RU2161963C2 - Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents
Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2161963C2 RU2161963C2 RU97108346A RU97108346A RU2161963C2 RU 2161963 C2 RU2161963 C2 RU 2161963C2 RU 97108346 A RU97108346 A RU 97108346A RU 97108346 A RU97108346 A RU 97108346A RU 2161963 C2 RU2161963 C2 RU 2161963C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iron
- agent
- pharmaceutical composition
- fumarate
- fumarate hydrate
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/3085—Chemical treatments not covered by groups B01J20/3007 - B01J20/3078
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложен фумаратгидрат трехвалентного железа, проявляющий лечебные свойства при железодефицитной анемии, и фармацевтическая композиция на его основе. Фумаратгидрат трехвалентного железа повышает содержание гемоглобина в крови при минимальных побочных эффектах. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к лекарственным препаратам, в частности к энтеральным формам железосодержащих препаратов (ЖСП), может найти применение в производстве лекарств для лечения железодефицитной анемии (ЖДА) у взрослых и детей.
При этом мы будем различать сами средства для лечения ЖДА (субстанции) и фармацевтические композиции (лекарственные формы) на их основе.
Широко известно использование в качестве средства для лечения ЖДА неорганических солей двуxвалентного железа (железа (II)), например сульфата железа FeSO4 (Лопахин В.К., Белоусов Ю.К., Моисеев B.C. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. Медицина, 1988, ч. II). Сульфат железа (II) хорошо растворим в воде, в желудке находится в форме гидратированного иона Fe(H2O)6 2+ и хорошо усваивается рецепторами железа. Но при этом ионы железа (II) окисляются в желудочно-кишечном тракте (ЖKТ) кислородом воздуха до ионов железа (III), которые при значении pH выше 3 подвергаются гидролизу. Таким образом, простые соли железа (II) являются источником как ионов железа (II), так и гидроксидов железа (III) (Erm J. et al. Arzneim Forsch. Drug Res., 1984, 34 (III), N 11, p. 1555-1559).
Отмечено (Scheider W. Arzneim Forsch. Drug Res., 1987, 37 (1), N 12, p. 92-95), что препараты, содержащие простые соли железа (II), вызывают побочные эффекты и плохо переносятся пациентами. Токсичность этих препаратов объясняется их способностью хорошо абсорбироваться, что приводит к избытку железа в организме, а также окислением ферроионов, вызывающим образование радикалов ОН, способных воздействовать на мембраны клеток.
Также известно (Лопахин В.К. и др. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. Медицина, 1988, ч. II) использование в качестве средства для лечения ЖДА неорганических солей железа (III), например хлорида железа FeCl3. Однако феррoионы подвергаются гидролизу на более ранних этапах следования по ЖКТ и в кишечник попадают преимущественно в виде гидроксидов, плохо усваиваемых рецепторами железа.
Существует большое количество фармацевтических композиций (лекарственных форм) на основе простых солей железа (II), в частности сульфата, в которых различными добавками стараются уменьшить плохую переносимость лекарства. Известна фармацевтическая композиция, представляющая собой капсулы, содержащие 0,150 г сульфата железа (II) во множестве мелких гранул, покрытых слоями полимерного материала, растворяющегося в ЖКТ. Постепенное высвобождение сульфата железа позволяло избежать высоких локальных концентраций, приводящих к непереносимости (Jarry H., Rote M.D. Intern. Record Med., 1958, 171, р. 87-91).
Также известна (Largiader A. Schweiz. Rundschau Med. (praxis), 1973, 62, р. 173-175) фармацевтическая композиция тардиферон, включающая на одно драже 0,08 г железа в виде сульфата железа (II) и 0,08 г мукопротеазы, являющейся макромолекулярной фракцией слизистой оболочки кишечника овец; мукопротеаза снижает способность железа (II) к окислению.
Также известна (Israels M. C. G. , Simmons A.V. Lancef, 1967, N 1, p. 1297-1299) фармацевтическая композиция, содержащая 0,105 г сульфата железа (II) и 0,50 г аскорбиновой кислоты (ферроградумет - 500), повышающей абсорбцию железа и участвующей во внутриклеточном метаболизме железосвязывающих белков.
Также известна (патент США N 3076747, НКИ 424-147, 1963) фармацевтическая композиция, включающая от 1 до 12 эквивалентов янтарной кислоты на 1 эквивалент железа в виде сульфата железа (II). Янтарная кислота увеличивает всасывание железа. Применение янтарной кислоты так же, как и аскорбиновой, позволяет уменьшить дозу железа, применяющегося для лечения.
Тем не менее железо (II), включенное в известные лекарственные формы, вступает в окислительно-восстановительные реакции; таким образом, добавки, введенные в фармацевтические композиции, снижают плохую переносимость солей железа (II), но не устраняют ее совсем.
Наиболее близким по терапевтическому эффекту к заявляемому средству для лечения ЖДА является фумарат железа (II) (феррофумарат), которому приписывают формулу
(Гос. реестр лекарственных средств и изделий медицинского назначения, М. , 1994, с. 175).
(Гос. реестр лекарственных средств и изделий медицинского назначения, М. , 1994, с. 175).
Фумарат железа (II) плохо растворим в воде, но усваиваются организмом. Анион фумаровой кислоты обладает антигипоксантным и антиоксидантным действием. Это приводит к тому, что феррофумарат лучше переносится больными, чем неорганические соли железа (II) и фармацевтические композиции на их основе. Однако анион фумаровой кислоты не снижает способности катиона Fe2+ к окислению и не препятствует образованию перекисных радикалов, воздействующих на мембраны клеток.
Кроме того, синтез феррофумарата достаточно сложен и дорогостоящ (см. заявку ЧССР N 273239, МКИ А 61 H 31/19, 1992).
Целью предлагаемого изобретения является разработка средства для лечения ЖДА, лучше переносящегося больными, и фармацевтической композиции на его основе.
Указанная цель достигается использованием в качестве средства для лечения ЖДА фумаратгидрата трехвалентного железа формулы
или сокращенно
Fe2(C4H2O4)2(OH)2 (H2O)2(феррофумаратгидрат)
Известно, что фумаровая кислота образует комплексные соединения с ионами переходных металлов (см. , например, Hsiou Ju et al. Acta crystallogr., C, 1989, 45, вып.5, 721-724; Smith G. et al. Z.Kristallogr., 1995, 210, вып.1, 44-48; Панюшкин В.Т., Архименко H.B. Координационная химия, 1994, 20, вып. 10, с. 799 и др.). Однако продукты взаимодействия солей трехвалентного железа с фумаровой кислотой до сих пор не исследовались и в качестве фармацевтического средства не использовались.
или сокращенно
Fe2(C4H2O4)2(OH)2 (H2O)2(феррофумаратгидрат)
Известно, что фумаровая кислота образует комплексные соединения с ионами переходных металлов (см. , например, Hsiou Ju et al. Acta crystallogr., C, 1989, 45, вып.5, 721-724; Smith G. et al. Z.Kristallogr., 1995, 210, вып.1, 44-48; Панюшкин В.Т., Архименко H.B. Координационная химия, 1994, 20, вып. 10, с. 799 и др.). Однако продукты взаимодействия солей трехвалентного железа с фумаровой кислотой до сих пор не исследовались и в качестве фармацевтического средства не использовались.
Синтез феррoфумаратгидрата представлен в примере 1.
Пример 1. Получение феррифумаратгидрата.
В 3-литровую плоскодонную колбу, снабженную механической мешалкой и термометром, помещают 2500 мл дистиллированной воды, в которой растворяют 240 г гидроксида натрия. В раствор гидроксида натрия постепенно подают 348 г фумаровой кислоты. Полноту нейтрализации проверяют по значению pH, которое должно быть равно 7.
К полученному раствору фумарата натрия небольшими порциями при перемешивании добавляют 541 г шестиводного хлорного железа FeCl3(H2O)6. Осадок фумаратгидрата железа (III) фильтруют и отмывают на фильтре 10 л дистиллированной воды от хлорида натрия. Осадок высушивают в сушильном шкафу до постоянного веса.
Получено 367 г ржавокоричневого порошка, нерастворимого в воде и органических растворителях. В водных растворах кислот полученный порошок растворяется с разрушением комплексного соединения.
По данным количественного анализа полученное соединение содержит 26,5 ± 1,0% железа. Были изучены также инфракрасные (ИК) спектры осадка (таблетки с KBr) и сравнены с ИК спектрами фумаровой кислоты и фумарата натрия. На ИК спектре полученного соединения отсутствует полоса поглощения, отвечающая связи H-O группы - COOH. Расчет атомных расстояний показал, что анион фумаровой кислоты не может быть связaн обеими группами -COO- с одним ионом Fe3+ без перегруппировки в анион малеиновой кислоты. Однако малеинаты токсичны, а полученное соединение, по нашим данным, нетоксично.
Таким образом, учитывая содержание железа, данные ИК спектроскопии и отсутствие токсичности, формула полученного комплексного соединения имеет вид
Молекулярная масса 410, расчетное содержание железа в соединении 27,4%.
Молекулярная масса 410, расчетное содержание железа в соединении 27,4%.
Изучение лечебной эффективности фумаратгидрата железа (III) проводили на модели ЖДА, вызванной у животных алиментарным фактором в сочетании с кровопотерей. Эксперименты были поставлены на нелинейных белых крысах, которых начиная с 3-недельного возраста кормили пищей, бедной белками и лишенной железа. Через 3 недели содержания животных на таком рационе их подвергали двукратной кровопотере в объеме 20 мг на 1 кг массы тела один раз в неделю под контролем содержания гемоглобина (Нв) и эритроцитов (Эр). Тяжесть ЖДА у животных оценивали по снижению содержания Нв и Эр, по изменению системы антиперекисной защиты (САПЗ), выражающейся в снижении содержания витамина E и активности каталазы, а также по результатам изучения перекисного окисления липидов (ПОЛ) и коэффициента антиокислительной активности сыворотки крови. Показатели ПОЛ определялись по увеличению содержания малонового диальдегида в эритроцитах и диеновых конъюгатов в крови. Результаты представлены в табл. 1.
При снижении содержания Нв и Эр на 40% начинали лечение крыс фумаратгидратом железа (III), а также для сравнения фумаратом железа (II) (голландский препарат феррофумарат) и сульфатом железа (II). Фумараты железа в виде водных суспензий, сульфат железа в виде водного раствора вводили животным в желудок с помощью зонда в объеме 0,5 мл на 100 г массы тела. Доза ЖСП составляла 3 мг железа на 1 кг массы тела, что соответствует максимальной терапевтической дозе для человека. Курс лечения составлял 3 недели. В конце лечения определяли те же показатели крови. Результаты определения также приведены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, введение препаратов железа позволяет в короткие сроки повысить содержание гемоглобина в крови и пополнить истощенные при ЖДА депо железа. В этом действие фумаратгидрата железа (III) не уступает действию фумарата железа (II) и сравнимо с ним.
Изучение системы антиперекисной защиты показало, что при развитии ЖДА активность цитоплазматической каталазы резко падает. При лечении ЖСП активность каталазы во всех случаях возрастает не до исходного уровня, но при лечении фумаратгидратом железа (III) она достоверно выше, чем при лечении препаратами железа (II), даже фумаратом железа (II).
Содержание витамина E в крови животных, леченных препаратами железа, подтверждает общую картину состояния системы антиперекисной защиты, полученную при оценке показателей каталазной активности крови. Так, при лечении фумаратгидратом железа (III) содержание витамина E в крови возросло более чем в 2 раза, и превысило исходное значение. У крыс, которых лечили фумаратом железа (II), содержание витамина E оказалось достоверно ниже, чем у животных, получавших фумаратгидрат железа (III). Самые низкие показатели зарегистрированы в опытах с сульфатом железа (II).
Исследования интенсивности реакций перекисного окисления липидов показали, что при введении фумаратгидрата железа (III) содержание конечных продуктов ПОЛ (уровень малонового диальдегида, рассчитанный на 1 мг Нв) снижалось почти в 4 раза по сравнению с периодом до лечения; содержание диеновых конъюгатов (начальные продукты ПОЛ) снижалось в 3 раза и достигало значений, зафиксированных до эксперимента. Коэффициент антиокислительной активности сыворотки у животных, принимавших фумаратгидрат железа (III), также возвращался к уровню нормы.
В случае лечения фумаратом железа (II) содержание продуктов ПОЛ в эритроцитах и сыворотке крови снижалось по сравнению с величинами, зарегистрированными при анемии, но содержание их было значительно выше, чем при лечении фумаратгидратом железа (III). При лечении сульфатом железа (II) показатели еще хуже - наметилась только тенденция к снижению содержания продуктов ПОЛ.
Таким образом, результаты эксперимента показали, что заявляемое средство, не уступая фумарату железа (II) в действенности при лечении ЖДА, имеет минимальные побочные эффекты, приводящие обычно к плохой переносимости препарата.
Цель, поставленная в предлагаемом изобретении, достигается также тем, что фармацевтическая композиция, включающая средство для лечения железодефицитной анемии и фармацевтически приемлемый носитель, содержит в качестве средства для лечения ЖДА фумаратгидрат железа (III) общей формулы
в количестве 0,139-0,324 г на дозированную единицу.
в количестве 0,139-0,324 г на дозированную единицу.
Фумаратгидрат железа (III) в виде порошка, высушенного до постоянного веса, получен так, как описано в примере 1.
В качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать различные вещества, такие как сахар и его заменители, например сахарозу, глюкозу, сорбит, маннит, молочный сахар, сахарин; высокомолекулярные соединения, такие как метилцеллюлоза (МЦ), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), желатин, крахмал; технологические добавки, - хлорид натрия и лимонную кислоту; опудривающие вещества, такие как тальк, стеариновая кислота, стеараты магния и кальция, и многие другие вещества, применяемые в фармацевтической промышленности, взятые в смеси или поодиночке.
Фармацевтическая композиция может выпускаться в виде таблеток весом 0,5225-0,5775, содержащих 0,139-0,324 г фумаратгидрата железа (III) и 0,226-0,411 г наполнителя; в виде гранулята, заключенного в желатиновую капсулу; в виде гранулята, расфасованного в обычную фармацевтическую тару. Получение фармацевтической композиции в различном виде представлено в примерах 2-4.
Пример 2. Получение таблеток, содержащих фумаратгидрат железа (III).
В лабораторную установку "кипящего слоя" емкостью 2 л загрузили 460 г молочного сахара и 138 г крахмала и при температуре 50oC перемешивали в течение 2 мин при давлении распыляемого воздуха 2 ати. Перемешанную смесь увлажнили 64%-ным сахарным сиропом, взятым в количестве 137,5 г. По окончании увлажнения к смеси добавляют 300 г фумаратгидрата железа (III) и опудривающие вещества: 70 г крахмала, 33 г талька и 11 г стеарата кальция. Смесь продолжают перемешивать 1-2 мин при 50oC. Полученную смесь таблетируют на лабораторном таблет-прессе РТМ-12 в таблетки диаметром 12 мм и массой около 0,550 г.
В табл. 2 представлены различные рецептуры таблеток на основе фумарагидрата железа (III), полученные описанным выше образом (позиции 1-55, табл. 2).
Пример 3. Получение гранулята, содержащего фумаратгидрат железа (III).
В лабораторный смеситель емкостью 10 л загружают 0,300 кг фумаратгидрата железа, 4,005 кг сахарной пудры, перемешивают в течение 5 мин и увлажняют комбинированным увлажнителем, состоящем из 1,0 кг 64%-ного сахарного сиропа, 5,0 г эссенции ароматической пищевой, 50,0 г кислоты лимонной в течение 10-15 мин до равномерного распределения влаги. Затем влажную смесь пропускают через гранулятор для влажной грануляции с диаметром отверстий на стенке стакана 4-5 мм. Влажный гранулят сушат в лабораторной установке "кипящего слоя" при температуре 60oC в течение 20 мин. Высушенный гранулят пропускают через универсальный гранулятор с диаметром отверстий на сетке 1,5 мм.
Полученную смесь расфасовывают в пакеты из бумаги с полимерным покрытием по 5,0 г.
В табл. 2 представлены различные рецептуры гранулята (позиции 56-61, табл. 2).
Пример 4. Получение капсул, содержащих фумаратгидрат железа (III).
В лабораторный смеситель емкостью 1,0 л загружают 300 г фумаратгидрата железа, 110 г молочного сахара, перемешивают в течение 5 мин и увлажняют 10%-ным раствором желатина в количестве 400 г в течение 10-15 мин до равномерного распределения влаги. Затем влажную смесь пропускают через гранулятор для влажной грануляции с диаметром отверстий на стенке стакана 4-5 мм. Влажный гранулят сушат при температуре 60oC в течение 30 мин. Высушенный гранулят пропускают через универсальный гранулятор с диаметром отверстий на сетке 1,5 мм.
Полученную смесь расфасовывают в твердые желатиновые капсулы массой 0,45 г.
В табл. 2 представлены различные рецептуры содержимого капсул (позиции 62-72, табл. 2).
Claims (2)
3. Фармацевтическая композиция, включающая средство для лечения железодефицитной анемии и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве средства для лечения железодефицитной анемии композиция содержит фумаратгидрат трехвалентного железа формулы
в количестве 0,139 - 0,324 г на дозированную единицу.
в количестве 0,139 - 0,324 г на дозированную единицу.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97108346A RU2161963C2 (ru) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97108346A RU2161963C2 (ru) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97108346A RU97108346A (ru) | 1999-05-27 |
RU2161963C2 true RU2161963C2 (ru) | 2001-01-20 |
Family
ID=20193186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97108346A RU2161963C2 (ru) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2161963C2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005041928A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron |
WO2012094323A1 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Iron coordination polymers for adsorption of arsenate and phosphate |
-
1997
- 1997-05-19 RU RU97108346A patent/RU2161963C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Диагностика и лечение внутренних болезней / Под ред. Комарова Ф.И. и Хазанова А.И. - М.: Медицина, 1992, т.3, с.460-464. 2. Панюшкин В.Т. и др. Радиолигандные комплексные соединения РЗЭ с ацетилацетоном и фумаровой или малеиновой кислотой. Координационная химия, т.20, N 10, октябрь 1994. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005041928A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron |
WO2005041925A3 (en) * | 2003-10-31 | 2005-09-29 | Alza Corp | Compositions and dosage forms for enhanced absorption |
JP2007509973A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | 増強された吸収のための組成物および投与形態物 |
WO2012094323A1 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Iron coordination polymers for adsorption of arsenate and phosphate |
US9199863B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-12-01 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Iron coordination polymers for adsorption of arsenate and phosphate |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2016940B1 (en) | Methods for the preparation and use of ferric pyrophosphate citrate chelate compositions | |
KR890000209B1 (ko) | 하이드로탈시트상 결정구조를 갖는 화합물의 수열처리된 생성물의 제조방법 | |
US8178709B2 (en) | Iron preparation suitable for pharmaceutical formulation and process for the preparation thereof | |
EP1931689B1 (en) | Pharmaceutical-grade ferric citrate for medical use | |
JP2907299B2 (ja) | 胃酸を結合する薬学的製剤 | |
US5075499A (en) | Calcium supplementation by dicalcium citrate-lactate | |
US20140309298A1 (en) | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same | |
CA1087624A (en) | Nutritional and therapeutic iron composition and method of making | |
US20130296433A1 (en) | Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia | |
KR20000067929A (ko) | 고인혈증 치료제 | |
JP2008516971A (ja) | 錠剤による負荷が軽減されるリン酸塩結合剤 | |
JPS6357406B2 (ru) | ||
EP1318804B1 (en) | Iron compositions | |
US2848366A (en) | Non-hydrated ferrous fumarate and hematinic composition thereof | |
JPH10152441A (ja) | 非利尿性抗高血圧組成物 | |
US8524768B2 (en) | Antioxidants for preventing and treating diseases caused by oxidative stress | |
RU2161963C2 (ru) | Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе | |
KR20100075492A (ko) | 완하제 | |
JPH10505595A (ja) | クラブラン酸または誘導体および有機酸または塩からなる医薬組成物 | |
US7354953B2 (en) | Time-release compositions for delivery of [Cr3O(carboxylate)6(H2O)3]+ | |
JP2003510363A (ja) | 医薬組成物及びその使用法 | |
CA2638081C (en) | Methods for the preparation and use of ferric pyrophosphate citrate chelate compositions | |
RU2625739C1 (ru) | Фармакологическая композиция на основе соединений железа | |
JPH0640936A (ja) | 高脂血症の予防及び治療剤 | |
KR20050046657A (ko) | 변비 및 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를위한 의약 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110520 |