JP2007509973A - 増強された吸収のための組成物および投与形態物 - Google Patents
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Abstract
Description
あるので、提示される制御放出投与形態物が上部G.I.における投与形態物の滞留期間後にその積載量を放出できることは、体が上部G.I.滞留の4〜6時間を越えて制御放出薬剤を吸収し続けることを意味しない。代わりに、投与形態物が下部G.I.管に入った後に制御放出投与形態物により放出される薬剤は一般に吸収されず、そしてその代わりに体から排出される。
Knauf,H.et al.,Klin.Wochenschr.,60(19):1191−1200(1982)
1つの態様として、本発明は、薬剤部分および輸送部分(transport moiety)を含んでなる複合体を含んでなる物質に関する。
定義
本発明は、本明細書に提供される以下の定義、図面および典型的な開示を参照することにより最もよく理解される。
ΔLogD=LogD(複合体)−LogD(ゆるいイオン対(loose−ion pair))>0.15(式1)
[式中:
D、分配係数(見掛け分配係数)は、25℃で設定pH(典型的には約pH=5.0〜約pH=7.0)でオクタノールにおける薬剤部分および輸送部分の全ての種の水(脱イオン水)における同じ種に対する平衡濃度の比である。LogD(複合体)は、本明細書における教示に従って製造される薬剤部分と輸送部分の複合体について決定される。LogD(ゆるいイオン対)は、脱イオン水における薬剤部分と輸送部分の物理的混合物について決定される。LogDは実験的に決定することができ、もしくは市販されているソフトウェアパッケージ(例えば、ChemSilico,Inc.,Advanced Chemistry Development Inc.)を用いてゆるいイオン対について予測することができる。]
を特徴とする、オクタノール/水分配行動の違いにより薬剤部分と輸送部分のゆるいイオン対から区別することができる。
官能基を有する化学基を意味する。例えば、化合物上の酸性基もしくは塩基性基は、構造要素である。
不十分な吸収特性を有する多数の一般的な薬剤部分は、ある種の輸送部分といったん複合体を形成すると、上部GI管吸収もまた増大され得るが、著しく増大した吸収、特に下部G.I.管吸収を示すことが驚くべきことに見出された。本発明の複合体は、本発明の複合体と同じイオンを含んでなるゆるいイオン対(すなわち、複合体を形成していない形態)と比較した場合に改善された吸収を示すことはさらに驚くべきことである。
ゆるいイオン対が極性溶媒環境に置かれると、極性溶媒分子はイオン結合により占められる空間にそれら自体を入れ、従って、結合したイオンを離れさせると推測される。遊離イオンに静電気的に結合した極性溶媒分子を含んでなる溶媒和殻が、遊離イオンの周りに形成されることができる。次に、この溶媒和殻は、遊離イオンが別の遊離イオンとのゆるいイオン対合イオン結合以外を形成するのを妨げる。極性溶媒に存在する多数のタイプの対イオンがある状況において、任意の既定のゆるいイオン対合は対イオン競合を比較的受けやすい可能性がある。
である。この式は、溶液におけるゆるいイオン対の安定性への誘電定数(ε)の重要性を示す。高い誘電定数(ε=80)を有する水溶液において、静電気引力は、水分子がイオン結合を攻撃しそして反対の荷電イオンを分離する場合に著しく減少される。
ns of the Ion Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides,Pharm.Res.14(2):119−127(1997)。
ン結合を立体的に防御することによって複合体の安定性を促進するのに役立つことができる。
用いる場合、弱塩基は、水に溶解した場合に、弱塩基性溶液、すなわち、約8〜11の間のpH値を有する溶液を形成する化合物である。「強塩基」は、典型的に、水溶液において非常に解離される塩基性化合物をさす。残基が強塩基のものである場合、薬剤部分の塩基性形態になるようにイオン交換を用いて薬剤部分を処理することができ、それを次に通常の化学技術を用いて単離する。1つの態様として、イオン交換の間に使用する溶媒は、水と有機溶媒の混合物を含んでなる。残基が弱塩基のものである場合、周囲pHを上げて薬剤部分の塩基性形態になるようにpH滴定を用いて薬剤部分を処理することができ、それを次に通常の化学技術を用いて水性媒質から単離する。
典型的な投与形態物および使用の方法
本発明の複合体は、それを必要とする患者に投与することができる。態様として、本発明の複合体は、それを必要とする患者に投与可能な投与形態物に調合される。好ましい態様として、複合体は組成物、より好ましくは製薬学的組成物に調合され、それを投与形態物は含んでなる。
agent)36と呼ばれる浸透圧活性剤(osmotically active agent)を包含することができる。これらの成分の各々の典型的な物質を以下に提供する。
り組み込まれる。浸透圧性投与形態物60は、ゆるいイオン対として存在する薬剤部分塩の第一の層64、本発明の複合体の形態で存在する薬剤部分を含んでなる第二の層66、および押し出し層と呼ばれる第三の層68を含んでなる3層構造のコア62を有する。3層構造の投与形態物は、ゆるいイオン対塩として存在する85.0wt%の薬剤部分塩、100,000の分子量の10.0wt%のポリエチレンオキシド、約35,000〜40,000の分子量を有する4.5wt%のポリビニルピロリドンおよび0.5wt%のステアリン酸マグネシウムの第一の層を有するように製造される。第二の層は、93.0wt%の複合体、5,000,000の分子量の5.0wt%のポリエチレンオキシド、約35,000〜40,000の分子量を有する1.0wt%のポリビニルピロリドンおよび1.0wt%のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
ることができる。
以下の実施例は、請求する発明を例証するものであり、そしていかなる方法によっても限定するものではない。
メトホルミンは、N,N−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドをさし、そしてC4H11N5の分子式、129.17の分子量を有する。該化合物は、塩酸メトホルミンとして市販されている。図6は、メトホルミンの化学構造を示す。
材料:
塩酸メトホルミン 13.0g
ラウリン酸 16.0g
メタノール 675mL
アセトン 300mL
脱塩水 14mL
陰イオン性樹脂(Amberlyst A−26(OH)) 108g
イオン交換カラムに陰イオン性樹脂、Amberlyst A−26(OH)を充填し、そして正味重量を得た。
ラウリン酸−アセトン溶液(16.0gのラウリン酸を300mLのアセトンに溶解する)を調製した。上記の段階5からの濃縮したメトホルミン塩基をアセトンの数回の洗浄を用いて溶解し、そしてこれらの洗浄液を濾過助剤の存在下で直ちに濾過してあらゆる転化されていない塩酸メトホルミンを除いた。濾液をエルレンマイヤーフラスコに集め、そして攪拌しながら、分液漏斗を用いて、ラウリン酸−アセトン溶液を速い滴下で加えた。
メトホルミンラウレートは、沈殿して出てきた。攪拌を周囲温度(20〜25℃)で一晩続けた。
HPLC特性化
実施例1に記載のとおり形成されるメトホルミン−ラウレート複合体を分析するために逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)を用いた。比較のために、メトホルミンHClの、ラウリン酸ナトリウムの、そしてメトホルミンHClとラウリン酸ナトリウムの物理的混合物のHPLCトレースもまた生成せしめた。逆相は、蒸発光散乱検出器を有するHewlett Packard 1100液体クロマトグラフ上でそしてC3カラム(Agilest Zorbas SB C3,5μm,3.0x75mm)を用いて行った。水:アセトニトリル 50:50 v:vの移動相を用いた。カラム温度は40℃であり、そして流速は0.5mL/分であった。
メトホルミン−ラウレート複合体を特性化する別の研究において、複合体のオクタノール/水分配係数(D=Cオクタノール/C水)を測定し、そしてメトホルミンHCl、塩酸メトホルミン:ラウリル硫酸ナトリウムの1:1(mol/mol)混合物および塩酸メトホルミン:ラウリン酸ナトリウムの1:1(mol/mol)混合物と比較した。結果を表3に示す。
メトホルミン−脂肪酸複合体を脂肪酸のカプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸を用いて実施例1に記載の方法に従って製造した。メトホルミンおよびコハク酸の複合体もまた製造した。複合体を融点および溶解度により特性化し、そしてデータを表4Aに要約する。さらに、水溶液
8匹のラットを2つの処置群に無作為に選んだ。12〜24時間絶食させた後に、第一群には塩酸メトホルミンの40mg/kgの遊離塩基同等物を経口強制飼養により与えた。第二群には、実施例1に記載のとおり製造した、メトホルミンラウレート複合体の40mg/kgの遊離塩基同等物を経口強制飼養により与えた。血液サンプルを経口強制飼養後15分、30分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間および8時間で尾静脈から採取した。メトホルミン血漿濃度をLC/MS/MSにより分析した。
.管の肉眼的評価を行った。複合体でもしくはメトホルミンHClで処置したラットにおける炎症は認められなかった。
製剤を試験するために「結腸内結紮モデル」として一般に知られている動物モデルを用いた。絶食させ麻酔をかけた0.3〜0.5kgのスプラーグ−ドーリーオスラットの外科的準備は、以下のように進行した。近位結腸の断片を単離し、そして結腸から糞便物質を洗い流した。カテーテルを内腔に置きそして試験製剤の送達のために皮膚の上に露出させながら断片を両端で縛った。結腸内容物を流し出し、そして結腸を動物の腹部に戻した。実験設定によっては、臨床状況における実際の結腸環境をより正確にシミュレートするために、断片に1mL/kgの20mMリン酸ナトリウムバッファー、pH7.4を満たした後に試験製剤を加えた。
メトホルミンHClとラウリン酸ナトリウムの物理的混合物(1:1のモル比)として与えられる場合のメトホルミンの生物学的利用能に対する複合体の形態で与えられる場合のメトホルミンの生物学的利用能を比較するために実施例4に記載の洗浄結紮結腸モデルを用いて別の研究を行った。2つの試験製剤(メトホルミン−ラウレート複合体および1:1のモル比のメトホルミンHCl:ラウリン酸ナトリウム)のもしくはメトホルミンHClの様々な用量を結紮結腸に挿管した。血漿サンプルをメトホルミン濃度について分析し、そして静脈内投与したメトホルミンの生物学的利用能に対して生物学的利用能を決定した。結果を図13に示す。
メトホルミンHClの層およびメトホルミン−ラウレート複合体の層を含んでなる投与形態物を以下のように製造した。
ガバペンチン
1.25mLの脱イオン水中0.5mLの36.5%塩酸(5mmol HCl)の溶液を調製した。
実施例7に記載のとおり形成されたガバペンチン−ラウリルサルフェート複合体を分析するためにフーリエ変換赤外分光法(FTIR)を用いた。FTIRスペクトルは、減衰全反射(ATR)付属品および液体N2冷却したMCT(テルル化カドミウム水銀)検出器からなるPerkin−Elmer Spectrum 2000 FTIR分光計システムを用いることにより得られた。ガバペンチン、ラウリル硫酸ナトリウムの、そしてガバペンチンとラウリル硫酸ナトリウムの物理的混合物のFTIRスキャンもまた生成せしめた。ガバペンチン、ラウリル硫酸ナトリウムの、そしてガバペンチンとラウリル硫酸ナトリウムの1:1モル比の物理的混合物(2つの成分をメタノールに溶解し、そして固体フィルムとして空気中で乾燥させた)のFTIR/ATRスペクトルもまた生成せしめ、そして結果を17A〜17Dに示す。ガバペンチンのスペクトルは図17Aに示され、そしてNHおよびCOO部分に対応するピークが示される。ラウリル硫酸ナトリウムのスペクトルは図17Bに示され、そしてS−O部分に対応する主要なダブレットピークが1300〜1200cm−1の間に認められる。水におけるガバペンチンHClとラウリル硫酸ナトリウムの1:1モル混合物は図17Cに示され、そしてガバペンチンに特有の明確なパターンの減衰は明らかであり、そしてラウリル硫酸ナトリウムからのS−Oピーク(1300〜1200cm−1)の広がりが認められる。図17Dは、実施例7における方法により形成される複合体のFTIRスペクトルを示し、ここで、ガバペンチンのCOO−基に対応する2つのピークは消失し、そしてガバペンチンラウリルサルフェート複合体におけるCOOH基のピークで置き換えられ、COO−の電荷ブロッキングを示唆した。ガバペンチンのN−H部分の変形は、ガバペンチンラウリルサルフェートのスペクトルにおける15cm−1のシフトにより認められた。N−H結合のバンドのこのシフトは、得られる複合体におけるN−H基のプロトン化を示唆する。ラウリル硫酸ナトリウムのスペクトルにおけるS−O吸収を示す1250cm−1のピークは、ガバペンチン複合体のスペクトルにおいて示されるように30cm−1シフトされ、ラウリル硫酸ナトリウムの硫酸基とガバペンチンとの相互作用を示唆した。FTIRスキャンは、ガバペンチンで構成される複合体が2つの成分の物理的混合物と異なることを示した。
「洗浄結紮結腸モデル」もしくは「結腸内結紮モデル」として一般に知られている動物モデルを用いた。絶食させた、0.3〜0.5kgのスプラーグ−ドーリーオスラットに麻酔をかけ、そして近位結腸の断片を単離した。結腸から糞便物質を洗い流した。カテーテルを内腔に置きそして試験製剤の送達のために皮膚の上に露出させながら断片を両端で縛った。結腸内容物を流し出し、そして結腸を動物の腹部に戻した。実験設定によっては、臨床状況における実際の結腸環境をより正確にシミュレートするために、断片に1mL/kgの20mMリン酸ナトリウムバッファー、pH7.4を満たした後に試験製剤を加えた。
28匹のラットを7つの試験群(n=4)に無作為に選んだ。ガバペンチンもしくは実施例1Aに記載のとおり製造したガバペンチン−ラウリルサルフェート複合体を5mg/ラット、10mg/ラットおよび20mg/ラットの投薬量でラットの十二指腸の起始部にカテーテルによって挿管した。残りの試験群には1mg/kgのガバペンチンを静脈内に与えた。
1.25mLの脱イオン水中0.5mLの36.5%塩酸(5mmol HCl)の溶液を調製する。
「結腸内結紮モデル」として一般に知られている動物モデルを用いる。絶食させた、0.3〜0.5kgのスプラーグ−ドーリーオスラットに麻酔をかけ、そして近位結腸の断片を単離する。結腸から糞便物質を洗い流す。カテーテルを内腔に置きそして試験製剤の送達のために皮膚の上に露出させながら断片を両端で縛る。結腸内容物を流し出し、そして結腸を動物の腹部に戻す。実験設定によっては、臨床状況における実際の結腸環境をより正確にシミュレートするために、断片に1mL/kgの20mMリン酸ナトリウムバッファー、pH7.4を満たした後に試験製剤を加える。
28匹のラットを7つの試験群(n=4)に無作為に選ぶ。水における、プレガバリンもしくは実施例1Bに記載のとおり製造したプレガバリン−ラウリルサルフェート複合体を5mg/ラット、10mg/ラットおよび20mg/ラットの投薬量でラットの十二指腸の起始部にカテーテルによって挿管する。残りの試験群には1mg/kgのプレガバリンを静脈内に与える。
「鉄」という用語は、その酸化状態のいずれかのそして任意の塩と組み合わせた鉄(Fe)を含んでなる。「第一鉄」は、+2の電荷を有する鉄をさす(Fe2+、Fe++、鉄(II)とも当該技術分野において表示される)。「第二鉄」は、+3の電荷を有する鉄をさす(Fe3+、Fe+++、鉄(III)とも当該技術分野において表示される)。典型的な第一鉄塩および第二鉄塩には、硫酸、フマル酸、コハク酸、グルコン酸第一鉄および第二鉄などが包含されるが、これらに限定されるものではない。
第一鉄−脂肪酸複合体を形成するために以下の段階を実施する。反応は、図20A〜20Cに説明される。
鉄−輸送部分複合体の下部G.I.吸収および生物学的利用能を「結腸内結紮モデル」として一般に知られている動物モデルを用いて評価する。絶食させ麻酔をかけた0.3〜0.5kgのスプラーグ−ドーリーオスラットの外科的準備は、以下のように進行する。近位結腸の断片を単離し、そして結腸から糞便物質を洗い流す。カテーテルを内腔に置きそして試験製剤の送達のために皮膚の上に露出させながら断片を両端で縛る。結腸内容物を流し出し、そして結腸を動物の腹部に戻す。実験設定によっては、臨床状況における実際の結腸環境をより正確にシミュレートするために、断片に1mL/kgの20mMリン酸ナトリウムバッファー、pH7.4を満たした後に試験製剤を加える。
ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター
DPP IVインヒビターは、DPP−IVの酵素活性を阻害する化合物であり、しかしながら、これらの化合物はまた、他のDPP酵素への阻害活性も有し得る。膨大な数のDPP−IVインヒビターが同定されており、そして4つの典型的な化合物を図21A〜21Dに示す。
ジフルオロピロリジンDPP IVインヒビターを用いた複合体の製造
オレイン酸−アセトン溶液(16.0gのオレイン酸を100mLのアセトンに溶解する)を調製する。
1.オレイン酸−アセトン溶液(16.0gのオレイン酸を100mLのアセトンに溶解する)を調製する。
ホモフェニルアラニンDPP IVインヒビターを用いた複合体の製造
オレイン酸−アセトン溶液(16.0gのオレイン酸を100mLのアセトンに溶解する)を調製する。
Claims (33)
- 薬剤部分および輸送部分(transport moiety)を含んでなる複合体を含んでなる物質。
- 輸送部分が酸性、塩基性もしくは両性イオン性構造要素;または塩を形成するためにイオンと対合する酸性、塩基性もしくは両性イオン性残基構造要素(residual structural element)を含んでなる請求項1の物質。
- 輸送部分が脂肪酸もしくはその塩、ベンゼンスルホン酸もしくはその塩、安息香酸もしくはその塩、フマル酸もしくはその塩、またはサリチル酸もしくはその塩を含んでなる請求項2の物質。
- 脂肪酸もしくはその塩がC6〜C18脂肪酸もしくはその塩を含んでなる請求項3の物質。
- C6〜C18脂肪酸もしくはその塩がC12脂肪酸もしくはその塩を含んでなる請求項4の物質。
- 輸送部分がアルキル硫酸(alkyl sulfate)もしくはその塩を含んでなる請求項2の物質。
- アルキル硫酸もしくはその塩がC6〜C18アルキル硫酸ナトリウムもしくはその塩を含んでなる請求項6の物質。
- C6〜C18アルキル硫酸ナトリウムもしくはその塩がラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる請求項7の物質。
- 輸送部分が製薬学的に許容しうる第一級、第二級もしくは第三級アミンまたはその塩を含んでなる請求項2の物質。
- 薬剤部分が酸性、塩基性もしくは両性イオン性構造要素;または塩を形成するためにイオンと対合する酸性、塩基性もしくは両性イオン性残基構造要素を含んでなる請求項1の物質。
- 請求項1の物質および不活性成分を含んでなる組成物。
- 請求項11の組成物を含んでなる投与形態物。
- 処置を必要とする患者に請求項1の物質を投与することを含んでなる、疾患もしくは症状の処置方法。
- 物質が経口、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、動脈内、関節内もしくは皮内経路によって投与される請求項13の方法。
- イオン形態の薬剤部分を準備し;
イオン形態の輸送部分を準備し;
水の誘電定数より低い誘電定数を有する溶媒の存在下で、薬剤部分と輸送部分を合わせて複合体を形成せしめ;そして
溶媒から複合体を分離する
ことを含んでなる組成物の製造方法。 - 輸送部分が酸性、塩基性もしくは両性イオン性構造要素;または塩を形成するためにイオンと対合する酸性、塩基性もしくは両性イオン性残基構造要素を含んでなる請求項15の方法。
- 薬剤部分が酸性、塩基性もしくは両性イオン性構造要素;または塩を形成するためにイオンと対合する酸性、塩基性もしくは両性イオン性残基構造要素を含んでなる請求項15の方法。
- 薬剤部分が酸性構造要素もしくは酸性残基構造要素を含んでなり;そして薬剤部分が薬剤部分の酸性形態を得るために処理される請求項17の方法。
- 薬剤部分が塩基性構造要素もしくは塩基性残基構造要素を含んでなり;そして薬剤部分が薬剤部分の塩基性形態を得るために処理される請求項17の方法。
- 薬剤部分が両性イオン性構造要素もしくは両性イオン性残基構造要素を含んでなり;そして両性イオン性構造要素もしくは両性イオン性残基構造要素の非結合構造要素もしくは残基構造要素が、薬剤部分と輸送部分を反応させる前にブロックされる請求項15の方法。
- イオン形態の薬剤部分を準備し;
イオン形態の輸送部分を準備し;
水の誘電定数より低い誘電定数を有する溶媒の存在下で、薬剤部分と輸送部分を合わせて複合体を形成せしめ;
溶媒から複合体を分離し;そして
処置を必要とする患者に分離した複合体を投与する
ことを含んでなる処置方法。 - 輸送部分が酸性、塩基性もしくは両性イオン性構造要素;または塩を形成するためにイオンと対合する酸性、塩基性もしくは両性イオン性残基構造要素を含んでなる請求項21の方法。
- 薬剤部分が酸性、塩基性もしくは両性イオン性構造要素;または塩を形成するためにイオンと対合する酸性、塩基性もしくは両性イオン性残基構造要素を含んでなる請求項21の方法。
- 薬剤部分が酸性構造要素もしくは酸性残基構造要素を含んでなり;そして薬剤部分が薬剤部分の酸性形態を得るために処理される請求項23の方法。
- 薬剤部分が塩基性構造要素もしくは塩基性残基構造要素を含んでなり;そして薬剤部分が薬剤部分の塩基性形態を得るために処理される請求項23の方法。
- 薬剤部分が両性イオン性構造要素もしくは両性イオン性残基構造要素を含んでなり;そして両性イオン性構造要素もしくは両性イオン性残基構造要素の非結合構造要素もしくは残基構造要素が、薬剤部分と輸送部分を反応させる前にブロックされる請求項23の方法。
- 複合体が経口、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、動脈内、関節内もしくは皮内経路によって投与される請求項21の方法。
- 薬剤部分および輸送部分の複合体を準備し;そして
改善を必要とする患者に複合体を投与する
ことを含んでなる薬剤部分の吸収を改善する方法。 - 複合体が経口投与され、そして改善された吸収が改善された経口吸収を含んでなる請求項28の方法。
- 改善された経口吸収が改善された下部胃腸管吸収を含んでなる請求項29の方法。
- 改善された経口吸収が改善された上部胃腸管吸収を含んでなる請求項29の方法。
- 複合体が経皮投与され、そして改善された吸収が改善された経皮吸収を含んでなる請求項28の方法。
- 複合体が皮下投与され、そして改善された吸収が改善された皮下吸収を含んでなる請求項28の方法。
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