JPH10505595A

JPH10505595A - クラブラン酸または誘導体および有機酸または塩からなる医薬組成物

Info

Publication number: JPH10505595A
Application number: JP8509160A
Authority: JP
Inventors: クロウリー，パトリック・ジョン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-09-03
Filing date: 1995-08-21
Publication date: 1998-06-02
Also published as: WO1996007408A1; IL115125A0; DZ1926A1; AU3471995A; EP0782443A1; TR199501082A2; MA23663A1

Abstract

(57)【要約】クラブラン酸の誘導体からなる医薬製剤、およびそれらの使用、特に、クラブラナートおよび医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体を組み合わせてなる経口投与用固体医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】クラブラン酸または誘導体および有機酸または塩からなる医薬組成物本発明は、クラブラン酸の誘導体からなる医薬製剤、およびそれらの使用に関する。クラブラン酸は、β−ラクタマーゼ阻害薬であり、その医薬的に許容される塩（本明細書では、特定の塩が同定されない限り、個別に、および、集合的に、「クラブラナート」と記す）は、抗生物質、特にβ−ラクタム抗生物質と一緒に抗菌性医薬製剤に製剤化されて、ある種の微生物によって産生されるβ−ラクタマーゼ酵素に対するそれらの耐性を増加させることができる。広く用いられているクラブラン酸の医薬的に許容される塩は、クラブラン酸カリウムであり、これは、商業的には、圧縮（compacted）錠剤、顆粒剤などのような経口投与用製剤で、β−ラクタム抗生物質アモキシシリン（一般的にはアモキシシリン・三水和物の形態）と共製剤化されている。クラブラン酸カリウムなどのクラブラナートを投与した患者において、胃腸不耐性の何らかの発生が観察された。この不耐性は、種々の方法で明らかにされ、腸液蓄積の結果である。この不耐性の正確な原因は、理解されておらず、多くの原因が提案されてきた。どのようなことが原因であっても、不耐性は、細菌耐性に抗する際のクラブラナートの実質的な相殺利益を考慮して、クラブラナートの使用を通常害しない自己制限性の害として見られる。クラブラナートと種々の物質との共製剤が研究されてきた。ＷＯ９３／００８９８には、溶液安定性を改良する予定で、クラブラン酸カリウムとコハク酸およびコハク酸二ナトリウムとの製剤が開示されており、後者の２つの化合物は、製剤が水溶液に調製される場合にpＨを緩衝化させるために用いられる。クラブラナートを含む咀嚼可能な錠剤である発泡性製剤は、ＥＰ０３９６３３５Ａに開示されており、これは、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩と一緒に発泡性カップルの酸成分として酒石酸、クエン酸またはリンゴ酸を用いる。ＷＯ９２／１９２２７には、クラブラナートと低い比率で崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを取り込んだ圧縮錠剤が開示されている。様々な種類の胃腸症状を軽減するための種々の治療的アプローチに基づく非常に多くの試薬製剤が知られている。クエン酸塩は、製剤を再水化するのに有用であることが知られている。ＵＳ３８７３６９５には、８−ヒドロキシキノリン、ビスマスまたはアルミニウム塩に基づく収斂薬、および有機酸のマグネシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩から選択される再水化薬からなる獣医学的再水化製剤が開示されている。本発明の目的は、低い胃腸不耐性を有する、経口投与用クラブラナート含有製剤を提供することである。本発明は、クラブラナートと、有機酸の塩および塩様誘導体との共製剤または共投与により観察される新規効果、ならびにこの効果に基づく新規製剤に基づいている。本発明は、クラブラナートおよび医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分を組み合わせてなる（ただし、咀嚼可能な錠剤においてアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩との発泡カップルの成分を形成する場合のコハク酸、酒石酸、クエン酸またはリンゴ酸を除き；コハク酸二ナトリウムおよびコハク酸の組合せを除き；デンプングリコール酸ナトリウム：クラブラナート比＜１：１．４でのデンプングリコール酸ナトリウムを除く）経口投与用固体医薬製剤を提供するものである。本発明は、また、固体抗菌性医薬製剤の調製において、一緒に、前記排除を条件として、クラブラナート、および医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体またはかかる成分を使用する方法を提供するものでもある。本発明は、また、クラブラナートおよび医薬的に許容される有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体またはかかる成分の組合せを混合することからなる、前記定義の医薬製剤の調製方法を提供するものでもある。本発明は、また、特にヒトまたは動物における細菌感染の治療において、活性治療物質として用いるための前記定義の医薬製剤を提供するものでもある。本発明は、また、医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応して塩様誘導体を形成することができる成分と組合せたクラブラナートの経口共投与からなる、クラブラナート含有生成物の経口投与に関連する胃腸不耐性を抑制するための方法を提供するものでもある。本発明は、また、クラブラナート含有生成物の経口投与に関連する胃腸不耐性が医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体により抑制される、クラブラナート含有医薬製剤を提供するものでもある。本発明は、また、治療を必要とする患者に前記定義の医薬製剤の有効量を投与することからなるヒトにおける細菌感染の治療方法を提供するものでもある。本発明の固体医薬製剤としては、患者への投与のための懸濁液を形成するために再構成されるための固体製剤を含む錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤など、および錠剤への次の圧縮のための中間生成物である粉末製剤または顆粒製剤が挙げられる。好ましい固体製剤は、例えば粉末化および／または顆粒化された成分の圧縮によって調製される、圧縮錠剤である。「塩様誘導体」なる用語は、塩自体、および酸における酸の基が如何なる場合も陽イオンとイオン的に関連している酸の誘導体を意味する。本発明の製剤および方法において、クラブラナートは、クラブラン酸のカリウム塩、すなわち、クラブラン酸カリウムが好ましい。クラブラン酸の塩は、非常に吸湿性を有するものである。したがって、クラブラン酸カリウムは、本発明の製剤の調製において、乾燥条件下、好ましくは、低い相対湿度、例えば、相対湿度３０％以下の条件下で取り扱われるべきである。本発明の製剤および方法において、単一の医薬的に許容される有機酸またはその単一の医薬的に許容される塩様誘導体を用いてもよく、あるいは、これらを２つ以上組み合わせて用いてもよい。本発明の製剤がクラブラナートおよび医薬的に許容される有機酸からなる場合、有機酸は、医薬的に許容されるモノカルボン酸、または、医薬的に許容される固体ポリカルボン酸であるのが好ましい。本発明の製剤は、固体製剤であり、したがって、製剤および方法において遊離酸として用いる場合に好ましいモノおよびポリカルボン酸などの医薬的に許容される有機酸は、固体の酸である。医薬的に許容されるモノカルボン酸の好適な一般的なクラスおよび特定の例としては、固体アルキルモノ−およびポリ−カルボン酸ならびにアリールモノ−およびポリ−カルボン酸；グリシンなどの医薬的に許容されるアミノ酸；ならびにペクチン酸のような炭水化物またはポリペプチド系などの高分子系を含む高分子カルボン酸が挙げられる。好ましくは、本発明の製剤は、クラブラナートおよび１以上のカルボン酸の１以上の医薬的に許容される塩を組み合わせてなる。前記医薬的に許容される有機酸、例えば、カルボン酸の塩の好適な一般的なクラスおよび特定の例としては、医薬的に許容される陽イオンとの塩、特に、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの第Ｉ群金属または第II群金属の陽イオンとの塩が挙げられる。有機酸が２以上のカルボキシラート基を含む場合、これらのうち１つ、いくつか、または全ては、例えばいくつかのカルボキシラート基がそれらの酸プロトンと関連したままである酸塩を形成するなど、陽イオンと塩を形成してもよく、また、１を超える酸基がある場合、これらは、全て、同一または異なる陽イオンと塩を形成してもよい。陽イオンが２以上の陽電荷を有する場合、有機酸の２つの同一または異なる陰イオンと塩様誘導体においてイオン的に関連してもよい。医薬的に許容されるカルボン酸の塩の好適な一般的なクラスとしては、カルボン酸の以下の一般的なクラスおよび特定の例の塩が挙げられる：低級、好ましくはＣ_1-10アルキル鎖長またはアルキル基サイズのアルキルカルボン酸、例えば、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル鎖、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸およびオクタン酸；ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などのＣ_10-25炭素鎖を有するアルキルカルボン酸のような高級アルキルカルボン酸；クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸および酒石酸などの、カルボン酸基を１個以上、例えば、３個まで、およびヒドロキシ基を１個以上、例えば、６個まで、好ましくは、３個まで含有する、低級の、例えば、Ｃ_1-12の、モノ−またはポリ−ヒドロキシモノ−およびポリ−カルボン酸；コハク酸、アジピン酸およびマロン酸などのＣ_1-10アルキルポリカルボン酸のような、例えばカルボン酸基を３個まで、例えば、２個有するポリカルボン酸；例えば、マレイン酸、フマル酸、レブリン酸およびソルビン酸などの、例えば、２または３個のカルボン酸基を含有する、アルキレンモノ−またはポリ−カルボン酸のような１個以上のＣ＝Ｃ単位またはＣ＝Ｏ基（カルボキシラート基におけるものに加えて）を含有するカルボン酸；アミノ基を介して分子中に結合した１個以上のカルボキシラート基を含むものなどの、アミノ−およびポリアミノ−、例えば、ジアミノ−モノ−またはポリ−カルボン酸、例えば、アミノアルキルカルボン酸およびアルキレン、例えば、Ｃ_2-8アルキレン、ジアミンテトラアルカン酸、例えば、エチレン−ジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、および炭水化物系（例えば、デンプン）またはポリペプチド系（例えば、タンパク）などの高分子系を含む高分子カルボン酸、例えば、ペクチン酸、カゼイン酸およびアルギン酸、およびデンプングリコール酸の塩が挙げられる。芳香族酸の塩の好適な一般的なクラスおよび特定の例としては、単環式および多環式アリール、例えば、アリール環系が置換されていてもよく、１以上のカルボキシラート基が直接またはアルキル鎖などの連結基によりアリール環に連結されてもよいナフチルカルボン酸、例えば、安息香酸および６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の塩が挙げられる。有機酸の他のタイプの好適な一般的なクラスおよび特定の例は、酸性特性を有する(＞Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−基を含有する医薬的に許容される化合物、例えば、アスコルビン酸などの内部的にエステル化した化合物である。フィチン酸（１,２,３, ４,５,６−シクロヘキサンヘキサオールリン酸）などの、リン酸基またはスルホン酸基などの無機酸基と組合せたアルキルまたはアリール系（例えば、前記で定義したような）有機的部分からなる有機酸も挙げられる。したがって、好ましい塩は、低級アルキルモノ−およびポリ−カルボン酸、低級モノ−またはポリ−ヒドロキシモノ−およびポリ−カルボン酸、ならびに非置換の環を有する単環式カルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩であるが、特に、カルシウム塩である。かかる塩の好適な特定の例としては、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、カゼイン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、酒石酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸カルシウム、マレイン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、ペクチン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、レブリン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、乳酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム（例えば、無水形）、クエン水素二ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、クエン酸三カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、フィチン酸カルシウム、エデト酸二ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび乳酸マグネシウムが挙げられる。かかる塩は、それらの無水形または水化形で用いられる。例えば、クエン酸カルシウムＵＳＰ（米国薬局方）は、四水和物であり、乳酸カルシウムは、五水和物として知られており、プロピオン酸カルシウムは、一水和物および三水和物として知られており、コハク酸カルシウムは、三水和物として知られている。好ましい塩は、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、コハク酸カルシウム、乳酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸三カリウムおよび乳酸マグネシウムであり、特に、クエン酸カルシウムおよび乳酸カルシウムである。本発明の製剤および方法において、有機酸の医薬的に許容される塩様誘導体は、そのままで用いてよく、あるいは、さらにまたは別に、該塩様誘導体は、例えば水と接触させて、一緒に該誘導体を形成するアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などの酸または塩基のような成分の反応によってin situで得られてもよい。この方法で用いる場合、該成分は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸、フマル酸などの固体カルボン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなどのその酸塩、および炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩からなる、発泡性カップルを形成する。ＥＰ０３９６３３５Ａの発泡性咀嚼可能錠剤において、クエン酸／重炭酸ナトリウム発泡性カップルは、単に味覚マスキングのためだけに存在する。前記製剤および方法において、有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分は、医薬的に許容される酸中和物質と一緒に用いられ、例えば、製剤の形態で共製剤化される。本明細書で用いる場合、「酸中和物質」なる用語は、医薬的に許容されるアルカリおよび塩基、すなわち、酸と有効に組み合わせて酸の塩＋水を生成することができる化合物を含む。特に、該用語は、一般に「制酸薬」と称される、すなわち、胃の酸性度を中和する能力を有する物質を含む。酸中和物質の好適な一般的クラスおよび特定の例としては、以下の一般的に水不溶性の物質が挙げられる：第II群金属の炭酸塩、炭酸水素塩、酸化物（酸化カルシウム以外）、水酸化物（水酸化カルシウム以外）、およびケイ酸塩、例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムおよびケイ酸カルシウム；第III群金属の炭酸塩、炭酸水素塩、酸化物、水酸化物、およびケイ酸塩、例えば、炭酸アルミニウム、炭酸水素アルミニウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムおよびケイ酸アルミニウム（例えば、カオリン（Ｋaolin））。かかる物質は、単独でも、他の酸中和物質と混合しても用いられ、例えば、炭酸マグネシウム／水酸化マグネシウム混合物、例えば、過剰の化学量(ＭgＣＯ₃)₄Ｍg(ＯＨ)₂５Ｈ₂Ｏを有するものである。好ましい酸中和物質は、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムである。しかしながら、マグネシウム塩は、それ自体、下痢の原因となり得ることに注意すべきであり、下痢の原因となることが知られている量でのマグネシウム化合物の使用は、回避すべきである。クエン酸カルシウム＋炭酸カルシウム、乳酸カルシウム＋炭酸カルシウム、乳酸カルシウム＋炭酸マグネシウム、および乳酸カルシウム＋クエン酸カルシウム＋炭酸カルシウムの組合せが特に好ましい。前記製剤および方法において、有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分は、医薬的に許容される吸着物質と一緒に用いて、例えば、製剤中で一緒に共製剤化される。前記の第II群金属の炭酸塩、炭酸水素塩、酸化物、水酸化物、およびケイ酸塩、第III群金属の炭酸塩、炭酸水素塩、酸化物、水酸化物、およびケイ酸塩のうちいくつかは、それらの酸中和特性に加えて吸着特性を有し、本発明の製剤および方法においては、さらにまたは別に、吸着物質として機能する。実際にはほとんどまたは全く酸中和特性を有しない酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムおよびケイ酸アルミニウム（例えば、カオリン（Ｋaolin））のいくつかの形態；モレキュラーシーブ、セルロース、アルミノケイ酸カルシウムなどの第II群／第III群金属のケイ酸塩および他の粘土、および木炭は、例えば、吸着物質として用いられる。かかる物質は、単独でまたは他の酸中和物質および／または吸着物質と混合して用いられる。前記製剤および方法において、有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分は、医薬的に許容されるメタクリル酸コポリマーと一緒に用いられ、例えば製剤において一緒に共製剤化される。医薬的に許容されるメタクリル酸コポリマーの好適な一般的クラスおよび特定の例は、ＵＳＰ２２／ＮＦ１７に開示されているものであり、開示されているＡ型、Ｂ型およびＣ型のかかるコポリマーが好適である。医薬的に許容されるメタクリル酸コポリマーの好適な一般的クラスおよび特定の例は、低い含量の第４級アンモニウム基を有する、例えば、かかるアンモニウム基：残存アクリル酸（メタクリル酸）エステルのモル比１：＞１０、例えば、約１：２０または１：４０を有し、平均分子量約１５００００を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーである公知のポリマーである。かかるポリマーは、ＵＳＰ／ＮＦ２「アンモニオメタクリレートコポリマー（Ａmmonio methacrylate copolymer）、Ａ型およびＢ型」に相当する。医薬的に許容されるメタクリル酸コポリマーのさらに好適な一般的クラスおよび特定の例は、特性において陰イオン型の、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルに基づく、例えば、遊離カルボキシル基：メチルエステル化カルボキシル基の比１：＞３、例えば、約１：１または１：２を有する、平均分子量１３５０００を有するコポリマーである公知のポリマーである。かかるポリマーは、商標名Ｅudragit^TMの下に販売されている：例えば、Ｅudr agit Ｌ１２.５^TM、Ｅudragit Ｌ１２.５Ｐ^TM、Ｅudragit Ｌ１００^TM、Ｅud ragit Ｌ１００−５５^TM、Ｅudragit Ｌ−３０Ｄ^TM、Ｅudragit Ｌ−３０Ｄ −５５^TMなどのＥudragit Ｌシリーズ、Ｅudragit Ｓ１２.５、Ｅudragit Ｓ１２.５Ｐ^TM、Ｅudragit Ｓ１００^TMなどのＥudragit Ｓ^TMシリーズ、Ｅudragi t ＮＥ３０Ｄ^TMなどのＥudragit ＮＥ^TMシリーズ、Ｅudragit ＲＬ１２.５TM 、Ｅudragit ＲＬ１００^TM、Ｅudragit ＲＬＰＯ^TM、Ｅudragit ＲＬ３０Ｄ^T ^M などのＥudragit ＲＬ^TMシリーズ、Ｅudragit ＲＳ１２.５^TM、Ｅudragit ＲＳ１００^TM、Ｅudragit ＲＳＰＯ^TMおよびＥudragit ＲＳ３０Ｄ^TMなどのＥu dragit ＲＳ^TMシリーズ。これらのポリマーのうちいくつかは、例えばpＨ５.５以上の水性媒質中で溶解性を有する、腸溶性ポリマーである（「腸溶性ポリマー」なる用語は、胃の酸性環境と比較して腸のあまり酸性ではない環境において優先的に可溶性であるポリマーを表す技術用語である）。他の好適な医薬的に許容されるポリマーとしては、例えば、アクリル酸メチル −メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチルコポリマーなどが挙げられる。これらは、単独でもしくは組み合わせて、または、前記ポリマー以外のポリマーと一緒に用いられる。前記製剤および方法において、クラブラナートは、抗生化合物と共製剤化されるのも好ましい。抗生化合物は、ペニシリン（該用語は、本明細書で用いる場合、ペネムおよびカルバペネムなどの、ペニシリン環系から誘導された核を有する抗生化合物を含む）；またはセファロスポリン（該用語は、本明細書で用いる場合、カルバセフなどの、セファロスポリン環系から誘導された核を有する抗生化合物を含む）などのβ−ラクタム抗生物質であるのが好適である。好ましいβ− ラクタム抗生物質は、例えばアモキシシリン・三水和物またはアモキシシリンのナトリウム塩の形、例えば、ＥＰ０１３１１４７Ａに開示されているアモキシシリンナトリウムの無水結晶形のアモキシシリンである。他の好適な抗生物質としては、以下ものから選択される経口投与に適しているものが挙げられる：アンピシリン、アパルシリン（apalcillin）、アスポキシシリン、アジドシリン（azidocillin）、アズロシリン（azlocillin）、アズトレオナム、ベンジルペニシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキシシリン（dicloxicillin）、エピシリン（epicill in）、フルクロキサシリン、レナンピシリン、メシリナム（mecillinam）、メチシリン（methicillin）、メズロシリン（mezlocillin）、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、ピバンピシリン（pivampicillin）、プロピシリン（pro picillin）、スルベニシリン、タランピシリン、チカルシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファトリジン、セフクリジン（cefclidine）、セファマンドール、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカネルダロキサート（cefcanel d aloxate）、セフジニル、セフェピム、セフェタメトピボキシル、セフィキシム、セフミノクス、セフミノキシム（cefminoxime）、セフメタゾール、セフォニシド（cefonicid）、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフォキシチン、セフピミゾール、セフピラミド、セフリロム（cefrirome）、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル（cefprozil）、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシムアキセチル、セフロキシム、セファセトリル（cephacetrile ）、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファマナドールナファート（cephamanadole nafate）、セファピリン、セフォペラゾン（cephoperazon e）、セフスロジン、セフゾナム（cefuzonam）、セフラジン（cephradine）、ロラカルベフ（loracarbef）、ＤＱ２５５６、ＭＥ１２０７、Ｓ−１００６、ＳＣＥ−２７８７およびモキサラクタム（moxalactam）。抗生化合物を含むかかる製剤は、細菌感染のための治療的または予防的処置として有効である。本発明の製剤および方法におけるクラブラナート：抗生化合物の重量比は、遊離酸によって表して、広範囲内、例えば、約１：１〜１：３０を変化してよい。アモキシシリンの場合、かかる比は、重量により、例えば、１：１〜１：１５、例えば、１：１〜１：１２、例えば、１：１〜１：８、例えば、１：４〜１：７であってよい。したがって、本発明の好ましい製剤は、クラブラン酸カリウム、三水和物の形またはアモキシシリンナトリウムとしてのアモキシシリンをクラブラナート：アモキシシリンの重量比１：２〜１：１２、例えば、１：４〜１：８で含有するものである。一般的には、クラブラナートの投与前または投与とほぼ同時に、医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分を投与するのが好ましい。したがって、本発明の製剤および方法において、クラブラナート、任意の抗生物質、および医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分は、一緒に、経口投与用に製剤化されるのが好ましく、この経路により一緒に投与されるのが好ましい。別法としては、クラブラナートおよび任意の抗生物質は、一緒に製剤化および／または投与され、医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分は、経口投与用に別々に製剤化され、別々に経口投与される。かかる経口製剤からなる成分、すなわち、クラブラナート、医薬的に許容される有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体および／または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分は、種々の方法で経口投与のために製剤化される。該成分は、例えば、該成分からなる乾燥粉末剤または顆粒剤として簡単に製剤化され、かかる製剤を調製する方法は、当業者に明らかであろう。かかる粉末剤または顆粒剤は、例えば、サシェ剤またはカプセル剤中、乾燥形態で存在してもよい。別法としては、該成分は、例えば、当業者に知られているような、充填剤、希釈剤、圧縮助剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、フレーバー剤、着色剤などの慣用の賦形剤を含む圧縮錠剤に製剤化される。かかる錠剤は、また、発泡性カップル、および／または咀嚼可能な基剤を含んでもよい。かかる錠剤は、当該技術分野でよく知られているプロセス、例えば、粉末にした成分を配合し、例えばスラッジングまたはローラー圧縮により顆粒化し、次いで、慣用の錠剤プレスにおいて錠剤形に圧縮することによって調製される。かかるサシェ剤、カプセル剤または錠剤は、好適には、各々活性成分の単位投与量を含有する単位投与形態からなる。別法としては、製剤は、使用前に水または適切なビヒクルで液体製剤として再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。本発明の製剤が単位投与形態で存在する場合、製剤中に含まれるクラブラナートおよびアモキシシリンなどの抗生化合物の量は、一般的に、これらを含有する公知の製剤中に含有される量と同一であってよい。したがって、典型的には、該製剤は、クラブラナート１２.５〜１０００mg（遊離酸として表す）、好ましくは、１２.５〜２５０mg、例えば、クラブラン酸カリウム１２.５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００または２５０mgを含有する。典型的には、抗生物質、例えば、アモキシシリンの量は、１２５〜３０００mg（遊離酸として表す）、好適には１２５〜１０００mgの範囲である。好適には、抗生化合物は、慣用的に用いられると同様の、圧縮錠剤などの全固体投与形態の重量割合で用いられる。例えば、該抗生物質は、圧縮錠剤などの固体投与形態の５〜８０ｗｔ％、例えば、５０〜８０ｗｔ％からなり、クラブラナートは、圧縮錠剤などの固体投与形態の０.５〜３０ｗｔ％からなる。本発明の製剤および方法において有用な医薬的に許容される有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分の好適な量は、広い範囲を変化し、経験によって、例えば、クラブラナート、抗生物質および医薬的に許容される有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分の種々の組合せによる胃腸不耐性の症状を観察する臨床試験によって決定される。患者により嚥下される医薬錠剤の重量を、嚥下し易くなるような理想的なサイズ、例えば、錠剤当たり最大約１〜２gに限定するのが一般的に望ましく、１.５ gが一般的に実際に苦痛のない最大である。したがって、医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分の合計量は、１個の錠剤において、約２５〜５００mg、例えば、約１００〜３００mgであるのが好適であり、例えば、これらの量は、前記酸中和および／または吸着物質１００〜３００mgと合わせてもよい。好適には、医薬的に許容される有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分の量は、圧縮錠剤などの固体投与形態の０.５〜５０ｗｔ％、例えば、１０〜５０ｗｔ％からなる。例えば、アモキシシリンおよび前記医薬的に許容される有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体および／または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分、例えばプロピオン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウムまたは乳酸ナトリウムと一緒にクラブラナートを、クラブラナート：医薬的に許容される有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体比１０：１〜１：１０で経口共投与した後に、塩様誘導体を用いずにこれらの量のクラブラナートおよびアモキシシリンを経口投与した場合に観察される胃腸不耐性と比較して胃腸不耐性の低下が観察される。例えば、クラブラン酸カリウム：医薬的に許容される有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分、例えばクエン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムの重量比は、本発明の固体製剤において、排他的ではないが好都合には、１：３〜３：１の範囲、好適には、１：２〜２：１の範囲である。残存する投与形態の大部分は、当該技術分野で知られているような慣用の割合で用いられる前記賦形剤により１００ｗｔ％に調製される。前記賦形剤と一緒にクラブラン酸カリウムおよびアモキシシリン・三水和物などの抗生物質からなる圧縮錠剤の一般的な調製方法は、よく知られており、例えば、粉末の乾燥圧縮、アモキシシリンおよびクラブラナートの顆粒化ならびに顆粒の圧縮またはサシェにおける粉末成分もしくは顆粒の封入などの方法および製剤を開示するＧＢ２００５５３８ＡおよびＷＯ９２／１９２２７に開示されている。本発明は、ラットの胃腸系における体液蓄積に対する種々の化合物および化合物の組合せの効果を検討する以下の実施例に関してのみ例証として記載されるでろう。これは、下痢により発現されるような胃腸不耐性へのガイドとして認められ、体液蓄積の量の減少は、一般に、下痢が減少する見込みを示すと考えられる。実施例１：ラットの胃腸系における腸および胃液分泌に対する薬物効果の評価物質：クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリン・三水和物［テネシー州ブリストールのエスビー・ファーマシューティカルズ（ＳＢＰharmaceuticals）］を水中で調製した。エンテロプーリングアッセイ：体重２００〜３００gの雄性スプレーグ−ドーリー種ラットを個別のワイヤー底カゴ中で飼育して、糞食を禁止した。動物に、水は任意に与えつつ、実験前の２４時間、食物は与えなかった。ジメチルＰＧＥ₂について従前に開示された（Ｒobertら、１９７６；Ｆondacaroら、１９８９）と同様のプロトコールを用いて、Ｍili−Ｑ水に溶解または懸濁させた試験薬物を１mlの投与量で胃管栄養法により意識のあるラットに投与した。投与後６０分で動物を殺した。腹部を開き、小腸を幽門括約筋および回盲接合部でクランプにより締め付けた；このようにして単離した腸セグメントを腹腔から注意深く取り出し、長さを測定し、次いで、計量し、その体液内容物を空にし、再計量した。エンテロプーリングは、腸１ cm当たりの体液mgで表す。胃液蓄積：以下の方法に従って、胃液分泌または胃エンテロプーリングを測定した。体重２００〜３００gの雄性スプレーグ−ドーリー種ラットを個別のワイヤー底カゴ中で飼育して、糞食を禁止した。動物に、水は任意に与えつつ、実験前の２４時間、食物は与えなかった。水に溶解または懸濁させた試験薬物を１mlの投与量で胃管栄養法により意識のあるラットに投与した。投与後、標準的な時間で、通常６０分で動物を殺した。腹部を開き、胃を幽門括約筋および下食道括約筋（lowe r esophagal sphincter）でクランプにより締め付けた；このようにして単離した胃を腹腔から注意深く取り出し、計量し、その体液内容物を空にし、再計量した。エンテロプーリングは、体液の全グラム数で表す。腸エンテロプーリングおよび胃液蓄積のアッセイの結果を下記表に示す（Ａmox.＝アモキシシリン、Ｋ.clav.＝クラブラン酸カリウム、Ｅud.＝Ｅudrag it）。実施例２：錠剤製剤ヒトへの投与に好適な本発明の２種類の錠剤製剤を以下に記載する。製剤１：製剤２：これらの製剤は、当該技術分野において知られている標準的な方法、好適にはＧＢ２００５５３８Ａに開示されている方法を用いて圧縮錠剤に調製した。製剤１および製剤２に記載したクエン酸カルシウムの代わりにクエン酸カルシウム・五水和物１２５mg、およびクエン酸カルシウムと炭酸カルシウムとを合わせて２５０mgの代わりに乳酸カルシウム２５０mgを含有する等価錠剤も調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／４６０，４４１ (32)優先日 1995年６月２日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．クラブラナートおよび医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分を組み合わせてなる（ただし、咀嚼可能な錠剤においてアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩との発泡カップルの成分を形成する場合のコハク酸、酒石酸、クエン酸またはリンゴ酸を除き；コハク酸二ナトリウムおよびコハク酸の組合せを除き；デンプングリコール酸ナトリウム：クラブラナート比＜１：１.４でのデンプングリコール酸ナトリウムを除く）経口投与用固体医薬製剤。２．クラブラナートがクラブラン酸カリウムである請求項１記載の固体医薬製剤。３．クラブラナートおよび１以上の医薬的に許容される固体モノ−カルボン酸、または１以上の医薬的に許容される固体ポリ−カルボン酸からなる請求項１記載の固体医薬製剤。４．モノカルボン酸が固体アルキルモノ−およびポリ−カルボン酸およびアリールモノ−およびポリ−カルボン酸；医薬的に許容されるアミノ酸；ならびに高分子系を含む高分子カルボン酸から選択される請求項３記載の固体医薬製剤。５．クラブラナートおよび１以上のカルボン酸の１以上の医薬的に許容される塩を組み合わせてなる請求項１記載の固体医薬製剤。６．１以上のカルボン酸の１以上の医薬的に許容される塩が第Ｉ群または第II 群金属の塩である請求項５記載の固体医薬製剤。７．医薬的に許容されるカルボン酸の１以上の塩が、低級カルボン酸、高級アルキルカルボン酸、１以上のカルボン酸基および１以上のヒドロキシ基を含有するモノ−またはポリ−ヒドロキシモノ−およびポリ−カルボン酸、ポリカルボン酸、１以上のＣ＝Ｃ単位またはＣ＝Ｏ基（カルボキシラート基におけるものに加えて）を含有するカルボン酸、アミノ−およびポリアミノ−カルボン酸、高分子系を含む高分子カルボン酸、ならびに、アリール環系が置換されており、かつ１以上のカルボキシラート基がアリール環に直接または結合基によって結合している単環式および多環式アリールカルボン酸の塩から選択される請求項５記載の固体医薬製剤。８．医薬的に許容されるカルボン酸の１以上の塩が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸およびオクタン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、レブリン酸、ソルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ペクチン酸、カゼイン酸、アルギン酸、デンプングリコール酸、安息香酸、６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸、アスコルビン酸およびフィチン酸（１,２,３,４,５,６−シクロヘキサンヘキサオールリン酸）の塩から選択される請求項７記載の固体医薬製剤。９．第Ｉ群または第II群金属の塩が、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、カゼイン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、酒石酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸カルシウム、マレイン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、ペクチン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、レブリン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、乳酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム（例えば、無水形）、クエン酸水素二ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、クエン酸三カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、フィチン酸カルシウム、エデト酸二ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび乳酸マグネシウムから選択される請求項８記載の固体医薬製剤。１０．１以上のカルボン酸の１以上の医薬的に許容される塩が、乳酸カルシウムおよびクエン酸カルシウム、ならびに乳酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムの組合せから選択される請求項９記載の固体医薬製剤。１１．１以上のカルボン酸の１以上の医薬的に許容される塩が、一緒に塩を形成する成分の反応によってin situで生じる請求項５記載の固体医薬製剤。１２．１以上のカルボン酸の１以上の医薬的に許容される塩が医薬的に許容される酸中和物質と一緒に用いられる請求項５記載の固体医薬製剤。１３．酸中和物質が、第II群金属の炭酸塩、炭酸水素塩、酸化物（酸化カルシウム以外）、水酸化物（水酸化カルシウム以外）、およびケイ酸塩、第III群金属の炭酸塩、炭酸水素塩、酸化物、水酸化物、およびケイ酸塩から選択される請求項１２記載の固体医薬製剤。１４．酸中和物質が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸アルミニウム、炭酸水素アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムおよびケイ酸アルミニウムならびにそれらの混合物から選択される請求項１３記載の固体医薬製剤。１５．１以上のカルボン酸の１以上の医薬的に許容される塩が医薬的に供与される吸着物質と一緒に用いられる請求項５記載の固体医薬製剤。１６．医薬的に許容される吸着物質が、第II群金属の炭酸塩、炭酸水素塩、酸化物、水酸化物、およびケイ酸塩、第III群金属の炭酸塩、炭酸水素塩、酸化物、水酸化物、およびケイ酸塩；分子ふるい、セルロース、第II群／第III群金属のケイ酸塩、ならびに木炭からなる群から選択される請求項１５記載の固体医薬製剤。１７．クラブラナート、ならびに乳酸カルシウム＋炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム＋炭酸カルシウム、乳酸カルシウム＋炭酸マグネシウム、および乳酸カルシウム＋クエン酸カルシウム＋炭酸カルシウムから選択される組合せを組み合わせてなる請求項１２記載の固体医薬製剤。１８．クラブラナートおよび１以上のカルボン酸の１以上の医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるメタクリル酸コポリマーと一緒に組み合わせてなる請求項５記載の固体医薬製剤。１９．クラブラナートが抗生化合物と共製剤化される請求項１記載の固体医薬製剤。２０．抗生化合物がβ−ラクタム抗生物質である請求項１９記載の固体医薬製剤。２１．β−ラクタム抗生物質がアモキシシリンである請求項２０記載の固体医薬製剤。２２．製剤におけるクラブラナート：抗生化合物の重量比が、遊離酸によって表されて、１：１〜１：３０の範囲内である請求項１９記載の固体医薬製剤。２３．クラブラナート：アモキシシリンの重量比１：２〜１：１２の範囲内でクラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンを含有する請求項２２記載の固体医薬製剤。２４．クラブラナートがクラブラン酸カリウムであり、医薬的に許容される塩様誘導体クエン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムが用いられ、クラブラナート：医薬的に許容される塩様誘導体の重量比が１：３〜３：１の範囲である請求項１記載の固体医薬製剤。２５．クラブラナートおよび医薬的に許容される有機酸および／またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分の組合せを、抗生物質と任意的に、混合することからなる、請求項１記載の医薬製剤の製造方法。２６．クラブラナートを医薬的に許容される有機酸またはその医薬的に許容される塩様誘導体または一緒に反応してかかる塩様誘導体を形成することができる成分と組み合わせて経口共投与することからなる、クラブラナート含有生成物の経口投与に関連する胃腸不耐性の抑制方法。２７．治療を必要とする患者に請求項１記載の医薬製剤の有効量を投与することからなるヒトにおける細菌感染の治療方法。