR i miesza ją w temperaturze pokojowej w ciągu co najmniej 8 godzin. Po sedymentacji odprowadza się ciecz znad osadu, pozostałość suszy w temperaturze 75°C w filtrze suszącym. Jednocześnie w 146,496 kg gorącej wody rozpuszcza się 0,384 kg kwasu sorbinowego a w innym zbiorniku dysperguje się 0,96 kg poli(kwasu akrylowego) (Carbopol 974 P firmy BF Goodrich) w 19,20 kg gliceryny. Następnie sporządza się z nich zawiesinę 24,00 kg suchego, obciążonego jonitu.
P r z y k ł a d 8 w 75,00 kg oczyszczonej wody sporządza się zawiesinę 5,00 kg pradofloksacyny oraz 20,00 kg jonitu Purolite C 115 H MR. Następnie, energicznie mieszając, dodaje się 0,25 kg kwasu benzoesowego i 0,5 kg bentonitu (Veegum firmy Vanderbildt), po czym całość ogrzewa się w temperaturze 70°C przez 1 godzinę otrzymując ciekłą zawiesinę.
P r z y k ł a d 9
W 30,0 kg glikolu propylenowego rozpuszcza się 0,2 kg kwasu askorbinowego i, energicznie mieszając, do roztworu dodaje się w ilości 2,25 kg układ złożony z mikrokrystalicznej celulozy oraz soli sodowej karboksymetylocelulozy (Avicel CL 611 firmy FMC). W drugim zbiorniku w 54,35 kg wody rozpuszcza się 6,0 kg pradofloksacyny, 0,02 kg kwasu askorbinowego i 0,2 kg aromatu waniliowego. W roztworze tym dysperguje się 18,0 kg słabo kwaśnego kationitu Amberlite IRP 64 i, mieszając za pomocą szybkoobrotowego mieszadła, wprowadza się wspomnianą dyspersję środek żelotwórczy/glikol propylenowy. Całość homogenizuje się następnie z zastosowaniem układu rotor/stator; otrzymuje się lepką zawiesinę.
P r z y k ł a d 10
W 72 kg wody miesza się w ciągu 16 godzin 6,0 kg pradofloksacyny wraz z 18,0 kg jonitu Amberlite IRP 64. Po osadzeniu się cząstek zawiesin odprowadza się ciecz znad osadu i pozostałość suszy w temperaturze 70°C. Ten jonit obciążony substancją aktywną dysperguje się razem z 1,0 kg waniliny w 72,0 kg triglicerydów o pośredniej długości łańcucha (Miglyol 812), dodaje 3,0 kg krze8
PL 207 269 B1 mionki o wysokim stopniu rozdrobnienia (Areosil 200) i całość homogenizuje za pomocą układu rotor/stator; otrzymuje się lepką zawiesinę.
P r z y k ł a d 11
W 40,00 kg 50-procentowego (obj./obj.) etanolu sporzą dza się zawiesinę 2,50 kg flupirtyny oraz 7,50 kg jonitu Amberlite IRP 69. Zawiesinę miesza się w temperaturze 40°C w ciągu co najmniej 12 godzin, po czym przenosi ją do filtra suszącego, filtruje i suszy w temperaturze 60°C. Następnie obciążony jonit oraz 0,80 kg soli sodowej karboksymetyloceluozy (Blanose 7M31CF firmy Hercules) dysperguje się, energicznie mieszając, w 29,20 kg oczyszczonej wody; otrzymuje się ciekłą zawiesinę.
P r z y k ł a d 12
W 60,0 kg wody miesza się w cią gu 16 godzin 3,0 kg maleinianu flupirtyny wraz z 12,0 kg jonitu Purolite C 115 KMR, sączy i suszy pozostałość w temperaturze 70°C. W innym zbiorniku 0,5 kg kwasu sorbinowego rozpuszcza się w 82,24 kg triglicerydu o pośredniej długości łańcucha (Miglyol 812). W roztworze dysperguje się homogenicznie (za pomocą układu rotor/stator) 0,25 kg aromatu karmelowego, 0,01 kg czerwieni żelazowej (Fe2O3) oraz wymieniacz jonowy obciążony substancją czynną. Energicznie mieszając, do układu dodaje się 2,0 kg krzemionki o wysokim stopniu rozdrobnienia (Areosil 200) i kompozycję dysperguje przy użyciu układu rotor/stator; otrzymuje się ciekłą zawiesinę.
P r z y k ł a d 13
W 62,14 kg wody dysperguje się homogenicznie za pomocą ukł adu rotor/stator 3,0 kg maleinianu flupirtyny, 12,0 kg jonitu Purolite C 115 KMR, 0,25 kg aromatu karmelowego i 0,01 kg czerwieni żelazowej (Fe2O3), po czym całość miesza się w ciągu 16 godzin. W innym reaktorze rozpuszcza się 0,1 kg kwasu sorbinowego w 20,0 kg glikolu propylenowego i w roztworze dysperguje 2,5 kg mieszaniny mikrokrystalicznej celulozy z solą sodową karboksymetylocelulozy (Avicel CL 611). Zawiesinę tę dodaje się, energicznie mieszając, do zawiesiny zawierającej substancję czynną i otrzymaną kompozycję homogenizuje się z zastosowaniem układu rotor/stator; otrzymuje się lepką zawiesinę.
Przykład działania biologicznego
Ocena smakowitości
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku, ze względu na dobry odbiór przez jamę ustną (pysk), związany też ze szczególną ich konsystencją, cechują się doskonałą smakowitością, odczuwaną, na przykład, przez koty. Tabela 1 podsumowuje wyniki odpowiedniego testu przeprowadzonego na kotach.
Tabela 1. Odczuwana przez koty smakowitość kompozycji z przykładów 1-4 i 10 według wynalazku w porównaniu ze smakowitością spożywanej przez nie z ochotą kompozycji porównawczej (nutri-plus Cat, podawany zwierzętom lek przeciwwirusowy, Bad Oldesloe); n = 36
T a b e l a 1
Nr przykładu 1 2 3 4 10 Próbka porównawcza
Ocena smakowitości 3,5 3,4 3,5 3,4 3,3 3,5
Ślinienie po podaniu 0% 0% 0% 5,5% 11,1% 0%
Skala ocen:
= niezaakceptowana, = trudnoś ci w podawaniu, = umiarkowane spoż ycie, = ł atwa w podawaniu, = bardzo ł atwa w podawaniu.
Składy kompozycji z przykładów patrz tekst.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Ciekły preparat farmaceutyczny zawierający pradofloksacynę, ewentualnie w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, związaną z wymieniaczem jonowym, znamienny tym, że obciążony wymieniacz jonowy jest zdyspergowany w zawierającym wodę środowisku stanowiącym nośnik, które to środowisko zawiera jeden lub kilka pseudoplastycznych środków żelotwórczych, wybranych z grupy obejmującej mikrokrystaliczną celulozę, ksantan, poli(kwas akrylowy), bentonit, krzemionkę o wysokim stopniu rozdrobnienia lub eter celulozy wybrany spośród metylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylohydroksypropylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy albo mieszaninę powyższych środków żelotwórczych.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pseudoplastyczny środek żelotwórczy zawiera mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, ksantan, poli (kwas akrylowy) lub bentonit.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pseudoplastyczny środek żelotwórczy stanowi ksantan.
  4. 4. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leków do podawania doustnego.
PL373456A 2002-05-31 2003-05-19 Ciekły preparat farmaceutyczny zawierający pradofloksacynę, ewentualnie w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, związaną z wymieniaczem jonowym oraz zastosowanie tego preparatu do wytwarzania leków do podawania doustnego PL207269B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10224086A DE10224086A1 (de) 2002-05-31 2002-05-31 Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373456A1 PL373456A1 (pl) 2005-08-22
PL207269B1 true PL207269B1 (pl) 2010-11-30

Family

ID=29432468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373456A PL207269B1 (pl) 2002-05-31 2003-05-19 Ciekły preparat farmaceutyczny zawierający pradofloksacynę, ewentualnie w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, związaną z wymieniaczem jonowym oraz zastosowanie tego preparatu do wytwarzania leków do podawania doustnego

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8545829B2 (pl)
EP (1) EP1513500B1 (pl)
JP (2) JP5350574B2 (pl)
KR (3) KR101258373B1 (pl)
CN (1) CN1671361B (pl)
AR (2) AR039861A1 (pl)
AT (1) ATE421317T1 (pl)
AU (1) AU2003242545B2 (pl)
BR (2) BRPI0311511B1 (pl)
CA (1) CA2487648C (pl)
CR (1) CR7598A (pl)
DE (2) DE10224086A1 (pl)
DK (1) DK1513500T3 (pl)
ES (1) ES2319115T3 (pl)
HK (1) HK1083200A1 (pl)
HR (1) HRP20041219B1 (pl)
IL (2) IL165322A0 (pl)
MX (1) MXPA04011820A (pl)
MY (1) MY140953A (pl)
NO (1) NO333939B1 (pl)
PL (1) PL207269B1 (pl)
PT (1) PT1513500E (pl)
RU (1) RU2380091C2 (pl)
SI (1) SI1513500T1 (pl)
TW (1) TWI333422B (pl)
UA (1) UA84270C2 (pl)
WO (1) WO2003101422A2 (pl)
ZA (1) ZA200409616B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004001558A1 (de) * 2004-01-10 2005-08-18 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur topischen Applikation bei Tieren
EP1830851A2 (en) * 2004-12-06 2007-09-12 Themis Laboratories Private Limited Rapid disintegrating taste masked compositions and a process for its preparations
DE102005025900A1 (de) * 2005-06-06 2006-12-07 Basf Ag Verfahren zur Entfernung von Salzen aus einem Alkoxycarbonylaminotriazin enthaltenden Reaktionsgemisch
US20080051332A1 (en) * 2005-11-18 2008-02-28 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone
CN100360131C (zh) * 2006-01-24 2008-01-09 新昌国邦化学工业有限公司 一种掩味恩诺沙星的生产方法
US20070248564A1 (en) * 2006-04-25 2007-10-25 Roxane Laboratories, Inc. Formulation of sodium polystyrene sulfonate suspension for the treatment of hyperkalemia
CA2661576A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
DE102006049520A1 (de) 2006-10-20 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin
US20080118570A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-22 Zhi Liu Polymer coated drug-ion exchange resins and methods
CN102046202A (zh) * 2008-03-26 2011-05-04 塔罗制药北美有限公司 用于口服药剂的稳定脂质组合物
NZ602120A (en) 2010-03-12 2015-02-27 Monsanto Technology Llc Agrochemical gel compositions
HUE029400T2 (en) * 2010-05-19 2017-03-28 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing Solifenacin
CA2852447A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Two phase pharmaceutical delivery system
FR2998305B1 (fr) * 2012-11-22 2015-02-20 Henkel Ag & Co Kgaa Substances actives contenant des groupes sulfonates ameliorant la puissance de lavage primaire
KR101697095B1 (ko) * 2015-09-30 2017-01-18 주식회사 포스코 더스트 막힘을 방지할 수 있는 배가스 청정 라인의 실탱크
AU2019260015A1 (en) 2018-04-25 2020-12-17 Bayer Animal Health Gmbh Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters
CN114249749B (zh) * 2022-01-08 2024-03-22 天象生物药业邢台有限责任公司 一种马波沙星甲酸盐的转化方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60204713A (ja) 1984-03-30 1985-10-16 Zenyaku Kogyo Kk 水性懸濁組成物
GB8618847D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical formulations
DE3719764A1 (de) 1987-06-13 1988-12-22 Bayer Ag Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung
US5338732A (en) * 1991-06-18 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Megestrol acetate formulation
EP0610341B1 (en) * 1991-10-28 1996-09-18 The Procter & Gamble Company Beverage thickener/emulsifier system
JP3207494B2 (ja) * 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
DE4319649A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Asta Medica Ag Feste Flupirtin enthaltende orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
PT882049E (pt) * 1996-02-23 2003-04-30 Bayer Ag Acidos 8-ciano-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo-¬4.3.0|nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolino-carboxilicos eventualmente substituidos e seus derivados
US5980882A (en) 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
ATE411047T1 (de) 1999-07-14 2008-10-15 Schering Plough Ltd Maskieren des geschmacks der oralen flüssigen chinolon-zubereitungen mit ionenaustauscherharzen
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0020089D0 (en) 2000-08-15 2000-10-04 Smithkline Beecham Biolog Vaccine Composition
DE10134719A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze
US7001667B2 (en) * 2002-07-17 2006-02-21 Ppg Industries Ohio, Inc. Alkyd-based free radical wood coating compositions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003101422A2 (de) 2003-12-11
IL165322A (en) 2015-11-30
DK1513500T3 (da) 2009-05-11
DE10224086A1 (de) 2003-12-11
IL165322A0 (en) 2006-01-15
CR7598A (es) 2008-07-31
TWI333422B (en) 2010-11-21
AU2003242545A1 (en) 2003-12-19
HRP20041219A2 (en) 2006-02-28
NO333939B1 (no) 2013-10-28
DE50311123D1 (de) 2009-03-12
BRPI0311511B1 (pt) 2018-07-10
CN1671361B (zh) 2010-05-12
US8545829B2 (en) 2013-10-01
KR20120006092A (ko) 2012-01-17
EP1513500A2 (de) 2005-03-16
UA84270C2 (ru) 2008-10-10
MXPA04011820A (es) 2005-03-31
EP1513500B1 (de) 2009-01-21
JP2006503806A (ja) 2006-02-02
AR105798A2 (es) 2017-11-08
PT1513500E (pt) 2009-04-02
SI1513500T1 (sl) 2009-06-30
AU2003242545B2 (en) 2010-02-18
ATE421317T1 (de) 2009-02-15
KR20050010015A (ko) 2005-01-26
HK1083200A1 (en) 2006-06-30
JP2011012087A (ja) 2011-01-20
US20060177414A1 (en) 2006-08-10
BR0311511A (pt) 2005-02-22
ES2319115T3 (es) 2009-05-04
HRP20041219B1 (hr) 2013-05-31
BRPI0311511A (pl) 2005-02-22
RU2004139022A (ru) 2005-07-10
ZA200409616B (en) 2006-05-31
RU2380091C2 (ru) 2010-01-27
AR039861A1 (es) 2005-03-02
JP5350574B2 (ja) 2013-11-27
TW200406230A (en) 2004-05-01
WO2003101422A3 (de) 2004-12-09
KR101258373B1 (ko) 2013-04-30
CA2487648C (en) 2012-03-13
BRPI0311511A8 (pt) 2017-07-11
NO20045700L (no) 2004-12-29
KR20120123607A (ko) 2012-11-08
MY140953A (en) 2010-02-12
PL373456A1 (pl) 2005-08-22
CA2487648A1 (en) 2003-12-11
CN1671361A (zh) 2005-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207269B1 (pl) Ciekły preparat farmaceutyczny zawierający pradofloksacynę, ewentualnie w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, związaną z wymieniaczem jonowym oraz zastosowanie tego preparatu do wytwarzania leków do podawania doustnego
FI90494B (fi) Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia
CN117043161A (zh) 用于治疗疾病的方法和药物组合物
US7582612B2 (en) Multi-action anthelmintic formulations
AU2002345086B2 (en) Pharmaceutical preparations containing ion exchange resins charged with fluoroquinolone
US20080044516A1 (en) Granules of Hydrophilic Active Principle
US8652547B2 (en) Process for preparing granules of hydrophilic active principle by extrusion
EP2265254A2 (de) Suspensionsformulierung für kohlenstoff-adsorbentien
CN103536603A (zh) 一种可湿性磺胺间甲氧嘧啶(钠)粉剂及其制备方法
CN109394702A (zh) 一种含阿苯达唑的组合物及其制备方法和用途
JP3878011B2 (ja) 家畜用乳房炎予防剤
KR101109036B1 (ko) 펜벤다졸 경구용 정제 복합 조성물
JPH0733678A (ja) 尿石症予防及び治療作用を有する茶葉抽出エキス、それからなる尿石症予防・治療剤及び尿石症予防・治療方法
NZ536838A (en) Pharmaceutical preparations for oral administration, containing ion-exchange resins loaded with active ingredients and intrinsically viscous gelling agents as thickening agents