DE10134719A1 - Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze - Google Patents
Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend wirkstoffbeladene IonentauscherharzeInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft pharamzeutische Zubereitungen, welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die an einen Ionenaustauscher gebunden sind. Zur Verbesserung der Palatabilität und Erhöhung der Stabilität sind mindestens 90% dieser Wirkstoff/Ionentauscher-Partikel kleiner als 50 mum.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die an einen Ionenaustauscher gebunden sind. Zur Verbesserung der Palatabilität und Erhöhung der Stabilität sind mindestens 90% dieser Wirkstoff/Ionentauscher-Partikel kleiner als 50 µm.
- Es ist seit langem bekannt, pharmazeutische Wirkstoffe an Ionentauscherharze zu binden, um beispielsweise Wirkstoffe mit ausgeprägtem Eigengeruch besser anwendbar zu machen (CH 383 552). Es ist auch bekannt, pharmazeutische Wirkstoffe an Ionentauscherharze zu binden, um eine gleichmäßige Freigabe des Wirkstoffes über eine längere Zeit zu beeinflussen (DE 30 28 082). Es ist ferner bekannt, anthelmintische Wirkstoffe an Ionentauscherharze zu binden, um den Geschmack der Wirkstoffe zu beeinflussen (DE 30 28 082). Durch die Bindung an Ionentauscherharze kann auch der bittere Geschmack von Chinolon-Antibiotika maskiert werden, so dass eine Applikation bei Tieren ermöglicht wird (EP-A-295 495).
- In der vorgenannten Schrift werden Formulierungen von bitter schmeckenden Chinoloncarbonsäurederivaten, die an Ionentauscherharze gebunden werden, sowie deren Herstellung beschrieben. Als Ionentauscherharze kommen schwach saure kationische Typen in Frage, wobei deren Matrix gelförmig bzw. makroporös sein kann. Als Basismonomere für die Ionentauscher kommen polymerisierbare Monomere in Betracht, welche durch entsprechende Seitenketten zu Kationentauscherharzen funktionalisiert werden können. Die Ionentauscher sind unter den Handelsnamen Lewatit®, Amberlite®, Purolite® oder Dowex® bekannt. Entsprechende Formulierungen sind in der Veterinärmedizin als Fütterungsarzneimittel für Schweine beschrieben.
- Formulierungen, die die nach EP-A-295 495 hergestellten beladenen Kationentauscherharze enthielten, weisen bei oraler Verabreichung an Haustieren, insbesondere Katzen, jedoch noch Nachteile auf, beispielsweise hinsichtlich der Akzeptanz. Diese werden auf eine sandige Geschmacksempfindung durch Ionentauscherpartikel, die größer als ca. 50 µm sind, zurückgeführt.
- US 31 38 525 beschreibt die Verbesserung der Palatabilität durch Mahlung eines mit Amprotropin beladenen stark sauren Ionentauschers. Allerdings reicht die dort beschriebene Partikelreduktion auf eine Teilchengröße von 40-250 µm nicht aus, um die Akzeptanz bei Katzen zu verbessern. In WO 89/12 452 wird die Mahlung von Cholestyramin, einem stark basischen Ionentauscher, mittels einer Schneidmühle beschrieben. Die hierbei entstehenden Partikel sind zu 75% kleiner 65 µm und zu 30% kleiner 30 µm. Schneidmühlen eignen sich zur Mahlung weicher Polymere, wie Cholestyramin, nicht jedoch für eher sprödbrüchige Polymere wie die oben beschriebenen Kationentauscherharze. Die Verwendung von Reibmühlen ist ebenfalls nur für die Zerkleinerung von Cholestyramin beschrieben worden (EP 26 574).
- Es wurde nun gefunden, dass auch saure Ionentauscherharze sowie deren Formulierungen mit geeigneten Mahlverfahren so gemahlen werden können, dass mindestens 90% der Partikel eine Größe von unter 50 µm aufweisen. Zubereitungen, die diese gemahlenen Ionentauscherharze enthalten, besitzen unerwartet gute technische und pharmazeutische Eigenschaften und werden darüber hinaus zum Beispiel von Haustieren, insbesondere Katzen, gut akzeptiert.
- Die Erfindung betrifft daher:
- - Eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen oder mehrere an einen Kationentauscher gebundene Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass der beladene Kationentauscher in einem Trägermedium dispergiert ist und mindestens 90% der dispergierten Ionentauscherpartikel eine Größe von unter 50 µm besitzen.
- - Ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß
Anspruch 1, bei dem man
- a) entweder den mit Wirkstoff beladenen Ionenaustauscher gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsmitteln in einem Träger dispergiert und auf die gewünschte Korngröße mahlt oder
- b) den reinen Ionentauscher zunächst auf die gewünschte Korngröße mahlt, ihn mit Wirkstoff belädt und dann den beladenen Ionentauscher in die endgültige Formulierung überführt.
- - Die Verwendung von mit Wirkstoffen beladenen Kationentauschern, deren Partikel zu mindestens 90% eine Größe von unter 50 µm besitzen, zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verabreichung.
- Die kationischen Ionenaustauscherharze können beispielsweise eine gelförmige oder. makroporöse Matrix aufweisen. Als Basismonomere für die Ionenaustauscher kommen polymerisierbare Monomere in Betracht, welche durch entsprechende Funktionalisierung zu Kationenaustauscherharzen umgewandelt werden können. Als Monomere seien beispielsweise (Meth)-acrylsäureester, (Meth)-acrylnitril sowie Styrol-Abkömmlinge genannt. Als weitere Comonomere werden zur Herstellung der Basispolymere Polyvinylverbindungen wie beispielsweise Divinylbenzol, Ethylenglykoldimethacrylat oder Methylenbisacrylamid eingesetzt. Auch Kondensationsharze, die zu Kationenaustauschern führen, sind geeignet, beispielsweise Phenol-Formaldehyd-Harze mit entsprechenden funktionellen Gruppen.
- Die verwendbaren Ionenaustauscher sind nicht neu. Nähere Angaben zu verschiedenen Ionenaustauschertypen und ihrer Herstellung finden sich beispielsweise in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (Release 2001, 6th Edition). Die bevorzugten makroporösen Harze können unterschiedliche Porenvolumen aufweisen.
- Der Vernetzungsgrad der geeigneten Ionenaustauscherharze sollte bevorzugt bis zu 20% und besonders bevorzugt bis zu 12% betragen. Die Kunstharze liegen vor der Mahlung üblicherweise in Korngrößen von 1 bis 300 µm, bevorzugt von 10 bis 200 µm vor. Handelsübliche Ionenaustauscherharze sind z. B. Lewatit®, Amberlite®, Dowex® und Purolite®.
- Als stark saure Ionenaustauscher werden bevorzugt solche auf Poly(styrol, divinylbenzol)sulfonsäure-Basis eingesetzt. Als Beispiele seien genannt:
- - Amberlite IRP 69: Poly(styrol, divinylbenzol)sulfonsäure in der Na-Form, Partikelgröße (vor Mahlung): 10-25% > 75 µm, max. 1% > 150 µm, K- Austausch-Kapazität: 110-135 mg/g entsprechend 2,75-3,38 eq/kg
- - Purolite C 100 H MR: Poly(styrol, divinylbenzol)sulfonsäure in der H-Form, Partikelgröße (vor Mahlung): max. 1% > 150 µm, Austauschkapazität: mindestens 3,2 eq/kg
- - Purolite C 100 MR: Poly(styrol, divinylbenzol)sulfonsäure in der Na-Form, enspricht Amberlite IRP 69
- - Lewatit Catalyst K 1481: Poly(styrol, divinylbenzol)sulfonsäure in der H- Form, Partikelgröße (vor Mahlung): min. 97% < 30 µm, Austauschkapazität.: 5,0 eq/kg
- - Lewasorb SW 12: Poly(styrol, divinylbenzol)sulfonsäure in der Na-Form, entspricht ansonsten Lewatit K 1481.
- Als Ionenaustauscher werden bevorzugt schwach saure Kationentauscher eingesetzt, und zwar insbesondere solche auf Methacrylsäure-Divinylbenzol-Copolymer-Basis. Beispiele sind:
- - Amberlite IRP 64:: Methacrylsäure-Divinylbenzol-Copolymer in der H- Form, Partikelgröße (vor Mahlung): 15-30% > 75 µm, max. 1% > 150 µm, Austauschkapazität: min. 10 eq/kg
- - Purolite C 115 K MR: Methacrylsäure-Divinylbenzol-Copolymer in der Kalium-Form, Partikelgröße (vor Mahlung) max. 1% > 150 µm
- - Purolite C 115 H MR: Methacrylsäure-Divinylbenzol-Copolymer in der H- Form, ansonsten wie Purolite C 115 K MR.
- - Lewatit CNP 105: makroporöses Methacrylsäure-Divinylbenzol-Copolymer in der H-Form, Austauschkapazität min. 1,4 eq/l.
- Es können pharmazeutische Wirkstoffe mit einer basischen Funktion, die zu einer Bindung an Kationentauscher in der Lage sind, verwendet werden. Sinnvoll ist dies vor allem bei Arzneistoffen, die unangenehm riechen oder bei oraler Applikation zu einer unangenehmen Geschmacksempfindung führen. Als Beispiele für solche Wirkstoffe seien Chinolonantibiotika genannt, wie sie unter anderem in folgenden Dokumenten offenbart sind: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), als konkrete Beispiele seien genannt: Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Ibafloxacin, Sarafloxacin, Difloxacin, Binfloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Benofloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Tosufloxacin, Temafloxacin, Pipemidsäure, Norfloxacin, Pefloxacin, Ofloxacin, Fleroxacin. Weiterhin seien als geeignete Chinolonantibiotika die in WO 97/31001 beschriebenen Verbindungen genannt, insbesondere 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-((1S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure der Formel
- Darüber hinaus kommen auch andere Wirkstoffe mit einer geeigneten basischen Funktion in Frage, wie sie unter anderem in folgenden Dokumenten genannt sind: US 3 536 713, US 3 714 159, US 3 682 930, US 3 177 252; als konkrete Beispiele seien die folgenden Wirkstoffe genannt: Ampicillin, Amoxicillin, Cephazolin, Cefotiam, Ceftizoxim, Cefotaxim, Cefodizim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Cefsulodin, Cefalexin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefpodoximproxetil, Cefetametpivoxil, Cefixim, Ceftibuten, Loracarbef, Imipenem, Aztreonam, Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Spectinomycin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Spiramycin, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfalen, Sulfadoxin, Trimethoprim, Tetroxoprim, Metronidazol, Nimorazol, Tinidazol, Lincomycin, Clindamycin, Vancomycin, Teicoplanin, Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol, Rifampicin, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Oxiconazol, Bifonazol, Tioconazol, Fenticonazol, Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Terbinafin, Naftifin, Amorolfin, Flucytosin, Amphotericin B, Nystatin, Chloroquin, Mefloquin, Chinin, Primaquin, Halofantrin, Proguanil, Pyrimethamin, Melarsoprol, Nifurtimox, Pentamidin, Amantadin, Tromantadin, Aciclovir, Ganciclovir, Vidarabin, Didanosin, Zalcitabin, Pyrantel, Mebendazol, Albendazol, Tiabendazol, Diethylcarbamazin, Pyrvinium, Oxamniquin, Ambroxol, Loperamid, Ketotifen, Metoclopramid, Flupirtin.
- Die Herstellung der wirkstoffbeladenen Ionentauscherharze erfolgt in Wasser oder polaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, Ketonen, wie Aceton oder Gemische derselben. Besonders bevorzugt ist Wasser. Ionentauscher und Wirkstoff werden dabei solange in dem Medium bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur gerührt, bis der Wirkstoff vollständig gebunden ist.
- Anschließend wird das Dispergiermedium durch Filtration, Zentrifugation oder Dekantieren abgetrennt und der Rückstand getrocknet.
- Die Mahlung des Ionentauschers kann im trockenen Zustand oder bevorzugt über eine Nassmahlung erfolgen, als Beispiele seien die Luftstrahlmahlung und die Mahlung mit einer Perlmühle genannt. Der Ionentauscher kann unbeladen gemahlen werden, bevorzugt ist jedoch die Mahlung im beladenen Zustand. Hierzu wird der Ionentauscher ggf. zusammen mit weiteren Hilfsmitteln, wie Netzmittel, Konservierungsmittel oder viskositätserhöhende Stoffe, in einem geeigneten Träger dispergiert und vermahlen. Als Trägerflüssigkeiten sind Wasser, organische Lösungsmittel, mineralische, fette Öle oder deren Mischungen, insbesondere aber fette Öle geeignet.
- Die erfindungsgemäß eingesetzten Ionenaustauscher werden so gemahlen, dass 90% der Partikel kleiner als 50 µm [D(0,9) = 50 µm], bevorzugt kleiner 20 µm [D(0,9) = 20 µm], besonders bevorzugt kleiner 10 µm [D(0,9) = 10 µm] sind. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die Partikel stets kleiner als 100 µm, vorzugsweise 75 µm. Die in hier angegebenen Partikelgrößen sind stets durch Laserstreulichtmessung (z. B. mit einem Malvern Mastersizer o. ä.) bestimmt.
- Überraschenderweise wurde festgestellt, dass sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung aufgrund der geringen Partikelgröße des beladenen Ionentauschers [D(0,9) < 50 µm] durch eine ausgezeichnete Palatabilität, z. B. bei Katzen, auszeichnet.
- Darüber hinaus wird in flüssigen Formulierungen durch die Mahlung des Ionentauschers nicht nur die Bildung eines Sedimentes deutlich verzögert, sondern das Sediment ist auch sehr leicht wiederaufschüttelbar. Insbesondere die bessere Wiederaufschüttelbarkeit des fein gemahlenen Ionentauschers war überraschend, da üblicherweise feinpartikuläre, sedimentierende Suspensionen aufgrund der großen spezifischen Oberfläche und somit hohen Adhäsionskräfte der Teilchen zu einer schlechten Redispergierbarkeit (Caking) neigen.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen.
- Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär sowie Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Vogelarten für Heim- und Zoohaltung.
- Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
- Zu den Hobbytieren gehören Kaninchen, Hamster, Meerschweinchen, Mäuse, Pferde, Reptilien, entsprechende Vogelarten, Hunde und Katzen.
- Weiterhin seien Fische genannt, und zwar Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben. Zu den Nutz- und Zuchtfischen zählen z. B. Karpfen, Aal, Forelle, Weißfisch, Lachs, Brachse, Rotauge, Rotfeder, Döbel, Seezunge, Scholle, Heilbutt, Japanese yellowtail (Seriola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica), Red seabream (Pagurus major), Seabass (Dicentrarchus labrax), Grey mullet (Mugilus cephalus), Pompano, Gilthread seabream (Sparus auratus), Tilapia spp., Chichliden-Arten wie z. B. Plagioscion, Channel catfish. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Fischbrut, z. B. Karpfen von 2 bis 4 cm Körperlänge. Sehr gut geeignet sind die Mittel auch in der Aalmast.
- Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen bei Hobbytieren wie Hamster, Kaninchen, Meerschweinchen, Katzen und Hunden eingesetzt. Insbesondere eignen sie sich für die Anwendung bei Katzen.
- Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
- Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden bevorzugt oral verabreicht.
- Für Tiere geeignete Arzneimittelzubereitungen sind z. B. solche, bei denen die Geschmacksverbesserung bei der Aufnahme eine Rolle spielt oder bei denen eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung nach der Applikation angestrebt wird.
- Dies sind z. B. feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, oder flüssige bzw. halbfeste Arzneiformen wie Suspensionen oder Pasten, die z. B. oral angewendet werden. Letztere werden hergestellt, indem man das wirkstoffbeladene Harz in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien oder Lichtschutzmittel suspendiert.
- Durch Zusatz von Substanzen, die die Viskosität erhöhen, können diese Suspensionen auch als sogenannte "halbfeste" Zubereitungen wie z. B. Salben verabreicht werden. Insbesondere können Formulierungen dieser Art als orale Paste bei Katzen, Hunden und Pferden verwendet werden.
- Zur Herstellung fester Zubereitungen wird das wirkstoffbeladende Harz mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
- Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
- Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
- Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
- Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
- Zur Herstellung von Suspensionen werden die wirkstoffbeladenen Harze in einem flüssigen Trägermedium möglichst homogen verteilt, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von anderen Hilfsstoffen wie Netzmittel, Konservierungsmittel oder viskositätserhöhende Stoffe.
- Als Trägerflüssigkeiten seien genannt alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische insbesondere aber Wasser und fette Öle.
- Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien genannt:
- - anionaktive Tenside einschließlich Emulgatoren wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester- Monoethanolaminsalz, Ligninsulfonate oder Dioctylsulfosuccinat
- - kationaktive Tenside, einschließlich Emulgatoren wie Cetyltrimethylammoniumchlorid
- - ampholytische Tenside, einschließlich Emulgatoren wie Di-Na-N-lauryl-β- iminodipropionat oder Lecithin
- - nicht ionogene Tenside, einschließlich Emulgatoren, wie polyoxyethyliertes Rizinusöl. polyoxyethyliertes Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Polyethylen-Polypropylen-Blockcopolymere.
- Besonders bevorzugt sind die nichtionischen Tenside.
- Weitere Hilfsstoffe sind z. B.:
- - Farbstoffe, d. h. alle zur Anwendung am Menschen oder Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
- - Antioxidantien wie z. B. Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherole
- - Verdickungsmittel bzw. viskositätserhöhende Stoffe wie z. B. anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykole, Wachse, Gummi arabicum und Xanthan-Gummi oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
- Bevorzugt handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen um flüssige oder halbflüssige Suspensionen.
- Durch Zusatz von Substanzen. die die Viskosität erhöhen, können diese Suspensionen auch als halbfeste Zubereitungen wie z. B. Pasten verabreicht werden. Insbesondere können Formulierungen dieser Art als orale Paste bei Tieren verwendet werden.
- Weiterhin können die wirkstoffbeladenen Ionenaustauscherharze als solche oder in Form von Prämixen oder Futterkonzentraten dem Futter zugesetzt werden.
- Prämixe und Futterkonzentrate sind Mischungen des Wirkstoffes mit einem geeigneten Trägerstoff.
- Zu den Trägerstoffen zählen die Einzelfuttermittel oder Gemische derselben, sowie die weiter oben genannten inerten Trägerstoffe.
- Sie können darüber hinaus weitere Hilfsmittel enthalten, wie z. B. Substanzen, die die Fließfähigkeit und Mischbarkeit regulieren, wie z. B. Kieselsäuren, Bentonite, Ligninsulfonate. Darüber hinaus können Antioxydantien wie BHT oder Konservierungsmittel wie Sorbinsäure oder Calciumpropionat hinzugefügt sein. Außerdem können den Prämixen zur Staubbindung Flüssigkeiten wie Paraffinöle, Pflanzenöle, Propylenglykole zugemischt werden.
- Die wirkstoffbeladenen Harze können in den Formulierungen allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffen, Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Farbstoffen, Fetten oder Geschmacksstoffen vorliegen.
- Die Verabreichung der wirkstoffbeladenen Ionenaustauscherharze kann zusammen mit dem Futter erfolgen.
- Zum Futter zählen Einzelfuttermittel pflanzlicher Herkunft wie Heu, Rüben, Getreide, Getreidenebenprodukte, Einzelfuttermittel tierischer Herkunft wie Fleisch, Fette, Milchprodukte, Knochenmehl, Fischprodukte, ferner die Einzelfuttermittel wie Vitamine, Proteine, Aminosäuren, z. B. DL-Methionin, Salze wie Kalk und Kochsalz. Zum Futter zählen auch Ergänzungs-, Fertig- und Mischfuttermittel. Diese enthalten Einzelfuttermittel in einer Zusammensetzung die eine ausgewogene Ernährung hinsichtlich der Energie- und Proteinversorgung sowie der Versorgung mit Vitaminen, Mineralsalzen und Spurenelementen sicherstellen.
- 3,86 kg Enrofloxacin und 19,24 kg Amberlite IRP 64 werden in 76,90 kg gereinigtem Wasser suspendiert und über mindestens 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird in einen Filtertrockner überführt, filtriert und bei 85°C getrocknet. 17,96 kg des so erhaltenen beladenen Ionentauscher werden zusammen mit 60 g kolloidaler Kieselsäure (z. B. Aerosil 200) in 100,40 kg Neutralöl (z. B. Miglyol 812) suspendiert und mit einer Perlmühle (z. B. DynoMill KD 6, W. A. Bachofen AG) vermahlen. Mindestens 90% der resultierenden Partikel sind kleiner als 10 µm.
- 5,00 kg 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-((1S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 20,00 kg Purolite C 100 H MR werden in 80,00 kg gereinigtem Wasser suspendiert und über mindestens 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Sedimentation wird der Überstand abgelassen. Der Rückstand wird mit einem Schaufeltrockner bei 75°C getrocknet. 24,00 kg des so erhaltenen beladenen Ionentauschers werden zusammen mit 2,40 kg Aluminiumstearat in 213,60 kg dünnflüssigem Paraffin suspendiert und mit einer Perlmühle (z. B. Drais PM 25 TEX) vermahlen. Mindestens 90% der suspendierten Partikel sind anschließend kleiner als 20 µm.
- 3,50 kg Flupirtin und 5,25 kg Amberlite IRP 69 werden in 40,00 kg Ethanol 50% (V/V) suspendiert und über mindestens 12 Stunden bei 40°C gerührt. Die Suspension wird in einen Filtertrockner überführt, filtriert und bei 60°C getrocknet. 8,50 kg des beladenen Ionentauschers werden mit einer Spiralstrahlmühle (z. B. Alpine 100 AS) vermahlen, so dass mindestens 90% der resultierenden Partikel kleiner 50 µm sind.
- Der vermahlene Ionentauscher und 0,68 kg Methylcellulose werden anschließend in 30,60 kg gereinigtem Wasser dispergiert.
- 5,00 kg 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-((1S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 20,00 kg Amberlite IRP 64 werden in 75,00 kg gereinigtem Wasser suspendiert und mit einer Perlmühle (z. B. DynoMill KD 6, W. A. Bachofen AG) vermahlen. Anschließend werden 2 kg hochviskose Hydroxyethylcellulose (z. B. Natrosol 250 HX) unter starkem Rühren eingearbeitet, so dass eine Paste entsteht. Mindestens 90% der suspendierten Partikel sind kleiner als 20 µm.
- 3,0 kg 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-((1S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 17,0 kg Amberlite IRP 64 werden in 80 kg gereinigtem Wasser suspendiert und über mindestens 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird in einen Filtertrockner überführt, filtriert und bei 85°C getrocknet. 10,0 kg des so erhaltenen beladenen Ionentauscher werden in 83,0 kg Neutralöl (z. B. Miglyol 812) suspendiert und mit einer Perlmühle (z. B. DynoMill KD 6, W. A. Bachofen AG) vermahlen. Mindestens 90% der resultierenden Partikel sind kleiner als 10 µm. Die vermahlene Suspension wird anschließend durch Zusatz von 7,0 kg Aerosil 200 in einem Homogenisator in eine Paste überführt.
Claims (10)
1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen oder mehrere an einen
Kationentauscher gebundene Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass der
beladene Kationentauscher in einem Trägermedium dispergiert ist und
mindestens 90% der dispergierten Ionenautauscherpartikel eine Größe von unter
50 µm besitzen.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass mindestens 90% der dispergierten Ionenautauscherpartikel eine Größe
von unter 20 µm besitzen.
3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass der Ionentauscher ein schwach saurer Ionentauscher ist.
4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 in Form einer Suspension.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 in Form einer Paste.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass der an den Ionentauscher gebundene Wirkstoff ein
Chinolon-Antibiotikum ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass der an den Ionentauscher gebundene Wirkstoff Enrofloxacin ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass der an den Ionentauscher gebundene Wirkstoff 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-
((1S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-
chinolincarbonsäure ist.
9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß
Anspruch 1, bei dem man
a) entweder den mit Wirkstoff beladenen Ionenaustauscher
gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsmitteln in einem Träger dispergiert
und auf die gewünschte Korngröße mahlt oder
b) den reinen Ionentauscher zunächst auf die gewünschte Korngröße
mahlt, ihn mit Wirkstoff belädt und dann den beladenen Ionentauscher
in die endgültige Formulierung überführt.
10. Verwendung von mit Wirkstoffen beladenen Kationentauschern, deren
Partikel zu mindestens 90% eine Größe von unter 50 µm besitzen, zur
Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verabreichung.
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