KR20060123219A - 레보도파 및 카르비도파의 투여 - Google Patents

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KR20060123219A
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페트릭 에스. 엘. 웅
동 얀
스티븐 황
조지 브이. 기타르
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알자 코포레이션
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Abstract

레보도파 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질, 조성물, 제형 및 방법이 기재된다.
레보도파, 카르비도파, 흡수, 약물

Description

레보도파 및 카르비도파의 투여{Administration of Levodopa and Carbidopa}
본 발명은 레보도파 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질, 조성물, 제형 및 방법에 관한 것이다.
파킨슨병은 골격근 시스템 (skeletal muscle system)의 이동 및 조절에 영향을 주는 추체외로 신경계 (extrapyramidal nervous system)의 진행성 신경변성 장애 (progressive, neurodegenerative disorder)이다. 이의 전형적인 특징은 안정시진전 (resting tremor), 경직 (rigidity), 및 동작이 완만한 활동 (bradykinetic movement)을 포함한다.
파킨슨병에 대한 현재 치료법의 최적기준 (gold standard)은 레보도파 약물이다 (L-도파 (L-dopa)라고도 불림). 방향족 아미노산인 레보도파는 197.2의 분자량을 가지며, 약한 수용성을 가진 흰 결정성 화합물 (crystalline compound)이다. 화학적으로는 (-)-L-(α)-아미노-(β)-(3,4-디하이드록시벤젠)프로판산으로 표시된다. anon1720 실험식은 C9H11NO4이고, 구조식은 다음과 같다:
Figure 112006038213906-PCT00001
.
지금까지 알려진 사실은 파킨슨병의 증상이 선조체 (corpus striatum)에서 도파민 (dopamine)의 결핍과 연관이 있다는 것을 알 수 있게 한다. 도파민은 혈뇌장벽 (blood brain barrier)을 통과할 수 없기 때문에, 도파민의 투여는 파킨슨병을 분명하게 치료하는데 있어 효과가 없다. 그러나, 레보도파는 거대한 중성 아미노산 수송 시스템 (neutral amino acid transport system)을 통하여 혈뇌장벽을 통과할 수 있다. 아마도 레보도파는 뇌에서 도파민으로 전환될 것이다. 이는 레보도파가 파킨슨병의 증상을 완화시키는 기작일 것으로 사료된다.
대개 레보도파는 카르비도파와 병용하여 처리된다. 방향족 아미노산 탈카르복실반응 (decarboxylation)의 저해제 (inhibitor)인 카르비도파는 244.3의 분자량을 가지며, 약한 수용성을 가진 흰 결정성 화합물이다. 화학적으로는 (-)-L-((α)-하이드라지노-((α)-메틸-(β)-(3,4-디하이드록시벤젠)프로파노산 모노하이드레이트로 표시된다. 실험식은 C10H14N2O4·H2O이고, 구조식은 다음과 같다:
Figure 112006038213906-PCT00002
.
레보도파가 경구로 투여될 때, 이는 뇌외조직 (extracerebral tissue)에서 재빨리 탈카르복실반응에 의해 도파민으로 전환되어, 투여된 용량 중 소량만이 변하지 않은 상태로 중추신경계에 전달된다. 카르비도파는 뇌로의 수송에 유용한 레보도파를 더 많이 만드는, 말초에서의 레보도파 탈카르복실반응을 억제한다. 레보도파와 병용투여될 때, 카르비도파는 레보도파의 플라즈마 레벨을 높이고, 주어진 반응을 생성하기에 필요한 레보도파의 양을 약 75% 감소시킨다. 카르비도파는 레보도파의 플라즈마 반감기를 50분 내지 1.5시간 연장시키고, 플라즈마와 비뇨기의 플라즈마 및 그의 주요 대사물 (metabolite) 호모바닐산 (homovanillic acid)을 감소시킨다.
상기 화합물은 Sinemet™ (카르비도파 및 레보도파)와 같은, 다양한 즉시방출성 경구용 제형 (immediate release oral dosage form)으로 혼합될 수 있다. 이와같은 경구용 제형 중 일부는 통상적인 방출제어성 버젼 (controlled release version)도 개발되어 있다 (예를 들어, Sinemet™ CR).
상기 통상적인 경구용 제형이 가진 문제점은 그들이 다른 치료법에 비해 파킨슨병에 대한 좋은 조절법을 제공하지 못한다는 것이다. 예를 들어, 레보도파/카르비도파 용액의 십이지장내 주입 (intraduodenal infusion)에 대한 오랜 연구를 통해, 파킨슨병 환자의 운동 기복 (motor fluctuation)이 현저하게 감소할 수 있다는 것을 알게 되었다. 이러한 주입 기술은 지속적인 4~7년의 십이지장내 주입 이후에도 양성효과 (positive effect)를 나타낸다 (Duodenal et al., "Duodenal levodopa infusion in Parkinson's disease-long term experience", Acta Neurol Scan 104:343-348 (2001)).
상기 십이지장내 주입은 통상적인 경구용 방출제어성 제형을 이용한 레보도파 및 카르비도파의 경구투여에 비해 우수한 것으로 보고되고 있다 (D. Nyholm et al. ,"Optimizing Levodopa Phannacokinetics: Intestinal Infusion Versus Oral Sustained-Release Tablets", Clin. Neuropharmacology 26(3):156-163, (2003)). 경구치료 후, 플라즈마 도파민 농도에 대한 변형의 평균 개인내 계수 (average intraindividual coefficient)는 34%였고, 지속적인 주입 동안, 현저하게 낮았다 (14%, p<0.01). 매시간의 비디오 평가는 주입 동안 시간에 맞게 현저한 증가를 보였고 (특정된 운동작업을 수행하기 위한 정상행동 또는 정상에 가까운 행동에 의해 입증됨), 휴식기 (심각한 파킨슨증 (parkinsonism)) 및 운동이상증 (dyskinesia)일 때는 현저한 감소를 보였다. 레보도파 및 중추 도파민 농도의 피크가 제거됨으로써, 피크-효과 운동이상증 (peak-effect dyskinesia)은 사라진다.
이와 같은 장기주입 방법의 우수한 치료적 수행에도 불구하고, 환자가 깨어있는 시간 동안 내내 펌프 (pump)에 묶여있어야 하므로, 실행하기 어렵고 불편하다는 단점을 가진다. 또한, 장치고장이 발생하여, 파킨슨병 환자에게 심각한 문제를 야기할 수도 있다.
그러므로, 상기 기재된 문제점을 처리하기 위한 물질, 조성물, 제형 및 방법이 필요하다.
일 관점에서, 본 발명은 레보도파 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질에 관한 것이다.
일 관점에서, 본 발명은 알킬 설페이트 염을 제공하는 단계; 알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 단계; 레보도파-알킬 설페이트 복합체를 형성하기 위하여 알킬 설페이트의 산 형태와 레보도파를 접촉시키는 단계; 및 상기 복합체를 분리하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 관점에서, 본 발명은 카르비도파 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질에 관한 것이다.
일 관점에서, 본 발명은 알킬 설페이트 염을 제공하는 단계; 알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 단계; 레보도파-알킬 설페이트 복합체를 형성하기 위하여 알킬 설페이트의 산 형태와 카르비도파를 접촉시키는 단계; 및 상기 복합체를 분리하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 관점에서, 본 발명은 카르비도파를 포함하는 물질 및 레보도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 경구용 제형에 관한 것으로; 여기서, 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고,
전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음,
a. 약 236 내지 약 988 ng/mL 범위의 레보도파 Cmax를 제공하고,
b. 약 3676 내지 약 15808 h·ng/mL의 레보도파 AUC를 제공하고,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 윈도우를 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하고,
d. 약 1 내지 약 500 ng/ml μmol/L 범위의 카르비도파를 제공하고,
e. 약 20000 내지 약 200000 h·ng/mL의 카르비도파 AUC를 제공하며,
f. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 (window) 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
일 관점에서, 본 발명은 레보도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 경구용 전달제어성 제형에 관한 것으로; 여기서, 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분이, 적어도 약 6시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 레보도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 상승속도 (ascending rate)에서 제어적으로 전달되는데 적합한 것이다.
일 관점에서, 본 발명은 레보도파; 알킬 설페이트 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
정의
본 발명은 본 명세서에 제공된 하기 정의, 도면 및 대표적인 명세를 참고하여 더욱 잘 이해될 것이다.
"상승하는 방출속도 (ascending rate of release)"는 시간의 함수로서 방출된 약물의 양이 시간동안 증가할 때의 방출속도를 의미한는 것으로, 지속적이고 점차적인 것이 바람직하다. 시간의 함수로서 방출된 약물의 속도는 (순차적인 방식 (stepwise manner)이라기 보다는) 규칙적인 방식 (steady manner)으로 증가하는 것이 바람직하다. 상승하는 방출속도는 하기 사항에 의해 특징지어질 수 있다. 제형에 대한 시간의 함수로서 방출속도는 측정되어, 약물방출 % 대 시간 또는 방출된 약물 mg/시간 대 시간의 그래프로 표시된다. 상승하는 방출속도는 약 2시간 내지 약 12시간 동안, 바람직하게는 2시간 내지 약 18시간 동안, 더 바람직하게는 약 약 4시간 내지 약 12시간 동안, 더 더욱 바람직하게는 약 4시간 내지 약 18시간 동안, 주어진 두 시간의 경간 (span) 이내의 속도가 이전의 두 시간의 경간보다 높을 경우의 평균속도 (시간당 약물 mg로 표시됨)로 특징지을 수 있다. 약물의 30% 이하가 어느 2시간 간격 (interval) 동안, 바람직하게는 약물의 25% 이하가 어느 2시간 간격 (interval) 동안 전달되도록, 평균속도의 증가는 점진적인 것이 바람직하다. 상승하는 방출속도는 제형 내 약물의 적어도 약 50%가 방출되는 것이 바람직하고, 적어도 75%가 방출되는 것은 더욱 바람직하다.
"커브 아래의 영역 (area under the curve)" 또는 "AUC"는 플라즈마 약물 (레보도파 또는 카르보도파) 농도 커브 아래의 전체 영역을 의미한다. 이는 마지막으로 측정할 수 있는 플라즈마 약물 농도:플라즈마 약물 농도 프로파일 (profile)의 최종 (가공하지 않은) log 선형 부분의 비율에 따라, 무한대까지 보외법 (extrapolation)과 함께 사다리꼴 방법 (trapezoidal method)을 사용하여, 마지막으로 측정할 수 있는 플라즈마 약물 농도의 시점까지, 투여시간으로부터 계산된다.
"C"는 일반적으로 단위 부피당 질량으로, 통상적으로 ng/mL로 표시되는, 대상의 혈장 (blood plasma), 또는 혈청 (serum)에 존재하는 약물의 농도를 의미한다. 편의상, 상기 농도는 본 명세서에서 "약물 플라즈마 농도 (drug plasma concentration)", "플라즈마 약물 농도 (plasma drug concentration)" 또는 "플라즈마 농도 (plasma concentration)"로 언급될 수 있고, 이는 적절한 체액 또는 조직에서 측정된 약물의 농도를 포함할 수 있다. 약물 투여 이후의 어느 시간대의 플라즈마 약물 농도는 C9h 또는 C24h 등과 같이 C시간으로 언급된다.
"조성물 (composition)"은 부가적으로 활성 제약성분 (active pharmaceutical ingredient) 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 (excipient), 현탁제 (suspension agent), 표면활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정제, 항산화제, 삼투제 (osmotic agent), 착색제 (colorant), 가소제, 및 그 등가물과 같은 불활성 성분 (inactive ingredient)과 선택적으로 조합된 약물을 의미한다.
"복합체 (complex)"는 견고한 이온쌍 결합에 의해 연결된 약물 모이어티 (drug moiety) 및 수송 모이어티를 포함하는 물질을 의미한다. 약물 모이어티-수송 모이어티 복합체는 하기 관계식으로 특징지어지는, 옥탄올/물 구획화 행동 (partitioning behavior)에서의 차이에 의해, 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 느슨한 이온쌍으로부터 구별할 수 있다:
ΔLogD = LogD (복합체) - LogD (느슨한 이온쌍) ≥ 0.15 (방정식 1)
여기서, 분배계수 (distribution) (겉보기 분배계수 (apparent partition coefficient)) D는 25℃, 고정된 pH (통상적으로, 약 pH 5.0 내지 약 pH=7.0)에서, 물(탈이온수(deionized water))에서 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 모든 종의 평형 농도 (equilibrium concentration)에 대한 옥탄올에서의 동일 종의 평형 농도의 비율이다. LogD (복합체)는 본 명세서에 기재된 기술에 따라 준비된 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 복합체에 대해 측정된다. LogD (느슨한 이온쌍)은 탈이온수에서 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 물리적 복합체에 대해 측정된다. LogD는 실험적으로 측정될 수도 있고, 상요화된 소프트웨어 패키지 (예를 들어, ChemSilico, Inc., Advanced Chemistry Development Inc)를 사용하여 느슨한 이온쌍에 대해 예측될 수도 있다.
예를 들어, 추정되는 복합체의 옥탄올/물 겉보기 분배계수 (D=C옥탄올/C물)(25℃, 탈이온수)를 측정하여, 25℃, 탈이온수에서 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 1:1 (몰/몰) 물리적 복합체와 비교할 수 있다. 추정되는 복합체 (D+T-)에 대한 LogD와 1:1 (몰/몰) 물리적 복합체에 대한 LogD 사이에 차이, D+∥T-가 0.15와 동일하거나 그 보다 큰 것으로 측정된다면, 추정되는 복합체는 본 발명에 따른 복합체인 것으로 확인된다.
바람직한 구현예에서, ΔLogD ≥ 0.20이고, ΔLogD ≥ 0.25인 것은 더욱 바람직하며, ΔLogD ≥ 0.35인 것은 더 더욱 바람직하다.
"전달제어성 (controlled delivery)" 또는 "제어할 수 있는 전달 (controllable delivery)"은 연장된 시간 동안 내내 약물의 연속적인 방출 또는 불연속적인 방출을 의미하는 것으로, 여기서 약물은 즉시방출성 제형 내 약물의 흡수에 비해 개선된 약물 흡수와 결부된 상부 위장관 및 하부 위장관 전달, 특히 하부 위장관 전달을 제공하는 방식으로 제어된 시간 동안 내내 제어된 속도로 방출된다.
제어된 전달 기술은 레보도파 및/또는 카르보도파의 상부 위장관 및 하부 위장관 흡수, 바람직하게는 레보도파 및/또는 카르보도파의 하부 위장관 흡수를 개선시키는 기술을 포함한다. 레보도파 및/또는 카르보도파의 상부 위장관 및 하부 위장관 흡수를 개선시키는 기술은 (ⅰ) 수송 모이어티를 가진 레보도파 및/또는 카르비도파 형태의 복합체 형성 및/또는 상부 및 하부 위장관, 특히 하부 위장관으로의 상기 복합체의 전달; 및 (ⅱ) 개선된 상부 및 하부 위장관 흡수, 특히 하부 위장관 흡수를 가진 레보도파 및/또는 카르비도파 형태의 전구약물 형성 및/또는 상부 및 하부 위장관, 특히 하부 위장관으로의 상기 전구약물의 전달을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 구현예에서, 레보도파 및 카르비도파는 상부 및 하부 위장관으로의 복합체 전달과 결부된 알킬 설페이트 염을 가진 레보도파 및 카르비도파의 복합체 형성에 의해 제어적으로 전달된다.
"제형 (dosage form)"은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 매질 (medium), 담체 (carrier), 운반체 (vehicle), 또는 장치 (device)에 있는 약학적 조성물을 의미한다.
"약물(drug)" 또는 "약물 모이어티 (drug moiety)"는 대상에게 투여될 때, 몇몇 약학적 효과를 제공하는 약물, 화합물 혹은 약제 (agent), 또는 상기 약물, 화합물 혹은 약제의 잔기 (residue)를 의미한다. 복합체의 형성에 사용하기 위하여, 약물은 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소, 또는 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 산성 구조적 요소 (acidic structural element) 또는 산성 잔기의 구조적 요소 (acidic residual structural element)를 포함하는 약물 모이어티는 염기성 구조적 요소 (basic structural element) 또는 염기성 잔기의 구조적 요소 (basic residual structural element)를 포함하는 수송 모이어티와 복합체를 형성한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 약물 모이어티는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 수송 모이어티와 복합체를 형성한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 약물 모이어티는 산성 혹은 염기성 구조적 요소 또는 산성 혹은 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 수송 모이어티와 복합체를 형성한다. 일 구현예에서, 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소의 pKa는 약 7.0 이하이고, 약 6.0 이하인 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소의 pKa는 약 7.0 이상이고, 약 8.0 이상인 것이 바람직하다. 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소는 수송 모이어티를 가진 복합체가 어떻게 형성되었는가에 따라, 각각의 염기성 구조적 요소 혹은 염기성 잔기의 구조적 요소, 또는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소에 의해 분석된다.
"오리피스 (orifice)" 또는 "출구 오리피스 (exit orifice)"는 제형에서 활성성분을 방출하기에 적합한 수단을 의미한다. 상기 표현은 틈 (aperture), 구멍 (hole), 보어 (bore), 포어 (pore), 다공성 요소 (porous element), 다공성 오버레이 (porous overlay), 다공성 삽입물 (porous insert), 중공섬유 (hollow fiber), 모세관 (capillary tube), 미소공성 삽입물 (microporous insert), 미소공성 오버레이 (microporous overlay), 및 그 등가물을 포함한다.
"지방산 (fatty acid)"은 탄화수소 사슬이 포화되거나 (x=2n, 예를 들어, 팔미티산, CH3C14H28COOH), 불포화된 경우 (단일불포화에 대해, x=2n-2, 예를 들어, 올레산, CH3C16H30COOH), 일반식 CH3(CnHx)COOH로 표시되는 유기산 그룹 중 어느 하나를 의미한다.
"즉시방출 (immediate-release)"은 약 1시간 또는 그 이하, 바람직하게는 약 30분 또는 그 이하의 시간 이내에 제형에서 실질적으로 완벽하게 방출된 약물의 양을 의미한다. 특정 전달제어성 제형은 약물의 방출을 시작하기 위하여, 투여된 다음 짧은 시간을 필요로 할 수도 있다. 구현예에서, 최초의 약물 방출에 있어서 약간의 지연이 바람직하지 않다면, 즉시방출 오버코트 (overcoat)는 전달제어성 제형의 표면에 적용될 수 있다. 제형의 표면 상에 코팅으로서 적용된 약물의 즉시방출 용량 (immediate-release dose)은 투여에 따라 급속히 용해될 수 있는 코팅 용액을 형성하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 담체 내에 제조됨으로써 약물의 즉시방출 용량을 제공하는 약물의 용량을 지칭하는 것이다. 해당분야에 공지된 바와 같이, 상기 즉시방출 약물 오버코트는 동일한 혹은 다른 약물 또는 하기 제형 내에 함유된 약물을 함유할 수 있다.
"장 (intestine)" 또는 "위장관 (gastrointestinal(G.I.) tract)"은 소장 (십이지장, 공장 (jejunum), 및 회장) 및 대장 (상행결장 (ascending colon), 가로결장 (transverse colon), 하행결장 (descending colon), 구불결장 (sigmoid colon), 및 직장 (rectum))으로 구성된, 위의 하부개구 (lower opening)에서 항문 (anus)까지 뻗은 소화관 (digestive tract)의 일부를 의미한다.
"느슨한 이온쌍 (loose ion-pair)"는 생리적 pH 및 수성 환경에서, 느슨한 이온쌍의 주변에 존재할 수 있는 다른 느슨한 이온쌍 또는 자유 이온 (free ion)과 용이하게 교환할 수 있는 한 쌍의 이온을 의미한다. 느슨한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 동위원소 표지 및 NMR 또는 질량 분광기를 사용하여, 다른 이온을 가진 다수의 느슨한 이온쌍의 교환을 발견함으로써, 실험적으로 규명할 수 있다. 또한, 느슨한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 역상 HPLC (reverse phase HPLC)를 사용하여, 이온쌍의 분리를 발견함으로써, 실험적으로 규명할 수 있다. 느슨한 이온쌍은 "물리적 혼합물 (physical mixture)"로 언급될 수도 있으며, 매질에서 이온쌍과 같이 물리적으로 혼합함으로써 형성된다.
"하부 위장관 (lower gastrointestinal tract)" 또는 "하부 G.I.관"은 대장을 의미한다.
"환자(patient)"는 치료적 개입을 필요로 하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 그의 양이온 (cation)이 염의 독성 또는 약물학적 활성에 기여하지 않는, 낮은 용해도 및/또는 낮은 용해율 자유산 약학적 약제 (free acid pharmaceutical agent)의 어느 염을 의미하고, 그 자체로, 낮은 용해도 및/또는 낮은 용해율 자유산 약학적 약제의 약학적 등가물 (pharmaceutical equivalent)이다. 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염 (alkali metal salt), 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염 (alkaline earth metal salt); 및 4차 마그네슘 염과 같은 적절한 유기 기질 리간드 (organic substrate ligand)로 형성된 염을 포함하는 염기성 첨가 염 (base addition salt)을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니며, 이는 약물 화합물과 적절한 약학적으로 허용가능한 염을 반응시킴으로써 비슷하게 제조할 수 있다.
"약학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하기에 접합한 조성물을 의미한다.
"연장된 시간 동안 (prolonged period of time)"은 약 1시간 이상의 지속적인 시간, 바람직하게는 약 4시간 이상의 지속적인 시간, 더욱 바람직하게는 약 8시간 이상의 지속적인 시간, 더 더욱 바람직하게는 약 10시간 이상의 지속적인 시간, 더 더욱 바람직하게는 약 14시간 이상의 지속적인 시간, 가장 바람직하게는 약 14시간 이상이자 약 24시간까지의 지속적인 시간을 의미한다.
그렇지 않다 할지라도, 본 명세서에 사용된 약물의 "방출의 속도 (rate of release)" 또는 "방출 속도 (release rate)"는 단위 시간당 제형에서 방출된 약물의 양, 예를 들어, 시간당 방출된 약물의 mg (mg/hr)을 지칭한다. 통상적으로 제형에 대한 약물 방출속도는 약물 방출의 in vitro 속도로, 예를 들어 적절한 조건 및 적절한 유체에서 측정된 단위시간당 제형에서 방출된 약물의 양으로 측정된다.
본 명세서에서 언급된 방출 속도는 테스트할 제형을 USP 타입 Ⅶ 전해조 인덱서 (USP type Ⅶ bath indexer)에 연결된 금속코일 샘플 홀더 (metal coil sample holder)에 두어 측정한다. 그런 다음, 셋팅 전 간격 (pre-set interval)에 수집된, 방출 속도 용액 (release rate solution)의 분주 (aliquot)를 테스트 간격 동안 방출된 약물의 양을 측정하기 위한 자외선 및 굴절률 검출기 (refractive index detector)가 장착된 크로마토그래피 시스템에 주입한다.
택일적인 방출속도 테스트방법은 AGF (artificial gastric fluid, pH=1.2) 900 ml에서 Sistek 5100 (USP 장치 2 패들 테스터)를 사용하여 측정한다. 용해 매질의 온도는 37℃로 유지되고, 패들 속도는 100 rpm이다. 레보도파의 농도는 280 nm에서 온라인 UV 분광기 (online UV spectroscopy)를 사용하여 측정하였다.
본 명세서에 기재된 대로, 특정 시간에 얻은 약물 방출 속도는 방출 속도 테스트의 수행 이후 특정 시간에 얻은 in vitro 방출 속도를 지칭한다. 제형 내의 약물의 특정 백분율이 상기 제형에서 방출되는 시간은 "Tx" 수치로 표현되며, 여기서 "x"는 방출된 약물의 백분율을 나타낸다. 예를 들어, 제형으로부터의 약물 방출을 평가하기 위하여 보편적으로 사용되는 기준 측정 (reference measurement)은 제형 내 약물의 70%가 방출되는 시간이다. 상기 치수는 제형에 대한 "T70"으로 표시된다. T70은 약 8시간이거나 그 이상인 것이 바람직하고, 약 12시간이거나 그 이상인 것은 더 바람직하고, 약 16시간이거나 그 이상인 것은 더 더욱 바람직하고, 약 20시간이거나 그 이상인 것이 가장 바람직하다. 일 구현예에서, T70은 약 12시간 이상 약 24시간 이하이다. 다른 구현예에서, T70은 약 8시간 이상 약 16시간 이하이다.
"잔기의 구조적 요소 (residual structural element)"는 다른 화합물, 화학적 작용기, 이온, 원자, 또는 그 등가물과의 반응 또는 상호작용에 의해 변형되는 구조적 요소를 의미한다. 예를 들어, 카르복실 구조적 요소 (COOH)는 COO-이 잔기의 구조적 요소로 존재하는 나트륨-카르복실레이트 염을 형성하기 위하여, 나트륨과 상호작용을 한다.
"용매 (solvent)"는 다양한 다른 물질이 충분히 또는 부분적으로 용해된 물질을 의미한다. 본 발명에서, 바람직한 용매는 수성 용매, 및 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매를 포함한다. 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매가 바람직하다. 유전상수는 용매의 극성을 측정한 것으로, 대표적인 용매의 유전상수는 표 1에 나타나 있다.
대표적인 용매의 특징
용매 끓는점, ℃ 유전상수
물 100 80
메탄올 68 33
에탄올 78 24.3
1-프로판올 97 20.1
1-부탄올 118 17.8
아세트산 118 6.15
아세톤 56 20.7
메틸 에틸 케톤 80 18.5
에틸 아세테이트 78 6.02
아세토니트릴 81 36.6
N ,N-디메틸포름아미드(DMF) 153 38.3
디메틸 설폭사이드(DMSO) 189 47.2
헥산 69 2.02
벤젠 80 2.28
디에틸 에테르 35 4.34
테트라하이드로퓨란(THF) 66 7.52
염화메틸렌 40 9.08
사염화탄소 76 2.24
용매인 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 1-부탄올, 및 아세트산은 음전기의 원자 (electronegative atom), 통상적으로 산소에 결합한 수소원자를 가진 극성 양성자성 용매 (polar protic solvent)이다. 용매인 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 및 아세토니트릴은 쌍극성 비양성자성 용매 (dipolar aprotic solvent)이고, 일 구현예에서 가바펜틴 (또는 프라가발린)-수송 모이어티 복합체를 형성하기 위하여 사용되는 것이 바람직하다. 쌍극성 비양성자성 용매는 OH 결합은 함유하지 않으나 통상적으로 탄소 및 산소 또는 질소간의 다중 결합의 장점에 의해 큰 결합 쌍극자 (bond dipole)를 가진다. 대부분의 쌍극성 비양성자성 용매는 C-O 이중결합을 함유한다. 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매가 본 발명의 복합체 형성에 있어서 특히 유용하다. 표 1에 기재된 쌍극성 비양성자성 용매는 물보다 적어도 2배 낮은 유전상수 및 물보다 크거나 그에 근접한 쌍극자 모멘트 (dipole moment)를 가진다.
"구조적 요소(structural element)"란 (ⅰ) 보다 큰 분자의 부분이며, (ⅱ) 구별할 수 있는 화학적 기능성 (functionality)를 가진 화학적 작용기 (chemical group)을 의미한다. 예를 들어, 화합물의 산성기 (acidic group) 또는 염기성기(basic group)는 구조적 요소이다.
"물질(substance)"은 고유의 특징을 가진 화학적 실재 (chemical entity)를 의미한다.
"견고한 이온쌍 (tight ion-pair)"은 생리적 pH 및 수성 환경에서, 느슨한 이온쌍의 주변에 존재할 수 있는 다른 느슨한 이온쌍 또는 자유 이온(free ion)과 용이하게 교환할 수 없는 한 쌍의 이온을 의미한다. 견고한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 동위원소 표지 및 NMR 또는 질량 분광기를 사용하여, 다른 이온을 가진 다수의 견고한 이온쌍의 교환이 존재하지 않음을 발견함으로써, 실험적으로 규명할 수 있다. 또한, 견고한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 역상 HPLC (reverse phase HPLC)를 사용하여, 이온쌍의 분리가 존재하지 않음을 발견함으로써 실험적으로 규명할 수 있다.
"치료적 유효량 (therapeutically effective amount)"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 치료자에 의해 모색되고 있는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료될 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함한다. 더욱 상세하게, 본 발명의 물질의 치료적 유효량은 레보도파 또는 카르비도파 치료에 반응하여, 질환의 증상, 합병증, 또는 생화학적 인디카 (indica)를 경감시키는 것이 바람직하다. 정확한 용량은 공지된 기술을 사용하여 해당분야에서 숙련된 기술을 가진자에 의해 확인될 수 있을 것이다 (Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 193, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; 및 Pickar, 1999, Dosage Calculation). 치료적 유효량은 의학적인 개념으로 치료상의 유익한 효과가 활성성분의 치명적이거나 해로운 부작용을 능가하는 것이다. 각 개별 대상에 대하여, 특정 투여량 요법은 화합물의 투여를 감독하는 사람이나 투여하는 사람의 전문가적 판단 및 개별적 필요에 따라, 시간 외로 평가되고 조정될 수 있다.
"수송 모이어티 (transport moiety)"는 약물을 가진 복합체를 형성할 수 있는 화합물, 또는 형성된 상기 화합물의 잔기를 의미하는 것으로, 수송 모이어티는 복합체를 이루지 않은 약물의 수송에 비하여, 상피조직을 통한 약물의 수송을 개선시키는데 도움이 된다. 수송 모이어티는 소수성 부분 및 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소, 또는 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 소수성 부분은 탄화수소 사슬을 포함한다. 일 구현예에서, 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소의 pKa는 약 7.0보다 크고, 약 8.0보다 큰 것이 바람직하다. 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소는 수송 모이어티를 가진 복합체가 어떻게 형성되었는가에 따라, 각각의 염기성 구조적 요소 혹은 염기성 잔기의 구조적 요소, 또는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소에 의해 분석된다.
더욱 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 약학적으로 허용가능한 산을 포함하고, 카르복실산, 및 그의 염을 포함하나 그에 국한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 수송 모이어티는 지방산 혹은 그의 염, 벤젠술폰산 혹은 그의 염, 벤조산 혹은 그의 염, 푸마르산 혹은 그의 염, 또는 살리실산 혹은 그의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 지방산 혹은 그의 염은 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다.
더욱 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 나트륨 옥틸 설페이트, 나트륨 데실 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 나트륨 테트라데실 설페이트를 포함한, 알킬 설페이트 (포화 또는 불포화) 또는 칼륨, 마그네슘 및 나트륨 염과 같은 그의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 알킬 설페이트 또는 그의 염은 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다. 또한, 다른 음이온성 표면활성제를 포함하는 것도 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 약학적으로 허용가능한 일차 아민 또는 그의 염, 특히, 일차 지방속 아민 (포화 및 불포화) 또는 그의 염, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 (procaine), 콜린 (choline), 트로메타민 (tromethamine), 메글루민 (meglumine), 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, 알킬트리메틸암모늄 하이드록시드 (alkyltrimethylammonium hydroxide), 알킬트리메틸암모늄 브로마이드 (alkyltrimethylammonium bromide), 염화 벤즈알코늄 (benzalkonium chloride), 및 염화 벤제토늄 (benzethonium chloride)을 포함한다. 제2의 또는 제3의 아민, 및 그의 염, 그리고 양이온성 표면활성제를 포함하는 것도 유용하다.
"상부 위장관 (upper gastrointestinal tract)" 또는 "상부 G.I.관"은 위 및 소장을 포함하는 위장관의 일부를 의미한다.
"윈도우 (window)"는 정의된 지속기간을 가지는 시간을 의미한다. 윈도우는 환자에게 제형이 투여된 시간 또는 그 이후의 시간에 시작하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 일 구현예에서, 윈도우는 약 12시간의 지속기간을 가질 수 있다. 더 바람직한 구현예에서, 윈도우는 다양한 시간에서 시작할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구현예에서, 윈도우는 제형이 투여된 다음 약 1시간에 시작할 수 있고, 약 12시간의 지속기간을 가질 수 있는데, 이는 윈도우가 제형이 투여된 다음 약 1시간째에 시작되어, 제형이 투여된 다음 약 13시간째에 끝난다는 것을 의미한다.
"0차 방출속도 (zero order rate of release)"는 약물이 방출될 경우 실질적으로 일정한 시간의 함수인 방출속도를 의미한다. 더욱 상세하게, 시간의 함수로 약물의 방출속도는 약 30% 이하로 다양할 수 있으나, 20% 이하인 것이 바람직하며, 10% 이하인 것은 더 바람직하고, 5% 이하인 것이 가장 바람직한 것으로, 여기서 측정은 시간 동안 내내 이루어졌고, 누적방출 (cumulative release)은 제형의 약물 총 중량에 대해 약 25%와 약 75% 사이이고, 약 25%와 약 90% 사이인 것이 바람직하다.
"0차 플라즈마 프로파일 (zero order plasma profile)"은 특정 시간 간격동안 환자의 플라즈마에서 실질적으로 변동이 없고 변하지 않는 특정 약물의 양을 의미한다. 일반적으로, 0차 플라즈마 프로파일을 나타내는 약물의 플라즈마 농도는 한 시간 간격에서 그 다음 시간 간격까지 겨우 약 30% 정도, 바람직하게는 겨우 약 10% 정도 달라질 것이다.
제어된 전달, 복합체 형성, 및 특징 규명
본 발명자는 본 명세서에 기재된 물질, 조성물, 제형 및 방법을 사용하여, 상기 논의된 해당분야의 문제점을 해결하는 것이 가능하다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 상기 물질, 조성물, 제형 및 방법은 그 중에서도 특히 파킨슨병 치료에 있어 유용하다.
특히, 본 발명자는 상기 기재된 문제점에 대한 통상적인 해결책이 통상적인 방출제어 기술의 적용일 수 있다는 것을 언급하고 있다. 그러나, 데이타를 면밀히 분석한 결과, 본 발명자는 상기 통상적인 방출제어 기술이 상기 기재된 해당분야의 문제점을 해결하기에는 불충분하다는 것을 발견하였다.
약학동력학적으로 이해하면서, 본 발명자는 레보도파 및/또는 카르비도파는 하부 위장관에서 불완전하게 흡수되며, 가능하다면 상부 위장관의 일부분에서도 불완전하게 흡수된다는 것을 발견하였다. 이는 레보도파가 거대한 중화 L-아미노산 (neutral L-amino acid)에 의해 1차적으로 장의 상피를 가로질러 수송된다는 해당분야의 지식에 의해 입증된다. D. Nilsson 등,"Absorption of L-DOPA from the proximal small intestine studied in the rhesus monkey by positron emission tomography", European J.of Pharm. Sci. 7: 185-189 (1999). 상기 담체는 상부 위장관에 근접한 부분에 집중되어 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 흡수 실험은 실질적인 레보도파의 모든 흡수가 경구투여 이후 4시간 이내에 발생한다는 것을 보여주고 있는데, 이는 거의 모든 흡수가 상부 위장관에서 일어난다는 것을 의미한다. 상기 저자는 "이러한 결과는 레보도파의 방출이 생체이용률면에서의 감소 및 변이성의 증가없이, Sinemet CR의 방출 이상으로 유지될 수 없다는 것을 보여준다"라고 결론지었다. I.R. Wilding et al. ,"Characterisation of the In Vivo Behaviour of a Controlled-Release Formulation of Levodopa (Sinemet CR)", Clin. Neuropharmacology 14(4):305-321 (1991).
본 발명자는 카르비도파의 장 흡수에 관련된 데이타가 상당히 놀라운 것이라 할지라도, 그 구조가 레보도파를 수송하도록 가정된 것이어서, 동일한 아미노산 수송체 (transporter)에 의해 수송하기에 적합하기 때문에, 그 흡수가 상부 위장관에 집중될 수 있다는 것을 발견하였다. 그러므로, 카르비도파의 플라즈마 농도가 낮은 레보도파 레벨의 수반된 주기 (period)에 따라 현저하게 감소할 경우 (레보도파의 대사작용에 기인), 위장관의 일부분에서의 카르비도파의 불완전한 흡수 때문에 변동적인 카르비도파 레벨 (level)은 주기를 유발한다. 상기 변동은 본 명세서에 기재된 바와 같이 바람직하지 않다.
본 발명자는 불완전한 하부 위장관 (및 말단 상부 위장관의 일부분) 흡수는 통상적인 방출제어 (CR) 기술이 감소된 농도 변동을 나타내는 레보도파 및/또는 카르비도파의 경구용 제형의 개발에 도움이 되지 않를 것이라는 것을 암시하고 있다는 것을 인식하였다. 특히, 상기 기술은 십이지장내 주입으로 생성된 것과 같은, 실질적인 0차 플라즈마 프로파일, 바람직하게는 0차 플라즈마 프로파일을 개발하는데 사용될 수 없다. 통상적으로, CR 제형은 8 내지 10시간 또는 그 이하의 시간 이내에 상부 위장관을 통해 하부 위장관으로 이동할 것이다. 레보도파 및/또는 카르비도파를 포함한 제형이 하부 위장관에 도착하면, 상기 화합물의 흡수는 현저하게 감소된다. 실제로, 상기 기재한 바와 같이, 흡수는 본질적으로 투여 후 4시간에 가능한 한 빨리 완성된다. 그러므로, CR 제형은 효능을 완성하기 위하여 1일 1회 또는 1일 2회 이상 더욱 자주 투여되어야 할 것이다. 이는 상기 기재된 바람직하지 않은 농도 변동 및 피크 효과의 원인이 될 수 있다.
그러므로, 본 발명자는 전달제어 기술로 본 명세서에 언급된, 방출제어 기술의 특정 서브클래스만이 레보도파 및/또는 카르비도파의 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 제공하기에 충분하다는 것을 인식하였다.
상기 전달제어 기술은 개선된 하부 위장관 흡수를 나타내는 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질을 포함한다. 개선된 하부 위장관 흡수를 나타내는 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질은 레보도파 및/또는 카르비도파와 알킬 설페이트 염의 복합체; 및 개선된 하부 위장관 흡수를 가지는 레보도파 및/또는 카르비도파의 전구약물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 구현예에서, 복합체 형태의 레보도파 및/또는 카르비도파는 그것을 필요로 하는 환자에게 제어적으로 전달된다.
본 발명에 따라, 카르비도파를 포함하는 물질 및/또는 레보도파를 포함하는 물질의 제어된 전달 (controlled delivery)는 실질적인 0차 플라즈마 프로파일, 바람직하게는 0차 플라즈마 프로파일이 획득될 수 있는 기작을 제공한다. 상기 실질적인 0차 플라즈마 프로파일, 바람직하게는 0차 플라즈마 프로파일은 주입 펌프 (infusion pump)에 비해 실질적으로 개선된 투여 편리를 제공하면서, 경구용 제형과 관련된 선행기술에 기재된 문제점 (농도 변동 및 피크 효과)을 완화시킬 수 있다.
본 발명의 전달제어 기술의 다양한 구현예는 아래에서 더욱 자세히 논의할 것이다.
특정 구현예에서, 레보도파 및/또는 카르비도파는 개선된 하부 위장관 흡수를 나타내도록 변형된다. 통상적으로, 상부 위장관이 하부 위장관보다 약물의 흡수에 관련된 표면적을 더 많이 가지고 있기 때문에, 약학적 개발은 하부 위장관 대신에 상부 위장관에서의 흡수를 위한 약물 형태 (drug form)에 촛점을 두고 있다. 하부 위장관에는 상부 위장관에 존재하는 미세융모가 결여되어 있다. 미세융모의 존재는 약물 흡수를 위한 표면적을 크게 증가시키므로, 상부 위장관은 하부 위장관에 비해 480배 큰 표면적을 가진다. 상부 및 하부 위장관의 세포적 특징의 차이점은 하부 위장관에서의 불완전한 분자의 흡수에도 관여한다.
도 1는 위장관의 상피를 가로지르는 화합물 수송의 두 가지 일반적인 경로를 나타낸 것이다. 10a, 10b 10c로 표시된 각 상피세포는 소장 및 대장을 따라 세포장벽 (cellular barrier)을 형성한다. 각 세포는 연접 (junction) 12a, 12b와 같은 폐쇄연접 (tight junction) 및 수분통로 (water channel)에 의해 분리된다. 상피를 가로지르는 수송은 세포횡단경로 (transcellular pathway) 및/또는 세포주변경로 (paracellular pathway)를 통해 일어난다. 도 1에서 화살표 14로 나타낸, 수송을 위한 세포횡단경로는 수동적 확산 (passive diffusion) 또는 담체-매개 수송 (carrier-mediated transport)에 의해 상피세포체 및 상피세포벽을 가로지르는 화합물의 이동에 관여한다. 화살표 16으로 나타낸 대로, 수송의 세포주변경로는 각 세포간의 폐쇄연접을 지나는 분자의 이동에 관여한다. 세포주변수송 (paracellular transport)은 부분적으로 위장관의 길이 곳곳에서 일어나기 때문에, 특이서은 낮지만 매우 큰 전체용량 (overall capacity)을 가진다. 그러나, 폐쇄연접의 효과적인 '긴장 (tightness)'으로 말단 기울기 (distal gradient)로의 근접함이 증가하면서, 폐쇄연접은 위장관 길이를 따라 다양하다. 그러므로, 상부 위장관의 십이지장 (duodenum)은, 하부 위장관의 결장보다 더 누출되기 쉬운 상부 위장관의 회장 (ileum)보다 더 새기 쉽다 (Knauf, H. et al ., Klin . Wochenschr ., 60(19): 1191-1200(1982)).
상부 위장관에서 약물의 통상적인 잔류시간 (residence time)은 대략 4 내지 6시간이므로, 불완전한 하부 위장관 흡수를 가진 약물은 경구 섭취 이후 4 내지 6시간 동안만 신체에 흡수된다. 종종, 투여된 약물은 하루 동안 비교적 일정한 농도로 환자의 혈류 (blood stream) 속에 존재하는 것이 의약적으로 바람직하다. 최소의 하부 위장관 흡수를 나타내는 통상적인 약물 제형을 사용하여 상기 목적을 달성하기 위하여, 환자는 하루 3 내지 4회 약물을 섭취할 필요가 있다. 이와 같은 환자의 불편함과 함께 실제 체험은 이것이 최적의 치료방법이 아니라는 것을 알게 한다. 레보도파 및/또는 카르비도파를 사용한 경우는 일례이다.
일정한 복용처리 (dosing treatment)를 제공하기 위하여, 통상적인 제약학적 개발은 다양한 방출제어성 약물 시스템 (controlled release drug system)을 제시해 왔다. 상기 시스템은 투여 이후 연장된 시간 이상동안, 약물의 페이로드 (payload)를 방출함으로써 작용한다. 그러나, 상기 통상적인 형태의 방출제어성 시스템은 최소의 결장 흡수를 나타내는 약물의 경우에는 효과적이지 않다. 약물이 상부 위장관에서 흡수만 되고, 상부 위장관에서 약물의 잔류시간이 4 내지 6시간뿐이기 때문에, 제형의 상부 위장관에서의 잔류기간 이후에 제안된 방출제어성 제형이 그의 페이로드를 방출할 수 있다는 사실이, 4 내지 6시간의 상부 위장관 잔류가 끝난 다음 신체가 방출제어성 약물의 흡수를 계속할 것이라는 것을 의미하는 것은 아니다. 대신에, 제형이 하부 위장관으로 들어간 다음, 방출제어성 제형에 의해 방출된 약물은 일반적으로 흡수되지 않고 신체에서 배출된다.
불완전한 흡수 특징을 가진 다수의 보편적인 약물 모이어티는 특정 수송 모이어티와 복합체를 형성하면 현저하게 개선된 흡수를 나타내는데, 특히 상부 위자관 흡수를 통한 하부 위장관 흡수가 개선될 수 있다. 본 발명에 따른, 카르비도파를 포함하는 특정 물질 및/또는 레보도파를 포함하는 특정 물질과 같은, 복합체는 본 발명의 복합체와 같이 동일한 이온을 포함한 느슨한 이온쌍 (예를 들어, 비복합체 형태)에 비해 개선된 흡수를 나타낸다.
이와 같이 예상치 못한 결과는 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함한, 다수의 약물 모이어티의 카테고리에도 적용하는 것으로 인식되었다. 본 발명의 예상치 못한 결과는 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 가진 약물 모이어티에도 적용된다. 상기 약물 모이어티의 예시는 레보도파 및/또는 카르비도파를 포함한다. 본 발명의 예상치 못한 결과는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 가진 약물 모이어티에도 적용된다.
기작의 특정 이해에 얽매이지 않기를 바라면서, 본 발명자는 하기와 같이 설명한다.
느슨한 이온쌍이 극성 용매 환경에 놓일 때, 극성 용매 분자는 이온결합에 의해 차지되는 공간에 스스로 삽입될 것이다. 자유 이온에 정전기학적으로 결합된 극성 용매 분자를 포함하는, 용매화 껍질 (solvation shell)은 자유 이온 주변에 형성될 수 있다. 그런 다음, 상기 용매화 껍질은 다른 자유 이온으로 느슨한 이온-짝지음 이온결합 (loose ion-pairing ionic bond)외에는, 자유 이온이 어떤 것도 형성하지 못하도록 한다. 다양한 종류의 반대이온 (counter ion)이 극성 용매에 존재하는 상황에서, 주어진 느슨한 이온-짝지음은 어떤 것이라도 반대이온 경쟁 (competition)에 비교적 영향을 받기 쉬울 수 있다.
상기 효과는 용매의 유전상수로 표현된 극성이 증가할수록, 더욱 분명해진다. 쿨롱의 법칙에 따르면, 유전상수(e)의 매질에서 전하(q1) 및 (q2)를 가지고, 거리(r)로 떨어져있는 두 이온 간의 힘은 하기 식에 따른다:
Figure 112006038213906-PCT00003
(방정식 2)
여기서, ε0은 공간의 유전률 (permittivity)의 상수이다. 상기 방정식은 용액에서 느슨한 이온쌍의 안정성에 대한 유전상수(ε)의 중요성을 나타낸다. 높은 유전상수(ε=80)를 가진 수성 용액에서, 물 분자가 이온결합을 공격하여 정반대의 전하를 가진 이온으로 분리한다면, 정전기적 인력 (electrostatic attraction force)은 현저히 감소한다.
그러므로, 높은 유전상수를 가지는 용매 분자가 일단 이온결합의 근처에 존재하게 되면, 그 결합을 공격하여 결국 깨버린다. 그런 다음, 결합하지 않은 이온 (unbound ion)은 유리되어 용매에서 이동하게 된다. 상기 특성은 느슨한 이온쌍의 특징이 된다.
견고한 이온쌍은 느슨한 이온쌍과는 다르게 형성되고, 따라서 느슨한 이온쌍과는 다른 특징을 가진다. 견고한 이온쌍은 두 이온 간의 결합공간 (bond space)에서 극성 용매 분자의 수를 감소시킴으로써 형성된다. 이는 상기 이온이 함께 견고하게 이동할 수 있게 하여, 느슨한 이온쌍 결합보다 현저히 강력한 결합이지만, 이온결합인 것으로 간주되는 결합을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 더욱 상세히 기술한 바와 같이, 견고한 이온 결합은 이온 간의 극성 용매의 엔트랩먼트 (entrapment)를 감소시키기 위하여, 물보다 덜 극성인 용매를 사용하여 형성할 수 있다.
느슨한 이온쌍 및 견고한 이온쌍에 대한 부가적인 논의는 D. Quintanar-Guerrero 등의 문헌을 참고한다 (D. Quintanar-Guerrero et al., "Applications of the Ion Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides", Pharm. Res. 14(2):119-127 (1997)).
느슨한 이온쌍과 견고한 이온쌍 간의 차이점은 크로마토그래피 방법을 사용하여 관찰할 수도 있다. 느슨한 이온쌍은 견고한 이온쌍이 분리되지 않는 조건하에서 역상 크로마토그래피를 수행하여 용이하게 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 결합은 서로에 대한 양이온 및 음이온의 세기를 선택함으로써 보다 강하게 만들어질 수도 있다. 예를 들어, 용매가 물인 경우, 양이온(염기) 및 음이온(산)은 서로를 더욱 강하게 공격하도록 선택될 수 있다. 보다 약한 결합이 바람직하다면, 보다 약한 인력이 선택될 것이다.
생물학적 막의 일부분은 상기 막을 가로지르는 분자 수송을 이해하기 위한 지질 이중막 (lipid bilayer)으로, 1차 근사법 (first order approximation)까지 모델링 (modeling)될 수 있다. 지질 이중막 부분을 가로지르는 수송 (능동수송 등과는 대조적인)은 불리한 분할때문에 이온에 불리하다. 이러한 이온의 전하 중성화 (charge neutralization)가 막-관통 수송 (cross-membrane transport)을 강화할 수 있다는 다양한 연구가 제시되고 있다.
"이온쌍" 이론("ion-pair" theory)에서, 이온성 약물 모이어티는 전하를 없애기 위하여 수송 모이어티 반대이온과 짝을 지어서, 생성된 이온쌍은 지질 이중막을 통하여 더욱 쉽게 이동하게 된다. 이러한 접근법은 특히, 장 상피를 가로지르는 경구 투여된 약물의 흡수를 증대시킴에 있어서, 상당한 관심 및 연구를 생기게 하였다.
이온-쌍지음 (ion-pairing)이 많은 관심과 연구를 야기하였다 할지라도, 항상 큰 성공을 거두는 것은 아니다. 예를 들어, 두 가지의 항바이러스성 화합물의 이온쌍은 세포횡단 수송에 대한 이온쌍의 영향으로 인하여 흡수의 증가를 야기하기보다는, 오히려 단층 원형 (monolayer integrity)에 대한 영향을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 상기 저자는 in vivo 시스템에서 발견되는 다른 이온에 의한 경쟁이 반대이온의 유익한 효과를 파괴할 수 있으므로, 이온쌍의 형성이 전하를 띈 친수성 화합물의 상피-관통 수송 (trans-epithelial transport)을 증가시키는 방법으로 매우 능률적인 것이 아닐 수도 있다고 결론지었다. J. Van Gelder et al. ,"Evaluation of the Potential of Ion Pair Formation to Improve the Oral Absorption of two Potent Antiviral Compounds, AMD3100 and PMPA", Int. J. of Pharmaceutics 186:127-136 (1999). 다른 저자는 이온쌍으로 수행한 흡수 실험이 항상 클리어-컷 기작 (clear-cut mechanism)을 가르키는 것은 아니라고 언급하고 있다. D. Quintanar-Guerrero etal., Applications of the Ion Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides, Pharm. Res. 14(2):119-127 (1997).
본 발명자는 상기 이온쌍 흡수 실험이 가진 문제점이 견고한 이온쌍보다는 느슨한 이온쌍 결합을 사용하여 수행된 것이라는 것을 예기치 않게 발견하였다. 실제로, 해당분야에서 기술된 많은 이온쌍 흡수 실험은 느슨한 이온쌍 및 견고한 이온쌍 사이를 더욱 확실하게 구별할 수 없다. 기술 중 하나는 느슨한 이온쌍이 이온쌍을 만드는 상기 기재된 방법을 실질적으로 요약하고, 상기 기재된 제조방법이 견고한 이온쌍이 아니라 느슨한 이온쌍을 가르킨다는 것을 언급함으로써 기재된다는 것을 구별해야한다. 느슨한 이온쌍은 반대이온 경쟁에 상대적으로 민감하고, 느슨한 이온쌍을 결합하는 이온결합의 용매-매개 (예를 들어, 물-매개) 절단에 민감하다. 따라서, 이온쌍의 약물 모이어티가 장 상피세포막벽 (intestinal epithelial cell membrane wall)에 도달했을 때, 수송 모이어티를 가진 느슨한 이온쌍와 연관될 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 이온쌍이 막벽 (membrane wall) 근처에 존재할 가능성은 이온 서로를 유지하는 이온결합보다 두 개의 각 이온의 국부적 농도에 의해 결정될 수 있다. 두 모이어티가 장 상피세포막벽에 접근했을 때 결합한 두 모이어티가 없기 때문에, 복합체를 형성하지 않은 약물 모이어티의 흡수율은 복합체를 형성하지 않은 수송 모이어티에 의해 영향을 받지 않을 것이다. 그러므로, 느슨한 이온쌍은 약물 모이어티 단독 투여에 비하여 흡수 면에서 제한된 영향력을 가질 수 있다.
대조적으로, 본 발명은 물과 같은 극성 용매의 존재 하에서 더욱 안정적인 결합을 가진다. 따라서, 본 발명자는 약물 모이어티 및 수송 모이어티가 복합체를 형성함으로써, 모이어티가 막벽 근처에 있을 시기에 이온쌍으로 회합 (association)되기가 더욱 쉬울 수 있다는 것을 설명하였다. 상기 회합은 모이어티의 전하가 묻혀져서, 생성된 이온쌍이 세포막을 통해 더욱 움직이기 쉽게 만들 수 있는 가능성을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 복합체는 약물 모이어티와 수송 모이어티 간의 견고한 이온쌍 결합을 포함한다. 본 명세서에서 기재한 바와 같이, 견고한 이온쌍 결합은 느슨한 이온쌍 결합보다 더 안정적이기 때문에, 상기 모이어티가 막벽 근처에 존재할 때, 약물 모이어티와 수송 모이어티가 이온쌍으로 회합할 수 있는 가능성을 증가시킨다. 상기 회합은 모이어티의 전하가 묻혀져서, 견고한 이온쌍 결합 복합체가 세포막을 통해 더욱 움직이기 쉽게 만들 수 있는 가능성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 복합체는 하부 위장관에서뿐만 아니라, 일반적으로 세포횡단 수송을 증가시키는데 사용될 수 있으므로, 복합체를 형성하지 않은 약물 모이어티에 비해 하부 위장관 뿐 아니라 위장관 전체를 통해서 흡수를 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 약물 모이어티가 상부 위장관에서 우선적으로 발견되는 능동 수송체 (active transporter)를 위한 물질이라면, 약물 모이어티로 형성된 복합체도 능동 수송체를 위한 물질일 수 있다. 따라서 전체 수송은 본 발명에 의해 제공되는 개선된 세포횡단 수송체에 더하여 상기 수송체에 의해 영향을 받는 수송 흐름의 합일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 복합체는 상부 위장관, 하부 위장관, 및 상부 위장관과 하부 위장관 모두에서 개선된 흡수를 제공한다.
본 발명에 따른 복합체는 다양한 약물 및 수송 모이어티로 제조될 수 있다. 일반적으로 말해서, 먼저 약물 모이어티가 선택된 다음, 적절한 수송 모이어티가 본 발명의 복합체를 형성하기 위하여 선택된다. 기술 중 하나는 수송 모이어티는 다수의 인자 (factor)를 고려할 수 있으며, 수송 모이어티의 독성 및 내약성 (tolerability), 약물 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 극성, 약물 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 강도 (strength), 수송 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 강도, 및 수송 모이어티의 가능한 치료적 장점을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 특정 구현예에서, 수송 모이어티의 소수성 부분은 소수성 사슬, 더욱 바람직하게는 알킬 사슬을 포함한다. 상기 알킬 사슬은 극성 용매 분자에 의해 이온 결합이 공격당하는 것을 입체적으로 방지하여 복합체의 안정도를 증진하는데 도움이 될 것이다.
본 발명의 복합체는 하부 위장관에서뿐만 아니라, 일반적으로 세포횡단 수송을 증가시키는데 사용될 수 있으므로, 복합체를 형성하지 않은 약물 모이어티에 비해 하부 위장관 뿐 아니라 위장관 전체를 통해서 흡수를 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 약물 모이어티가 상부 위장관에서 우선적으로 발견되는 능동 수송체 (active transporter)를 위한 물질이라면, 약물 모이어티로 형성된 복합체도 능동 운반체를 위한 물질일 수 있다. 따라서 전체 수송은 본 발명에 의해 제공되는 개선된 세포횡단 운반체에 더하여 상기 운반체에 의해 영향을 받는 수송 흐름의 합일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 복합체는 상부 위장관, 하부 위장관, 및 상부 위장관과 하부 위장관 모두에서 개선된 흡수를 제공한다.
기술 중 하나는 수송 모이어티는 다수의 인자 (factor)를 고려할 수 있으며, 수송 모이어티의 독성 및 내약성 (tolerability), 약물 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 극성, 약물 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 강도 (strength), 수송 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 강도, 수송 모이어티의 가능한 치료적 장점, 및 수송 모이어티에 의해 제공되는 수송 모이어티와 약물 모이어티 간 결합의 입체장애 (steric hindrance)를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)를 가지는 알킬 설페이트 또는 그의 염을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)를 가지는 지방산 또는 그의 염을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다. 본 발명의 3ANBPA 복합체의 제조방법은 첨가된 실시예를 포함하여 본 명세서에 기재되어 있다.
레보도파 및 카르비도파의 하부 위장관 흡수를 개선시키기 위한 택일적인 방식은 인간 결장의 루멘 (lumen)을 라이닝 (lining)하는 상피세포에 발현된 능동 수송체에 대한 기질인 화합물의 전구약물을 생성하는 것이다. 2003년 8월 21일 출원된 Zerangue 등의 미국출원특허 2003/0158254 ("Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters" (이하 "Zerangue"))는 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 것으로, 확장된 방출 경구용 제형 (extended release oral dosage form)에서 사용하기에 적합한 화합물, 특히 투여 후 2 내지 4시간 보다 긴 시간 이상 동안 약물을 방출하는 화합물을 포함한, 상기 기질로 변형된 약물을 기재하고 있다.
Zerangue는 SMVT (sodium dependent multi-vitamin transporter) 및 MCT 1 및 MCT 4 (monocarboxylate transporter 1 및 4)를 포함한, 본 발명의 수행에 유용한 다수의 수송체를 기재하고 있다. Zerangue는 수송체 및 약제의 기질, 접합체 (conjugate), 및 스크리닝될 수 있는 접합체 모이어티인 접합체 모이어티 또는 약제를 동정하는 방법도 기재하고 있다. 특히, Zerangue는 다수의 공지된 수송체 기질인 스크리닝될 화합물을 기재하고 있다. 상기 화합물은 담즙산염 (bile salt) 또는 담즙산 (bile acid), 스테로이드, 에코사노이드, 또는 천연 독소 (natural toxin) 혹은 그 유사체를 포함한다 (Smith, Am. J. Physiol. 2230, 974-978 (1987); Smith, Am. J. Physiol. 252, G479-G484 (1993); Boyer, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 435-438 (1993); Fricker, Biochem. J. 299,665-670 (1994); Ficker, Biochem J. 299, 665-670 (1994); Ballatori, Am. J. Physiol. 278). Zerangue는 접합체 모이어티에 대한 약제의 결합 (linkage); 및 피발록시메틸 가바펜틴 카르바메이트 (pivaloxymethyl gabaptentin carbamate), 가바펜틴 아세톡시에틸 카르바메이트 (gabapentin acetoxyethyl carbamate), 및 α-아미노프로필이소부티릴 가바펜틴 (alpha-aminopropylisobutyryl gabapentin)을 포함한 다수의 화합물도 기재하고 있다. 레보도파 및 카르비도파는 Zerangue의 단락 92에 기재되어 있다.
특히, 인간 결장의 루멘을 라이닝하는 상피세포에 발현된 능동 수송체에 대한 기질인 레보도파 및 카르비도파의 전구약물은 본 발명에 의해 포함된다. 레보도파 및 카르비도파의 전구약물은 본 명세서에 기재된 다양한 기술에 의해 전달될 수 있다.
대표적인 제형 및 사용방법
다양한 제형이 목적 약물의 사용에 적합하다. 구현예에서, 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 최소한 Cmax의 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는 투여를 허용하는 제형이 제공된다. 제형은 바람직한 용량의 레보도파 또는 카르비도파를 전달하는 디자인이라면 어떤 것으로도 형성되고 제제화될 수 있다. 특정 구현예에서, 제형은 경구로 투여되고, 통상적인 정제 (tablet) 또는 캡슐의 크기 및 모양으로 제조된다. 경구 투여용 제형은 다양하면서 다른 접근법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., pp.1682-1685 (1990))에 기재된 바와 같이, 조합 확산/용해 시스템 및 이온-교환 수지 시스템; 캡슐화 용해 시스템 (예를 들어, "소형 타임 알약(tiny time pill)" 및 비드 (beads)를 포함함) 및 매트릭스 용해 시스템과 같은 용해 시스템; 및 저장소 장치 또는 매트릭스 장치와 같은 확산 시스템으로 제조될 수 있다.
본 발명의 수행에 있어서 가장 중요한 점은 제형에 의해 전달되는 약물 물질 의 물리적 상태이다. 특정 구현예에서, 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질은 반죽 (paste) 상태이거나 액체상태에 존재할 것이며, 그러한 경우 고체 제형은 본 발명의 수행에 있어서 사용하기에 적합하지 않을 것이다. 이와 같은 경우, 반죽상태 혹은 액체상태로 물질을 전달할 수 있는 제형은 사용될 수 있다. 예를 들어, 레보도파 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 본 발명의 복합체는 반죽-유사 상태에 있을 수 있다. 그러한 경우, 반죽상태 혹은 액체상태로 물질을 전달할 수 있는 제형은 복합체를 전달하는데 사용될 수 있다. 택일적으로, 특정 구현예에서, 다른 수송 모이어티가 물질의 녹는점을 증가시키기 위하여 사용될 수 있으며, 그로 인하여 본 발명의 복합체가 고체 형태로 존재할 수 있도록 만들기 쉽다.
본 발명의 사용에 적합한 제형의 특정 예시는 삼투성 제형 (osmotic dosage form)이다. 통상적으로 삼투성 제형은, 존재한다면, 약물 또는 삼투성 약제의 자유확산은 허용하지 않으면서 유체의 자유확산은 허용하는 반투과성 벽에 의해, 적어도 부분적으로, 형성된 구획으로 유체를 흡수하는 원동력 (driving force)을 발생시키기 위하여 삼투압을 사용한다. 삼투성 시스템에 대한 장점은 시스템의 작동이 pH-비의존성이고, 그로 인해, 제형이 위장관을 통과하여 현저하게 다른 pH값을 가진 다른 미세환경 (microenvironment)에 처했을 때, 연장된 기간에 걸쳐서 삼투적으로 결정된 속도에서 지속된다는 것이다. 상기 제형에 대한 리뷰 (review)는 Santus 및 Baker의 논문 (Santus and Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release, 35:1-21 (1995))에 기재되어 있다. 또한, 삼투성 제형은 단순히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 하기 미국특허에 자세히 기술되어 있다; 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; 및 5,156,850.
본 발명은 경구용 삼투적 장치와 함께 사용하기 위하여 카르비도파를 포함하는 물질 및/또는 레보도파를 포함하는 물질의 전달제어성 액상 제제 (liquid formulation)를 제공한다. 액상 제제를 전달하기 위한 삼투적 장치 및 이를 이용하는 방법은 해당 분야에 공지된 것으로, 예를 들어, 목적을 위하여 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 하기 ALZA사의 미국특허 6,419,952; 6,174,547; 6,551,613; 5,324,280; 4,111,201; 및 6,174,547에 기재되고 청구되어 있다. 상승하는 방출속도에서 치료제를 전달하기 위한 경구용 삼투적 장치의 사용방법은 목적을 위하여 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 국제출원번호 WO 98/06380, WO 98/23263, 및 WO 99/62496에서 찾아볼 수 있다.
본 발명을 위한 대표적인 액상 담체는 지방친화성 용매 (lipophilic solvent) (예를 들어, 오일 및 지질), 표면활성제, 및 친수성 용매를 포함한다. 예를 들어, 대표적인 지방친화성 용매는 캡멀 PG-8 (Capmul PG-8), 캐프롤 MPGO (Caprol MPGO), 캐프리올 90 (Capryol 90), 플루롤 올레이큐 CC 497 (Plurol Oleique CC 497), 캡멀 MCM (Capmul MCM), 라브라팩 PG (Labrafac PG), N-데실 알코올 (N-Decyl Alcohol), 캐프롤 10G10O (Caprol 10G10O), 올레산 (Oleic Acid), 비타민 E (Vitamin E), 마이신 35-1 (Maisine 35-1), 겔루시레 33/01 (Gelucire 33/01), 겔루시레 44/14 (Gelucire 44/14), 라우릴 알코올 (Lauryl Alcohol), 캡텍스 355EP (Captex 355EP), 캡텍스 500 (Captex 500), 캐피릭/캡릭 트리글리세라이드 (Capylic/Caplic Triglyceride), 페세올 (Peceol), 캐프롤 ET (Caprol ET), 라브라필 M2125 CS (Labrafil M2125 CS), 라브라팩 CC (Labrafac CC), 라브라필 M 1944 CS (Labrafil M 1944 CS), 캡텍스 8277 (Captex 8277), 미바세트 9-45 (Myvacet 9-45), 이소프로필 니리스테이트 (Isopropyl Nyristate), 캐프롤 PGE 860 (Caprol PGE 860), 올리브오일 (Olive Oil), 플루롤 올레이큐 (Plurol Oleique), 낙화생유 (Peanut Oil), 캡텍스 300 Low C6 (Captex 300 Low C6), 및 카프르산 (Capric Acid)를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 대표적인 표면활성제는 비타민 E TPGS (Vitamin E TPGS), 크레모포 EL-P (Cremophor EL-P), 라브라졸 (Labrasol), Tween 20, 크레모포 RH40 (Cremophor RH40), 플루로닉 L-121 (Pluronic L-121), 악코논 S-35 (Acconon S-35), 플루로닉 L-31 (Pluronic L-31), 플루로닉 L-35 (Pluronic L-35), 플루로닉 L-44 (Pluronic L-44), Tween 80, 플루로닉 L-64 (Pluronic L-64), 솔루톨 HS-15 (Solutol HS-15), Span 20, 크레모포어 EL (Cremophor EL), Span 80, 플루로닉 L-43 (Pluronic L-43), 및 Tween 60을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 대표적인 친수성 용매는 이소소르비드 디메틸 에테르 (Isosorbide Dimethyl Ether), 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-3000) (Polyethylene Glycol 400 (PEG-3000)), 트랜스큐톨 HP (Transcutol HP), 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-4000) (Polyethylene Glycol 400 (PEG-4000)), 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-300) (Polyethylene Glycol 400 (PEG-300)), 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-6000) (Polyethylene Glycol 400 (PEG-6000)), 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-400) (Polyethylene Glycol 400 (PEG-400)), 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-8000) (Polyethylene Glycol 400 (PEG-8000)), 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-600) (Polyethylene Glycol 400 (PEG-600)), 및 폴리필렌 글리콜 (Propylene Glycol (PG)를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 액상 제제는 레보도파 복합체를 포함하는 물질 약 10% 내지 약 90%, 카르비도파를 포함하는 물질 10% 내지 약 90%, 및 하나 이상의 액상 담체 (liquid carrier) 약 10% 내지 약 90%를 포함한다. 예를 들어 일 구현예에서, 액상 제제는 PG와 같은 친수성 용매 및 레보도파를 포함한다. 상기 구현예에서, 액상 제제는 레보도파 복합체 및 친수성 용매 약 10% 내지 약 90%를 포함하는 물질 약 10% 내지 약 90%를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 액상 제제는 레보도파를 포함하는 물질 약 40%, 카르비도파 복합체를 포함하는 물질 10%, 및 액상 담체 약 50%를 포함할 수 있다. 이와 같이 바람직한 구현예에서, 액상 담체는 크레모포어 EL, 솔루톨, 또는 Tween 80과 같은 표면활성제 약 50%, 및 PG와 같은 친수성 용매 약 50%를 포함할 수 있다.
삼투성 장치에 사용되기에 적합하고 대상에게 투여되기에 적합한 액상 담체에 용해된 카르비도파를 포함하는 물질 및/또는 레보도파를 포함하는 물질의 충분한 투여량을 포함하는 제제라면 어떤 것이라도 본 발명에서 사용될 수 있다는 것은 숙련된 기술자에게 있어 자명하다 할 것이다. 본 발명의 대표적인 일 구현예에서, 액상 담체는 PG, 솔루톨, 크레모포어 EL, 또는 그의 조합이다.
본 발명에 따른 액상 담체는, 예를 들어, 항산화제, 침투 증강제 (permeation enhancer) 및 그 등가물과 같은 부가적인 첨가제를 포함할 수도 있다. 항산화제는 캡슐 속에 존재하는 자동산화성 물질 (autoxidizable material)의 속도를 늦추거나 효과적으로 중단시키기 위하여 제공될 수 있다. 대표적인 항산화제는 아스코르브산 (ascorbic acid); α 토코페롤 (alpha tocopherol); 아스코르빌 팔미테이트 (ascorbyl palmitate ); 아스코르베이트 (ascorbates); 이소아스코르베이트 (isoascorbates); 부틸 하이드록시아니솔 (butylated hydroxyanisole); 부틸 하이드록시톨루엔 (butylated hydroxytoluene); 노르디하이드로구이아레산 (nordihydroguiaretic acid); 프로필 갈레이트 (propyl gallate), 옥틸 갈레이트 (octyl gallate), 데실 갈레이트 (decyl gallate), 데실 갈레이트 (decyl gallate)로 구성된 군에서 선택된 것을 포함하는 적어도 3개의 탄소원자를 포함하는 갈릭산 (garlic acid)의 에스테르; 6-에톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로-구이놀린 (6-ethoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-guinoline); N-아세틸-2,6-디-t-부틸-p-아미노페놀 (N-acetyl-2,6-di-t-butyl-p-aminophenol); 부틸 타이로신 (butyl tyrosine); 3-터셔리부틸-4-하이드록시아니솔 (3-tertiarybutyl-4-hydroxyanisole); 2-터셔리-부틸-4-하이드록시아니솔 (2-tertiary-butyl-4-hydroxyanisole); 4-클로로-2,6-다이터셔리 부틸 페놀 (4-chloro-2,6-ditertiary butyl phenol); 2,6-다이터셔리 부틸 p-메톡시 페놀 (2,6-ditertiary butyl p-methoxy phenol); 2,6-다이터셔리 부틸-p-크레솔 (2,6-ditertiary butyl-p-cresol): 중합체 항산환제 (polymeric antioxidants); 아스코르브산, 에리토르브산 (erythorbic acid) 및 아스코르빌 아세테이트 (ascorbyl acetate)의 생리적으로 허용가능한 염 (physiologically acceptable salt)인 트리하이드록시부티로-페논 (trihydroxybutyro-phenone); 칼슘 아스코르베이트 (calcium ascorbate); 나트륨 아스코르베이트 (sodium ascorbate); 나트륨 비설파이트 (sodium bisulfite); 및 그 등가물로 구성된 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 목적에 사용된 항산화제의 양은, 예를 들어, 루멘에 존재하는 조성물의 총중량에 대하여 약 0.001% 내지 약 25%일 수 있다. 항산화제는 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 2,707,154; 3,573,936; 3,637,772; 4,038,434; 4,186,465 및 4,559,237에 기재된 바와 같이 해당분야에 있어 공지된 것이다.
본 발명의 액상 제제는 사용되는 환경에서 활성성분의 흡수를 촉진시키는 침투 증강제를 포함할 수 있다. 상기 증강제는 예를 들어, 위장관에서 소위 "견고연접 (tight junction)"이라 불리우는 것을 개방하거나, p-당단백질 및 그 등가물과 같은 세포성 구성요소 (cellular component)의 효과를 변형시킨다. 적절한 증강제는 나트륨 살리실레이트와 같은 살리실산의 알칼리 금속 염, 나트륨 카프릴레이트 또는 나트륨 카프레이트와 같은 카프릴산 또는 카프르산, 및 그 등가물을 포함할 수 있다. 증강제는 예를 들어, 나트륨 데옥시콜레이트와 같은 담즙산염을 포함할 수 있다. 다양한 p-당단백질 조절자 (modulator)는 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 5,112,817 및 5,643,909에 기재되어 있다. 다양한 다른 흡수 증강 화합물 및 물질은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 5,824,638에 기재되어 있다. 증강제는 단독 또는 다른 증강제와 병행하여 혼합물로 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질은 자가유화제제 (self-emulsifying formulation)로서 투여된다. 다른 액상 담체와 같이, 응집을 방지하는 표면활성제 기능은 성분 (constituent)간의 계면장력 (interfacial tension)을 감소시키고, 성분의 자유-흐름 (free-flow)을 증진시키며, 제형 내의 성분보유 (constituent retention)의 발생률을 감소시킨다. 본 발명의 치료용 유화제제 (therapeutic emulsion formulation)는 유화 (emulsification)를 가능케 하는 표면활성제를 포함한다. 대표적인 표면활성제는, 예를 들어, 상기 나열된 표면활성제뿐 아니라, 에틸렌 옥사이드 (ethylene oxide) 9 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 피마자유 (polyoxyethylenated castor oil), 에틸렌 옥사이드 15 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 피마자유, 에틸렌 옥사이드 20 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌 피마자유 (polyoxyethylene caster oil), 에틸렌 옥사이드 25 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 피마자유, 에틸렌 옥사이드 40 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 피마자유, 에틸렌 옥사이드 52 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 피마자유, 에틸렌 옥사이드 20 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 모노팔미테이트 (polyoxyethylenated sorbitan monopalmitate), 에틸렌 옥사이드 20 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 모노스테아레이트 (polyoxyethylenated sorbitan monopalmitate), 에틸렌 옥사이드 4 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 모노스테아레이트 (polyoxyethylenated sorbitan monostearate), 에틸렌 옥사이드 20 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 트리스테아레이트 (polyoxyethylenated sorbitan tristearate), 에틸렌 옥사이드 20 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 20 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 트리올레이트 (polyoxyethylenated sorbitan trioleate), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (polyoxyethylene lauryl ether), 에틸렌 옥사이드 40 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 스테아르산 (polyoxyethylenated stearic acid), 에틸렌 옥사이드 50 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 스테아르산, 에틸렌 옥사이드 2 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 스테아릴 알코올 (polyoxyethylenated stearyl alcohol), 및 에틸렌 옥사이드 2 M을 포함하는 폴리옥시에틸렌화 올레일 알코올 (polyoxyethylenated oleyl alcohol)로 구성된 군에서 선택된 것을 포함할 수도 있다. 표면활성제는 Atlas Chemical Industries의 것을 사용한다.
본 발명의 약물 유화 제제 (durg emulsified formulation)는 처음에 오일 및 비이온성 표면활성제 (non-ionic surfactant)를 포함할 수 있다. 유탁액 (emulsion)의 오일층은 물과 혼합할 수 없는 약학적으로 허용가능한 오일이라면 어떤한 것이라도 포함할 수 있다. 오일은 불포화 지방산의 비극성 에스테르 (non-polar ester), 상기 에스테르의 유도체, 또는 상기 에스테르의 혼합물과 같은 식용 액체일 수 있다. 오일은 그 출처가 식물, 미네랄, 동물 또는 해양일 수 있다. 비독성 오일의 예시는 상기 나열된 표면활성제뿐 아니라, 낙화생유 (peanut oil), 면실유 (cottonseed oil), 참기름 (sesame oil), 옥수수 기름 (corn oil), 아몬드유 (almond oil), 광유 (mineral oil), 피마자유 (castor oil), 야자유 (coconut oil), 야자유 (palm oil), 코코아 버터 (cocoa butter), 홍화 (safflower), 16 내지 18개의 탄소원자를 가진 모노- 및 디글리세라이드의 혼합물, 불포화 지방산, 야자유 유래의 분별화된 트리글리세라이드 (fractionated triglyceride), 단쇄 10 내지 15개의 탄소원자 지방산 유래의 분별화된 액체 트리글리세라이드(fractionated liquid triglyceride), 아세틸화 모노글리세라이드 (acetylated monoglycerides), 아세틸화 디글리세라이드 (acetylated diglycerides), 아세틸화 트리글리세라이드 (acetylated triglycerides), 글리세롤 트리올레이트 (glyceral trioleate)로도 알려진 올레인 (olein), 글리세릴 트리팔미테이트 (glyceryl tripalmitate)로 알려진 팔미틴 (palmitin), 글리세릴 트리스테아레이트 (glyceryl tristearate)로도 알려진 스테아릴 (stearin), 라우르산 헥실에스테르 (lauric acid hexylester), 올레산 올레일에스테르 (oleic acid oleylester), (glycolyzed ethoxylated glycerides of natural oils), 에틸렌옥사이드 (ethyleneoxide) 13 분자를 가진 분지형 지방산 (branched fatty acid), 및 올레산 데실에스테르 (oleic acid decylester)로 구성된 군에서 선택된 것을 포함할 수도 있다. 유화 제제 내의 모든 성분의 wt%가 100 wt%와 동등함에 따라, 오일 또는 유화제제 내의 오일 유도체의 농도는 약 1 wt% 내지 약 40 wt%일 수 있다. 오일은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된, Pharmaceutical Sciences (Remington 저, 17th Ed., p. 403-405, (1985) Mark 출판사); Encyclopedia of Chemistry (Van Nostrand Reinhold 저, 4th Ed., p. 644-645, (1984) Van Nostrand Reinhold 출판사; 및 미국특허번호 4,259,323에 기재되어 있다.
본 발명의 제형에 포함된 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질의 양은 일반적으로, 치료적 징후 및 바람직한 투여기간 (예를 들어, 12시간 마다, 24시간 마다, 등등)에 따라, 조성물의 중량으로 약 10% 내지 약 90%이다. 투여되기에 바람직한 약물의 용량에 따라, 하나 이상의 제형이 투여될 수 있다.
본 발명의 삼투성 제형은 소프트 캡슐 (soft capsule) 형태 (도 3에 도시) 및 하드 캡슐 (hard capsule) 형태 (도 2에 도시), 두 가지 형태를 가질 수 있다. 본 발명에 의해 사용된 바와 같이, 소프트 캡슐은 최종 형태에서 원피스 (one-piece)를 포함하는 것이 바람직하다. 원피스 캡슐 (one-piece capsule))은 그 안에 약물 제제를 캡슐화하는 밀봉된 구조 (construction)로 이루어진다. 캡슐은 플레이트 공정 (plate process), 회전식 다이 공정 (rotary die process), 왕복 다이 공정 (reciprocating die process), 및 연속 공정 (continuous process)을 포함한 다양한 공정에 의해 제조될 수 있다. 플레이트 공정의 예시는 다음과 같다. 플레이트 공정은 한 셋트의 몰드 (mold)를 사용한다. 준비된 캡슐 라미나-형성 물질 (capsule lamina-forming material)의 따뜻한 시트 (warm sheet)를 하부 몰드 (lower mold) 상에 놓고, 제제를 그 위에 붓는다. 라미나-형성 물질의 두번째 시트를 제제 상에 놓고, 그 위에 상단 몰드 (top mold)가 놓여진다. 유닛 캡슐 (unit capsule)을 형성하기 위하여, 몰드 셋트 (mold set)는 프레스 아래에 놓이고, 가열하거나 가열하지 않으면서 압력이 가해진다. 캡슐은 과량의 약제 제제 (agent formulation)를 캡슐의 외부로부터 제거하기 위한 용매로 세척하고, 공기 건조된 캡슐은 투과성 벽으로 캡슐화된다. 회적식 다이 공정은 한 쌍의 리볼빙 다이 (revolving die)와 주입기 웨지 (injector wedge) 사이에 수렴 (convergence)을 일으키는 캡슐 라미나-형성 물질의 두 개의 연속적인 필름을 사용한다. 상기 공정은 이중 작용 및 동시 작용으로 캡슐을 채워서 밀봉한다. 상기 공정에서, 캡슐 라미나-형성 물질의 시트는 가이드 롤 (guide roll) 상에 공급된 다음, 웨지 주입기 (wedge injector)와 다이 롤 사이로 내려간다. 캡슐화되는 약제 제제는 중력에 의해 용적식 펌프 (positive displacement pump)로 흘러들어간다. 펌프는 웨지 주입기를 지나 다이 롤 사이로 들어가서 약제 제제를 계량한다. 웨지의 바닥은 다이 롤의 다이 포켓 (die pocket)에 따라 나열된 작은 오리피스를 함유한다. 펌핑된 약제 제제 (pumped agent formulation)의 압력이 시트를 다이 포켓으로 넣을 때 캡슐은 대략 절반 정도 밀봉되고, 여기서 캡슐은 동시에 채워져서, 형태를 갖추고, 밀폐되어, 라미나-형성 물질로부터 잘려진다. 캡슐의 밀봉은 다이 롤에 물리적 압력 (mechanical)을 가하거나, 웨지를 사용하여 라미나-형성 물질의 시트를 가열함으로써 수행된다. 제조 후 약제 제제가 채워진 캡슐은 강요된 공기 (forced air)의 존재하에 건조되고, 반투과성 라미나가 거기에 캡슐화된다.
왕복 다이 공정은 한 셋트의 수직 다이 (vertical die) 사이에 캡슐 라미나-형성 물질의 필름을 이르게 하여 캡슐을 생산한다. 다히고, 열린 다음 닫히면서 다이는 필름을 가로지르는 포켓 줄 뒤에 지속적인 수직 플레이트 형성 줄로 작동한다. 포켓은 약제 제제로 채워지고, 포켓이 다이를 가로질러 이동함에 따라, 밀봉되고, 형태를 갖추며, 캡슐이 약제 제제로 채워지면서 이동하는 필름으로부터 잘려진다. 캡슐을 생성하기 위하여, 반투과성 캡슐화 라미나가 거기에 코팅된다. 연속 공정은 캡슐화 액체 (encapsulating liquid) 뿐만 아니라, 건조 파우더 형태의 활성성분을 소프트 캡슐로 성공적으로 채워넣는 부가적인 특징과 함께, 왕복 다이도 사용하는 제조 시스템이다. 연속 공정에 의해 채워진 캡슐은 캡슐을 생성하기 위하여, 반투과성 중합체 물질로 캡슐화된다. 소프트 캡슐을 제조하기 위한 과정은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 4,627,850 및 6,419,952에 기재되어 있다.
본 발명의 제형은 주입-몰딩 기술 (injection-molding technique)에 의해 주입-몰드성 조성물 (injection-moldable composition)로 제조될 수도 있다. 반투과성 벽으로 주입-몰딩하기 위하여 제공된 주입-몰드성 조성물은 열가소성 중합체을 포함하거나, 또는 상기 조성물은 열가소성 중합체 및 선택적인 주입-몰딩 첨가제를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여 사용될 수 있는 열가소성 중합체는 낮은 연화점 (softening point), 예를 들어, 200℃ 이하, 바람직하게는 40℃ 내지 180℃의 범위를 가지는 중합체를 포함한다. 중합체는 합성 수지 (synthetic resins), 폴리아미드 (polyamides)와 같은 첨가 중합 수지 (addition polymerized resins), 디에폭시드 (diepoxide) 및 1차 알카놀아민 (primary alkanolamines)에서 수득된 수지, 글리세린 및 무수프탈산 (phthalic anhydrides)의 수지, 폴리메탄 (polymethane), 폴리비닐 수지 (polyvinyl resins), 에스테르화된 카르복실 오르카복사미드기를 가진 중합체 수지 또는 자유로운 단부 위치(end-position)를 가진 중합체 수지 (예를 들어, 아크릴산 (acrylic acid), 아크릴 아미드 (acrylic amide), 또는 아크릴산 에스테르 (acrylic acid esters)를 가진 중합체 수지), 폴리카프롤락톤 (polycaprolactone), 및 디락티드 (dilactide)를 가진 그의 공중합체, 글리콜라이드 (diglycolide), 발레로락톤 (valerolactone) 및 데카락톤 (decalactone), 폴리카프롤락톤 및 폴리알킬렌 옥사이드를 포함하는 수지 조성물, 및 폭리카프로락톤을 포함하는 수지 조성물, 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리(하이드록시플필메틸셀룰로오스), 폴리(하이드록시에틸메틸셀룰로오스) 및 폴리(하이드록시프로필셀룰로오스)와 같은 폴리(셀룰로오스)인 것이 바람직하다. 막 형성 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 활석 (talcum), 폴리비닐알코올, 락토스, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 선택적인 막-형성 첨가제를 포함할 수 있다. 주입-몰딩 중합체 조성물을 형성하기 위한 조성물은 열가소성 중합체 100%를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 총 100%가 되도록 열가소성 중합체 10% 내지 99% 및 다른 중합체 1% 내지 90%를 포함한다. 본 발명은 총 중합체가 100%가 되도록, 제1 열가소성 중합체 1% 내지 98%, 제2 열가소성 중합체 1% 내지 90%, 및 제3 열가소성 중합체 1% 내지 90%를 포함하는 열가소성 중합체 조성물도 제공한다. 대표적인 조성물은 열가소성 폴리카프롤락톤 20% 내지 90% 및 폴리(알킬렌 옥사이드) 10% 내지 80%; 모든 성분이 100%가 되도록 폴리(에틸렌 옥사이드 ) 10% 내지 60% 및 폴리카프롤락톤 20% 내지 90%를 포함하는 조성물; 모든 성분이 100%가 되도록 폴리카프롤릭톤 10% 내지 97%, 폴리(알킬렌 옥사이드) 10% 내지 97%, 및 폴리(에틸렌 글리콜) 1% 내지 97%를 포함하는 조성물; 모든 성분이 100%가 되도록 폴리카프롤락톤 20% 내지 90% 및 폴리(하이드록시프로필셀룰로오스) 10% 내지 80%를 포함하는 조성물; 및 모든 성분이 100%가 되도록 폴리카프롤락톤 1% 내지 90%, 폴리(에틸렌 옥사이드) 1% 내지 90%, 폴리(하이드록시프로필셀룰로오스) 1% 내지 90% 및 폴리(에틸렌 글리콜) 1% 내지 90%를 포함하는 조성물을 포함한다. 표현된 %는 wt%이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 막을 제공하는 주입-몰딩을 위한 조성물은 플로카프롤락톤, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 글리콜 순으로 혼합기에 성분을 첨가하면서, 65℃ 내지 95℃에서 Moriyama™ Mixer와 같은 통상적인 혼합기에서 폴리카프롤락톤 63 wt %, 폴리에틸렌 옥사이드 27 wt %, 및 폴리에틸렌 글리콜 10 wt %를 블렌딩 (blending)함으로써 준비할 수 있다. 일 구현예에서, 모든 성분은 10 내지 20 rpm의 로터 속도로 135분 동안 혼합된다. 다음으로, 블렌드 (blend)는 펌프 속력 10 rpm 및 스크류 속도 22 rpm으로 80℃ 내지 90℃에서 Baker Perkins Kneader™ 압출기 (extruder)로 공급된 다음, 균일한 온도에 도달하기 위하여 10℃ 내지 12℃로 냉각된다. 그런 다음, 냉각된 압출 조성물은 Albe Pelletizer에 공급되어, 250℃에서 5 mm의 길이를 가진 펠렛 (pellet)으로 전환된다. 펠렛은 200℉ 내지 350℉ (93℃ 내지 177℃)에서 주입-몰딩 기계 Arburg Allrounder™으로 공급되고, 몰딩된 중합체 조성물로 가열되며, 액상 중합체 조성물은 몰드가 채워지고 중합체를 포함하는 조성물이 미리선택된 모양으로 굳어질 때까지, 높은 압력 및 속도에서 몰드로 밀어넣어진다. 주입-몰딩을 위한 매개변수 (parameter)는 195℉ (91℃) 내지 375℉ (191℃)의 배럴 (barrel)의 영역 1 내지 영역 5를 지나는 밴드 온도 (band temperature), 1818 바 (bar)의 주입-몰딩 압력, 55 ㎤/s의 속도 및 75℃의 몰드 온도로 구성된다. 주입-몰딩 조성물 및 주입-몰딩 과정은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 5,614,578에 기재되어 있다.
택일적으로, 캡슐이 바디 (body) 및 캡 (cap) 사이의 끼워진 부분 (telescoping portion)로부터 액체 활성성분 제제의 누출을 방지하기 위한 밀봉 및 확장층 (expandable layer)에 의해 가해진 힘에 의해 변형됨에 따라, 한 파트 ("캡 (cap)")가 다른 파트 ("바디 (body)")로 미끄러져 들어가 캡핑 (capping)하는, 두 파트로 알맞게 만들어질 수 있다. 상기 두 파트는 액체 활성성분 제제를 함유하는 내부 루멘을 완벽하게 둘러싸서 캡슐화하고, 이는 유용한 첨가제를 함유할 수 있다. 두 파트는 바디가 미리선택된 제제로 채워진 다음 서로서로 피팅 (fitting)될 수 있다. 어셈블리 (assembly)는 바디 섹션 (section) 상에서 캡 섹션을 슬리핑 (slipping) 또는 텔레스코핑 (telescoping)하고, 캡 및 바디를 밀봉하여, 활성성분 제제를 완벽하게 둘러싸 캡슐화함으로써 이루어질 수 있다.
통상적으로 소프트 캡슐은 하드 캡슐의 벽 두께보다 큰 벽 두께를 가진다. 예를 들어, 하드 캡슐이 2 내지 6 mil과 비슷한, 바람직하게는 약 4 mil의 벽 두께를 가질 수 있는 반면에, 소프트 캡슐은 10 내지 40 mil과 비슷한, 바람직하게는 약 20 mil의 벽 두께를 가질 수 있다.
투여 시스템 (dosage system)의 일 구현예에서, 소프트 캡슐은 단일 유닛 구조 (single unit construction)일 수 있고, 확장층가 같은 비대칭적 하이드로-활성층 (hydro-activated layer)에 의해 둘러싸일 수 있다. 확장층은 일반적으로 비대칭성이고, 출구 오리피스로부터 멀리 떨어진 곳에 두꺼운 부분을 가진다. 하이드로-활성층이 외부 유체를 흡수하거나 빨아들임에 따라, 상기 활성층은 확정하여 캡슐 및 선택적인 장벽층에 반하는 푸시 압력 (push pressure)을 적용하고, 활성성분 제제이 출구 오리피스를 지나게 한다. 비대칭층의 존재는 통로에서 멀리 떨어져 있는 두꺼운 섹션이 팽창하여 오리피스 쪽으로 이동함에 따라, 약제의 최대 투여량이 제형으로부터 전달되는 것을 보장하는 기능을 한다.
또 다른 구성에서, 확장층은 서택적으로 장벽층이 코팅된 캡슐을 완전히 포함하지 않는 개별의 섹션에서 형성될 수 있다. 확장층은 접촉영역에서 캡슐의 모양에 맞도록 형성되는 단일 요소 (element)일 수 있다. 확장층은 장벽이 코팅된 캡슐의 외부 표면에 보완적인 오목한 표면을 형성하기 위하여 정제화 (tableting)에 의해 편리하게 제작될 수 있다. 통상적인 정제화 프레스에서, 볼록한 펀치 (convex punch)와 같은 적합한 툴링 (tooling)은 확장층을 위하여 필수적인 보완적 형태를 제공할 수 있다. 이와 같은 경우, 확장층은 코팅에 의해 형성되기 보다는 과립화되고 압축된다. 정제화에 의한 확장층의 형성방법은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된, 4,915,949; 5,126,142; 5,660,861; 5,633,011; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842; 및 5,160,743에 기술된 바와 같이 해당분야에서 공지된 것이다.
몇몇 구현예에서, 장벽층은 먼저 캡슐 상에 코팅된 다음, 정제화된 확장층이 생물학적으로 양립할 수 있는 접착제를 가진 장벽-코팅 캡슐 (barrier-coated capsule)에 접착된다. 적합한 접착제는, 예를 들어, 녹말 풀 (starch paste), 수성 젤라틴 용액 (aqueous gelatin solution), 수성 젤라틴/글리세린 용액 (aqueous gelatin/glycerin solution), Duro-Tak 접착제 (National Starch and Chemical Company)와 같은 사크릴레이트-비닐아세테이트 (sacrylate-vinylacetate) 기반 접착제,하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 수용성 친수성 중합체의 수성 용액, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 및 그 등가물을 포함한다. 그리고 나서, 중간생성물 제형 (intermediate dosage form)은 반투과성 층 (semipermeable layer)으로 코팅될 수 있다. 출구 오리피스는 확장층 섹션의 반대편에서 캡슐의 측면 또는 말단에 형성된다. 확장층이 유체를 흡수하면서 팽창할 것이다. 반투과성 층에 의해 강요되므로, 확장하면서 장벽-코팅 캡슐을 포함하고, 액상 활성성분 제제를 캡슐의 내부에서 사용환경으로 내보낼 것이다.
하드 캡슐을 통상적으로, 보다 큰 바디가 미리선택된 적절한 제제로 채워진 다음 서로 피팅된, 캡 및 바디, 두 파트로 구성된다. 이는 바디 섹션 상에서 캡 섹션을 슬리핑 또는 켈레스코핑함으로써 수행될 수 있고, 이로 인해 유용한 약제 제제를 완벽하게 둘러싸서 캡슐화할 수 있다. 하드 캡슐은 예를 들어, 캡슐 라미나-형성 물질로 몰드를 코팅하기 위하여, 상기 물질의 용액을 함유하는 배스 (bath)에 스텐레스 스틸 몰드를 담굼으로써 만들어질 수 있다. 그런 다음 상기 몰드는 회수되어, 냉각되고, 주변 공기에서 건조된다. 캡슐은 몰드에서 제거되고, 내부 루멘을 가진 라미나 멤버를 생성하기 위하여 정리된다. 바디를 수용하는 제제를 텔레스코픽하게 캡핑하는 관여 캡 (engaging cap)은 유사한 방식으로 제조된다. 그런 다음, 비개방성이며 채워진 캡슐은 반투과성 라미나로 캡슐화될 수 있다. 반투과성 라미나는 파트 전 또는 뒤에서 파트를 둘러싸도록 적용될 수 있고, 최종 캡슐로 접합될 수 있다. 다른 구현예에서, 하드 캡슐은 제제로 채워진 다음, 오버랩하는 캡 및 바디를 서로 접합시키고 고착시키는 개방된 말단 근처의 조화된 고정 링 (matched locking ring)을 가진 각 파트로 만들어질 수 있다. 상기 구현예에서, 한 쌍의 조화된 고정 링은 캡 부분 및 바디 부분으로 형성될 수 있고, 상기 링은 캡슐을 서로 단단하게 고정시키는 수단을 제공한다. 캡슐은 수동적으로 제제로 채워질 수 있거나, 기계로 채워질 수 있다. 최종 제조에서, 하드 캡슐은 유체의 통과에 투과성이고, 유용한 약제의 통과에 대해서는 실질적으로 불투과성인 반투과성 라미나로 캡슐화된다. 하드 캡슐 제형을 형성하는 물질은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 6,174,547, 6,596,314, 6,419,952, 및 6,174,547에 기재되어 있다.
하드 및 소프트 캡슐은, 예를 들어, 젤라틴; 15 내지 30 mP (millipoises)의 점성 및 150 g까지의 블룸 강도 (bloom strength)를 가진 젤라틴; 160 내지 250의 블룸 수치 (bloom value)를 가지는 젤라틴; 젤라틴, 글리세린, 물 및 티타늄 디옥사이드를 포함하는 조성물; 젤라틴, 에리스로신, 산화철 (iron oxide) 및 티타늄 디옥사이드 (titanium dioxide)를 포함하는 조성물; 젤라틴, 아카시아 글리세린 및 물을 포함하는 조성물; 및 그 등가물을 포함한다. 캡슐 벽을 형성하기에 유용한 물질은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 4,627,850; 및 4,663,148에 기재되어 있다. 택일적으로, 캡슐은 젤라틴외의 다른 물질로 만들어질 수 있다 (예를 들어, BioProgres plc에 의해 만들어진 산물 참고).
통상적으로 캡슐은, 예를 들어, 약 3 내지 약 22 minim (1 minim은 0.0616 ml에 해당함)의 크기 및 타원형, 장방형 (oblong), 또는 다른 형태로 제공될 수 있다. 이는 편리하게 (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4), 및 (5)로 고안된 대로, 표준 형태 또는 다양한 표준 크기로 제공될 수 있다. 가장 큰 수는 가장 작은 사이즈에 해당한다. 비표준 형태도 사용될 수 있다. 소프트 캡슐 또는 하드 캡슐의 경우, 비통상적인 형태 및 크기는 특정 적용을 위해 필요하다면 제공될 수 있다.
본 발명의 삼투성 장치 (osmotic device)는 외부의 생물학적 유체의 통과에는 투과성이고, 약물 제제의 통과에는 실질적으로 불투과성인 반투과성 벽을 포함한다. 벽을 형성하기 위한 선택적인 투과성 조성물은 본질적으로 비부식성이고, 삼투성 시스템의 수명 동안 생물학적 유체에서 불용성이다. 반투과성 벽은 호스트 (host), 약물 제제, 삼투중합체, 삼투제 및 그 등가물에 역으로 영향을 주지 않는 조성물을 포함한다. 반투과성 벽을 형성하기 위한 대표적인 중합체는 반투과성 호모중합체, 반투과성 공중합체, 및 그 등가물을 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, 조성물은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 포함할 수 있다. 셀룰로오스 중합체 (cellulosic polymer)는 통상적으로 0에서 3까지 포함한 무수글루코즈 유닛 (anhydroglucose unit)에 대한 치환 정도, "D.S."를 가진다. 치환 정도 (degree of substitution)이란 치환기 (substituting group)로 치환되거나 다른 기로 변환된 무수글루코스 유닛에 원래 존재하는 하이드록실기의 수를 의미한다. 무수글루코즈 유닛은 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬설포네이트, 알킬설파메니트, 반투과성 중합체 형성 기, 및 그 등가물과 같은 기로 부분적으로 또는 완전하게 치환될 수 있다. 반투과성 조성물은 통상적으로 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트, 및 그 등가물로 구성된 군에서 선택된 것을 포함한다. 대표적인 중합체는, 예를 들어, 1.8 내지 2.3의 D.S. 및 32 내지 39.9%의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 디아세테이트; 1 내지 2의 D.S. 및 21 내지 35%의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 디아세테이트; 2 내지 3의 D.S. 및 34 내지 44.8%의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 트리아세테이트; 및 그 등가물을 포함할 수 있다. 더 특별한 셀룰로오스 중합체는 1.8의 D.S. 및 38.5%의 프로피오닐 함량을 가지는 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.5 내지 7%의 아세틸 함량 및 39 내지 42%의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 2.5 내지 3%의 아세틸 함량, 39.2 내지 45%의 평균 프로피오닐 함량, 및 2.8 내지 5.4%의 하이드록실 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 1.8의 D.S., 13 내지 15%의 아세틸 함량, 및 34 내지 39%의 부티릴 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2 내지 29%의 아세틸 함량, 17 내지 53%의 부티릴 함량, 및 0.5 내지 4.7A%의 하이드록실 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라메이트, 셀룰로오스 팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트와 같은, 2.6 내지 3의 D.S.를 가지는 셀룰로오스 트리아실레이트; 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카르필레이트 및 그 등가물과 같은, 2.2 내지 2.6의 D.S.를 가지는 셀룰로오스 디에스테르; 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 헵토네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵토네이트, 및 그 등가물과 같은, 혼합된 셀룰로오스 에스테르를 포함한다. 반투과성 중합체는 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 4,077,407에 기재되어 있고, Encyclopedia of Polymer Science and Technology (Vol. 3, p. 325-354, 1964, Interscience Publishers 출판사, 뉴욕)에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 반투과성 벽을 형성하기 위한 부가적인 반투과성 중합체는, 예를 들어, 셀룰로오스 아세트알데하이드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카르바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸카르바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄 (semipermeable polyurethanes); 반투과성 설포네이트 폴리스티렌 (semipermeable sulfonate polystyrenes); 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; 및 3,546,142에 기재된 폴리음이온 (polyanion) 및 폴리양이온 (polycation)의 공동침전 (coprecipitation)에 의해 형성된 가교구조의 선택적인 반투과성 중합체 (cross-linked selectively semipermeable polymer); 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허번호 3,133,132에 기술된 반투과성 중합체; 반투과성 폴리스티렌 유도체 (semipermeable polystyrene derivatives); 반투과성 폴리(나트륨스티렌설포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 반투과성 벽을 가로지르는 정수압 (hydrostatic pressure) 또는 삼투압의 대기 당으로 표현된 10-5 내지 10-2의 유체 투과성 cc. mil/cm hr. atm)을 나타내는, 반투과성 중합체를 포함할 수 있다. 중합체는 해당분야에서 알려져 있는 것으로, 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 3,845,770; 3,916,899 ; 및 4,160,020; 및 Handbook of Common Polymers (Scott, J.R. 및 Roff, W.J., 1971, CRC Press사 출판, 클리브랜드, 오하이오).
반투과성 벽은 흐름 조절제 (flux regulating agent)를 포함할 수도 있다. 흐름 조절제는 벽을 가로지르는 유체 투과성 또는 흐름을 조절하는 것을 보조하기 위하여 첨가되는 화합물이다. 흐름 조절제는 흐름 증강제 (flux enhancing agent) 또는 흐름 감소제 (flux decreasing agent)일 수 있다. 상기 작용제는 액체 흐름을 증가시키거나 감소시키기 위하여 미리 선택될 수 있다. 물과 같은 유체에 대한 투과성에 있어서 현저한 감소를 일으키는 작용제가 소수성인 반면에, 물과 같은 유체에 대한 투과성에 있어서 현저한 증가를 일으키는 작용제는 대개 본질적으로 친수성이다. 통상적으로 조절자가 벽에 첨가될 때, 벽에서의 조절자 (regulator)의 양은 중량으로 약 0.01% 내지 20%이거나, 그 이상이다. 흐름을 증가시키는 일 구현예에서 흐름 조절제 (flux regulator agent)는, 예를 들어, 폴리하이드릭 알코올 (polyhydric alcohol), 폴리알킬렌 글리콜 (polyalkylene glycol), 폴리알킬렌디올 (polyalkylenediol), 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르, 및 그 등가물을 포함한다. 전형적인 흐름 증강제는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, 폴리 (에틸렌 글리콜--co-프로필렌 글리콜), 및 그 등가물; 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜과 같은 저분자량 글리콜: 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올), 및 그 등가물과 같은 폴리알킬렌디올; 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥산메틸렌 글리콜, 및 그 등가물과 같은 지방족 디올; 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올, 및 그 등가물과 같은 알킬렌 트리올; 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글루콜 디프로피오네이트, 글리콜 아세테이트 에스테르, 및 그 등가물과 같은 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 대표적인 흐름 감소제는 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 및 [디(2-에틸헥실) 프탈레이트]와 같은 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 및 알콕시기로 치환된 프탈레이트, 트리페닐 프탈레이트와 같은 아릴 프탈레이트, 및 부틸 벤질 프탈레이트; 칼슘 설페이트, 바륨 설페이트, 인산칼슘, 및 그 등가물과 같은 불용성 염; 티타늄 옥사이드와 같은 불용성 옥사이드; 파우더 형태의 중합체, 과립, 및 폴리스티렌, 폴리메틸메타그릴레이트,폴리카르보네이트, 및 폴리설폰과 같은 유사 형태 (like form); 장쇄 알킬 기로 에스테르화된 시트르산 에스테르와 같은 에스테르; 비활성이고 실질적으로 불투수성인 충전제; 셀룰로오스 기반 벽 형성 물질과 양립할 수 있는 수지 및 그 등가물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
벽이 덜 깨지기 쉽고, 인열강도 (tear strength)를 제공하도록 하기 위하여, 벽에 가요성 및 연장성을 부여하는 반투과성 벽을 형성하는데 사용되는 다른 물질은, 예를 들어, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 6 내지 11개의 탄소를 가진 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트, 및 그 등가물과 같은 프탈레이트 가소제를 포함한다. 과소제는 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시와 탈레이트, 트리-이소옥틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 슈크로스 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시화 대두유, 및 그 등가물과 같은 비프탈레이트를 포함한다. 벽에 첨가되었을 때, 가소제의 양은 약 0.01% 내지 20% 중량 또는 그 이상이다.
몇몇 구현예에서 확장층 (expandable layer)의 하나인, 다수의 층을 함유하는 구획을 형성하고 둘러싸는 반투과성 벽은 삼투제를 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 확장층은 위의 유체에 존재하는 것과 같은, 물의 존재하에 팽창하는 하이드로액티브 조성물 (hydroactivated composition)을 포함한다. 편리하게, 이것은 사용환경에 존재하는 외부 유체에 반하는 반투과성 벽을 가로지르는 삼투압기울기를 나타내는 삼투성 용질을 포함하는 삼투성 조성물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서 하이드로액티브 층 조성물 (hydroactivated layer composition)은 외부 반투과성 벽을 통해 층으로 유체를 흡수하거나 섭취하는 하이드로겔을 포함한다. 반투과성 벽은 비독성이다. 이는 본질적으로 확장층과 상호작용하지 않으며, 작동 동안 물리적 및 화학적 원형을 유지한다.
바람직한 일 구현예에서, 확장층은 삼투중합체로도 알려진 친수성 중합체를 포함하는 하이드로 액티브 층을 포함한다. 삼투중합체는 유체 흡수성을 나타낸다. 삼투중합체는 팽창성, 친수성 중합체이고, 이는 생물학적 수성 유체 및 물과 상호작용하여 평형상태로 팽창하거나 확장한다. 삼투중합체는 물 및 생물학적 유체에서 팽창하는 능력을 나타내고, 중합체 구조 내에 흡수된 유체의 상당한 부분을 보유한다. 삼투중합체는 대개 2 내지 50배의 부피 증가를 나타낼 만큼, 매우 큰 정도까지 팽창하거나 확장된다. 삼투중합체는 가교구조이거나 비가교구조일 수 있다. 일 구현예에서, 팽창성, 삼투성 중합체는 팽창한 다음, 공유 또는 이온 결합 또는 잔기 결정질 부분에 의해 형성되는 가교구조와 같이, 약간 가교구조이다. 삼투중합체는 식물, 동물 또는 합성 유래일 수 있다.
삼투 중합체는 친수성 중합체이다. 본 발명의 목적에 적합한 친수성 중합체는 30,000 내지 5,000,000의 분자량을 가지는 폴리(하이드록시-알킬 메타크릴레이트); 10,000 내지 360,000의 분자량을 가지는 폴리(비닐피롤리돈); 음이온성 및 양이온성 하이드로겔; 고분자전해질 복합체; 글리옥살, 포름알데하이드 또는 글루타알데하이드를 가진 가교구조이며, 200 내지 30,000의 중합도를 가진, 낮은 아세테이트 잔기를 가진 폴리(비닐 알코올); 가교구조의 아가, 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스의 혼합물, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 칼륨 카르복시메틸셀룰로오스; 공중합체 당 무수말레산 몰당 포화된 가교제 0.001 내지 약 0.5 mol과 가교결합한 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌을 가진 무수말레산의 비세하게 분배된 공중합체의 분산으로 형성된 불수용성, 수팽창성 공중합체; N-비닐 람탐의 수팽창성 중합체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 젤; 캐롭 검; 폴리아크릴 젤; 폴리에스테르 젤; 폴리우리아 젤; 폴리에테르 젤, 폴리아미드 젤; 폴리셀룰로오스 젤; 폴리검 젤; 유리모양의 하이드로겔을 통과하고 그의 유리 온도를 낮추는 물을 흡수하고 섭취하는 최초 건조 하이드로겔; 및 그 등가물을 포함한다.
다른 대표적인 삼투중합체는 Carbopol™·산성 카르복시중합체, 카르복시폴리메틸렌으로도 알려진, 폴리알릴 슈크로즈와 가교결합한 아크릴산의 중합체, 및 250,000 내지 4,000,000의 분자량을 가지는 카르복시비닐 중합체; Cyanamer™ 폴리아크릴아마이드; 가교구조의 수팽창성 인데네말레익 무수물 중합체 (indenemaleic anhydride polymer); 80,000 내지 200,000의 분자량을 가지는 Good-rite™ 폴리아크릴산; 100,000 내지 5,000,000 또는 그 이상의 분자량을 가지는 Polyox™ 폴리에틸렌 옥사이드 중합체; 전분 중합 공중합체 (starch graft copolymer); 디에스테르 가교구조 폴리굴루란과 같은 응축된 글루코즈 유닛으로 구성된 Aqua-Keeps™ 아크릴레이트 중합체 다당류; 및 그 등가물과 같은 하이드로겔을 형성하는 중합체를 포함한다. 하이드로겔을 형성하는 대표적인 중합체는 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된, 미국특허 3,865,108; 4,002,173; 4,207,893; 및 Handbook of Common Polymers (Scott 및 Roff 저, Chemical Rubber Co. 출판, 클리브랜드, 오하이오)에 기재된 바와 같이, 해당분야에 있어서 공지된 것이다. 하이드로 액티브 층 (hydroactivated layer)을 을 포함하는 삼투중합체의 양은 약 505 내지 100%일 수 있다.
다른 제조에 있어서, 확장층은 외부 유체에 반하는 반투과성 벽을 가로지르는 삼투압 기울기를 나타내는 유기 화합물 및 무기 화합물을 포함하는 삼투적으로 효과적인 화합물을 포함한다. 삼투중합체와 함께, 삼투적으로 효과적인 화합물은 삼투성 시스템으로 유체를 흡수하여, 몇몇 구현예에서는, 제형에서 활성성분을 밀기 위하여 소프트 또는 하드 캡슐의 내부 벽, 장벽층 및/또는 벽을 대하여 유체가 밀 수 있게 만든다. 삼투적으로 효과적인 화합물은 삼투적으로 효과적인 용질 및 삼투제로 알려져 있다. 사용될 수 있는 삼투적으로 효과적인 용질은 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼륨 설페이트, 나트륨 설페이트, 리튬 설페이트, 산성인산칼륨, 만니톨, 우레아, 이노지톨, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 라피노스, 슈크로스, 글루코즈, 락토즈, 소르비톨과 같은 탄수화물, 및 그를 위한 혼합물을 포함한다. 삼투제의 양은 층 무게의 약 5% 내지 100%일 수 있다. 확장층은 선택적으로 삼투중합체와 삼투제의 총량이 100%가 되도록, 삼투중합체 및 삼투제를 포함한다. 삼투적으로 효과적인 용질은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 4,783,337에 기재된 바와 같이 해당분야에서 공지된 것이다.
특정 구현예에서, 제형은 장벽층 (barrier layer)을 더 포함할 수 있다. 특정 구현예의 장벽층은 확장층에 의해 가해지는 압력하에서 변형되고, 활성성분 제제가 전달되는 동안, 확장층, 액상 활성성분제제 및 사용환경에서 존재할 수 있는 물질 및 유체에 대하여 불용성 (또는 보다 낮은 용해성)일 것이다. 장벽층의 특정 정도의 투과성은 활성성분 제제의 전달 속도가 불리하게 영향을 받지 않을 경우 허용될 수 있다. 그러나, 장벽층은 활성성분의 전달 동안, 그를 통해 사용환경 및 제형에서 유체 및 물질을 완전하게 수송하지 않는 것이 바람직하다. 장벽층은 캡슐의 압축이 출구 오리피스로부터 액상 활성성분 제제를 나오게 하도록, 확장층에 의해 적용된 힘하에서 변형될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 장벽층은 출구 오리피스가 형성되는 영역에서 반투과성 층과 확장층 사이에 봉합을 생성하는 정도까지 변형될 것이다. 상기 방식에서, 장벽층은 출구 오리피스가 드릴링 및 그에 상응하는 기술에 의해 형성될 때, 또는 최초의 작용 단계 동안, 확장층 및 반투과성 층의 노출된 영역을 최초로 봉합하는 제한된 정도까지 변형되거나 흐를 것이다. 봉합되었을 때, 확장층으로의 액체 침투를 위한 통로만이 반투과성 층을 지나고, 출구 오리피스를 통해 확장층으로 들어가는 유체의 역류는 존재하지 않는다.
장벽층을 형성하기에 적절한 물질은, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리스틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리카프롤락톤 및 Hytrel™ 폴리에스테르 엘라스토머 (Du Pont), 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 슈도라텍스 (미국특허 5,024,842에 기재된 것과 같음), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 슈도라텍스 (Surelease™ (10 Colorcon사, West Point, Pa.) 또는 Aquacoat™ (FMC Corporation, Philadelphia, Pa.)와 같은), 니트로셀룰로오스, 폴리락틱산, 폴리글리콜릭산, 폴리락티드 글리코리드 공중합체, 콜라겐, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 테트라프탈레이트, 폴리부타디엔 스티렌, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 이소프렌 공중합체, 폴리비닐 ㅋ크클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트 및 에킬아크릴레이트의 공중합체, 아크릴레이트 에스테르 (Eudragit™ (RohmPharma사, Darmstaat, Germany)의 라텍스, 폴리프로필렌, 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 공중합체, 프로필렌 옥사이드 에틸렌 옥사이드 블럭 공중합체, 에틸렌비닐 알코올 공중합체, 폴리설폰, 에틸렌 비닐알코올 공중합체, 폴리키실릴렌 (polyxylylene), 폴리알콕시실란, 폴리디메틸시록산, 폴리에틸렌 글리콜-실리콘 엘라스토머, 전자기적 조사 가교구조의 아크릴, 실리콘, 또는 폴리에스테르, 열적 가교구조의 아크릴, 실리콘, 또는 폴리에스테르, 부타디엔-스티렌 고무, 및 그 블렌드를 포함할 수 있다.
바람직한 물질은 셀룰로오스 아세테이트, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트의 공중합체, 및 아크릴레이트 에스테르의 라텍스를 포함할 수 있다. 바람직한 공중합체는 상표 EUDRAGIT E로 판매되는 폴리(부틸 메타크릴레이트),(2-디메틸아미노에틸)메트크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 150,000; EUDRAGIT NE 30D란 상표로 상용화된 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) (2:1, 800,000); EUDRAGIT L이란 상표로 상용화된 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) (1:1, 135,000); EUDRAGIT L이란 상표로 상용화된 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) (1:1, 250,000); EUDRAGIT S란 상표로 상용화된 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) (1:2, 135,000); EUDRAGIT RL이란 상표로 상용화된 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) (1:2:0.2, 150,000); 및 EUDRAGIT RS란 상표로 상용화된 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타그릴레이트 클로라이드) (1:2:0.1, 150,000)를 포함한다. 각각에 있어서, x:y:z비율은 단량체 유닛의 몰 성질을 나타내고, 마지막 숫자는 중합체의 평균 분자량수이다. 특히 바람직한 경우는 Eudragit NE와 같은 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 에틸아크릴레이트 메틸메틸아크릴레이트 공중합체와 같이 가소제를 함유하는 셀룰로오스 아세테이트이다.
장벽층으로 사용하기 위하여 앞서 언급한 물질은 확장층에 의해 가해지는 힘이 액상 활성성분 제제를 분산시키기 위하여 장벽층에 의해 형성된 구획을 붕괴시키도록, 적절하게 변형될 수 있는 장벽층을 만드는 가소제로 제제화될 수 있다. 통상적인 가소제의 예시는 다음과 같다: 폴리하이드릭 알코올, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 오일, 미네랄 오일, 파마자유, 및 그 등가물. 가소제는 물질의 중량을 기준으로 10 내지 50 wt%의 양으로 물질에 블렌딩될 수 있다.
장벽층, 확장층 및 반투과성 층을 형성하는 다양한 층은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 5,324,280에 기재된 통상적인 코팅 방법에 의해 적용될 수 있다. 장벽층, 확장층 및 반투과성 벽이 편리하게 단일 층으로 묘사되고 기술되는 반면에, 상기 층의 각각은 여러 층으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 특정 적용에 있어서, 이는 장벽층의 투과성을 가지는 두번째 층의 코팅을 촉진시키는 물질의 첫번째 층으로 캡슐을 코팅하는 것이 바람직하다. 상기 예시에서, 첫번째 및 두번째 층은 장벽층을 포함한다. 반투과성 층 및 확장층에 대해서도 비슷한 사항이 고려될 수 있다.
출구 오리피스 (exit orifice)는 먼저의 복합물 (composite) 벽에서 통로의 물리적 드릴링, 레이저 드릴링, 부식성 요소의 부식, 추출, 용해, 파열, 또는 여과에 의해 형성될 수 있다. 출구 오리피스는 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 4,200,098에 기재된 벽 또는 층으로부터 소르비톨, 락토즈 또는 그 등가물을 여과함으로써 형성된 포어일 수 있다. 상기 특허는 셀룰로오스 아세테이트로 만들어진 소르비톨과 같은, 벽을 형성하는 물질을 용해, 추출, 또는 여과함으로써 생성된 제어된-크기 다공성 (controlled-size porosity)의 포어를 기재하고 있다. 레이저 드릴링의 바람직한 형태는 출구 오리피스를 형성하기 위하여, 복합물 벽으로부터 물질을 증가적으로 제거하는 펄스 레이저 (pulsed laser)의 사용이다.
도 4는 다른 대표적인 삼투성 제형을 도식적으로 나타낸 것이다. 상기 제형은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 4,612,008; 5,082,668; 및 5,091,190에 상세히 기술되어 있다. 간략하게, 횡단면에 나타난 제형(40)은 내부구획 (44)을 한정하는 반투과성 벽 (42)을 가지고 있다. 내부구획 (44)은 약물층(46) 및 푸시층 (48)을 가진, 이중막으로 압축된 코어 (core)를 함유한다. 하기 기재된 바와 같이, 푸시층 (48)은 사용되는 동안 확장됨에 따라, 약물층을 형성하는 물질이 출구 포트 (exit port)(50)와 같은 하나 이상의 출구 포트를 통해 제형에서 방출되도록, 제형 내에 위치한 치환 조성물 (displacement composition)이다. 도 4에 묘사된 바와 같이, 푸시층은 약물층으로 층을 이룬 배열과 접촉하도록 배치될 수 있거나, 푸시층과 약물층을 분리하는 개재층 (intervening layer)을 하나 이상 가질 수 있다.
도 3과 관련하여 상기 기재된 것과 같이, 약물층 (46)은 선택된 첨가제를 가진 혼합물에서 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질을 포함한다. 대표적인 제형은 복합체, 운반체인 폴리(에틸렌 옥사이드), 삼투제인 염화나트륨, 결합제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 윤활제인 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 약물층을 가질 수 있다.
푸시층 (48)은 삼투중합체 (osmopolymer)로 해당분야에서 언급된, 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하여 팽창하는 하나 이상의 중합체와 같은, 삼투적 활성 성분을 포함한다. 삼투중합체는 물 및 수성 생물학적 유체와 상호작용하여 고도로 팽창 또는 확장하는, 통상적으로 2 내지 50배의 부피 증가를 나타내는 친수성, 팽창성 중합체이다. 삼투중합체는 가교구조이거나 가교구조가 아닐 수 있으며, 바람직한 구현예에서, 삼투중합체는 너무 크고 얽혀있어서 사용되는 동안 제형을 쉽게 빠져나올 수 없는 중합체 네트워크를 만들기 위하여, 최소한 부드럽게 가교구조를 형성한다. 삼투중합체로 사용될 수 있는 중합체의 예시는 상세하게 삼투성 제형을 기술한 상기 기재된 참고문헌에서 제공된다. 알칼리가 나트륨, 칼륨, 및 리튬인 경우, 전형적인 삼투중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드), 및 폴리(알칼리 카르복시메틸셀룰로오스)와 같은 폴리(알킬렌 옥사이드)이다. 결합제, 윤활제, 항산화제, 및 착색제와 같은 부가적인 첨가제가 푸시층에 포함될 수도 있다. 사용시, 유체가 반투과성 벽을 통해 흡수됨에 따라, 삼투중합체가 팽창하여 약물층을 눌러서, 출구 포트를 통해 제형으로부터 약물의 방출을 야기한다.
푸시층은 통상적으로, 폴리-n-비닐아미드, 폴리-n-비닐아세트아미드, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, 및 그 등가물과 같은 비닐 중합체 또는 셀룰로오스인, 결합제로 지칭되는 구성요소도 포함한다. 또한, 푸시층은 나트륨 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 성분(ingredient)의 산화를 저해하는 항산화제를 포함한다. 대표적인 항산화제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (butylated hydroxyanisole), 2 및 3 삼차-부틸-4-하이드록시아니솔 (tertiary-butyl-4-hydroxyanisole)의 혼합물 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
삼투제는 삼투성 제형의 약물층 및/또는 푸시층에 삽입될 수도 있다. 삼투제의 존재는 반투과성 벽을 가로지르는 삼투적 활성 기울기를 보장한다. 대표적인 삼투제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 등과 같은 염; 및 라피노오스, 슈크로즈, 글루코즈, 락토오스, 및 탄수화물과 같은 당을 포함한다.
도 4과 관련하여, 제형은 투여량에 따라 제형을 코딩 (coding)하는 색깔에 해당하거나, 레보도파를 포함하는 물질, 카르비도파를 포함하는 물질, 또는 다른 약물의 즉각적인 방출 (immediate release)을 제공하는 오버코트 (overcoat)(보이지 않음)를 선택적으로 포함할 수 있다.
사용시, 물은 벽을 가로질러, 푸시층 및 약물층으로 흘러들어간다. 푸시층은 유체를 흡수하여 팽창하고, 결국에는, 약물층 (44)을 눌러서, 층 내의 물질이 출구 오리피스 (exit orifice)를 통해 방출되어 위장관으로 들어가게 한다. 푸시층 (48)은 유체를 흡수하여 계속 팽창하도록 고안되므로, 제형이 위장관에 있는 기간 동안, 약물층에서 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질을 지속적으로 방출할 수 있다. 상기 방식으로, 제형은 특정된 윈도우 (window) 동안, 위장관에 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질의 공급을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형은 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질의 첫번째 형태가 상부 위장관 흡수에 이용되고, 두번째 형태가 하부 위장관 흡수에 이용되도록, 둘 이상의 형태의 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질을 포함한다. 이는 위장관을 통한 흡수를 최적화하기 위하여 다른 특징이 필요한 경우, 환경 속에서 최적의 흡수를 촉진할 수 있다. 상기 구현예는 삼중막 삼투성 제형을 사용하여 완성될 수 있다.
레보도파를 포함하는 물질의 첫번째 및 두번째 형태를 포함하는 제형의 특정 예시는 도 5에 도시된 바와 같다. 삼투성 제형 (60)은 레보도파를 포함하는 물질의 첫번째 형태로 만들어진 첫번째 막 (64), 레보도파를 포함하는 물질의 두번째 형태로 만들어진 두번째 막 (66), 및 푸시층으로 언급되는 세번째 막 (68)을 포함하는 삼중막 코어 (62)를 가진다. 삼중막 제형은 레보도파를 포함하는 물질의 첫번째 형태 85 wt%, 분자량 100,000의 폴리에틸렌 옥사이드 10.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 10 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 wt%의 첫번째 막을 가지도록 제조된다. 두번째 막은 레보도파를 포함하는 물질의 두번째 형태 93.0 wt%, 분자량 5,000,000의 폴리에틸렌 옥사이드 5.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 1.0 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 1.0 wt%을 포함한다.
푸시층은 폴리에틸렌 옥사이드 63.67 wt%, 염화나트륨 30.00 wt%, 산화 제2철 1.00 wt%, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.00 wt%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.08 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt%로 구성된다. 반투과성 벽은 아세틸 함량 39.8%를 가지는 셀룰로오스 아세테이트 80.0 wt% 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 20.0 wt%로 이루어진다.
도 2 내지 5에 나타낸 것과 같이, 제형의 용해 속도 (dissolution rate)는 실시예 6에 기재된 일반적인 과정에 따라 측정할 수 있다. 통상적으로, 제형에서 약물 제제의 방출은 수성 환경과 접촉한 다음 시작된다. 도 2에 도시된 제형에서, 출구 오리피스에 인접한 막에 존재하는, 약물 모이어티-수송 모이어티 복합체의 방출은 수성 환경과 접촉한 다음 방출되고 장치 수명동안 지속된다. 도 5에 도시된 제형은 동시에 발생하는 약물 모이어티-수송 모이어티의 방출과 함께, 출구 오리피스 근처에 인접한 약물층에 존재하는, 약물 모이어티 염의 최초 방출을 제공한다. 제형은 대략 운반의 첫 8시간에 해당하는, 상부 위장관에서의 이동 동안 약물 모이어티 염을 방출하도록 고안되는 것이 자명하다 할 것이다. 복합체는 실질적으로 섭취 (ingestion) 후 약 8시간보다 긴 시간에 해당하는, 제형이 하부 위장관을 통해 이동하는 동안 방출된다. 상기 디자인은 복합체에 의해 제공된 증가된 하부 위장관 흡수를 이용한다.
기초적인 삼투성 펌프 제형으로 해당분야에서 언급되는 대표적인 제형은 도 6에 나타나 있다. 단면도 (cutaway view)에서 보여지는 제형 (20)은 대표적인 삼투성 펌프로도 언급되며, 내부구획 (24)을 둘러싸서 막는 반투과성 벽 (22)으로 이루어진다. 내부구획은 선택된 첨가물 (excipient)을 가진 혼합물 (admixture)에서 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질을 포함하는, 본 명세서에서 약물층 (26)으로 언급되는 단일 구성요소층 (single component layer)을 함유한다. 첨가물은 벽 (22)을 통해서 외부구획으로부터 유체를 끌어당기기 위하여 삼투적 활성 기울기 (osmotic activity gradient)를 제공하고, 유체의 흡수에 따라 전달성 복합체 제제를 형성하기 위하여 삼투적 활성 기울기를 제공하는데 적합하다. 첨가물은 본 명세서에서 약물 운반체 (30), 결합제 (32), 윤활제 (34), 및 삼투제 (36)로 언급된 삼투적 활성제 (active agent)로 언급되는, 적절한 현탁제 (suspending agent)를 포함할 수 있다. 상기 구성요소 각각에 대한 대표적인 물질은 하기 기재되어 있다.
삼투성 제형의 반투과성 벽 (22)은 물 및 생물학적 유체와 같은 외부 유체의 통과에 대해서는 투과성이지만, 내부구획의 구성요소의 통과에 대해서는 실질적으로 불투과성이다. 상기 벽을 형성하기 위하여 사용되는 물질은 본질적으로 비부식성이며, 제형의 수명동안 생물학적 유체에서 실질적으로 불용성이다. 반투과성 벽을 형성하기 위한 전형적인 중합체는 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 및 셀룰로오스 에스테르-에테르와 같은 공중합체 및 동종중합체 (homopolymer)를 포함한다. 흐름-조절제 (flux-regulating agent)는 벽의 유체 투과성을 조절하기 위하여 벽-형성 물질과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 물에 대해 주목할 만한 투과성 감소를 야기하는 약제는 본질적으로 소수성인 반면, 물과 같은 유체에 대한 투과성에서 주목할 만한 증가를 야기하는 약제는 대개 본질적으로 친수성이다. 대표적인 흐름 조절제는 다가알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르, 및 그 등가물을 포함한다.
작용시, 삼투적 활성 성분의 존재로 인하여 벽 (22)을 가로지르는 삼투적 기울기는 내부 구획 내에서, 벽을 가로지르는 위의 유체의 흡수, 약물층의 팽창, 및 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질의 전달성 제제 (예를 들어, 용액, 현탁액, 슬러리 또는 다른 유동성 조성물)의 형성을 야기한다. 전달성 제제는 유체가 내부 구획으로 계속 들어감에 따라, 출구 (38)를 통해 방출된다. 3ANBPA 제제도 제형에서 방출됨에 따라, 유체는 내부 구획으로 지속적으로 유입되게 되어, 지속된 방출을 유도한다. 상기 방식으로, 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질이 연장된 기간 이상 동안 서방성 및 지속성 방식으로 방출된다.
도 7A 내지 7C는 해당분야에서 알려져 있으며, 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 5,534,263; 5,667,804; 및 6,020,000에 기술된 다른 대표적인 제형을 도시한 것이다. 간단하게, 도 7A에서, 제형 (80)의 횡단면도는 위장관으로의 섭취 이전을 보여준다. 제형은 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질을 포함하는 원통모양의 매트릭스 (82)로 이루어진다. 매트릭스 (82)의 말단 (84 및 86)은 섭취의 용이함을 제공하기 위하여 외관상 둥글고 볼록한 것이 바람직하다. 밴드 (88, 90 및 92)는 원통형 매트릭스 주변에 집중되어 있고, 수성 환경에서 비교적 불용성인 물질로 형성된다. 적합한 물질은 하기 실시예 6 및 상기 기재된 특허에 기술되어 있다.
도 7B에 도시된 바와 같이, 제형 (80)의 섭취 이후, 밴드 (88, 90 및 92) 사이의 매트릭스 (82) 부분은 부식되기 시작한다. 매트릭스가 부식되면서, 위장관의 유체 환경으로 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질이 방출되기 시작한다. 도 7C에 도시된 바와 같이, 제형이 위장을 통해 지속적으로 이동하면서, 매트릭스도 계속 부식된다. 여기서, 매트릭스의 부식은 제형이 세 조각 (94, 96, 및 98)으로 부서지는 정도까지 진행된다. 부식은 각 조각의 매트릭스 부분이 완전히 부식될 때까지 지속될 것이다. 그 이후, 밴드 (94, 96 및 98)는 위장관에서 방출될 것이다.
도 2 내지 5에 도시된 삼투성 제형은 단지 위장관으로 본 발명의 모이어티 복합체의 전달을 완수할 수 있으면서, 그를 위해 고안된 다양한 제형의 예시일 뿐이다. 약학분야에서 숙련된 기술을 가진 자라면 적합한 다른 제형을 식별할 수 있다.
몇몇 경우에 있어서는 비-방출제어성 제형이 바람직하다는 것을 상기해야 한다. 예를 들어, 레보도파 및/또는 레보도파 복합체 및/또는 카르비도파 및/또는 카르비도파 복합체는 하부 위장관으로의 제어된 전달이 특정 의학 상황에 대해 필요하지 않다면, 즉시방출성 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이는 활동의 신속한 개시가 의학적으로 바람직한 상황일 것이다. 개선된 생체이용률로 인하여, 본 발명의 복합체는 등가선량 (equivalent dose)의 Sinemet보다 높은 플라즈마 레보도파 농도를 달성하기 위하여, IR 제형으로 투여될 수 있다. 명백한 용량 부족은 위 배출 (gastric emptying)에서 감소된 레보도파-유도 지연 (levodopa-induced delay)을 야기할 수 있다 (DRC Robertson et. al. "The influence of levodopa on gastric emptying in man. "Br J Clin Pharmacol 29: 47-53 (1990)). 이는 Sinemet®보다 더 빠른 개시 (onset)를 가진 본 발명의 복합체의 IR 제형을 제공할 수 있다.
본 발명의 제형에서 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질의 통상적인 용량은 광범위하게 다양할 것이다. 본 발명자는 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질의 분자량은 느슨한 이온쌍, 복합체, 구조적 유사체, 등으로 투여되는 지에 따라 현저하게 다양할 것이라고 지적하고 있다. 그러므로, 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질의 투여량 강도는 제형으로 포함되는 형태가 다양해짐에 따라 다양해질 필요가 있다. 투여된 용량은 일반적으로 바람직한 결과 및 개별 환자를 고려하여 조정된다.
레보도파 또는 카르비도파의 다양한 형태로 인하여 분자량이 달라지므로, 그 당량에 따라 형태에 대한 용량을 기재하는 것은 혼란스러운 것이다. 이는 시장에서 현재 사용하는 형태이자 대부분의 의사에게 알려진 레보도파 또는 카르비도파 모노하이드레이트의 당량으로 기재하는 것이 바람직하다 (예를 들어, Sinemet으로 사용하는 형태). 예를 들어, 레보도파의 당량이 197.19인 반면에, 레보도파 라우릴 설페이트의 당량은 463.59이다. 레보도파의 당량 200 mg을 투여하기 위하여, 레보도파 라우릴 설페이트 470 mg를 투여할 필요가 있다. 이를 근거로, 본 발명의 특정 예시는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 900 mg, 더 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 400 mg의 제형에 존재하는 레보도파 형태의 당량을 포함할 수 있다. 특정 제형은 주어진 제형에서 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 또는 약 1000 mg 당량을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 특정 구현예는 약 1 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 약 250 mg, 더 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 100 mg의 제형에 존재하는 카르비도파 형태의 당량을 포함할 수 있다. 특정 제형은 주어진 제형에서 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 300 mg 당량을 함유할 수 있다. 바람직한 투여요법 (dosing regimen)은 1일 2회 (예를 들어, bid) 또는 1일 1회 (예를 들어, qd) 투여를 포함한다.
일 관점에서, 본 발명은 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질을 포함하는 전달제어성 제형 (controlled delivery dosage form)을 투여함으로써, 환자에게서 질환 또는 장애, 특히 레보도파의 투여에 의해 치료를 수정할 수 있는 질환 또는 장애와 같은 징후를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질, 및 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 조성물은 경구투여를 통해 환자에게 투여된다.
본 발명은 또한, 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질이 실질적인 0차 방출속도, 바람직하게는 0차 방출속도에서 방출될 경우, 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질을 포함하는 전달제어성 제형을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다양한 전달제어성 제형은 실질적인 0차 방출속도, 바람직하게는 0차 방출속도를 제공할 수 있다. 상기 제형은 해당분야에 있어서 숙련된 기술을 가진 자에게 공지된 것뿐만 아니라, 기초적인 삼투성 펌프, 매트릭스 및 이중막 삼투성 제형을 포함한다.
합리적으로 일관된 플라즈마 카르비도파 농도를 통해 합리적으로 일관된 말초 디카르복실레이즈의 억제를 유지하는 것이 바람직하다. 이는 환자를 제어하기 위해 바람직한, 합리적으로 일관된 플라즈마 레보도파 농도를 유발한다. K J Black et al. "Rapid intravenous loading of levodopa for human research: clinical results. "Journal of Neuroscience Methods 127: 19-23 (2003); R Durso"Variable absorption of carbidopa affects both peripheral and central levodopa metabolism". J Clin Pharmacol 40: 854-60 (2000).
카르비도파 또는 레보도파 플라즈마 약물 농도가 최소한 각 Cmax의 약 15%인 경우, 기간을 제한하는 것은 잠재적인 부작용을 감소시키는데 유용할 수 있고, 지속적으로 높은 (예를 들어, 지속적인 주입) 레보도파의 플라즈마 농도와 관련될 수 있는 용량 축적효과 (dose sparing effect)를 제공할 수 있다. 레보도파의 지속적으로 높은 레벨이 감소되고, 낮은 플라즈마 레벨은 도파민 수용체의 민감도를 회복할 수 있을 것이다. 상기 효과는 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 J.M. Cedarbaum 등의 참고문헌에서 레보도파의 장관 주입 (enteral infusion)에 대해 보고되었다 (J.M. Cedarbaum et al.,"Sustained enteral administration of levodopa increases and interrupted infusion decreases levodopa dose requirements. "Neurobiology 40: 995-997 (June 1990)). 본 발명자는 상기 접근법이 개선된 의학 결과를 가지는 전달제어성 경구용 치료방법을 제공하는 본 발명의 제형의 개발에도 적용될 수 있다고 가정하였다. 숙련된 기술을 가진 자라면, 환자를 위한 최적의 수행을 가지는 제형을 제공하기 위하여, 카르비도파 또는 레보도파 플라즈마 약물 농도가 최소한 각 Cmax의 약 15%인 동안 시간을 최적화할 수 있다.
특정 구현예에서, 카르비도파 플라즈마 약물 농도가 최소한 Cmax의 약 15%인 기간과 레보도파 플라즈마 약물 농도가 Cmax의 적어도 약 15%인 기간이 동일하지는 않을 것이다. 예를 들어, 레보도파 농도가 Cmax의 약 15% 이하로 떨어지기 전에, 카르비도파 플라즈마 농도가 Cmax의 약 15% 이하로 떨어질 수 있고, 또는 그 역으로 일어날 수 있다.
바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 10시간의 지속기간의 원도우 동안 레보도파 및/또는 카르비도파의 실질적인 0차 플라즈마 프로파일을 제공하는 속도에서, 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
상기 플라즈마 프로파일은 레보도파의 즉각적인 방출 및/또는 카르비도파의 즉각적인 방출이 상기 0차 프로파일을 제공하기 않는 시기 동안, 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질의 0차 전달을 제공하기 때문에 의학적으로 유리할 수 있다. 0차 프로파일의 결여는 "온-오프 (on-off)" 문제 및 통상적인 제형과 관련하여 상기 기재된 다른 문제를 유발할 수 있다.
상승하는 방출속도 구현예는 하부 위장관 흡수가 여전히 상부 위장관 흡수보다 낮을 때 환경에서 특히 유용하다. 이와 같은 경우, 상승하는 방출속도는 감소된 하부 위장관 흡수 또는 심지어 레보도파 및 카르비도파의 1차 수송을 담당할 수 있는 높은 레벨의 능동 수송체를 가지지 않는 상부 위장관의 영역의 감소된 흡수에 대해 부분적으로 포함할 수 있다. 상승하는 방출속도의 일 구현예에서, 본 발명의 제형이 투여된 다음 대략 첫 3시간 이상의 방출속도는 투여 후 약 3시간 이하 때의 방출속도의 대략 1/F배이다:
F=X/Y
여기서, X는 본 발명의 복합체가 하부 위장관으로 전달될 때 레보도파 또는 카르비도파의 생체이용률이고, Y는 본 발명의 복합체가 상부 위장관으로 전달될 때 레보도파 또는 카르비도파의 생체이용률이다. 다양한 상승하는 방출속도 프로파일은 적합한 제제를 최적화함으로써 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자에 의해 획득될 수 있다. 예를 들어, 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자는 바람직한 상승하는 방출속도 프로파일을 획득하도록, 방출속도를 다양하게 하기 위하여 도 5에 도시된 제형을 조정할 수 있다. 상기 조정은 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자에게 공지된 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형은 하나 이상의 약물층의 보급 (provision)을 통해 상승하는 방출속도를 획득할 수 있다. 다중의 약물층을 가진 삼투성 장치에서, 층간의 약물 농도 기울기는 확장된 기간 동안 상승하는 속도의 달성을 용이하게 한다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에서, 삼투성 제형은 첫번째 약물층 및 두번째 약물층을 포함하는데, 여기서 첫번째 약물층에 함유된 약물의 농도는 두번째 약물층에 함유된 약물의 농도보다 크고, 확장층은 세번째 층에 함유되어 있다. 외부에서, 제형의 코어로부터의 순서는 확장층, 두번째 약물층 및 첫번째 약물층이다. 제형 성분의 협동을 통한 작용에서, 연장된 기간 이상 도안 상승하는 방출속도가 획득되도록, 레보도파를 포함하는 물질 및/또는 카르비도파를 포함하는 물질이 서방성 및 제어성 방식으로 두번째 약물층에서 성공적으로 방출된 다음, 첫번째 약물층에서도 성공적으로 방출된다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 정의된 대로 약학적 조성물에 관한 것이고, 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 치료적 유효량의 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 레보도파 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질에 관한 것으로, 수송 모이어티가 알킬 설페이트 염을 포함하는 것이 바람직하며, 알킬 설페이트 염이 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 것은 더욱 바람직하다. 본 발명은 또한, 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 상기 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제형에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 경구용 제형은 카르비도파, 또는 카르비도파 복합체를 더 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, 경구용 제형은 경구용 전달제어성 제형을 포함하고, 경구용 제형은 삼투적 경구용 전달제어성 제형을 포함하는 것이 바람직하며, 삼투적 경구용 전달제어성 제형은 고체 삼투적 경구용 전달제어성 제형을 포함하는 것은 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 고체 삼투적 경구용 전달제어성 제형은 카르비도파를 더 포함하거나, 카르비도파 복합체를 더 포함한다. 바람직한 특정 구현예에서, 삼투적 경구용 전달제어성 제형은 액체 삼투적 경구용 전달제어성 제형을 포함하고, 이는 카르비도파 또는 카르비도파 복합체를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한, 상기 경구용 제형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 경구용 제형에 관한 것으로, 여기서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달한다. 본 발명은 또한, 경구용 제형에 관한 것으로, 여기서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 20시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달한다. 본 발명은 또한 경구용 제형에 관한 것으로, 여기서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 2시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 4시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 7시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 8시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달한다.
본 발명은 알킬 설페이트 염을 제공하는 단계; 알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 단계; 레보도파-알킬 설페이트 복합체를 형성하기 위하여 알킬 설페이트의 산 형태와 레보도파를 접촉시키는 단계; 및 상기 복합체를 분리하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 알킬 설페이트 염이 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 방법에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 것이 이온 교환 과정을 이용하여 수행되는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 카르비도파 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 알킬 설페이트 염을 포함하고, 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 것이 바람직하다. 다른 구현예에서, 본 발명은 상기 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제형에 관한 것으로, 경구용 제형은 레보도파 또는 레보도파 복합체를 더 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 경구용 제형은 전달제어성 경구용 제형을 포함하고, 경구용 제형은 삼투적 전달제어성 경구용 제형을 포함하는 것이 바람직하며, 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 고체 삼투적 전달제어성 경구용 제형을 포함하는 것은 더욱 바람직하며, 고체 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 레보도파 또는 레보도파 복합체를 더 포함하는 것은 더 더욱 바람직하다. 다른 구현예에서, 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 액체 전달제어성 경구용 제형을 포함하고, 액체 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 레보도파 또는 레보도파 복합체를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한, 상기 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 경구용 제형에 관한 것으로, 여기서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달한다. 다른 구현예에서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 20시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달한다. 또 다른 구현예에서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 2시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 4시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 7시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 8시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달한다.
본 발명은 알킬 설페이트 염을 제공하는 단계; 알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 단계; 레보도파-알킬 설페이트 복합체를 형성하기 위하여 알킬 설페이트의 산 형태와 카르비도파를 접촉시키는 단계; 및 상기 복합체를 분리하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 것은 이온 교환 과정을 이용하여 수행된다.
본 발명은 카르비도파를 포함하는 물질 및 레보도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 경구용 제형에 관한 것으로; 여기서, 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음,
a. 약 236 내지 약 988 ng/mL 범위의 레보도파 Cmax를 제공하고,
b. 약 3676 내지 약 15808 h·ng/mL의 레보도파 AUC를 제공하고,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 윈도우를 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하고,
d. 약 1 내지 약 500 ng/ml μmol/L 범위의 카르비도파를 제공하고,
e. 약 20000 내지 약 200000 h·ng/mL의 카르비도파 AUC를 제공하며,
f. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 (window) 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
바람직한 구현예에서, 레보도파를 포함하는 물질은 레보도파 복합체 또는 레보도파 프로약물 (prodrug)을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, 카르비도파를 포함하는 물질은 카르비도파 복합체 또는 카르비도파 프로약물을 포함한다.
제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 제형의 다른 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 18시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 20시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 18시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 20시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
본 발명은 레보도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 경구용 전달제어성 제형에 관한 것으로; 여기서, 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 6시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 레보도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
경구용 전달제어성 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 레보도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 경구용 전달제어성 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 레보도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 경구용 전달제어성 제형의 바람직한 구현예에서, 레보도파를 포함하는 물질은 레보도파 복합체 또는 레보도파 전구약물을 포함한다.
경구용 전달제어성 제형의 바람직한 구현예는 카르비도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 더 포함하는 경구용 전달제어성 제형을 포함하며; 여기서, 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 6시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 카르비도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
경구용 전달제어성 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 카르비도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 경구용 전달제어성 제형의 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 카르비도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
경구용 전달제어성 제형의 바람직한 구현예에서, 카르비도파를 포함하는 물질은 카르비도파 복합체 또는 카르비도파 전구약물을 포함한다.
본 발명은 레보도파; 알킬 설페이트 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물에서, 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한, 상기 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제형에 관한 것으로, 경구용 제형은 카르비도파를 더 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 레보도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 경구용 제형에 관한 것으로; 여기서, 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음,
a. 약 236 내지 약 988 ng/mL 범위의 레보도파 Cmax를 제공하고,
b. 약 3676 내지 약 15808 h·ng/mL의 레보도파 AUC를 제공하며,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 있어 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
바람직한 구현예에서, 레보도파를 포함하는 물질은 레보도파 복합체 또는 레보도파 전구약물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 18시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 20시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
본 발명은 카르비도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 경구용 제형에 관한 것으로; 여기서, 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분이 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음,
a. 약 1 내지 약 500 ng/ml μmol/L 범위의 카르비도파를 제공하고,
b. 약 20000 내지 약 200000 h·ng/mL의 카르비도파 AUC를 제공하며,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
바람직한 구현예에서, 카르비도파를 포함하는 물질은 카르비도파 복합체 또는 카르비도파 전구약물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 18시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다. 바람직한 구현예에서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 20시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합하다.
앞서 말한 발명이 이해의 명료함을 목적으로 실시예를 통해 자세히 기술되어 있다 할지라도, 제한되지 않고 예증으로 제시된, 부가된 청구범위의 범위 내에서 과도한 실험 없이 수행될 수 있으며, 특정 변화 및 변형이 상세한 설명에 의해 포함된다는 것은 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다.
본 발명의 조성물은 무균성 (sterile), 실질적으로는 등장성 (isotonic)으로 제제화되고, 미국 식품의약청의 모든 GMP (Good Manufacturing Practice) 규정을 준수한다.
상기 인용된 모든 간행물 및 특허문서는 마치 각각이 그와 같이 개별적으로 표시된 것과 같은 범위까지 모든 목적을 위하여 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 것이다.
명시된 각 범위는 그 안에 함유된 특정 숫자 뿐 아니라, 범위의 모든 조합 및 서브조합 (subcombination)을 포함한다.
하기 도면은 비교하기 위하여 도시된 것이 아니며, 본 발명의 다양한 구현예를 도시하기 위하여 기재한 것이다.
도 1은 위장관의 상피를 통한 약물의 수송경로 두 가지를 도시한, 위장관 상피세포를 나타낸 것이다.
도 2는 액상 삼투성 제형을 나타낸 것이다.
도 3은 액상 삼투성 제형을 나타낸 것이다.
도 4는 삼투성 제형을 나타낸 것이다.
도 5는 삼중막 삼투성 제형을 나타낸 것이다.
도 6은 기본적인 삼투성 펌프 제형을 나타낸 것이다.
도 7A 내지 7C는 방출제어성 제형을 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명에 따른 제형의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명에 따른 레보도파 복합체 및 레보도파의 플라즈마 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명에 따른 레보도파 복합체 및 레보도파의 플라즈마 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 예시이며, 상기 구현예 및 다른 등가물이 본 발명의 상세한 설명, 도면 및 수반되는 청구범위로 미루어, 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자에게 자명해 질 것이므로, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지는 않을 것이다.
실시예 1
레보도파-라우릴 설페이트 복합체의 제조
1. 이온 교환 컬럼을 양이온성 수지 DOWEX 50WX8-100으로 채우고, 총중량 117 g이 충전되었다.
2. 컬럼이 건조하지 않게 조심하면서, 컬럼을 탈이온수 70 mL로 세정한다 (백플러쉬 (backflush)).
3. 나트륨 라우릴 설페이트 5.768 g을 탈이온수 577 mL에 용해시켰다.
4. 분별깔때기를 사용하여 탈이온수 175 mL을 한 방울씩 컬럼으로 관통시켰다. 분별깔때기를 사용하여 단계 3의 용액을 한 방울씩 컬럼으로 관통시키고, 용출물 (eluate)을 수집하였다. SDS 용액을 컬럼으로 관통시킨 다음, 총 70 mL의 탈이온수를 사용하여 컬럼을 세정하였다. 관통시킨 나트륨 라우릴 설페이트 총량을 이온 교환 수지의 평형점 (equilibrating point)(용량) 이하가 되도록 계산하였다. 첫번째 용출물 91 mL은 버리고, 두번째 용출물 486 mL을 수집하여 복합체화에 사용하였다. 세번째 용출물 70 mL도 버렸다.
5. 레보도파 염기 3.323 g을 두번째 용출물에 첨가하고, 레보도파를 가용화시키기 위하여 실온에서 혼합물을 교반시켰다. 40℃ 진공 오븐에 두어 물을 제거하였다. 샘플을 건조시킨 다음, 산물 6.5 g을 수득하였다. 산물은 반죽 (paste) 형태였다.
실시예 2
레보도파-테트라데실 설페이트 복합체의 제조
레보도파-테트라데실 설페이트 복합체를 형성하기 위하여 하기 단계를 수행하였다. 상기 복합체는 실시예 1에 따라 제조된 복합체보다 높은 녹는점을 가지고 있는 것으로 사료되므로, 고체 제형에서 높은 유용성을 가질 수 있을 것이다.
이온 교환 컬럼을 양이온성 수지 Amberlyst 15 촉매로 채우고, 총 중량 19.16 g이 충전된다.
컬럼이 건조되지 않게 조심하면서, 컬럼을 탈이온수 20 mL로 세정한다 (백플러쉬).
나트륨 테트라데실 설페이트 1.582 g을 탈이온수 100 mL에 용해시킨다.
분별깔때기를 사용하여 단계 3의 용액을 한 방울씩 컬럼으로 관통시키고, 용출물을 수득한다. 나트륨 테트라데실 설페이트를 컬럼으로 관통시킨 다음, 총 20 mL의 탈이온수를 사용하여 컬럼을 세정한다. 이온 교환 수지의 평형점 (용량) 이하라는 것을 확실하게 하기 위하여 관통시킨 나트륨 테트라데실 설페이트 전체를 계산한다.
a. 단계 4의 용출물에 레보도파 0.986 g을 첨가하고, 레보도파를 가용화시키기 위하여 실온에서 혼합물을 교반한다. 40℃ 진공 오븐에 두어 물을 제거하였다. 샘플을 건조시킨 다음, 산물 2.141 g의 이론적 수율이 수득될 것이다.
실시예 3
카르비도파-라우릴 설페이트 복합체의 제조
1. 이온 교환 컬럼을 양이온성 수지 DOWEX 50WX8-100으로 채우고, 총 중량 117 g이 충전된다.
컬럼이 건조되지 않게 조심하면서, 컬럼을 탈이온수 70 mL로 세정한다 (백플러쉬).
나트륨 라우릴 설페이트 5.768 g을 탈이온수 577 mL에 용해시킨다.
분별깔때기를 사용하여 탈이온수 175 mL을 한 방울씩 컬럼으로 관통시킨다. 그런 다음, 단계 3의 용액을 한 방울씩 컬럼으로 관통시키고 용출물을 수득한다. SDS 용액을 컬럼으로 관통시킨 다음, 총 70 mL의 탈이온수를 사용하여 컬럼을 세정한다. 이온 교환 수지의 평형점 (용량) 이하라는 것을 확실하게 하기 위하여 관통시킨 나트륨 라우릴 설페이트 총량을 계산한다. 첫번째 용출물 91 mL은 버리고; 두번째 용출물 486 mL을 수득하여 복합체화에 사용한다. 세번째 용출물 70 mL도 버린다.
카르비도파 모노하이드레이트 4.116 g을 두번째 용출물에 첨가하고, 카르비도파를 가용화하기 위하여 실온에서 혼합물을 교반한다. 40℃ 진공 오븐에서 물을 제거한다. 샘플을 건조시킨 다음, 8.3 g 산물의 이론적 최대치를 수득할 수 있다.
실시예 4
카르비도파-테트라데실 설페이트 복합체의 제조
카르비도파-테트라데실 설페이트 복합체를 형성하기 위하여 하기 단계를 수행하였다. 상기 복합체는 실시예 3에 따라 제조된 복합체보다 높은 녹는점을 가지는 것으로 사료되므로, 고체 제형에서 높은 유용성을 가질 수 있을 것이다.
1. 이온 교환 컬럼을 양이온성 수지 DOWEX 50WX8-100으로 채우고, 총 중량 117 g이 충전된다.
2. 컬럼이 건조되지 않게 조심하면서 컬럼을 탈이온수 70 mL로 세정한다 (백 플러쉬).
3. 나트륨 테트라데실 설페이트 5.768 g을 탈이온수 577 mL에 용해시킨다.
4. 분별깔때기를 사용하여 탈이온수 175 mL을 한 방울씩 컬럼으로 관통시킨다. 그런 다음, 분별깔때기를 사용하여 단계 3의 용액을 한 방울씩 컬럼으로 관통시키고, 용출물을 수득한다. 나트륨 테트라데실 설페이트를 컬럼으로 관통시킨 다음, 총 70 mL의 탈이온수를 사용하여 컬럼을 세정한다. 이온 교환 수지의 평형점 (용량) 이하라는 것을 확실하게 하기 위하여 관통시킨 나트륨 테트라데실 설페이트 총량을 계산한다. 첫번째 용출물 91 mL을 버리고, 두번째 용출물 486 mL을 수득하여 복합체화에 사용한다. 세번째 용출물 70 mL도 버린다.
5. 카르비도파 모노하이드레이트 3.752 g을 두번째 용출물에 첨가하고, 카르비도파를 가용화하기 위하여 실온에서 혼합물을 교반시킨다. 40℃ 진공 오븐에서 물을 제거한다. 샘플을 건조시킨 다음, 7.94 g 산물의 이론적 최대치를 수득할 수 있다.
실시예 5
액상 삼투성 제형
위장관에서 실시예 1의 복합체를 분배하기 위하여, 하드 캡 경구용 삼투성 장치 시스템을 제조하였다. 첫째, Glatt사의 FBG (fluid bed granulator)를 사용하여 삼투성 푸시층 제제를 과립화하였다. 푸시 과립 (push granule)의 조성물은 7,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 63.67 wt%, 염화나트륨 30.00 wt%, 페릭 옥사이드 1.00 wt%, 9,200 분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.00 wt%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.08 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt%로 구성되었다.
둘째, 매질 FBG를 사용하여 장벽층 과립을 제조하였다. 장벽층 과립의 조성물은 콜리돈 55 WT%, 마그네슘 스테아레이트 35 wt% 및 EMM 10 wt%로 구성되었다.
셋째, 멀티레이어 코르쉬 프레스 (multilayer Korsch press)를 사용하여 삼투성 푸시층 과립 및 장벽층 과립을 이중막 정제로 압축하였다. 삼투성 푸시층 과립 350 mg을 첨가하여 굳힌 다음, 장벽층 과립 100 mg를 그 위에 첨가하고, 4500N의 힘으로 압축하여 최종적으로 삼투성/장벽층 이중막 정제를 수득하였다.
넷째, 45℃에서 5.5 시간 동안 초음파 분해하여 , 실시예 1에 따라 제조된 복합체 470 mg을 프로필렌 글리콜 (PG) 108 mg으로 용해시켰다.
그리고, 젤라틴 캡슐 (크기 O)을 Surelease™로 서브코팅하였다. 이는 시스템의 작동 동안 캡슐화된 액상 제제로의 물-침투를 억제할 것이다. 서브코팅은 수성 분산액 (aqueous dispersion) 형태로 사용된 에틸셀룰로오스 막이다. 상기 분산액은 25 wt%의 고체를 함유하고, 정제수를 첨가하여 15 wt%의 고체를 함유하도록 희석하였다. Surelease™의 막 중량은 17 mg였다.
그런 다음, Surelease™으로 코팅된 젤라틴 캡슐을 두 부분 (바디 및 캡)으로 나누었다. 약물층 조성물 (578 mg)을 캡슐 바디로 채워넣었다.
그리고 나서, 삼투성/장벽 정제를 채워진 캡슐 바디에 두었다. 캡슐로 엔진 (engine)을 넣기 전에, 젤라틴으로 코팅된 이중막 엔진의 주변에 봉합 용액의 층을 적용시켰다. 엔진을 삽입한 다음, 캡슐과 엔진의 계면에서 지름 주변에 밴딩 용액 (banding solution)을 적용시켰다. 상기 봉합 및 밴딩 용액은 물/에탄올=50/50 wt%로 동일하다.
이후, 코팅 용액에서 5%의 고체 함량을 가진 아세톤에, 셀룰로오스 아세테이트 398-10 80% 및 플루로닉 F-68 20%를 포함하는 막 조성물을 용해시켰다. 상기 용액을 12" LDCS Hi-코터 (coater)에서 프리-코팅 어셈블리 (pre-coating assembly) 상으로 분무하였다. 막 코팅 이후, 시스템을 45℃에서 24 동안 오븐에 넣어 건조시켰다. 어셈블리는 속도 조절막 131 mg으로 코팅되었다.
마지막으로, 기계적 드릴을 사용하여 약물층 측면에 30 mil (0.77 mm) 출구 오리피스를 형성하였다. 각 시스템은 실시예 1의 복합체 470 mg을 포함한다. 막 중량을 조정함으로써, 시스템의 방출 지속기간을 제어할 수 있다.
실시예 6
액상 삼투성 제형의 방출 프로파일
실시예 5에 따라 제조된 제형에 대한 방출 속도는 AGF (artificial gastric fluid, pH=1.2) 900 ml에서 Sistek 5100 (USP 장치 2 패들 테스터)를 사용하여 측정하였다. 용해 매질의 온도는 37℃를 유지하였고, 패들 속도는 100 rpm이었다. 레보도파의 농도는 280 nm에서 온라인 UV 분광기 (online UV spectroscopy)를 사용하여 측정하였다. 두 시스템이 테스트되었다.
누적 방출을 나타내는 결과는 도 8에 나타난 바와 같다.
실시예 7
액상 삼투성 제형
위장관에서 실시예 1 및 3의 복합체를 분배하기 위한 하드 캡 경구용 삼투적 장치 시스템은 하기 과정에 따라 제조된다:
먼저, 삼투성 푸시층 제제가 Glatt FBG를 사용하여 제제화된다. 푸시 과립의 조성물은 7,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 63.67 wt%, 염화나트륨 30.00 wt%, 페릭 옥사이드 1.00 wt%, 9,200 분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.00 wt%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.08 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt%를 포함한다.
둘째, 장벽층 과립은 매질 FBG를 사용하여 제조된다. 장벽층 과립의 조성물은 콜리돈 55 wt%, 마그네슘 스테아레이트 35 wt%, 및 EMM 10 wt%로 구성되어 있다.
셋째, 삼투성 푸시층 과립 및 장벽층 과립은 멀티레이어 코르쉬 프레스를 사용하여 이중막 정제로 압축된다. 삼투성 푸시층 과립 350 mg을 첨가하여 굳힌 다음, 장벽층 과립 100 mg을 그 위에 첨가하고, 마지막으로 4500 N의 힘을 가하여 압축함으로써 삼투성/장벽층 이중막 정제를 수득한다.
넷째, 45℃에서 ~6시간 동안 초음파 분해하여, 실시예 1에 따라 제조된 레보도파 라우릴 설페이트 복합체 235 mg (레보도파 당량 100 mg) 및 실시예 3에 따라 제조된 카르비도파 라우릴 설페이트 복합체 54 mg (카르비도파 당량 25 mg)을 프로 필렌 글리콜 (PG) 211 mg으로 용해한다.
그런 다음, Surelease™로 젤라틴 캡슐 (크기 O)을 서브코팅한다. 이는 시스템의 작동 동안 캡슐화된 액상 제제로의 물-침투를 억제할 것이다. 서브코팅은 수성 분산액 (aqueous dispersion) 형태로 사용된 에틸셀룰로오스 막이다. 상기 분산액은 25 wt%의 고체를 함유하며, 정제수를 첨가하여 15 wt%의 고체를 함유하도록 희석한다. Surelease™의 막 중량은 17 mg이다.
그런 다음, Surelease™으로 코팅된 젤라틴 캡슐이 두 부분 (바디 및 캡)으로 분리된다. 약물층 조성물 (500 mg)을 캡슐 바디로 채워넣는다.
그리고 나서, 삼투성/장벽 정제를 채워진 캡슐 바디에 둔다. 캡슐에 엔진 (engine)을 넣기 전에, 젤라틴으로 코팅된 이중막 엔진의 주변에 봉합 용액의 층을 적용시킨다. 엔진을 삽입한 다음, 캡슐과 엔진의 계면에서 지름 주변에 밴딩 용액 (banding solution)을 적용시킨다. 상기 봉합 및 밴딩 용액은 물/에탄올=50/50 wt%로 동일하다.
이후, 코팅 용액에서 5%의 고체 함량을 가진 아세톤에, 셀룰로오스 아세테이트 398-10 80% 및 플루로닉 F-68 20%를 포함하는 막 조성물을 용해시킨다. 상기 용액을 12" LDCS Hi-코터에서 프리-코팅 어셈블리 상으로 분무한다. 막 코팅 이후, 시스템을 45℃에서 24 동안 오븐에 넣어 건조시킨다. 어셈블리는 속도 조절막 131 mg으로 코팅된다.
마지막으로, 기계적 드릴을 사용하여 약물층 측면에 30 mil (0.77 mm) 출구 오리피스를 형성한다. 각 시스템은 실시예 1의 복합체 470 mg을 포함한다. 막 중 량을 조정함으로써, 시스템의 방출 지속기간을 제어할 수 있다.
실시예 8
레보도파-테트라데실 설페이트 복합체 및 카르비도파-테트라데실 설페이트 복합체를 함유하는 제형의 제조
제형은 하기 과정에 따라 제조된다:
제형 내의 레보도파-테트라데실 설페이트 복합체는 하기 과정에 따라 제조된다. 먼저, 균질한 블렌드 (blend)를 수득하기 위하여, 실시예 2에 따라 제조된 레보도파-테트라데실 설페이트 복합체 7.56 mg, 실시예 4에 따라 제조된 카르비도파-테트라데실 설페이트 복합체 1.74 mg, 5,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 0.50 g, 약 38,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 0.10 g을 20분 동안 통상적인 블렌더 (blender)에서 건조 블렌딩한다. 그런 다음, 5분 동안 계속 혼합하면서, 변성된 무수 에탄올을 블렌드에 천천히 첨가한다. 블렌딩된 습식 조성물은 16 메쉬 스크린에 관통시켜, 실온에서 하룻밤 동안 건조시킨다. 그리고 나서, 건조 과립을 16 메쉬 스크린에 관통시키고, 마그네슘 스테아레이트 0.10 g을 첨가하여 모든 건조 성분을 5분 동안 건조 블렌딩한다. 조성물은 레보도파-테트라데실 설페이트 복합체 75.6 wt%, 카르비도파-테트라데실 설페이트 복합체 17.4 wt%, 폴리에틸렌 옥사이드 5.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 1.0 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 1.0 wt%로 구성된다.
삼투중합체 하이드로겔 조성물을 포함하는 푸시층은 하기 과정에 따라 제조 된다. 먼저, 7,000,000 분자량을 포함하는 약학적으로 허용가능한 폴리에틸렌 옥사이드 637.70 g, 염화나트륨 300 g 및 페릭 옥사이드 10 g는 개별적으로 40 메쉬 스크린에 관통시킨다. 균질한 블렌드를 제조하기 위하여, 스크리닝된 성분은 9,200 분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 50 g와 혼합된다. 그런 다음, 5분 동안 지속적으로 혼합하면서, 변성된 무수 알코올 150 mL을 블렌드에 천천히 첨가한다. 그리고 나서, 부틸환 하이드록시톨루엔 0.80 g을 첨가하여 더 블렌딩한다. 새롭게 재조된 과립은 20 메쉬 스크린으로 관통되어, 실온 (주변온도)에서 20시간 동안 건조된다. 건조된 성분은 20 메쉬 스크린으로 관통되고, 마그네슘 스테아레이트 2.50 g이 첨가되어 모든 성분이 5분 동안 블렌딩된다. 최종 조성물은 폴리에틸렌 옥사이드 63.67 wt%, 염화나트륨 30.00 wt%, 페릭 옥사이드 1.00 wt%, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.00 wt%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.08 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt%로 구성된다.
이중막 제형은 하기 과정에 따라 제조된다. 먼저, 약물층 조성물 654 mg를 펀치 (punch) 및 다이 셋 (die set)에 첨가하여 굳힌다. 그런 다음, 하이드로겔 조성물 327 mg을 첨가하고, 1.0 톤 (1000 kg)의 힘을 가하여, 두 층을 9/32 인치 (0.714 cm) 지름 펀치 다이 셋으로 압축함으로써, 최초의 이중막 코어 (정제)를 형성한다.
5.0% 고체 용액을 만들기 위하여, 80:20 wt/wt 조성물의 아세톤에 성분을 용해시킴으로써, 반투과성 벽-형성 조성물이 아세틸 함량 39.8%를 가지는 셀룰로오스 아세테이트 80.0 wt% 및 7,680 내지 9,510의 분자량을 가지는 폴리옥시에틸렌-폴리 옥시프로필렌 공중합체를 포함하도록 제조된다. 상기 과정 동안, 용액 용기를 따뜻한 수조에 두는 것은 구성요소의 용해를 촉진시킨다. 60 내지 80 mg 두께의 반투과성 벽을 제공하기 위하여, 벽-형성 조성물이 이중막 코어 상과 그 주변에 분무된다.
그런 다음, 약물 함유층과 전달 장치의 외부의 접촉을 제공하기 위하여, 레이저를 사용하여 반투과성 벽을 가진 이중막 정제에 40 mil (1.02 mm) 출구 오리피스가 형성된다. 남아있는 용매 및 물을 제거하기 위하여 제형이 건조된다.
실시예 8에 따라 제조된 제형에 대한 방출 속도는 AGF (pH=1.2) 900 ml에서 Sistek 5100 (USP 장치 2 패들 테스터)를 사용하여 측정한다. 용해 매질의 온도는 37℃를 유지하였고, 패들 속도는 100 rpm이었다. 레보도파의 농도는 280 nm에서 온라인 UV 분광기 (online UV spectroscopy)를 사용하여 측정하였다. 두 시스템이 테스트된다.
실시예 9
변형된 매트릭스 제형
본 발명에 따른 매트릭스 제형은 하기 과정에 따라 제조된다. 실시예 2에 기재된 대로 제조된 레보도파-테트라데실 설페이트 복합체 247 g, 실시예 4에 기재된 대로 제조된 카르비도파-테트라데실 설페이트 복합체 57 g, 몰당 9,200 g의 수평균분자량을 가지는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 25g, 및 몰당 242,000 g의 분자량을 가지는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 15 g을 인치당 40 와이어 (wire)의 메쉬 크기를 가지는 스크린에 관통시킨다. 각 셀룰로오스는 8 wt%의 평균 하이드록실 함량 및 22 wt%의 평균 메톡실 함량을 가진다. 생성된, 크기를 가진 파우더는 회전통에 넣고 회전시켜 혼합된다. 반죽의 콘시스턴시 (dough consistency)가 생길 때까지, 교반시키면서 무수 에틸 알코올을 혼합된 파우더에 천천히 첨가한다. 그런 다음, 축축한 덩어리를 20 메쉬 스크린을 통해 압출 성형하고 하룻밤 동안 공기 건조시킨다. 최종 과립을 형성하기 위하여 생성된 건조 물질을 20 메쉬 스크린으로 다시 스크리닝한다. 그리고 나서, 80 메쉬 스크린을 통해 크기별로 분류된, 정제화 윤활제 마그네슘 스테아레이트 2 g을 과립에 첨가한다. 생성된 과립 663 mg을 9/32 인치의 내경을 가진 다이 캐버티 (die cavity)에 두고, 2 톤의 압력 (pressure head)를 사용하여 깊숙이 오목한 펀치 툴링 (punch tooling)으로 압축한다. 이로써 원형 말단을 포함하여, 0.691 인치의 총 길이를 가지는 세로의 캡슐 코어를 형성한다. 정제 랜드 (tablet land)에서 정제 랜드까지, 캡슐의 원통 바디는 12 mm의 거리에 이른다. 각 코어는 레보도파-테트라데실 설페이트 복합체 495 mg (레보도파 당량 200 mg) 및 카르비도파-테트라데실 설페이트 복합체 114 mg (카르비도파 당량 50 mg)의 단위 용량 (unit dose)을 함유한다.
그런 다음, 9/32 인치의 내경, 0.013 인치의 벽 두께, 및 2 mm의 폭을 가진 폴리에틸렌 링이 제제화된다. 상기 링, 또는 밴드는 제형을 완성하기 위하여 코어로 프레스 피팅된다.
실시예 10
쥐의 플러쉬 결찰 결장 모델을 이용한 in vivo 결장 흡수
제제를 테스트하기 위하여 "결장내 결찰 모델 (intracolonic ligated model)"로 잘 알려진 동물 모델을 사용하였다. 금식시켜 마취한 0.3~0.5 kg Sprague-Dawley 수컷 쥐에 대한 외과적 수술은 하기 과정과 같이 진행하였다. 인접한 결잘의 분절 (segment)를 분리하여, 배설물질 (fecal material)로 채웠다. 카테터 (catheter)가 루멘 (lumen)에 위치하는 동안, 상기 분절은 양 끝에서 결찰 (ligation)되어, 테스트 제제의 전달을 위하여 피부 위로 노출되었다. 결장 함량이 플러쉬 아웃 (flush out)되고, 결장을 동물의 복부에 다시 넣었다. 실험 셋업 (set up)에 따라, 테스트 제제는 의학적 상황에서 실제 결장 환경을 좀 더 정확하게 모의하기 위하여, pH 7.4인 20mM 인산나트륨 버퍼 1 mL/kg으로 분절을 채운 다음 첨가되었다.
쥐는 각 테스트 제제에 노출되기 전이면서 수술 시행 후인 대략 1시간 동안 평형상태를 유지하였다. 테스트 화합물은 결장내 덩어리 (bolus) 형태로 투여되고, 쥐 한 마리당 레보도파 2 mg 또는 레보도파-라우릴 설페이트 2 mg으로 전달되었다. 경정맥의 카테터 (jugular catheter)에서 채취한 혈액 샘플은 0, 15, 30, 60, 90, 120 및 240분 시점에 채취한 것으로, 혈액 레보도파 농도를 측정하기 위하여 분석하였다.
다른 군의 쥐는 레보도파 0.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 처리되었다. 레보도파 농도를 분석하기 위하여, 상기기재된 시간과 동일한 시간대에 혈액 샘플을 채취하였다.
각 테스트 동물을 위한 레보도파 플라즈마 농도 및 각 실험군의 동물에 대한 평균 플라즈마 농도는 표 A 내지 C에 나타난 바와 같다. 도 9는 시간의 함수로서 각 실험군에서 평균 레보도파 농도를 나타낸 것이다.
레보도파 결장: 레보도파 2 mg/쥐, 플라즈마 레벨 (ng/ml)
시간 (시간) 쥐 1 쥐 2 쥐 3
0 0 0 0
0.25 8.9 9.42 6.09
0.5 10.8 17.7 9.18
1 8.59 12.8 17.2
1.5 10.4 9.32 26.5
2 17.6 12.9 24.9
3 18.8 13 14.5
4 32.5 13.1 9.61
레보도파 라우릴 설페이트 결장: 레보도파 라우릴 설페이트 2 mg/쥐 (레보도파 당량 0.85 mg/쥐), 플라즈마 레벨 (ng/ml)
시간 (시간) 쥐 1 쥐 2 쥐 3
0 0 0 0
0.25 92.3 182 187
0.5 48.8 137 130
1 15.9 29.3 47.1
1.5 0 17.8 28.6
2 0 11 19.1
3 8.15 13.6 7.2
4 5.82 7.49 7.28
레보도파 iv: 레보도파 0.4 mg/kg, 플라즈마 레벨 (ng/ml)
시간 (시간) 쥐 1 쥐 2 쥐 3
0 0 0 0
0.033 336 247 690
0.167 53.2 53.6 110
0.5 16 11.4 41.6
1 7.34 11.5 18.2
1.5 6.51 0 13.8
2 0 5.82 8.23
3 0 0 5.53
실시예 11
In vivo 십이지장 흡수
9마리의 쥐를 무작위로 나누어 3개의 실험군으로 형성하였다 (n=3). 식염수 운반체 (saline vehicle)에 든 실시예 1에 기술된 대로 제조된 레보도파 또는 레보도파-라우릴 설페이트 복합체를 쥐의 십이지장이 시작하는 곳에 쥐 한 마리당 레보도파 2 mg 또는 레보도파-라우릴 설페이트 복합체 2 mg의 용량으로 삽관하였다. 남은 실험군에는 레보도파 0.4 mg/kg를 정맥투여하였다.
3 또는 4시간 이상 동안 각 동물로부터 혈액 샘플을 채취하고, 레보도파 함량을 분석하였다. 그 결과는 표 D 내지 F, 및 도 10에 나타낸 바와 같다.
레보도파 iv: 레보도파 0.4 mg/kg, 플라즈마 레벨 (ng/ml)
시간 (시간) 쥐 1 쥐 2 쥐 3
0 0 0 0
0.033 336 247 690
0.167 53.2 53.6 110
0.5 16 11.4 41.6
1 7.34 11.5 18.2
1.5 6.51 0 13.8
2 0 5.82 8.23
3 0 0 5.53
레보도파 십이지장: 레보도파 2 mg/쥐, 플라즈마 레벨 (ng/ml)
시간 (시간) 쥐 1 쥐 2 쥐 3
0 0 0 7.57
0.5 159 143 80.2
1 48.6 52.9 56.5
2 9.48 22.3 13
3 5.73 6.26 6.28
4 0 5.06 5.97
레보도파 라우릴 설페이트 십이지장: 레보도파 라우릴 설페이트 2mg/쥐 (레보도파 당량 0.85 mg), 플라즈마 레벨 (ng/ml)
0 9.42 8.7 8.55
0.5 210 113 65.6
1 57.3 51.3 43.7
2 21.3 22 9.24
3 12 11.6 24
4 8.07 7.45 19.6

Claims (105)

  1. 레보도파 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질.
  2. 제1항에 있어서, 수송 모이어티 알킬 설페이트 염을 포함하는 물질.
  3. 제2항에 있어서, 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 물질.
  4. 제1항의 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제4항의 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제형.
  6. 제5항에 있어서, 경구용 제형은 카르비도파를 더 포함하는 경구용 제형.
  7. 제5항에 있어서, 경구용 제형은 카르비도파 복합체를 더 포함하는 경구용 제형.
  8. 제5항에 있어서, 경구용 제형은 경구용 전달제어성 제형을 포함하는 경구용 제형.
  9. 제8항에 있어서, 경구용 제형은 삼투적 경구용 전달제어성 제형을 포함하는 경구용 제형.
  10. 제9항에 있어서, 삼투적 경구용 전달제어성 제형은 고체 삼투적 경구용 전달제어성 제형을 포함하는 경구용 제형.
  11. 제10항에 있어서, 고체 삼투적 경구용 전달제어성 제형은 카르비도파를 더 포함하는 경구용 제형.
  12. 제10항에 있어서, 고체 삼투적 경구용 전달제어성 제형은 카르비도파 복합체를 더 포함하는 경구용 제형.
  13. 제9항에 있어서, 삼투적 경구용 전달제어성 제형은 액체 삼투적 경구용 전달제어성 제형을 포함하는 경구용 제형.
  14. 제13항에 있어서, 액체 삼투적 경구용 전달제어성 제형은 카르비도파를 더 포함하는 경구용 제형.
  15. 제13항에 있어서, 액체 삼투적 경구용 전달제어성 제형은 카르비도파 복합체 를 더 포함하는 경구용 제형.
  16. 제5항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제6항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제7항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제8항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제9항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제10항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제11항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제12항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제13항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제14항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제15항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제8항에 있어서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달하는 경구용 제형.
  28. 제8항에 있어서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 20시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달하는 경구용 제형.
  29. 제8항에 있어서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 2시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 4시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 7시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 8시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달하는 경구용 제형.
  30. 알킬 설페이트 염을 제공하는 단계;
    알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 단계;
    레보도파-알킬 설페이트 복합체를 형성하기 위하여 알킬 설페이트의 산 형태와 레보도파를 접촉시키는 단계; 및
    상기 복합체를 분리하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 방법.
  32. 제30항에 있어서, 알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 것은 이온 교환 과정을 이용하여 수행되는 방법.
  33. 카르비도파 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질.
  34. 제33항에 있어서, 수송 모이어티는 알킬 설페이트 염을 포함하는 물질.
  35. 제34항에 있어서, 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 물질.
  36. 제33항의 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  37. 제36항의 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제형.
  38. 제37항에 있어서, 경구용 제형은 레보도파를 더 포함하는 경구용 제형.
  39. 제37항에 있어서, 경구용 제형은 레보도파 복합체를 더 포함하는 경구용 제형.
  40. 제37항에 있어서, 경구용 제형은 전달제어성 경구용 제형을 포함하는 경구용 제형.
  41. 제40항에 있어서, 경구용 제형은 삼투적 전달제어성 경구용 제형을 포함하는 경구용 제형.
  42. 제41항에 있어서, 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 고체 삼투적 전달제어성 경구용 제형을 포함하는 경구용 제형.
  43. 제42항에 있어서, 고체 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 레보도파를 더 포함하는 경구용 제형.
  44. 제42항에 있어서, 고체 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 레보도파 복합체를 더 포함하는 경구용 제형.
  45. 제39항에 있어서, 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 액체 삼투적 전달제어성 경구용 제형을 포함하는 경구용 제형.
  46. 제45항에 있어서, 액체 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 레보도파를 포함하는 경구용 제형.
  47. 제45항에 있어서, 액체 삼투적 전달제어성 경구용 제형은 레보도파 복합체를 포함하는 경구용 제형.
  48. 제37항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제38항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  50. 제39항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  51. 제40항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제41항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  53. 제42항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  54. 제43항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  55. 제44항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  56. 제45항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  57. 제46항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  58. 제47항의 경구용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 제40항에 있어서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달하는 경구용 제형.
  60. 제40항에 있어서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 20시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달하는 경구용 제형.
  61. 제40항에 있어서, 전달제어성 제형은 약 0 내지 약 2시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 4시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 7시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 8시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 약물 전달 패턴으로 물질을 제어적으로 전달하는 경구용 제형.
  62. 알킬 설페이트 염을 제공하는 단계;
    알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 단계;
    레보도파-알킬 설페이트 복합체를 형성하기 위하여 알킬 설페이트의 산 형태와 카르비도파를 접촉시키는 단계; 및
    상기 복합체를 분리하는 단계를 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 알킬 설페이트 염을 알킬 설페이트의 산 형태로 전환하는 것은 이온 교환 과정을 이용하여 수행되는 방법.
  65. 카르비도파를 포함하는 물질 및 레보도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하며;
    여기서, 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고,
    전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음,
    a. 약 236 내지 약 988 ng/mL 범위의 레보도파 Cmax를 제공하고,
    b. 약 3676 내지 약 15808 h·ng/mL의 레보도파 AUC를 제공하고,
    c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 (window) 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하고,
    d. 약 1 내지 약 500 ng/ml μmol/L 범위의 카르비도파를 제공하고,
    e. 약 20000 내지 약 200000 h·ng/mL의 카르비도파 AUC를 제공하며,
    f. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  66. 제65항에 있어서, 레보도파를 포함하는 물질은 레보도파 복합체를 포함하는 경구용 제형.
  67. 제65항에 있어서, 레보도파를 포함하는 물질은 레보도파 프로약물을 포함하는 경구용 제형.
  68. 제65항에 있어서, 카르비도파를 포함하는 물질은 카르비도파 복합체를 포함하는 경구용 제형.
  69. 제65항에 있어서, 카르비도파를 포함하는 물질은 카르비도파 프로약물을 포함하는 경구용 제형.
  70. 제65항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  71. 제70항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  72. 제71항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 18시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  73. 제72항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 20시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  74. 제65항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  75. 제74항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  76. 제75항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 18시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  77. 제76항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 20시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  78. 레보도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하며;
    여기서, 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조 체에 의해 함유되고,
    전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 6시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 레보도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 전달제어성 제형.
  79. 제78항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 레보도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 전달제어성 제형.
  80. 제79항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 레보도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분 및 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 전달제어성 제형.
  81. 제78항에 있어서, 레보도파를 포함하는 물질은 레보도파 복합체를 포함하는 경구용 제형.
  82. 제78항에 있어서, 레보도파를 포함하는 물질은 레보도파 전구약물을 포함하는 경구용 제형.
  83. 제78항에 있어서, 카르비도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 더 포함하며;
    여기서, 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 함유되고,
    전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 6시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 카르비도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 전달제어성 제형.
  84. 제83항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 카르비도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조 체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 전달제어성 제형.
  85. 제84항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 윈도우에 대하여 실질적인 0차 카르비도파 플라즈마 프로파일을 제공하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 전달제어성 제형.
  86. 제83항에 있어서, 카르비도파를 포함하는 물질은 카르비도파 복합체를 포함하는 경구용 전달제어성 제형.
  87. 제83항에 있어서, 카르비도파를 포함하는 물질은 카르비도파 전구약물을 포함하는 경구용 전달제어성 제형.
  88. 레보도파;
    알킬 설페이트 염; 및
    약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 조성물.
  90. 제88항의 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제형.
  91. 제90항에 있어서, 경구용 제형은 카르비도파를 더 포함하는 경구용 제형.
  92. 레보도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하며;
    여기서, 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고,
    전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음,
    a. 약 236 내지 약 988 ng/mL 범위의 레보도파 Cmax를 제공하고,
    b. 약 3676 내지 약 15808 h·ng/mL의 레보도파 AUC를 제공하며,
    c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 있어 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  93. 제92항에 있어서, 레보도파를 포함하는 물질은 레보도파 복합체를 포함하는 경구용 제형.
  94. 제92항에 있어서, 레보도파를 포함하는 물질은 레보도파 전구약물을 포함하는 경구용 제형.
  95. 제92항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  96. 제92항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  97. 제92항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 18시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  98. 제92항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 20시간 지속기간의 윈도우 내내 레보도파 Cmax의 적어도 약 15%인 레보도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 레보도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  99. 카르비도파를 포함하는 물질을 제어적으로 전달하는 구조를 포함하는 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하며;
    여기서, 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고,
    전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음,
    a. 약 1 내지 약 500 ng/ml μmol/L 범위의 카르비도파를 제공하고,
    b. 약 20000 내지 약 200000 h·ng/mL의 카르비도파 AUC를 제공하며,
    c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 적어도 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  100. 제99항에 있어서, 카르비도파를 포함하는 물질은 카르비도파 복합체를 포함하는 경구용 제형.
  101. 제99항에 있어서, 카르비도파를 포함하는 물질은 카르비도파 전구약물을 포함하는 경구용 제형.
  102. 제99항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 12시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  103. 제99항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 16시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  104. 제99항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 18시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15% 인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
  105. 제99항에 있어서, 전달제어성 투여 구조체는 환자에게 제형이 단독 투여된 다음, 적어도 약 20시간 지속기간의 윈도우 내내 카르비도파 Cmax의 적어도 약 15%인 카르비도파 플라즈마 약물 농도를 유지하기에 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 카르비도파를 포함하는 물질의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 경구용 제형.
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Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JP2007509974A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 アルザ・コーポレーシヨン ３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の増大した吸収のための組成物および薬用量形態
US20070198019A1 (en) * 2004-07-29 2007-08-23 X-Sten Corp. Spinal ligament modification devices
US20060189635A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-24 Michelle Kramer Enhanced efficacy benzisoxazole derivative dosage forms and methods
PE20061245A1 (es) * 2005-03-30 2007-01-06 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina
CA2605180A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Alza Corporation Controlled delivery dosage form of tramadol and gabapentin
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US20070003621A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
JP2009502365A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 ヴァートス メディカル インコーポレーテッド 経皮的組織切除装置および同方法
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
US20070123890A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-31 X-Sten, Corp. Tissue retrieval devices and methods
CA2633167A1 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
DK1973549T3 (en) 2006-01-06 2016-11-21 Vifor (International) Ag Methods and compositions for administration of the iron
US7704977B2 (en) * 2006-04-07 2010-04-27 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7942830B2 (en) 2006-05-09 2011-05-17 Vertos Medical, Inc. Ipsilateral approach to minimally invasive ligament decompression procedure
USD620593S1 (en) 2006-07-31 2010-07-27 Vertos Medical, Inc. Tissue excision device
WO2008052044A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Xenoport, Inc. Use of derivatives of propofol for treating diseases associated with oxidative stress
US20090088404A1 (en) * 2007-01-31 2009-04-02 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
US8637080B2 (en) * 2007-06-28 2014-01-28 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató, KFT Rupturing controlled release device comprising a subcoat
CL2008003800A1 (es) * 2007-12-21 2010-01-22 Synthon Bv Sal de acido sulfonico de pregabalina, procedimiento de preparacion, composicion farmaceutica, util para tratar trastornos neuropsiquiatricos, esquizofrenia, epilepsia, fibromialgia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico y fobia social y dolor por ejemplo dolor neuropatico.
WO2009137078A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
WO2009144527A1 (en) 2008-06-26 2009-12-03 Laboratorios Silanes, S.A. De C.V. A new metformin glycinate salt for blood glucose control
BRPI0917444A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Depomed Inc composições farmacêuticas de retenção gástrica para o tratamento e prevenção de doenas do snc
AU2009290531B2 (en) * 2008-09-12 2014-08-21 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase (DP-IV) compounds
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
JP5643297B2 (ja) * 2009-05-19 2014-12-17 ニューロデルム リミテッド ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の連続投与のための組成物
US20110027342A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Msi Methylation Sciences, Inc. S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
US8329208B2 (en) * 2009-07-28 2012-12-11 Methylation Sciences International Srl Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
KR101811376B1 (ko) * 2010-06-09 2017-12-22 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 경구용 철 결핍증 치료
MX2012015188A (es) * 2010-06-22 2013-05-20 Twi Pharmaceuticals Inc Composiciones de liberacion controlada con efecto de alimentos reducido.
US20130251795A1 (en) * 2010-07-30 2013-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a biguanide and a low dose antidiabetic agent
WO2012061165A2 (en) * 2010-10-25 2012-05-10 Lu Xiandan Sharon Methods and compositions for improving admet properties
EP2635272A1 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Intec Pharma Ltd. Accordion pill comprising levodopa for an improved treatment of parkinson's disease symptoms
ES2660772T3 (es) 2010-11-15 2018-03-26 Neuroderm Ltd Administración continua de L-dopa, inhibidores de dopa descarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para ello
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
KR20140026354A (ko) * 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
CA2823397C (en) 2011-01-07 2020-03-10 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US20120178813A1 (en) 2011-01-12 2012-07-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Lipid-lowering antidiabetic agent
EP2527319A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain
KR20190120430A (ko) * 2012-01-06 2019-10-23 엘셀릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법
AU2013207329B2 (en) 2012-01-06 2017-10-26 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN107693486A (zh) 2012-06-05 2018-02-16 纽罗德姆有限公司 包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途
US9382187B2 (en) 2012-07-10 2016-07-05 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
US8765811B2 (en) 2012-07-10 2014-07-01 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
AU2013315125B2 (en) * 2012-09-17 2018-07-26 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
US20140100282A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-10 Patrick S L Wong Intranasal administration of pharmaceutical agents for treatment of neurological diseases
CN104412970B (zh) * 2013-09-10 2017-01-11 贵州大自然科技股份有限公司 一种天然胶乳容器消毒液及其使用方法
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
EP3777833B1 (en) 2014-03-13 2023-10-18 Neuroderm Ltd. Dopa decarboxylase inhibitor compositions
ES2546897B2 (es) * 2014-03-27 2016-02-01 Universidad De Sevilla Uso de la metformina y derivados con actividad como inductores de la fosforilación de AMPK para el tratamiento de la fibromialgia
WO2015171516A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
KR20170023061A (ko) 2014-06-18 2017-03-02 테티스 파마수티컬스 엘엘씨 활성제의 미네랄 아미노산 복합체
RU2743347C2 (ru) 2014-10-21 2021-02-17 Эббви Инк. Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона
JP6725515B2 (ja) 2015-01-09 2020-07-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ イリノイＴｈｅ Ｂｏａｒｄ Ｏｆ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ 小分子を用いた鉄欠乏生物における生理機能の回復
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
JP6982870B2 (ja) * 2015-05-06 2021-12-17 シンアジャル コーポレイション 薬物粒子を含有する医薬懸濁液、それらの投与のためのデバイス、およびそれらの使用方法
JP2019515908A (ja) * 2016-04-20 2019-06-13 アッヴィ・インコーポレイテッド カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法
CA3026264A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to salts of specialized pro-resolving mediators
EP3484456A4 (en) 2016-07-17 2020-03-18 Mapi Pharma Limited RETARD PHARMACEUTICAL FORMS OF PREGABALIN
WO2018060959A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Laboratorios Silanes S.A. De C.V. Metformin glycinate, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of using the same
US11510886B2 (en) 2016-09-30 2022-11-29 Laboratorios Silanes, S.A. De C.V. Metformin amino acid compounds and methods of using the same
AU2019285066B2 (en) * 2018-06-15 2024-06-13 Handa Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitor salts and compositions thereof
CA3111272A1 (en) * 2018-09-05 2020-03-12 Renapharma AB An iron containing composition and use thereof
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
CA3199166A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Cecilia Jannette Munoz Martinez Stable, coated, and solid pharmaceutical drug composition containing an opioid analgesic and an antiepileptic to relieve pain
CN118119277A (zh) * 2021-06-16 2024-05-31 得克萨斯A&M大学系统 可食用纳米涂层及其使用方法

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US3995631A (en) * 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
JPS5421404B2 (ko) * 1972-02-23 1979-07-30
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
JPS5518688B2 (ko) * 1972-12-02 1980-05-21
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
FR2243684B1 (ko) * 1973-09-19 1977-01-28 Semb
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4432967A (en) * 1982-06-25 1984-02-21 National Starch And Chemical Corp. Contraceptive composition
US4519801A (en) * 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
BE896423A (fr) * 1983-04-11 1983-08-01 Ct Europ De Rech S Therapeutiq Nouveaux sels liposolubles de doxycycline et leur preparation
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
DK149776C (da) * 1984-01-06 1987-04-21 Orion Yhtymae Oy Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen
EP0177342A3 (en) * 1984-10-04 1987-12-02 Genentech, Inc. Oral formulation of therapeutic proteins
US4729989A (en) * 1985-06-28 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Enhancement of absorption of drugs from gastrointestinal tract using choline ester salts
JPS62120339A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 長鎖脂肪酸第二鉄の製造法
US4971790A (en) * 1986-02-07 1990-11-20 Alza Corporation Dosage form for lessening irritation of mocusa
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
US5236689A (en) * 1987-06-25 1993-08-17 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5300679A (en) * 1987-12-04 1994-04-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5190933A (en) * 1987-12-04 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
GB2212396A (en) * 1987-12-18 1989-07-26 Procter & Gamble Dietary supplement comprising calcium and delayed release coated iron
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5024843A (en) * 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
US5091190A (en) * 1989-09-05 1992-02-25 Alza Corporation Delivery system for administration blood-glucose lowering drug
US5158850A (en) * 1989-12-15 1992-10-27 Ricoh Company, Ltd. Polyether compounds and electrophotographic photoconductor comprising one polyether compound
IL114631A (en) * 1990-06-22 1998-12-06 Novartis Ag Anti-epileptic preparations containing antagonists of BABAG
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5858407A (en) * 1992-02-27 1999-01-12 Alza Corporation Method for administering tandospirone
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
JP3301177B2 (ja) * 1993-09-03 2002-07-15 王子製紙株式会社 感熱記録体
US5536507A (en) * 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
US5534263A (en) * 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
DE19616486C5 (de) * 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6255502B1 (en) * 1996-07-11 2001-07-03 Farmarc Nederland B.V. Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug
DE19645043A1 (de) * 1996-10-31 1998-05-07 Inst Neue Mat Gemein Gmbh Verfahren zur Herstellung von Substraten mit Hochtemperatur- und UV-stabilen, transparenten, farbigen Beschichtungen
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
RU2161963C2 (ru) * 1997-05-19 2001-01-20 Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе
EP1009452A4 (en) * 1997-08-07 2004-03-31 Ajay Gupta WATER-SOLUBLE VITAMINS AND DIALYSIS SOLUTION CONTAINING NUTRIENTS
US6120803A (en) * 1997-08-11 2000-09-19 Alza Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
US6214340B1 (en) * 1997-11-18 2001-04-10 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
WO1999029314A1 (en) * 1997-12-08 1999-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Novel salts of metformin and method
KR100591027B1 (ko) * 1997-12-26 2006-06-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 서방성 의약 조성물
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
RU2246295C2 (ru) * 1998-11-02 2005-02-20 Элзэ Копэрейшн Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
FR2796940B1 (fr) * 1999-07-26 2005-04-08 Lipha Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
JP3485060B2 (ja) * 2000-03-08 2004-01-13 日本電気株式会社 情報処理端末装置及びそれに用いる携帯電話端末接続方法
CN1141974C (zh) * 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
US6531509B2 (en) * 2000-06-16 2003-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7085708B2 (en) * 2000-09-23 2006-08-01 Ravenflow, Inc. Computer system with natural language to machine language translator
US6451808B1 (en) * 2000-10-17 2002-09-17 Depomed, Inc. Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists
US7273623B2 (en) * 2001-10-12 2007-09-25 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing tannate tablet, capsule or other solid dosage forms
JP2004528345A (ja) * 2001-04-30 2004-09-16 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド Ａｃｅ／ｎｅｐインヒビターおよびバイオアベイラビリティーエンハンサーを含む薬学的組成物
US7420002B2 (en) * 2001-06-11 2008-09-02 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
ITMI20011337A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato del principio attivo
IL159813A0 (en) * 2001-07-12 2004-06-20 Teva Pharma Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in a controlled release core
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6696600B2 (en) * 2001-11-13 2004-02-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. L-DOPA ethyl ester salts and uses thereof
WO2003053400A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Alza Corporation Formulation & dosage form for the controlled delivery of therapeutic agents
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
WO2003068209A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Metformin salts of lipophilic acids
US20030190355A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
WO2004093866A1 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin
US20040214893A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Matthew Peterson Gabapentin compositions
US7611728B2 (en) * 2003-09-05 2009-11-03 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
JP2007509974A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 アルザ・コーポレーシヨン ３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の増大した吸収のための組成物および薬用量形態

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