KR101258373B1 - 유효 성분을 충전시킨 이온 교환 수지 및 증점제로서 의가소성 겔 형성제를 함유하는 경구 투여용 제약 제제 - Google Patents

유효 성분을 충전시킨 이온 교환 수지 및 증점제로서 의가소성 겔 형성제를 함유하는 경구 투여용 제약 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명 이온 교환체에 결합된 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 경구 투여용 제약 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명의 제제는 특히 동물에 대한, 물리적 안정성 및 용인성을 개선하기 위하여, 증점제로서 의가소성 겔 형성제를 함유한다.

Description

유효 성분을 충전시킨 이온 교환 수지 및 증점제로서 의가소성 겔 형성제를 함유하는 경구 투여용 제약 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION, CONTAINING ION-EXCHANGE RESINS LOADED WITH ACTIVE INGREDIENTS AND INTRINSICALLY VISCOUS GELLING AGENTS AS THICKENING AGENTS}
본 발명은 이온 교환체에 결합된 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 경구 투여용 제약 제제에 관한 것이다. 특히 동물에 대한 물리적 안정성 및 용인성을 개선하기 위해 의가소성 겔 형성제 증점제가 포함된다.
예를 들면, 특유의 향이 강한 활성 물질의 투여를 보다 용이하게 하기 위해 활성 제약 물질을 이온 교환 수지에 결합시키는 것은 오래 전부터 알려져 있었다(CH 383 552). 또한, 장기간에 걸쳐 활성 물질을 균일하게 방출시키기 위해 활성 제약 물질을 이온 교환 수지에 결합시키는 것도 공지되어 있다(DE 30 28 082). 또한, 활성 구충 물질의 맛을 변화시키기 위해 이 활성 물질을 이온 교환 수지에 결합시키는 것도 공지되어 있다(DE 30 28 082). 또한, 퀴놀론 항생제는 이온 교환 수지에 결합함으로써 그 쓴 맛을 감출 수 있게 되어 동물에 대한 투여가 가능해진다(EP-A-295 495).
상기 문헌은 이온 교환 수지에 결합되는 쓴 맛의 퀴놀론-카르복실산 유도체의 제제 및 그들의 제조에 대해 기재하고 있다. 본 이온 교환 수지는 매트릭스가 겔형 또는 마크로다공성일 수 있는 약산성 양이온 타입을 포함한다. 이온 교환체에 대한 적합한 기재 단량체는 적합한 측쇄들에 의해 관능화되어 양이온 교환 수지를 제공할 수 있는 중합성 단량체이다. 이온 교환체는 상표명 레와팃(Lewatit)(등록 상표), 암버라이트(Amberlite)(등록 상표), 푸로라이트(Purolite)(등록 상표) 또는 도웩스(Dowex)(등록 상표)로 공지되어 있다. 대응하는 제제들은 수의학적 기계에서 돼지용 사료 약품으로서 개시되었다.
이온 교환체 중에 좋지 않은 표면 조직이 종종 존재하는 경우, 액체 현탁물 중 입자가 침전한 후에 심한 침전물 케이크가 빈번히 형성되게 된다.
본 출원인의 특허 출원 WO 03/007995는 입자의 90% 이상이 50 ㎛보다 작도록 분쇄함으로써 이러한 이온 교환체를 안정화시키는 것을 기술하고 있다. 아마도 불규칙한 표면의 모를 없앰으로써, 생성된 침전물들은 용이하게 재교반된다. 그러나, 이러한 분쇄 작업은 매우 힘든 것이며 이러한 제제의 생산에는 상당히 많은 비용이 든다.
또한, 겔 형성제 (예를 들면, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸프로필셀룰로오스)를 사용함으로써 더이상 퇴적이 일어나지 않도록 제약 제제를 고화시키는 것이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 반고형 제제는 그들의 자중으로는 더이상 흐르지 못한다. 이러한 제제를 갖는 액체 제약 형태를 실현시키는 것은 어렵다.
게다가, 의가소성 겔 형성제 (예를 들면, 폴리아크릴산, 크산탄, 트라가간스(tragacanth), Na 카르복시메틸셀룰로오스, 벤토나이트)를 사용하여 이온 교환 수지의 액체, 수성 현탁물을 안정화시킬 수 있다는 점도 공지되어 있다. 예를 들면, US 6 146 622 및 US 2 002 035 154는 폴리아크릴산 (카르보폴(Carbopol) 974 P) 또는 크산탄으로 안정화된 양이온 교환체의 수성 현탁물을 기재하고 있다. US 5 612 026은 모든 음이온 교환체 및 크산탄을 포함하는 음료 혼합물을 기재하고 있다. Balkus et al.(Langmuir, 12, 6277-6281 (1996))은 크산탄을 사용한 가돌리늄(gadolinium) 함유 헥토라이트(hectorite) 현탁물의 안정화를 개시하였다. 또한, 의가소성 중합체를 사용하는 퇴적에 안정화된 수성 이온 교환 현탁물에 대한 기재는 JP 05 279 245, JP 05 279 246, 문헌[Sprockel et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 15, 1275-1287 (1989)], EP 139 881, JP 01 071 823, JP 01 071 822 및 JP 63 230 636에서 찾을 수 있다. 안정 상태에서, 이러한 현탁물은 고점도를 갖기 때문에, 현탁된 이온 교환체 입자의 퇴적을 방지한다. 힘의 작용 하에서 시스템이 액화됨으로써 용이하게 펌핑되거나 또는 분사될 수 있다.
지금 본 발명자들은 놀랍게도 의가소성 중합체로 증점된 활성 물질 충전물을 갖는 이온 교환체의 현탁물이 특히 우수한 식감을 갖고 경구 투여 후 매우 잘 받아들여지고 용인된다는 것을 발견하였다. 게다가, 이러한 현탁물은 고체 구성 성분들의 퇴적에 안정하며 경구 투여용 조성물에 바람직한 이로운 흐름 성질을 갖는다. 위에서 흡수된 후, 상기 활성 제약 물질은 이온 교환체로부터 신속하게 분리된다. 따라서, 비결합된 활성 물질에 비해 약동학적 프로파일에는 거의 변화가 없다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다;
* 충전된 이온 교환체가 하나 이상의 의가소성 겔 형성제를 포함하는 담체 매질에 분산되는 것을 특징으로 하는, 이온 교환체에 결합된 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 제약 제제.
* 특히 수의학적 기계에서, 활성 물질 및 하나 이상의 의가소성 겔 형성제로 충전된 이온 교환체를 포함하는 제약 제제의 용도.
사용될 수 있는 의가소성 겔 형성제의 예는 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르 (메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, Na 카르복시메틸셀룰로오스), 크산탄, 트라가간스, 구아검, 아라비아검, 녹말 및 녹말 유도체, 예를 들면 Na 카르복시메틸 녹말, 젤라틴, 고분산 실리카 (예를 들면, 에어로실(Aerosil)), 폴리아크릴산, 스테아르산 알루미늄 또는 벤토나이트를 포함한다. 또한, 상기 언급한 겔 형성제들을 서로 합치는 것도 가능하다.
고분산 실리카가 비수성 담체 액체의 증점에 사용하기에 바람직하다. 수성 담체 액체의 증점의 경우, 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 크산탄, 폴리아크릴산 및 벤토나이트 또는 상기 언급한 겔 형성제들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 점에서, 미세결정성 셀룰로오스, Na 카르복시메틸셀룰로오스, 크산탄, 폴리아크릴산 및 벤토나이트를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
상기 이온 교환 수지는 예를 들면, 겔형 또는 마크로다공성 매트릭스를 가질 수 있다. 이온 교환체에 적합한 기재 단량체는 적합한 관능화에 의해 이온 교환 수지로 전환될 수 있는 중합성 단량체를 포함한다. 적합한 단량체의 예는 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로니트릴 및 스티렌 유도체를 포함한다. 또한기재 중합체를 제조하는 데 사용되는 공단량체는 예를 들면, 폴리비닐 화합물, 예를 들면 디비닐벤젠, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 또는 메틸렌비스아크릴아미드를 포함한다. 또한 이온 교환체로 유도되는 축합 수지, 예를 들면 적합한 관능기를 갖는 페놀-포름알데히드 수지도 적합하다.
사용할 수 있는 이온 교환체들은 공지되어 있다. 다양한 이온 교환체 타입 및 그 제조의 추가 상세는 예를 들면, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (Release 2001, 6th Edition)에서 찾을 수 있다. 바람직한 마크로다공성 수지는 다양한 공극 부피를 가질 수 있다. 적합한 이온 교환 수지의 가교 결합도는 바람직하게는 20% 이하여야 하고 12% 이하인 것이 특히 바람직하다. 합성 수지는 통상 1 내지 300 ㎛, 바람직하게는 10 내지 200 ㎛의 입자 크기를 갖는다. 상업적으로 시판되는 이온 교환 수지의 예로는 레와팃(등록 상표), 암버라이트(등록 상표), 도웩스(등록 상표) 및 푸로라이트(등록 상표)가 있다.
염기성 또는 양이온 활성 물질에 결합시키기 위해 산성 이온 교환체를 사용하는 것이 가능하다.
사용되는 강 산성 이온 교환체는 폴리(스티렌, 디비닐벤젠)술폰산 기재의 것이 바람직하다. 언급될 수 있는 예는 하기의 것을 포함한다:
* 암버라이트 IRP 69: Na 형태의 폴리(스티렌, 디비닐벤젠)술폰산; 평균 입자 크기: 10-25% > 75 ㎛, 최대 1% > 150 ㎛, K 교환 용적: 2.75-3.38 eq/kg에 대응하는 110-135 mg/g
* 푸로라이트 C 100 H MR: H 형태의 폴리(스티렌, 디비닐벤젠)술폰산; 평균 입자 크기: 최대 1% > 150 ㎛, 교환 용적: 3.2 eq/kg 이상
* 푸로라이트 C 100 MR: Na 형태의 폴리(스티렌, 디비닐벤젠)술폰산, 암버라이트 IRP 69에 대응
* 레와팃 카탈리스트 K 1481: H 형태의 폴리(스티렌, 디비닐벤젠)술폰산; 평균 입자 크기: 최소 97% < 30 ㎛, 교환 용적: 5.0 eq/kg
* 레와소르브(Lewasorb) SW 12: Na 형태의 폴리(스티렌, 디비닐벤젠)술폰산, 또한 레와팃 K 1481에 대응.
특히 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체 기재의 것이 약산성 양이온 교환체로서 사용된다. 예로는 하기의 것이 포함된다:
* 암버라이트 IRP 64: H 형태의 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체; 평균 입자 크기: 15-30% > 75 ㎛, 최대 1% > 150 ㎛, 교환 용적: 최소 1O eq/kg
* 푸로라이트 C 115 K MR: 칼륨 형태의 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체; 평균 입자 크기: 최대 1% > 150 ㎛
* 푸로라이트 C 115 H MR: H 형태의 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체, 또한 푸로라이트 C 115 K MR와 같음.
* 레와팃 CNP 105: H 형태의 마크로다공성 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체, 교환 용적 최소 1.4 eq/l.
산성 및 음이온 활성 물질에 결합하기 위해 음이온 교환체를 사용하는 것이 가능하다.
사용되는 음이온 교환체는 아민 및(또는) 암모늄 측기를 갖는 폴리스티렌 수지가 바람직하다. 언급될 수 있는 예에는 하기의 것이 포함된다:
* 푸로라이트 A 430 MR: 폴리(스티렌-디비닐벤젠)트리메틸암모늄 클로라이드, 교환 용적 3.7 - 4.8 eq/kg
* 레와팃 MP 500: 폴리(스티렌-디비닐벤젠)트리메틸암모늄 클로라이드, 교환 용적 최소 1.1 eq/l
* 레와팃 MP 62 WS: 폴리(스티렌-디비닐벤젠)di메틸아민, 교환 용적 최소 1.7 eq/l
* 듀오라이트(Duolite) AP143/1093: 폴리(스티렌-디비닐벤젠)트리메틸암모늄 클로라이드, 교환 용적 3.7 - 4.8 eq/kg
양이온 교환체에 결합할 수 있는 염기성 관능을 갖는 활성 제약 물질이 사용될 수 있다. 특히, 이는 경구 투여되는 경우에 불쾌한 향을 갖거나 불쾌한 미감을 일으키는 약의 경우에 적합하다. 이러한 종류의 활성 물질로 언급될 수 있는 예는 특히 문헌: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama)에 개시된 퀴놀론 항생제 및 관련 항생제를 포함하며, 이의 구체적인 예들은 하기를 포함한다: 베노플록사신, 빈플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 다노플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 엔로플록사신, 플레록사신, 이바플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 마르보플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 오르비플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 테마플록사신, 토수플록사신, 사라플록사신, 스파르플록사신.
플루오로퀴놀론의 한 바람직한 군은 화학식 1 또는 2의 것들 및 그들의 제약상 사용가능한 염 및 수화물이다.
Figure 112011105071156-pat00001
Figure 112011105071156-pat00002
상기 식 중,
X는 수소, 할로겐, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, NH2를 나타내고 ,
Y는 하기 구조의 라디칼을 나타내고,
Figure 112011105071156-pat00003

(상기 식 중,
R4는 임의적으로 히드록시-치환 또는 메톡시-치환 직쇄 또는 분지된 C1-C4-알킬, 시클로프로필, 1 내지 3 개의 탄소 원자을 갖는 아실을 나타내고,
R5 는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내며,
R6 은 수소 또는 C1 -4-알킬을 나타내고,
R7 은 수소 또는 C1 -4-알킬을 나타내며,
R8 은 수소 또는 C1 -4-알킬을 나타낸다)
R1은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 시클로프로필, 2-플루오로에틸, 메톡시, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 메틸아미노를 나타내고,
R2는 수소 또는 임의적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 메톡시-치환 또는 2-메톡시에톡시-치환 알킬 및 또한 시클로헥실, 벤질, 2-옥소프로필, 펜아실, 에톡시카르보닐메틸, 피발로일옥시메틸을 나타내고,
R3은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
A는 질소, =CH-, =C(할로겐)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)- 또는 =C(CN)을 나타내고,
B는 산소, 임의적으로 메틸-치환 또는 페닐-치환 =N-H 또는 =CH2를 나타내고,
Z 는 =CH- 또는 =N-를 나타낸다.
또한 화학식 1 또는 2의 화합물은 그들의 라세미체 또는 거울상이성체의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 하기의 것들 및 그들의 제약상 사용가능한 염 및 수화물이다:
여기서,
A 는 =CH- 또는 =C-CN를 나타내고,
R1은 임의적으로 할로겐-치환 C1-C3-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R2 는 수소 또는 C1 -4-알킬을 나타내고,
Y는 하기 구조의 라디칼을 나타내고,
Figure 112011105071156-pat00004
(상기 식 중,
R4는 임의적으로 히드록시-치환 직쇄 또는 분지된 C1-C3-알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 옥스알킬을 나타내고,
R5는 수소, 메틸 또는 페닐을 나타내고,
R6, R7 , R8은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 및 그들의 제약상 사용가능한 염 및 수화물이다:
여기서,
A는 =CH- 또는 =C-CN을 나타내고,
R1은 시클로프로필을 나타내고,
R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
Y는 하기 구조의 라디칼을 나타낸다.
Figure 112011105071156-pat00005

(상기 식 중,
R4는 메틸, 임의적으로 히드록시-치환 에틸을 나타내고,
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6, R7 , R8은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다)
적합한 염은 제약상 사용될 수 있는 염기염 및 산부가염을 포함한다.
제약상 사용될 수 있는 염은 예를 들면 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 염을 의미한다. 또한 본 발명의 화합물은 산성 또는 염기성 이온 교환체에 결합될 수 있다. 제약상 사용될 수 있는 염기성 염은 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면 마그네슘염 또는 칼슘염; 아연염, 은염 및 구아니디늄염으로 이루어질 수 있다.
수화물은 플루오로퀴놀론 자체의 수화물 및 그들의 염의 수화물 모두를 의미한다. 특히 바람직한 플루오로퀴놀론은 WO 97/31001에 기재된 화합물, 특히 하기 화학식의 8-시아노-1-시클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (프라도플록사신)을 포함한다.
Figure 112011105071156-pat00006

또한, 하기 엔로플록사신: 1-시클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
Figure 112011105071156-pat00007

또한, 특히 문헌 US 3 536 713, US 3 714 159, US 3 682 930, US 3 177 252에 상술된 바와 같이 적합한 염기 관능을 갖는 다른 활성 물질들이 적합하며, 이의 구체적인 예는 하기 활성 물질을 포함한다: 엠피실린, 아목시실린, 세파졸린, 세포티암(cefotiam), 세프티족심(ceftizoxime), 세포탁심(cefotaxim), 세포디짐(cefodizim), 세프트리악손(ceftriaxon), 세프타지딤(ceftazidim), 세프술로딘(cefsulodin), 세팔렉신(cefalexin), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세프포독심프로제틸(cefpodoximproxetil), 세페타메트피복실(cefetametpivoxil), 세픽심(cefixim), 세프티부텐(ceftibuten), 로라카르베프(loracarbef), 이미페넴(imipenem), 아즈트레오남(aztreonam), 스트렙토마이신, 네오마이신, 카나마이신, 스펙티노마이신, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 술파디아진, 술파메톡사졸, 술파렌, 술파독신, 트리메토프림, 테트록소프림, 메트로니다졸, 니모라졸, 티니다졸, 린코마이신, 클린다마이신, 반코마이신, 테이코플라닌, 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨, 리팜피신, 클로트리마졸, 에코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 비포나졸, 티오코나졸, 펜티코나졸, 미코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 테르비나핀(terbinafin), 나프티핀(naftifine), 아모롤핀(amorolfine), 플루시토신(flucytosin), 암포테리신(amphotericin) B, 니스타틴, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌, 프리마퀸, 할로판트린, 프로구아닐, 피리메타민, 멜라르소프롤, 니푸르티목스(nifurtimox), 펜타미딘, 아만타딘, 트로만타딘, 아시클로비르(aciclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 비다라빈(vidarabine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabin), 피란텔(pyrantel), 메벤다졸, 알벤다졸, 티아벤다졸, 디에틸카르바마진, 피르비늄, 옥삼니퀸, 암브록솔, 로페라미드, 케토티펜, 메토클로프라미드, 플루피르틴.
또한 산 및 음이온 활성 물질을 음이온 교환체에 결합시키는 것이 가능하다. 언급될 수 있는 구체적인 예는 하기를 포함한다:
아캄프로세이트, 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신, 아세틸시스테인, 아세틸살리실산, 아시트레틴, 아다팔렌(adapalene), 알렌드론산, 알프로스타딜(alprostadil), 아미도트리즈산, 4-아미노살리실산, 아목시실린, 엠피실린, 아스코르브산, 아토르바스타틴, 아즈트레오남(aztreonam), 발코펜, 베나제프릴(benazepril), 벤질페니실린, 베자피브레이트(bezafibrate), 바이오틴, 부메타니드(bumetanide), 칸데사르탄(candesartan), 칸렌산칼륨, 캅토프릴(captopril), 카르비도파(carbidopa), 카르보시스테인, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세파만돌(cefamandole), 세파졸린, 세페타멧, 세픽심, 세포탁심, 세포티암, 세폭시틴(cefoxitin), 세포독심, 세프티부텐, 세프트리악손, 세푸록심(cefuroxime), 세리바스타틴, 세티리진(cetirizine), 체노데옥시콜산, 클로람부실(chlorambucil), 시도포비르(cidofovir), 실라스타틴, 실라자프릴(cilazapril), 클라부란산, 클로드론산, 달테파린(dalteparin) Na, 디클로페낙, 디클록사실린, 디포타슘 플로라제팟(clorazepat), 디노프로스트(dinoprost), 에나라프릴(enalapril), 에프로사르탄(eprosartan), 에타크린산, 에티드론산, 펠비낙, 펙소페나딘(fexofenadin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 플루페남산, 플루르비프로펜(flurbiprofen), 플루바스타틴, 폴산, 포스페스트롤(fosfestrol), 포스포마이신, 푸마르산, 푸로세미드(furosemid), 가바펜틴(gabapentin), 젬피브로질(gemfibrozil), 헤파린, 히알루론산, 히드로코르티손 히드로겐숙시네이트, 이반드론산, 이부로펜, 일로프로스트, 이미다프릴, 이미페넴, 인도메타신(indometacin), 이오탈라민산, 이오트록산, 이옥사클산, 케토프로펜, 레보카바스틴, 레보도파(levodopa), 레보티록신(levothyroxin) Na, 리포산, 리시노프릴(lisinopril), 로독사미드, 로나졸락(lonazolac), 로라카르베프, 메페남산, 메로페넴(meropenem), 메살라진(mesalazine), 메스나(mesna), 메타미졸, 메토트렉세이트(methotrexate), 메즐로실린, 모엑시프릴, 멘테루카스트(montelukast), 목시플록사신, 나프록센(naproxen), 나타마이신, 나테글리니드(nateglinide), Na 디부네이트(dibunate), Na 이오포데이트(iopodate), Na 피코술페이트, 니코틴산, 올살라진(olsalazine), 오로트산, 옥사실린, 파미드론산, 판감산, 페니실라민, 페린도프릴, 페노바르비탈(phenobarbital), 페녹시메틸페니실린, 피페라실린, 피레타니드(piretanide), 프라바스타틴, 프로베네시드(probenecid), 프로글루미드(proglumide), 프로피실린, 퀴나프릴, 레파글라니드(repaglinide), 레비파린(reviparin) Na, 리세드론산, 살리실산, 스피라프릴, 술파살라진, 타조박탐(tazobactam), 텔미사르탄(telmisartan), 티아가빈(tiagabin), 티아프로펜산, 틸루드론산, 틴자파린(tinzaparin) Na, 트란도라프릴(trandolapril), 트라넥삼산, 트레티노인(tretinoin), 트립토판, 우르소데옥시콜산, 발프르산, 비가바트린, 자나미비르(zanamivir) 및 졸레드론산. 또한 상기 퀴놀린카르복실산 및 또한 구조적으로 관련된 항생제들이 언급될 수 있다.
상기 언급한 마취제 플루피르틴(flupirtine)은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112011105071156-pat00008
또한 플루피르틴은 그의 제약상 사용가능한 염, 바람직하게는 산과의 염, 예를 들면 히드로클로라이드 또는 말레에이트의 형태로 사용될 수 있다.
상기 이온 교환 수지는 물 또는 극성 유기 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 에탄올, 글리세롤, 케톤, 예를 들면 아세톤, 또는 이들의 혼합물 중에서 활성 물질로 충전된다. 물 및 또한 알콜/물 혼합물이 특히 바람직하다. 활성 물질이 완전히 결합될 때까지 이온 교환체 및 활성 물질을 실온 또는 승온에서 매질 중에서 교반한다. 또한 이온 교환체와 활성 물질 및 제약 제제의 충전은 한 단계에서 이루어질 수 있다.
활성 물질로 충전된 이온 교환체가 물 및(또는) 극성 용매와 혼화될 수 없는 친유성 담체 매질 중에 분산되는 경우, 이는 먼저 수성 충전 매질로부터 분리되어 건조되어야 한다. 그 후, 충전된 이온 교환체는 담체 매질로 혼입될 수 있다. 친유성 담체 매질로서 예를 들면, 지방유, 파라핀유 또는 실리콘유를 사용할 수 있다. 지방유로 사용될 수 있는 예로서 중쇄트리글리세리드, 참기름, 땅콩유 또는 대두유가 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 제제는 인간과 동물 양쪽 모두에 대해 투여하기가 적합하다. 바람직하게는, 이들은 가축, 종축, 동물원 동물, 실험실용 동물, 실험 동물 및 애완동물과 관련한 동물 사육 및 동물 육종에 사용된다.
상기 가축 및 종축은 포유류, 예를 들면, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록, 모피 동물, 예를 들면, 밍크, 친칠라, 미국 너구리, 및 조류, 예를 들면, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기 및 가정 및 동물원에서 사육하는 조류를 포함한다.
실험실용 및 실험 동물은 마우스, 쥐, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.
애완동물은 토끼, 햄스터, 기니아 피그, 마우스, 말, 파충류, 적합한 조류, 개 및 고양이를 포함한다.
또한, 담수 및 바닷물에 서식하는 모든 연령대의 양어류, 육종 어류, 수족관 어류 및 관상어류를 비롯한 어류가 언급될 수 있다. 양어류 및 육종 어류는 예를 들면, 잉어, 뱀장어, 송어, 화이트피쉬(whitefish), 연어, 도미, 잉로취(roach), 러드(rudd), 처브(chub), 혀가자미(sole), 가자미(plaice), 큰넙치(halibut), 일본 옐로우테일(Japanese yellowtail) (방어(Seriola quinqueradiata)), 일본 뱀장어(Japanese eel) (Anguilla japonica), 참돔(red seabream) (참집게(Pagurus major)), 농어 (유럽산 농어(Dicentrarchus labrax)), 숭어(grey mullet) (Mugilus cephalus), 폼파노(pompano), 감성돔(gilthead seabream) (Sparus auratus), 틸라피아류(Tilapia spp.), 시클리드류(cichlid species), 예를 들면, 플라지오스시온(plagioscion), 차넬 메기(channel catfish)를 포함한다. 본 발명의 조성물은 치어, 예를 들면 몸길이 2 내지 4 cm의 잉어의 치료 및 뱀장어 양식에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제제는 애완동물, 예를 들면 햄스터, 토끼, 기니아 피그, 고양이 및 개와 관련하여 사용될 수 있다. 이들은 특히 고양이에게 투여하기에 적합하다.
투여는 예방적으로 또는 치료적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구 투여하는 것이 바람직하다.
동물에 적합한 의약 제제는 예를 들면, 소비 도중 맛이 개량됨으로써 어느 한 부분이 기능하게 되는 경우이거나 또는 그 목적이 투여 후 활성 물질의 지연 방출인 경우의 것들이다.
현탁물을 제조하기 위해, 활성 물질과 충전된 수지를, 적절하게는 다른 보조제, 예를 들면 습윤제의 도움으로 매우 균질하게 액체 담체 매질에 분산시킨다. 상기 현탁물을 의가소성 겔 형성제를 사용하여 증점시킨다. 추가 보조제, 예를 들면 습윤제, 항산화제, 보존제, 착색제, 및 향미제 또는 방향제가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 제제는 통상, 제제의 총 중량을 기준으로 1 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 30중량%, 특히 5 내지 25중량%의 양으로 활성 물질 충전물을 갖는 이온 교환체를 함유할 수 있다.
언급될 수 있는 담체 액체는 물, 물 및 수혼화성 유기 용매 (예를 들면, 알콜, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜)의 혼합물 및 또한 친유성 담체 액체 (예를 들면, 지방유, 파라핀유 또는 실리콘유)를 포함한다. 본 발명의 제제에서, 상기 담체 액체는 제제의 총 중량을 기준으로 통상 10 내지 98 중량%, 바람직하게는 20 내지 90중량%의 원하는 점성(consistency)에 적합한 양으로 존재한다.
습윤제 (분산제)는 하기를 포함한다:
* 유화제, 예를 들면 Na 라우릴 술페이트, 지방 알콜 에테르 술페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르 모노에탄올아민염, 리그닌술포네이트 또는 디옥틸 술포숙시네이트를 비롯한 음이온 계면활성제
* 유화제, 예를 들면 세틸트리메틸암모늄 클로라이드를 비롯한 양이온 계면활성제
* 유화제, 예를 들면 디-Na N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴을 비롯한 양쪽성 계면활성제
* 유화제, 예를 들면 폴리옥시에틸화 피마자유, 폴리옥시에틸화 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 모노- 및 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르; 알킬페놀 폴리글리콜 에테르, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 블럭 공중합체를 비롯한 비이온성 계면활성제.
본 발명의 제제에서, 습윤제는 통상, 제제의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2중량%의 양으로 포함된다.
추가 보조제의 예는 하기를 포함한다:
* 보존제, 예를 들면 p-히드록시벤조에이트, 소르브산, 벤조산, 프로피온산, 포름산 또는 그들의 염. 본 발명의 제제에서, 보존제는 통상, 제제의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%의 양으로 포함된다.
* 착색제, 즉 인간 또는 동물에게 사용하도록 허가되고 용해된 형태 또는 현탁된 형태일 수 있는 모든 착색제. 본 발명의 제제에서, 착색제는 통상, 제제의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 5중량%, 바람직하게는 0.01 내지 2중량%의 양으로 포함된다.
* 항산화제, 예를 들면 술피트 또는 메타비술피트, 예를 들면 칼륨 메타비술피트, 아스코르브산, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 토코페롤. 본 발명의 제제에서, 통상 항산화제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 5중량%, 바람직하게는 0. 01 내지 2중량%의 양으로 존재한다.
* 향미제 또는 방향제는 통상, 제약분야에서 사용되는 것들, 예를 들면 바닐린이다. 본 발명의 제제에서 향미제 또는 방향제는 통상, 제제의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 5중량%, 바람직하게는 0.01 내지 2 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명의 제제는 반고형 (예를 들면, 페이스트) 또는 액체 현탁물일 수 있다. 회전 점도계 (예를 들면, Haake Rheometer RS 100)를 사용하여 측정가능한 항복점은 0 및 2 000 Pa이다. 300 s-1에서의 점도는 1O 내지 5 000 mPa*s이다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 액체 현탁물이다. 항복점은 0 내지 100 Pa, 바람직하게는 5 내지 50 Pa이다. 300 s-1에서의 점도는 1O 내지 1000 mPa*s, 바람직하게는 50 내지 500 mPa*s이다.
본 발명의 제제는 사료와 별도로 또는 함께 투여될 수 있다.
사료는 식물 원료의 사료 성분, 예를 들면 건초, 사탕무, 곡류, 곡류 부산물, 동물 원료의 사료 성분, 예를 들면 고기, 유지, 유제품, 골분(bone meal), 수산물, 및 또한 사료 성분, 예를 들면 비타민, 단백질, 아미노산, 예를 들면 DL-메티오닌, 염, 예를 들면 탄산칼슘 및 염화나트륨을 포함한다. 또한 사료는 보충 사료, 제제화된 사료 및 화합물화된 사료를 포함한다. 이들은 에너지 및 단백질 공급 및 비타민, 무기염 및 미량 원소의 공급 면에서 균형잡힌 식사를 보장하는, 조성물 중 사료 성분을 함유한다.
제조예
실시예 1
0.18 kg의 메틸 p-히드록시벤조에이트 및 0.02 kg의 프로필 p-히드록시벤조에이트를 75.0 kg의 고온수에 용해시켰다. 0.3 kg의 크산탄 (크산투럴(Xantural) 180, CP 켈코(Kelco)) 및 0.3 kg의 벤토나이트 (베검(Veegum), 반더빌드트(Vanderbildt))를 격렬하게 교반하면서 상기 용액에 혼입시키고 상기 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 졸이 냉각된 후에, 6.0 kg의 프라도플록사신, 18.0 kg의 약산성 이온 교환체 (암버라이트 IRP 64) 및 1.0 kg의 바닐린을 그 안에 분산시켰다. 그 다음, 총 배치를 로터-스테이터(rotor-stator)를 사용하여 균질화하였다. 그 결과, 점성질 현탁물을 얻었다 .
실시예 2
1.0 kg의 바닐린 대신에 0.2 kg의 크림 캬라멜 방향제를 사용하여 실시예 1과 같이 실시하였다.
실시예 3
0.2 kg의 소르브산 및 0.02 kg의 아스코르브산을 74.98 kg의 고온수에 용해시켰다. 0.3 kg의 크산탄 (크산투럴 180, CP 켈코) 및 0.3 kg의 벤토나이트 (베검, 반더빌드트)를 격렬하게 교반하면서 상기 용액에 혼입시키고, 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 졸이 냉각된 후에, 6.0 kg의 프라도플록사신, 18.0 kg의 약산성 이온 교환체 (암버라이트 IRP 64) 및 0.2 kg의 크림 캬라멜 방향제를 그 안에 분산시켰다. 그 다음, 총 배치를 로터-스테이터를 사용하여 균질화하였다. 그 결과, 점성질 현탁물을 얻었다 .
실시예 4
1.0 kg의 바닐린 대신에 0.1 kg의 바닐라 방향제를 사용하여 실시예 1와 같이 실시하였다.
실시예 5
0.2 kg의 소르브산을 30.0 kg의 프로필렌 글리콜에 용해시켰다. 격렬하게 교반하면서 0.7 kg의 크산탄 (크산투럴 180, CP 켈코)을 이 용액에 혼입시켰다. 두번째 용기에서 2.5 kg의 프라도플록사신, 0.02 kg의 아스코르브산 및 0.2 kg의 바닐라 방향제를 61.58 kg의 물에 용해시켰다. 10.0 kg의 약산성 양이온 교환체 (암버라이트 IRP 64)를 상기 용액에 분산시켰다. 고속 교반기를 사용하여, 크산탄/프로필렌 글리콜 분산물을 이 현탁물에 혼입시켰다. 그 다음, 총 배치를 로터-스테이터를 사용하여 균질화하였다. 그 결과, 점성질 현탁물을 얻었다.
실시예 6
0.2 kg의 소르브산을 30.0 kg의 글리세롤에 용해시켰다. 0.5 kg의 크산탄 (크산투럴 180, CP 켈코)을 격렬하게 교반하면서 이 용액에 혼입시켰다. 두번째 용기에서 6.0 kg의 프라도플록사신을 48.3 kg의 수 중에 용해시켰다. 10.0 kg의 약산성 양이온 교환체 (암버라이트 IRP 64) 및 5.0 kg의 고기 방향제를 상기 용액에 분산시켰다. 고속 교반기를 사용하여, 크산탄/글리세롤 분산물을 이 현탁물에 혼입시켰다. 그 다음, 총 배치를 로터-스테이터를 사용하여 균질화하였다. 그 결과, 점성질 현탁물을 얻었다 .
실시예 7
5.00 kg의 엔로플록사신 및 20.00 kg의 푸로라이트 C 100 H MR을 80.00 kg의 정제수에 현탁시키고 현탁물을 실온에서 8 시간 이상 교반하였다. 퇴적 후, 상청액을 배출시켰다. 잔여물을 75 ℃에서 필터 건조기를 사용하여 건조시켰다. 이와 병행하여, 0.384 kg의 소르브산을 146.496 kg의 고온수에 용해시켰다. 두번째 용기에서 0.96 kg의 폴리아크릴산 (카르보폴 974P, BFGoodrich)을 19.20 kg의 글리세롤 중에 분산시켰다. 24.00 kg의 건조된, 충전 이온 교환체를 그 안에 현탁시켰다.
실시예 8
5.00 kg의 프라도플록사신 및 20.00 kg의 푸로라이트 C 115 HMR을 75.00 kg의 정제수 중에 현탁시켰다. 그 다음, 0.25 kg의 벤조산 및 0.5 kg의 벤토나이트 (베검, 반더빌드트)를 격렬하게 교반하면서 혼입시키고 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열시켜 액체 현탁물을 얻었다.
실시예 9
0.2 kg의 소르브산을 30.0 kg의 프로필렌 글리콜 중에 용해시켰다. 미세결정성 셀룰로오스 및 Na 카르복시메틸셀룰로오스 (아비셀(Avicel) CL 611, FMC)의 혼합물 2.25 kg을 격렬하게 교반하면서 이 용액에 혼입시켰다. 두번째 용기 중에서 6.0 kg의 프라도플록사신, 0.02 kg의 아스코르브산 및 0.2 kg의 바닐라 방향제를 54.35 kg의 물에 용해시켰다. 18.0 kg의 약산성 양이온 교환체 (암버라이트 IRP 64)를 상기 용액 중에 분산시켰다. 고속 교반기를 사용하여, 겔 형성제/프로필렌 글리콜 분산물을 이 현탁물에 혼입시켰다. 그 다음, 총 배치를 로터-스테이터를 사용하여 균질화하였다. 그 결과, 점성질 현탁물을 얻었다 .
실시예 10
6.0 kg의 프라도플록사신을 18.0 kg의 암버라이트 IRP 64와 함께 72 kg의 수중에서 16 시간 동안 교반하였다. 현탁된 입자가 침전된 후, 상청액을 배출시키고 잔여물을 70 ℃에서 건조시켰다. 활성 물질이 충전된 이 이온 교환체를 1.0 kg의 바닐린과 함께 72.0 kg의 중간쇄 트리글리세리드 (미글리올(Miglyol) 812) 중에 분산시켰다. 3.0 kg의 고분산 실리카 (에어로실 200)를 첨가한 후, 배치를 로터-스테이터를 사용하여 균질화하였다. 그 결과, 점성질 현탁물을 얻었다.
실시예 11
2.50 kg의 플루피르틴 및 7.50 kg의 암버라이트 IRP 69를 40.00 kg의 50% (v/v) 에탄올에 현탁시키고 현탁물을 40 ℃에서 12 시간 이상 교반하였다. 상기 현탁물을 필터 건조기로 옮기고, 여과시키고 60 ℃에서 건조시켰다. 그 후, 충전되 이온 교환체 및 0.80 kg의 Na 카르복시메틸셀룰로오스 (블라노오스(Blanose) 7M31CF, 헤르쿨레스(Hercules))를 격렬하게 교반하면서 29.20 kg의 정제수 중에 분산시켰다. 그 결과, 액체 현탁물을 얻었다.
실시예 12
3.0 kg의 플루피르틴 말레에이트를 12.0 kg의 푸로라이트 C115 KMR과 함께 60.0 kg의 수중에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여과 잔여물을 70 ℃에서 건조시켰다. 두번째 제조 용기에서 0.5 kg의 소르브산을 82.24 kg의 중간쇄 트리글리세리드 (미글리올 812) 중에 용해시켰다. 0.25 kg의 캬라멜 방향제, 0.01 kg의 붉은 산화철 및 활성 물질이 충전된 이온 교환체를 로터-스테이터를 사용하여 그안에 균질하게 분산시켰다. 격렬하게 교반하면서 2.0 kg의 고분산 실리카 (에어로실 200)를 첨가하고 로터-스테이터를 사용하여 조성물을 분산시켰다. 그 결과, 액체 현탁물을 얻었다.
실시예 13
로터-스테이터를 사용하여 3.0 kg의 플루피르틴 말레에이트, 12.0 kg의 푸로라이트 C115 KMR, 0.25 kg의 캬라멜 방향제 및 O.O1 kg의 붉은 산화철을 62.14 kg의 수중에 균질하게 분산시켰다. 그 후, 배치를 16 시간 동안 교반하였다. 두번째 용기에서 0.1 kg의 소르브산을 20.0 kg의 프로필렌 글리콜에 용해시키고, 미세결정성 셀룰로오스 및 Na 카르복시메틸셀룰로오스 (아비셀 CL 611)의 혼합물 2.5 kg을 그 안에 분산시켰다. 이 현탁물을 격렬하게 교반하면서 활성 물질을 함유하는 현탁물에 첨가하고 조성물을 로터-스테이터를 사용하여 균질화하였다. 그 결과, 점성질 현탁물을 얻었다 .
생물학적 실시예
기호성 시험
본 발명의 제약 제제는 그들의 특정 점성에도 기여할 수 있는 그들의 우수한 식감으로 인하여, 예를 들면, 고양이에게서 매우 우수한 기호성을 갖는다. 하기 표 1은 고양이에 대한 해당 시험 결과를 요약한다.
입에 잘 맞는 참고 제제 (뉴트리-플러스 캣(nutri-plus Cat), 버박(virbac) 동물 의약품, 배드 올데슬로에(Bad Oldesloe))와 비교한, 고양이의 본 발명의 실시예 1- 4, 10에 대한 기호성, n = 36,
실시예 1 2 3 4 10 참고예
기호성 점수 3.5 3.4 3.5 3.4 3.3 3.5
투여 후 타액 분비 0% 0% 0% 5.5% 11.1% 0%
점수: 1 = 용인 불가, 2 = 투여 어려움, 3 = 중등 수준의 소비, 4 = 투여 용이함, 5 = 투여가 매우 용이함
실시예의 조성물: 상기와 같음

Claims (4)

  1. 이온 교환체에 결합된 퀴놀론 항생제인 프라도플록사신을 포함하고, 충전된 이온 교환체가 물 및 의가소성 겔 형성제인 크산탄을 포함하는 담체 매질 중에 분산되어 있으며, 항복점이 5 내지 50 Pa인 액체 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 300 s-1에서의 점도가 10 내지 1000 mPa*s인 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이온 교환체가 산성 이온 교환체인 제약 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 투여를 위한 것인 제약 제제.
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