KR20170023061A - 활성제의 미네랄 아미노산 복합체 - Google Patents

활성제의 미네랄 아미노산 복합체 Download PDF

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epa
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프랭크 씨. 스시아볼리노
게리 마티아스
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테티스 파마수티컬스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 관련 조성물 및 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00018

Figure pct00019

상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 하나 이상의 염기성 작용기를 갖는 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비-분지형 탄소 쇄이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 및 -CO-Z 중에서 선택되되, Z는 1개 내지 5개의 아미노산을 도입한 펩티드 잔기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고;
X1 및 X2는 동일하거나 상이하고;
M은 마그네슘(Mg2 +), 칼슘(Ca2 +), 및 아연(Zn2 +) 중에서 선택되는 2가 금속 양이온이고;
A 및 B는 각각 하나 이상의 산성 작용기를 갖는 분자이되, A 또는 B는 부재할 수 있고 둘 다가 부재하지는 않고,
A 및 B가 둘 다 존재하면, A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있다.
구체적인 실시양태에서, "A" 및 "B" 중 하나 이상 또는 둘 다는 지방산이다. 본원의 대표적인 예는, 이후에 화학식으로 도시된 화합물인 마그네슘 리시네이트 비스 도코사펜타엔산이다. 본원의 복합체는, 다불포화 지방산에 의한 치료에 반응하는 증상을 현저하게 치료하는, 약학 조성물 또는 식품 첨가제로서 의도된다.

Description

활성제의 미네랄 아미노산 복합체{MINERAL AMINO-ACID COMPLEXES OF ACTIVE AGENTS}
본원은, 2014년 6월 18일자로 출원되고 제목이 "금속성 아미노산 복합체의 지방산 유도체와 관련된 조성물 및 방법"인 미국 가특허출원 제 62/013,904 호, 및 2014년 10월 1일자로 출원되고 제목이 "치료제의 미네랄 아미노산 복합체"인 미국가특허출원 제 62/058,491 호를 우선권으로 주장하고, 그의 내용은 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
본 발명은, 약물 전달 분야에 관한 것이며, 구체적으로 대상체에게 활성제를 전달하기 위한, 활성제의 미네랄 아미노산 포함 염 및 관련 조성물의 용도에 관한 것이다.
생물학적 조직으로의 미네랄의 전달을 위한 아미노산 킬레이트는 미국특허 제 4,863,898 호 및 미국특허 제 4,599,152 호(알비온(Albion))에 개시되어 있다. 이러한 문맥에서의 아미노산 킬레이트는, 금속 이온의 양의 전기 전하가, 알파 아미노산의 카복실레이트 또는 유리 아미노기를 통해 유용한 전자에 의해 중성화되는 고리 구조물을 형성하는, 2 이상의 원자가를 갖는 금속 이온과 폴리펩티드, 다이펩티드 또는 자연-발생 알파 아미노산의 반응으로부터 유발되는 생성물과 관련된다. 미국특허 제 4,863,898 호에 의해 기술된 바와 같이, 이가 금속 이온의 양전하의 중성화를 통한 킬레이트 형성은, 이온성, 공유, 또는 배위 공유 결합의 형성을 통한 것일 수 있다. 미국특허 제 4,863,898 호에는, 일반적으로 구체적인 조직을 표적으로 하는 금속 킬레이트를 제공함으로써, 종래 기술의 금속 킬레이트에 비해, 생물학적 조직에서 금속 함량을 증가시키는데 효율적이라는, 장점을 제공하는 것으로 언급된다. 망간, 칼슘, 철, 마그네슘, 구리 및 아연 아미노산 킬레이트가 기술된 것 중에 있다.
오메가-3 시리즈의 다가불포화 지방산("오메가-3-지방산")은, 대사 장애, 심혈관 합병증, 염증성 질환, 중추신경계 장애, 및 안과 합병증을 비롯한 일련 범위의 질환 및 장애를 치료하는데 그의 가능한 유용성을 제안하는 넓은 스펙트럼의 생물학적 활성을 나타내 왔다. 인체 생리학에 포함되는, 3가지의 주요 타입의 오메가-3 지방산, 즉, α-리놀렌산(ALA; 식물 오일에서 발견됨), 에이코사펜타엔산(EPA), 및 도코사헥사엔산(DHA)(둘 다 광유에서 공통적으로 발견됨)이 있다. 해조류 및 식물성 플라크톤은 또한 오메가-3 지방산의 공급원이다. 오메가-3-ALA 지방산을 함유하는 식물 오일의 일반적인 공급원은, 호두, 식용 종자류, 클라리 세이지 종자 기름, 조류 오일, 아마종자 기름, 서카잉키 오일, 에치움 오일, 및 대마유를 포함하는 반면, 동물성 오메가-3 EPA 및 DHA 지방산의 공급원은 어유, 에그 오일(egg oil), 오징어 오일, 및 크릴 오일을 포함한다. 종종, 이러한 주요 오메가-3 지방산이 혼합물로서 많은 덜 중요한(minor) 오메가-3 지방산과 함께 존재한다. 그러나, 오메가-3 지방산의 불량한 수용성은, 경구 투여 이후에 달성될 수 있는 혈장 농도를 제한하는 용해도-제한 흡수로서 지칭되는 현상 때문에, 치료제로서, 및 음료 및 식품으로의 기능식품 첨가제로서 그의 유용성이 제한된다. 사실상, 오메가-3 지방산은 본질적으로 물에 불용성이고, 유리 산 및 나트륨 염 형태 둘 다는, 물과 혼합될 때, 비누-유사 유화액을 형성한다. 따라서, 경구 투여 이후에 오메가-3 지방산이 흡수되지만, 달성된 비교적 낮은 혈장 농도는, 단지 투여되는 투여량을 증가시킴으로써, 증가될 수는 없다.
그의 불량한 수용성 이외에, 오메가-3 지방산은 지방 산화로의 용이함의 문제가 있다. 이러한 산화는, 원치않는 생선-냄새 및 산패-냄새의 형성을 유도하며, 이는 이들을 포함하는 조성물이 덜 마음에 들게 만든다.
국제특허 공개공보 제 2014011895 호에는, 리신과 에이코사펜타엔산(EPA)의 지방산 염, 또는 메트포르민, 피페라진, 및 메글루민과 도코사헥사엔산(DHA) 또는 EPA의 지방산 염을 개시하고 있다.
미국특허 제 2011237813 호(조스트 케미칼 캄파니(Jost Chemical Co.))에는, 침전물로서 형성된 다불포화 지방산과 비-지방산 코-음이온의 미네랄 코-염을 개시하고 있다.
국제특허 공개공보 제 2004082402 호(노바티스 아게(Novartis AG))에는, 질환, 특히 대사 장애 및 구체적으로 2형 당뇨병의 예방, 진행의 지연, 또는 치료에서의 동시적, 개별적인, 또는 순차적인 용도를 위한, 하나 이상의 시스-다불포화 지방산, 하나 이상의 아미노산, 및 선택적으로 하나 이상의 당뇨병 의약품을 포함하는, 조합, 예를 들어 복합 제제, 또는 약학 또는 영양학적 조성물을 개시하고 있다.
오메가-3 지방산들의 치료학적 및 영양적 가능성을 충족시키고 시험관 내 및 세포상 약리학적 관찰에서 약속받은 많은 것들을 임상적 및 일반적인 건강 이점으로 바꾸기 위해서, 현재 시판중인 유리 지방산, 나트륨 염 또는 에스터 형태를 사용하여 가능한 것보다, 보다 높은 혈장 농도로, 오메가-3 지방산들을 운반할 수 있는 신규한 조성물을 개발할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 요구를 다루고 있다.
발명의 요약
본 발명은, 그의 에난티오머, 다형체, 용매화물, 및 수화물을 비롯한, 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
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상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 하나 이상의 염기성 작용기를 갖는 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비-분지형 탄소 쇄이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 및 -CO-Z 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되되, Z는 1개 내지 5개의 아미노산을 도입한 펩티드 잔기이고;
X1 및 X2는 동일하거나 상이하고;
M은 마그네슘(Mg2 +), 칼슘(Ca2 +), 및 아연(Zn2 +) 중에서 선택되는 2가 금속 양이온이고;
A 및 B는 각각 하나 이상의 산성 작용기를 갖는 분자이되, A 또는 B는 부재할 수 있고 둘 다가 부재하지는 않고,
A 및 B가 둘 다 존재하면, A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나의 실시양태에서, R1 및 R2의 염기성 작용기는, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 및 구아니딘 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 (CH2)3-Y1, 및 (CH2)4-Y2 중에서 선택되되, 여기서 Y1 및 Y2는 각각 동일하거나 상이할 수도 있는 염기성 작용기이다. 하나의 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 H이다. 하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 (CH2)3-Y1이며 Y1은 NHC(NH2 +)NH2이다. 하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 (CH2)4-Y2이고 Y2는 NH3 +이다. 하나의 실시양태에서, R1은 (CH2)4-Y2이고, Y2는 NH3 +이고, R2는 (CH2)3-Y1이고, Y1은 NHC(NH2 +)NH2이다.
하나의 실시양태에서, A 또는 B, 또는 둘 다는 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은, A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인, 2종 이상의 상이한 화학식 I의 화합물들의 혼합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은, A 및 B가 각각 지방산인, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 조성물은, A 및 B가 각각 지방산인 2종 이상의 상이한 화학식 I의 화합물들의 혼합물을 포함한다. 임의의 전술한 실시양태에 따르면, 각각의 지방산은 자연발생, 비-자연발생, 분지형 또는 비-분지형인, 탄소수 약 8 내지 20인, 모노-, 다이-. 또는 다가-불포화 지방산 중에서 독립적으로 선택될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 지방산은 독립적으로 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산, 및 오메가-9 지방산 중에서 선택된다. 본 실시양태의 하나의 양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA), 헥사데카트라이엔산(HTA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코센산, 에이코사트라이엔산(ETE), all-시스-5,8,11-에이코사트라이엔산, 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 리놀레산, 감마-리놀렌산(GLA), 칼렌드산, 에이코사다이엔산, 다이호모-감마-리놀렌산(DGLA), 아라키돈산, 아드렌산, 도코사다이엔산, 도코사펜타엔산(오스본드산(Osbond acid)), 테트라코사펜타엔산, 24:5(n-6), 테트라코사테트라엔산, 팔미톨레산, 바크센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산(elaidic acid), 곤도산(gondoic acid), 매드산(mead acid), 에루스산(erucic acid), 및 네르본산(nervonic acid) 중에서 선택된다. 추가 양태에서, 다불포화 지방산은 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 도코사펜타엔산(DPA), 헥사데카트라이엔산(HTA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 테트라코사펜타엔산, 및 테트라코사헥사엔산으로 구성된 군 중에서 선택되는 오메가-3 지방산이다. 구체적인 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 다불포화 지방산은 리놀레산, 감마-리놀렌산(GLA), 에이코사다이엔산, 다이호모-감마-리놀렌산(DGLA), 아라키돈산, 도코사다이엔산, 아드렌산, 도코사펜타엔산(오스본드산), 테트라코사테트라엔산, 및 테트라코사펜타엔산, 24:5(n-6)으로 구성된 군 중에서 선택되는 오메가-6 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 다불포화 지방산은 매드산, 20:3(n-9), all-시스-5,8,11-에이코사트라이엔산, 올레산, 에이코센산, 에루스산, 및 네르본산으로 구성된 군 중에서 선택되는 오메가-9 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물이 A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인 2종 이상의 화학식 I의 화합물들의 혼합물을 포함하면, 상기 혼합물은, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 또는 8종 이상의 상이한 화합물을 포함하거나, 상기 혼합물은 2종 내지 4종, 2종 내지 8종, 2종 내지 12종, 2종 내지 15종, 또는 2종 내지 20종의 상이한 화합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 혼합물은, A 및 B가 각각 지방산인, 2종 이상의 화학식 I의 화합물들의 혼합물이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 칼슘 L-리시네이트 비스-EPA 일수화물, 칼슘 L-리시네이트 모노-EPA, 칼슘 L-리시네이트 비스-DHA, 마그네슘 L-리시네이트 비스-EPA 이수화물, 마그네슘 L-리시네이트 모노-EPA, 마그네슘 L-리시네이트 비스-DHA 이수화물, 마그네슘 L-리시네이트 모노-EPA 모노-DHA 이수화물, 마그네슘 L-리시네이트 비스-스테아르산, 마그네슘 L-리시네이트 비스-리놀레산, 마그네슘 L-리시네이트 비스-올레산, 마그네슘 L-리시네이트 비스-팔미트산, 마그네슘 L-리시네이트 비스-리놀렌산, 마그네슘 L-리시네이트 비스 도코사펜타엔산, 아연 L-리시네이트 비스-EPA 일수화물 중에서 선택되는 화합물, 임의의 전술한 것의 에난티오머, 다형체, 용매화물 또는 수화물, 상기 전술한 것 중 2종 이상을 포함하는 혼합물, 및 상기 전술한 것 중 하나, 2종 또는 그 이상을 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, A 또는 B가 지방산이고 나머지가 비-지방산 분자인 화학식 I의 화합물, 동일한 것을 포함하는 조성물, 이들 중 2종 이상의 혼합물, 및 이러한 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 비-지방산 분자는, 비-스테로이드성 소염성 약물(NSAID), 메탄설폰산, 니아신, 다이플루오로메틸오르니틴, 리포산, 가바펜틴, 프레-가발린, 인도메타신, 설린닥, 이부프로펜, 나프록센, 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실살리실릭, 및 멜록시캄 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 상기 비-지방산 분자는 가바펜틴이다. 하나의 실시양태에서, 상기 비-지방산 분자는 NSAID이다. 이러한 실시양태 중 임의의 것에 따르면, 지방산 분자는 전술한 바와 같을 수도 있고 다음과 같을 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 지방산은, 바람직하게는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 선택되는, 오메가-3 지방산이고, 비-지방산 분자는 가바펜틴이다. 하나의 실시양태에서, 지방산은, 바람직하게는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA) 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 선택되는, 오메가-3 지방산이고, 비-지방산 분자는 NSAID이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, A 및 B가 각각 비-지방산 분자인 화학식 I의 화합물, 동일한 것을 포함하는 조성물, 이들 중 2종 이상의 혼합물, 및 이러한 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 비-스테로이드성 소염성 약물(NSAID), 메탄설폰산, 니아신, 다이플루오로메틸오르니틴, 리포산, 가바펜틴, 프레-가발린, 인도메타신, 설린닥, 이부프로펜, 나프록센, 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실살리실릭, 및 멜록시캄 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 가바펜틴이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 NSAID이다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 화합물 또는 조성물을 포함하거나 이들로 구성된 약학 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 투여 형태는 분말, 정제, 캡슐, 당의정(caplet) 또는 수용액이다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물 또는 투여 형태는 추가로 하기에서 기술하는 바와 같은 하나 이상의 선택적 부형제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물 또는 투여 형태는 하나 이상의 부가적인 활성 약제(API)를 추가로 포함한다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 API는, 항고지혈증제, 항당뇨병약, 항간질제, 및 소염제, 및 이들의 조합으로 구성되는 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 API는 항고지혈증제이며, 이는 HMG CoA 효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 에스테라제 전이 단백질(CETP) 억제제, 및 이들의 조합으로 구성되는 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 항고지혈증제는 스타틴이다. 하나의 실시양태에서, 스타틴은, 아토르바스타틴, 리수보스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 구성된 군 중에서 선택된다.
본 발명은 또한, 선택적으로 인간 또는 인간 이외의 동물로의 투여에 적합한 담체를 선택적으로 포함하는, A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인 화학식 I의 화합물 또는 조성물을 포함하는 식품 첨가제 또는 식이 보충제를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 식품 첨가제 또는 식이 보충제는 추가로 하나 이상의 부가적인 생물학적 활성제이다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 생물학적 활성제는, 비타민, 미네랄, 아미노산, 탄수화물, 산화방지제, 플라보노이드, 카로티노이드, 사이토세테롤(phytoseterol), 허브, 효소, 식물의 추출물이나 농축물, 및 식물의 컴파운드, 및 이들의 조합으로 구성되는 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 생물학적 활성제는, 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 칼슘, 카르니틴, 크롬, 콘드로이틴, 조효소 Q10(유비퀴논), 폴레이트, 글루코사민, 메타폴린, 리보플라빈, 바이오틴, 요오드, 철, 마그네슘, 셀레늄, 티아민 및 아연, 및 이들의 조합으로 구성되는 군 중에서 선택된다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물 및 조성물을 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은, A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인, 화학식 I의 화합물, 또는 A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인 화학식 I의 2종 이상의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물의 단위 투여 형태를 제공하되, 상기 단위 투여 형태는 약 0.05g 내지 12g의 총 지방산을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에서 기술한 화합물 및 조성물의 약학적 및 비-약학적 용도를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 이온 형태의, 유리 지방산, 또는 2종 이상의 상이한 유리 지방산의 혼합물을 대상체에게 전달하기에 유용하다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 이온 형태의 유리 지방산 또는 유리 지방산의 혼합물과, 마그네슘(Mg2 +), 칼슘(Ca2 +), 및 아연(Zn2 +) 중에서 선택되는 하나 이상의 2가 금속 양이온을 대상체에게 전달하기에 유용하다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다불포화 지방산을 사용하는 치료에 반응하는 질환 또는 장애를 치료하기에 유용하다. 하나의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물의 지방산 성분 중 50중량% 이상, 60중량% 이상, 70중량% 이상, 또는 90중량% 이상이 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는, 대사성 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 혈액상의 장애, 암, 염증성 질환 또는 장애, 및 신경상의 질환 또는 장애 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 대사성 질환 또는 장애는 2형 당뇨병 또는 당뇨병전기를 비롯한 당뇨병, 인슐린 저항에서 나타나는 비정상 글루코스 대사, 고중성지방혈증, 즉 증가된 트라이글리세리드, 혼합성 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간으로 나타나는 비정상 지방 대사, 및 비만에서 나타나는 조합된 비정상 글루코스 및 지방 대사; 또는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 혼합성 이상지질혈증 중에서 선택되는 이상지질혈증 장애이다. 하나의 실시양태에서, 대사성 질환 또는 장애는 고중성지방혈증, 심각한 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병전기, 지방간 질환, 또는 비만이다. 하나의 실시양태에서, 심혈관 질환 또는 장애는 심방세동, 심근경색증, 또는 울혈성심부전증이다. 하나의 실시양태에서, 혈액상의 장애는 겸상적혈구 질환이다. 하나의 실시양태에서, 염증성 질환 또는 장애는 관절염, 염증성 장 질환, 또는 건선이다. 하나의 실시양태에서, 염증성 질환 또는 장애는 눈 염증 장애 또는 안구건조증이다. 하나의 실시양태에서, 신경상의 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 주의력결핍과다행동 장애(ADHD) 또는 우울증 중에서 선택되는 정신질환 장애이다. 하나의 실시양태에서, 신경상의 질환 또는 장애는 외상성 뇌손상, 척수손상, 허혈성 뇌졸중, 또는 뇌진탕 중에서 선택되는 신경 외상 손상이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 통각수용기성 통증의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은, 이러한 치료가 필요한 대상체에게, A 또는 B가 지방산이고 나머지가 비-지방산 분자인 화학식 I의 화합물, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 지방산 분자는 오메가-3 지방산이고, 바람직하게는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA) 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 선택되고, 비-지방산 분자는 가바펜틴이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 신경성 통증의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은, 이러한 치료가 필요한 대상체에게, A 또는 B가 지방산이고 나머지가 비-지방산 분자인 화학식 I의 화합물, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 지방산 분자는 오메가-3 지방산, 바람직하게는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA) 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 선택되고 비-지방산 분자는 NSAID이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 간질 또는 간질 증후군의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은, 이러한 치료가 필요한 대상체에게, A 및 B가 각각 가바펜틴인 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함한다.
본 발명은, 식품 첨가제 또는 식이 보충제로서, A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인 화학식 I의 화합물, 또는 이를 포함하거나 2종 이상의 상기 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태의 용도를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 용도는, 대상체의 식이 부족 또는 영양 장애에 대응하기 위하거나 대상체의 일반적인 건강을 유지, 증진 또는 개선하기 위한 방법에서의 용도이다. 따라서, 본 발명은 대상체의 식이 부족 또는 영양 장애의 대응 방법, 뿐만 아니라, 대상체의 일반적인 건강의 유지, 증진, 또는 개선 방법을 제공하되, 상기 방법은 대상체에게, A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인 화학식 I의 화합물, 또는 이를 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태, 또는 2종 이상의 상기 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 EPA, DHA, DPA, 또는 총 지방산, 바람직하게는 총 다불포화 지방산을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 지방산은 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈 지방산, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 오메가-3 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물의 지방산 성분 중 50% 이상이 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 태아기 건강의 개선 방법이다. 상기 방법의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 DHA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, B 비타민, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 A, 비타민 D, 철, 아연, 칼슘, 요오드, 메타폴린, 메틸설포닐메탄(다이메틸 설폰 및 메틸 설폰으로 공지됨), N-아세틸-L-시스테인, 녹차 추출물(카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis)), 및 포도씨 추출물(비티스 비니훼라(Vitis vinifera)) 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 하나의 실시양태에서, B 비타민은 티아민(비타민 B-1), 리보플라빈(비타민 B-2), 니아신(비타민 B-3), 판토텐산(비타민 B-5), 바이오틴(비타민 B-7), 및 엽산(비타민 B-9) 중 하나 이상, 또는 전술한 것의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 심장 건강의 개선 방법이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 EPA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, 조효소 Q10, L-카르니틴, 산화방지제, 사이토세테롤, 및 플라보노이드 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 관절 건강의 개선 방법이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 선택적으로 50 mg 내지 6 g의 EPA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 콘드로이틴, 글루코사민 설페이트, 칼슘, 비타민 D3, 생강 추출물, 강황, 커큐민, 콜라겐 및 비-스테로이드성 소염성(NSAID) 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 눈 건강의 개선 방법이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 DHA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 칼슘, 아연, 구리, 셀레늄, 카로티노이드, 플라보노이드, 및 엽산 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 인지 건강의 개선 방법이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 EPA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함한다.
본 발명은, 또한 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 제조 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 아미노산 및 2가 금속 양이온의 미네랄 아미노산 착제(아미노산 킬레이트 또는 미네랄 아미노산 착제로서 지칭함)를 형성하고, 그다음 상기 복합체를, 아미노산 성분의 염기성 잔기와 복합체를 형성할 산성의 유리 잔기를 갖는, 짝이온 성분을 형성하는 분자와 반응시킴을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 미네랄 아미노산 복합체는, 유리 지방산의 혼합물과 반응한다. 하나의 실시양태에서, 상기 미네랄 아미노산 복합체는, 마그네슘 다이-아르기네이트, 칼슘 다이-아르기네이트, 아연 다이-아르기네이트, 마그네슘 다이-리시네이트, 칼슘 다이-리시네이트, 및 아연 다이-리시네이트 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 미네랄 아미노산 복합체는 마그네슘 다이-리시네이트이다. 하나의 실시양태에서, 상기 미네랄 아미노산 복합체는 마그네슘 다이-아르기네이트이다. 하나의 실시양태에서, 유리 지방산의 혼합물은 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 지방산, 또는 전술한 것들 중 2종 이상의 임의의 조합으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 유리 지방산의 혼합물은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA), 헥사데카트라이엔산(HTA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, LA, GLA, 칼렌드산, 에이코사다이엔산, DGLA, 아라키돈산, 도코사다이엔산, 아드렌산, 오스본드산, 테트라코사테트라엔산, 테트라코사펜타엔산, 팔미트올레산, 바크센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 곤도산, 매드산, 에루스산, 및 네르본산으로 구성된 군 중에서 선택되는 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 또는 6종 이상의 지방산을 포함한다. 하나의 실시양태에서, EPA 및 DHA가 유리 지방산의 혼합물에 존재하고, 유리 지방산의 혼합물 및 결과물인 조성물 둘 다에서 서로 각각 거의 동일한 비율로 존재한다. 하나의 실시양태에서, EPA 및 DHA는 서로, 조성물의 지방산 성분은 50% 이상, 70% 이상, 또는 90% 이상을 구성한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 방법에 의해 형성된 조성물을 제공한다.
도 1은, 화합물이 합성된 날(상부 표시) 및 60일 이후(하부 표시)(이때, 화합물은 전체 60일 동안 상온에서 공기에 노출되어 있음)에 찍은 마그네슘 비스-리시네이트 비스-EPA의 단백질 NMR 스펙트럼이다.
도 2는, 본원에 기술된 조성물의 구체적인 예의 제조를 위한 일반적인 반응식으로서, 상기 조성물은 A 및 B가 각각 지방산인, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물을 함유한다.
도 3은, 본원에 기술된 조성물의 구체적인 예의 제조를 위한 반응식으로서, 상기 조성물은 A 및 B가 각각 지방산인, 화학식 IA의 화합물을 함유한다. 출발 블렌드 내 유리 지방산의 명칭의 상대적인 폰트 크기는, 블렌드 내 유리 지방산의 상대적인 양을 나타낸다. 따라서, 출발 블렌드에서는 EPA 및 DHA가 풍부하다. 유사하게, 상기 결과물인 조성물에는, 이러한 2종의 지방산이 비교적 풍부할 것이다(도면에서, 마그네슘 다이-아르기네이트 EPA 및 마그네슘 다이-아르기네이트 DHA에 대해서는 보다 큰 폰트 크기로 표시됨).
도 4는 본원에 기술된 조성물의 구체적인 예의 반응식으로서, 상기 조성물은 A 및 B가 각각 지방산인, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물을 함유하고, 상기 지방산의 출발 블렌드는, 아미노산 성분 및 금속 성분으로서 마그네슘 다이-리시네이트 또는 마그네슘 다이-아르기네이트(X)에 의해 제조된 소량의 기타 다불포화 지방산(PUFAs)과 함께, EPA 및 DHA를 함유한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 관련 조성물과 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 에난티오머, 다형체, 용매화물, 또는 수화물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 하나 이상의 염기성 작용기를 갖는 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비-분지형 탄소 쇄이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 및 -CO-Z 중에서 선택되되, Z는 1개 내지 5개의 아미노산을 도입한 펩티드 잔기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고;
X1 및 X2는 동일하거나 상이하고;
M은 금속 성분으로서, 마그네슘(Mg2 +), 칼슘(Ca2 +), 및 아연(Zn2 +) 중에서 선택되는 2가 금속 양이온이고;
A 및 B는 각각 하나 이상의 산성 작용기를 갖는 분자이되, A 또는 B는 부재할 수 있고 둘 다가 부재하지는 않고,
A 및 B가 둘 다 존재하면, A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, (i) 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비분지형 탄소쇄에 하나 이상의 염기성 작용기를 갖는, 2개의 아미노산 잔기인 R1, R2를 갖는, 아미노산 성분, (ii) 2가 금속 성분, M, 및 (iii) 각각 하나 이상의 산성 작용기를 갖는, 하나 또는 2개의 분자, A, B로 구성된 짝이온 성분으로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 짝이온 성분의 각각의 분자는 아래에서 기술하는 바와 같이, 활성제, 예를 들어, 활성 약제 또는 또다른 생물학적 활성제이다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 이를 포함한 조성물, 뿐만 아니라 상이한 화학식 I의 화합물들의 혼합물, 및 이러한 혼합물을 포함하는 조성물, 둘 다를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 상이한 화학식 I의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 혼합물은, 2종 이상, 4종 이상, 6종 이상, 또는 8종 이상의 상이한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 혼합물은, 2종, 4종, 6종, 8종, 10종, 또는 12종의 상이한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 혼합물은 "순수한" 혼합물인데, 이는 개별적으로 제조되고 그다음 바람직한 비율로 물리적으로 서로 혼합한, 2종 이상의 화학식 I의 화합물들의 혼합물을 의미한다. 또다른 실시양태에서, 상기 혼합물은 하기에서 기술한 바와 같이, 예를 들어 지방산의 출발 블렌드인, 짝이온 분자들의 출발 혼합물 또는 블렌드로부터 형성된다.
아미노산 성분은, 2가 금속 성분 주변에 배위된 2개의 아미노산 잔기로 구성된다. 각각의 아미노산 잔기는, 그의 산성 작용기, 예를 들어 그의 카복실 잔기(COO-)를 통해 금속 성분 주변에 배위된다. 짝이온 성분은, 아미노산 성분 각각의 아미노산 잔기의 하나 이상의 염기성 작용기 주변에 배위된다. 각각의 아미노산 잔기는, 단일, 천연 또는 비-자연발생 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함하거나 이들로 구성될 수도 있거나; 각각의 아미노산 잔기는, 2종 내지 5종의 천연 또는 비-자연발생 아미노산, 또는 이들의 조합으로부터의 펩티드를 포함하거나 이들로부터 제조될 수도 있다. 각각의 경우에, 아미노산 잔기는, 하나 이상의 염기성 작용기를 갖는, 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비분지형 탄소쇄(R1, R2)를 포함한다. 아미노산 잔기가 펩티드를 포함하거나 이들로 구성되는 경우, X는 -CO-Z이고 Z는 1개 내지 5개의 아미노산의 펩티드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 하나의 실시양태에서, 펩티드의 각각의 아미노산은, 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 및 글루타민, 또는 이들의 염 중에서 독립적으로 선택된다. 아미노 염은, 예를 들어 하이드로클로라이드, 시트레이트, 타르타레이트, 모노하이드로젠-, 다이하이드로젠-및 트라이하이드로젠 포스페이트, 메탄 설포네이트, 벤젠설포네이트 및 보레이트 염일 수도 있다.
하나의 실시양태에서, R1 및/또는 R2 중 하나 이상의 염기성 작용기는, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 및 구아니딘으로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 염기성 작용기는 일차 아민이다. 하나의 실시양태에서, 일차 아민은 아미노산 측쇄의 말단 아민이고, 여기서 아미노산은 천연 또는 비-자연발생 아미노산이다. 하나의 실시양태에서, 아미노산은 아르기닌 및 리신 중에서 선택되는 자연발생 아미노산이다. 하나의 실시양태에서, 염기성 작용기는 -NH3 + 및 -NHC(NH2 +)NH2 중에서 선택된다.
아미노산 성분의 2개의 아미노산 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 이들은 동일하며, 본 실시양태와 관련된다, 즉 R1, R2, X1 및 X2는 동일하다. 하나의 실시양태에서, 2개의 아미노산 잔기는 동일하고 아르기닌 및 리신 중에서 선택되는 자연발생 아미노산으로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 2개의 아미노산 잔기는 동일하고 아르기닌 및 리신 중에서 선택되는 자연발생 아미노산으로 구성된다. 이러한 실시양태에 따르면, R1 및 R2는 동일한 것이며 각각 -(CH2)-NH3 +(리신 측쇄) 또는 -(CH2)3-NHC(NH2 +)NH2(아르기닌 측쇄)이다. 본 실시양태의 추가 양태에서, X1 및 X2는 동일한 것이고, 수소(H)이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 아미노산 잔기는 아미노산인 리신 또는 아르기닌으로 구성되고, X1 및 X2는 동일한 것이고 수소(H)이다.
짝이온은, 하나 또는 2종의 분자로 구성되는데, 이들 분자는 화학식 I에서 A 및 B로 표시된 "잔기"로서도 지칭될 수 있는 것으로서, 각각은 아미노산 잔기의 염기성 작용기 주변에 배위된다. 하나의 실시양태에서, A 또는 B는 없다. A 또는 B가 존재하지 않으면, 화합물은 "모노" 염으로서 지칭될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, A 및 B가 둘 다 존재한다. A 및 B가 둘 다 존재하면, 상기 화합물은 "비스" 염으로서 지칭될 수도 있다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 지방산 분자이고, A 및 B는 동일하거나 상이한 지방산(화학식 IA)이다. 또다른 실시양태에서, A 또는 B는 지방산 분자이고, 상기 짝이온 성분의 다른 분자는 비-지방산 분자(화학식 IB)이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 비-지방산 분자(화학식 IC)이다. 하나의 실시양태에서, 비-지방산 분자는, 메탄설폰산, 니아신, 다이플루오로메틸오르니틴(에플로니틴으로 지칭됨)(그의 광학 형태(예를 들어, D, L 및 라세믹 혼합물)를 포함함), 리포산(그의 광학 형태(예를 들어, D, L 및 라세믹 혼합물)를 포함함), 가바펜틴, 프레-가발린, 인도메타신, 설린닥, 이부프로펜, 나프록센, 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실살리실릭, 및 멜록시캄 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 분자는 살리실산, 아세틸살리실산 및 살리실살리실릭 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 비-지방산 분자는 치료제이다.
화학식 I의 화합물을 본원에서 지칭하면, 각각 화학식 I의 화합물의 구체적인 실시양태인, 화학식 IA, 화학식 IB 및 화학식 IC의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야만 한다.
본 발명은 또한, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 화합물, 또는 이들의 2종 이상의 혼합물과, 선택적인 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학 조성물이다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 식이 첨가제 또는 보충제이다. 본 발명의 상기 조성물은 하기에서 보다 상세하게 설명된다.
본 발명은, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 단위 투여 형태, 상기 단위 투여 형태를 보유하기 위한 하나 이상의 용기, 및 사용하기 위한 지침서를 포함하는 팩키지 또는 키트를 제공한다.
화학식 IA 및 IB
하나의 실시양태에서, 짝이온 성분은, 지방산 잔기로 지칭되거나 단순히 지방산으로 지칭되는 하나 또는 2종의 지방산 분자를 포함하거나 이들로 구성된다. 본 실시양태의 문맥에서, 짝이온 성분은, 지방산 성분 또는 지방산 짝이온 성분으로 상호교환적으로 지칭될 수도 있다. 따라서, 지방산 성분은 하나 또는 2종의 지방산 잔기, A 및 B로 구성되는데, 이들은 각각 아미노산 잔기의 염기성 작용기 주변에 배위된다.
본원에 기술된 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물은, 배합하기에 비교적 어렵고 화학적으로 열화, 특히 산화성 열화되기 쉬운, 오일성 액체의 물리적 형태인 지방산 조성물과는 상이하고, 상기 지방산 조성물보다 유리하다.
"지방산"이라는 용어는, 포화되거나 불포화된(이는 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는지 여부를 지칭하는 것으로서, 포함하면 불포화된 것임), 탄소수 약 4 내지 28의 긴 지방족 탄소쇄를 갖는 카복실산을 기술하기 위해서 사용된다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 짝이온 성분의 지방산은 불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 불포화 지방산은 모노-, 다이-, 또는 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 지방산은 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 다불포화 지방산은 탄소수 16 내지 24(C16-C24) 또는 20 내지 22(C20-C22)를 갖는 장쇄 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 다불포화 지방산은 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 지방산은 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 모노-, 다이- 또는 다불포화 지방산 중에서 선택된다. 오메가-3, 6, 7, 및 9 시리즈의 지방산의 예는 하기 표 1에 제공된다. 상기 시리즈의 지방산의 예는 하기 표 1에 제공된다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IA 또는 IB의 짝이온 성분의 지방산은 표 1에 설명된 지방산 중에서 선택된다.
오메가-3, 6, 7 및 9 시리즈의 지방산(모노-및 다이-불포화)
일반명칭 지질 명칭 화학 명칭
헥사데카트라이엔산(HTA) 16:3(n-3) all-시스-1,10,13-헥사데카트라이엔산
α-리놀렌산(ALA) 18:3(n-3) all-시스-9,12,15-옥타데카트라이엔산
스테아리돈산(SDA) 18:4(n-3) all-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산
에이코사트라이엔산(ETE) 20:3(n-3) all-시스-11,14,17-에이코사트라이엔산
에이코사테트라엔산(ETA) 20:4(n-3) all-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산
에이코사펜타엔산(EPA) 20:5(n-3) all-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산
헨에이코사펜타엔산(HPA) 21:5(n-3) all-시스-6,9,12,15,18-헨에이코사펜타엔산
도코사펜타엔산(DPA)
클루파노돈산		 22:5(n-3) all-시스-1,10,13,16,19-도코사펜타엔산
도코사헥사엔산(DHA) 22:6(n-3) all-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산
테트라코사펜타엔산 24:5(n-3) all-시스-9,12,15,18,21-테트라코사펜타엔산
테트라코사헥사엔산(니신산) 24:6(n-3) all-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사엔산
리놀레산(LA) 18:2(n-6) all-시스-9,12-옥타데카다이엔산
감마-리놀렌산(GLA) 18:3(n-6) all-시스-6,9,12-옥타데카트라이엔산
칼렌드산 18:3(n-6) 8E,10E,12Z-옥타데카트라이엔산
에이코사다이엔산 20:2(n-6) all-시스-l1,14-에이코사다이엔산
다이호모-감마-리놀렌산(DGLA) 20:3(n-6) all-시스-8,11,14-에이코사트라이엔산
아라키돈산(AA) 20:4(n-6) all-시스-5,8,11,14-에이코사테트라엔산
도코사다이엔산 22:2(n-6) all-시스-13,16-도코사다이엔산
아드렌산 22:4(n-6) all-시스-7,10,13,16-도코사테트라엔산
도코사펜타엔산 22:5(n-6) all-시스-4,7,10,13,16-도코사펜타엔산
테트라코사테트라엔산 24:4(n-6) all-시스-9,12,15,18-테트라코사테트라엔산
테트라코사펜타엔산 24:5(n-6) all-시스-6,9,12,15,18-테트라코사펜타엔산
없음 12:1(n-7) 5-도데센산
없음 14:1(n-7) 7-테트라데센산
팔미톨레산 16:1(n-7) 9-헥사데센산
바크센산 18:1(n-7) 11-옥타데센산
파울린산 20:1(n-7) 13-에이코센산
없음 22:1(n-7) 15-도코센산
없음 24:1(n-7) 17-테트라코센산
올레산 18:1(n-9) 9-옥타데센산
엘라이드산 18:1(n-9) (E)-옥타데크-9-엔산
곤도산 20:1(n-9) 11-에이코센산
메드산 20:3(n-9) 5,8,11-에이코사트라이엔산
에루스산 22:1(n-9) 13-도코센산
네르본산 24:1(n-9) 15-테트라코센산
공액된 리놀레산(2개의 공액 이중 결합)
루멘산 18:2(n-7) 9Z,11E-옥타데카-9,11-다이엔산
18:2(n-6) 10E,12Z-옥타데카-9,11-다이엔산
공액된 리놀렌산(3개의 공액된 이중 결합)
q-칼렌드산 18:3(n-6) 8E,10E,12Z-옥타데카트라이엔산
β-칼렌드산 18:3(n-6) 8E,10E,12E-옥타데카트라이엔산
자카르산 18:3(n-6) 8Z,10E,12Z-옥타데카트라이엔산
α-엘레오스테아르산 18:3(n-5) 9Z,11E,13E-옥타데카-9,11,13-트라이엔산
β-엘레오스테아르산 18:3(n-5) 9E,11E,13E-옥타데카-9,11,13-트라이엔산
카탈프산 18:3(n-5) 9Z,11Z,13E-옥타데카-9,11,13-트라이엔산
푸니크산 18:3(n-5) 9Z,11E,13Z-옥타데카-9,11,13-트라이엔산
루멜렌산 18:3(n-3) 9E,11Z,15E-옥타데카-9,11,15-트라이엔산
α-파리나르산 18:4(n-3) 9E,11Z,13Z,15E-옥타데카-9,11,13,15-테트라엔산
β-파리나르산 18:4(n-3) 전체 트랜스-옥타데카-9,11,13,15-트레트라엔산
보세오펜타엔산 20:5(n-6) 5Z,8Z,10E,12E,14Z-에이코산산
피놀렌산 18:3(n-6) (5Z,9Z,12Z)-옥타데카-5,9,12-트라이엔산
포도카르프산 20:3(n-6) (5Z,11Z,14Z)-에이코사-5,11,14-트라이엔산
오메가-3 및 오메가-6 지방산은 일반적으로 "필수" 지방산으로 지칭되는데, 그 이유는 인간 또는 동물의 몸은 이들을 합성할 수 없고 따라서 식품 또는 기타 식이 공급원으로부터 얻어야만 하기 때문이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 짝이온 성분의 오메가-3 지방산은 헥사데카트라이엔산(HTA), 알파-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 에이코사펜타엔산(EPA, 팀노돈산), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산), 도코사헥사엔산(DHA, 세르본산), 테트라코사펜타엔산, 24:5(n-3), 및 테트라코사헥사엔산(니신산), 24:6(n-3)으로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 짝이온 성분의 오메가-6 지방산은, 리놀레산(LA), 감마-리놀렌산(GLA), 에이코사다이엔산, 다이호모-감마-리놀렌산(DGLA), 아라키돈산(AA), 도코사다이엔산, 아드렌산, 도코사펜타엔산(오스본드산), 테트라코사테트라엔산, 및 테트라코사펜타엔산, 24:5(n-6)으로 구성된 군 중에서 선택되고, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 짝이온 성분의 오메가-9 지방산은 매드산, 20:3(n-9), all-시스-5,8,11-에이코사트라이엔산으로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 모노-불포화된 오메가-9 지방산은 올레산, 에이코센산, 에루스산, 및 네르본산으로 구성된 군 중에서 선택된다.
도코사펜타엔산은 2개의 개별적인 유사체로서 존재하고, 각각의 유사체는 개별적인 지방산 시리즈, 오메가-3 또는 오메가-6 시리즈임에 주목해야 한다. 화합물 둘 다는 동일한 일반식 및 분자량을 갖고, 둘 다 5개의 전체 시스 이중 결합을 갖지만, 각각은 22개의 탄소 장쇄 지방산에서 이중 결합이 점유하는 위치 측면에서 상이하다. 오메가-3 유사체는 일반적으로 DPA, 도코사펜타엔산 또는 클루파노돈산을 지칭하며 all-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산이다. 오메가-6 유사체는 일반적으로 오스본드산으로 지칭하며 화학적으로 all-시스-4,7,10,13,16-도코사펜타엔산이다. 따라서, 도코사펜타엔산이 본원에서 오메가-3 지방산으로 지칭되면, all-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산이 의도되며(DPA 또는 클루파노돈산), 도코사펜타엔산이 본원에서 오메가-6 지방산으로 지칭되면, all-시스-4,7,10,13,16-도코사펜타엔산(오스본드산)이 의도된다.
혼합물
화학식 I의 상이한 화합물들은 개별적으로 제조될 수도 있고, 그다음 물리적으로 서로 혼합하여, 2종 이상의 상이한 화학식 I의 화합물의 물리적 혼합물을 포함하는 조성물을 형성할 수도 있다. 따라서, 본 발명은, 2종 이상의 상이한 화학식 I 화합물들의 혼합물을 포함하거나 이들로 구성된 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 2종 이상의 상이한 화학식 IA 화합물, 2종 이상의 상이한 화학식 IB 화합물, 2종 이상의 상이한 화학식 IC 화합물, 또는 화학식 IA, IB 또는 IC 중에서 선택되는 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함할 수도 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 출발 물질로서 유리 지방산의 혼합물을 사용함으로써 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물들의 혼합물의 제조 방법을 제공한다. 이러한 방법은 하기에서 기술된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, A 및 B가 동일하거나 상이한 지방산인, 화학식 IA의 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하거나 이들로 구성된다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 및 오메가-9 지방산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 혼합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 지방산은 오메가-9 지방산 시리즈의 모노불포화된 지방산이다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 오메가-3 및 오메가-6 지방산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 오메가-3 및 오메가-6 지방산은 EPA, DHA, DPA, HTA, LA, GLA, DGLA, ALA, SDA, ETE, ETA, HPA, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사테트라엔산, 테트라코사헥사엔산, 칼렌드산, 에이코사다이엔산, 아라키돈산(AA), 도코사다이엔산, 오스본드산, 및 아드렌산 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 동일하거나 상이한 오메가-3 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 EPA, DHA, 및 DPA 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 EPA, DHA, DPA, HTA, ALA, SDA, ETE, ETA, HPA, 테트라코사펜타엔산, 및 테트라코사헥사엔산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 짝이온 성분은 동일한 2종의 오메가-3 지방산을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물들의 혼합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 지방산 짝이온 성분에 약 50 mg 내지 6 g의 지방산을 함유한다. 하나의 실시양태에서, 이러한 조성물의 단위 투여량은, 약 50 mg 내지 6 g, 또는 약 500 mg 내지 6 g, 또는 200 mg 이상, 300 mg 이상, 400 mg 이상, 500 mg 이상, 또는 1 g 이상의 지방산, 특히 또는 구체적으로 다불포화 지방산을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 조성물의 지방산 성분은 70중량% 이상, 80중량% 이상, 또는 90중량%의 하나 이상의 다불포화 지방산, 또는 약 20중량% 내지 90중량%, 30중량% 내지 90중량%, 40중량% 내지 90중량%, 50중량% 내지 90중량%, 60중량% 내지 90중량%, 또는 70중량% 내지 90중량%의 하나 이상의 PUFA로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 지방산은 2종 이상의 EPA, DHA, DPA, 헥사데카트라이엔산(HTA), 리놀레산(LA), γ-리놀렌산(GLA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코사다이엔산, 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사테트라엔산, 테트라코사헥사엔산, 칼렌드산, 에이코사다이엔산, 다이호모-감마-리놀렌산(DGLA), 아라키돈산(AA), 도코사다이엔산, 아드렌산, 오스본드산, 팔미트올레산, 바크센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 곤도산, 매드산, 에루스산, 및 네르본산 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 지방산은 2종 이상의 EPA, DHA, 및 DPA 중에서 선택된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상, 4종 이상, 6종 이상, 또는 8종 이상의 상이한 화학식 IA 또는 IB 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물은, 구체적인 용도를 위해 목적하는 양의 지방산을 함유하기 위해서, 하기에서 기술한 바와 같이, 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 하나 이상의 구체적인 지방산이 비교적 높도록 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 약 50 mg 내지 약 6 g의 지방산을, 조성물 내 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물들의 지방산 짝이온 성분의 형태로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 EPA, DHA, 및 DPA 중에서 선택되는 2종 이상의 지방산을 함유하는 유리 지방산의 블렌드로부터 제조된 조성물을 제공하되, EPA, DHA, 및 DPA의 양은 유리 지방산의 출발 블렌드에서, 및 최종 조성물에서, 각각 서로에 대해 거의 동일한 비율로 존재한다. 하나의 실시양태에서, 부가적인 지방산은, 보다 소량으로 출발 블렌드에 존재하고, EPA, DHA, 및/또는 DPA의 양은 블렌드 내에 존재하는 유리 지방산의 50% 이상, 70% 이상, 또는 90% 이상을 구성하며, 최종 조성물에서 비례하여 거의 동일하다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 EPA 및 DHA를 함유하는 유리 지방산의 블렌드로부터 제조된 조성물을 제공하고, 상기 EPA 및 DHA는 유리 지방산의 출발 블렌드에서 및 최종 조성물에서 서로 각각에 대해 거의 동일한 비율로 존재한다. 하나의 실시양태에서, 부가적인 지방산은 출발 블렌드에서 보다 소량으로 존재하고, EPA 및 DHA의 양은 함께 블렌드에 존재하는 유리 지방산의 50% 이상, 70% 이상, 또는 90% 이상을 구성하고, 최종 조성물에서 비례적으로 동일한 양이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서의 EPA의 양은, 조성물의 지방산 짝이온 성분의 총 중량을 기준으로, 10 내지 80중량%이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물 내 DHA의 양은, 조성물의 지방산 짝이온 성분의 총 중량을 기준으로, 10 내지 80중량%이다. 이러한 각각의 실시양태에 따르면, 지방산 짝이온 성분의 중량%의 나머지는 유리 지방산의 출발 블렌드에서 보다 소량으로 존재하는 다른 지방산으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 중량%의 나머지는 오메가-3 시리즈, 오메가-6 시리즈, 오메가-7 시리즈, 또는 오메가-9 시리즈, 및 이들의 조합의 2종 이상의 상이한 지방산의 혼합물로 구성된다. 예를 들어, 중량%의 나머지는 표 1에 열거된 지방산의 임의의 조합으로 구성될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 중량%의 나머지는 DPA, HTA, ALA, SDA, ETE, ETA, HPA, 테트라코사펜타엔산, 및 테트라코사헥사엔산으로 구성된 군 중에서 선택되는 2종 이상의 상이한 지방산의 혼합물로 구성된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물의 출발 블렌드 또는 지방산 짝이온 성분의 유리 지방산은, 표 1에 열거된 지방산 중에서 2종 이상의 상이한 지방산 및 이들의 조합을 포함한다.
물리적 특성
일반적으로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 짝이온 성분을 포함하는 분자의 물리적으로 및 화학적으로 안정한 형태를 제공한다. 물리적으로, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 분말, 정제, 캡슐 또는 당의정과 같은 고형 투여 형태로 배합하기에 적합한 고형의 자유 유동 물질이다. 본 발명의 조성물의 고형의 자유 유동 특성은, 동일한 고형 투여 형태에서 각각 서로 및 다른 활성제와의 물리적 혼합물에서 그의 배합의 용이함을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 고형 투여 형태는 경구 전달에 적합하다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 짝이온 분자의 유리 형태에 비해, 일반적으로 짝이온 성분의 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 보유한다. 예를 들어, A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인 화학식 I의 실시양태(화학식 IA 및 IB)에서, 지방산 성분은, 지방산의 오일 형태, 예를 들어 유리 지방산 또는 지방산의 에틸 에스터 또는 글리세릴 에스터 형태에 기초한 지방산 배합물에 비해, 우수한 화학적 안정성을 갖는다. 본원에 기술된 화학식 IA 및 IB의 화합물, 및 이들을 포함하는 조성물 또는 이들의 혼합물이 고체(오일이 아님)이고, 특히 액체 형태에서 산화성 열화에 매우 민감하여 결과적으로 공기 또는 습도에 노출될 때 열화되는 경향이 있는, 유리 지방산 또는 지방산의 지방산 에스터 형태에 비해, 이들은 지방산 성분의 산화성 열화에 매우 안정적이기 때문이다. 대조적으로, 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물 및 이들을 포함하는 조성물 또는 이들의 혼합물은, 예를 들어, 유리 지방산 또는 지방산의 에틸 에스터 또는 글리세릴 에스터를 포함하는 화합물 및 조성물에 비해, 공기, 산소 및 습기에 비교적 보다 안정적이다. 예를 들어, 상온 및 표준 습도에서 바이알을 개방한 형태로 저장한 후, 예를 들어 약 7 내지 14일, 또는 30일 이하, 60일 이하, 90일 이하의 저장일 이후에, 물리적 특성, 예를 들어 유동 특성 측면에서, 또는 NMR 분광광도법에서 측정된 바와 같은 화학적 특성 측면에서, 어떠한 유의적인 변화도 없음으로서, 이것이 입증된다.
화학식 I의 화합물은 또한 짝이온 성분을 포함하는 분자의 다른 투여 형태에 비해, 짝이온 성분의 개선된 생체이용률을 제공할 수도 있다. 예를 들어, 짝이온 성분이 지방산 분자를 포함하거나 이들로 구성되면, 지방산 분자의 생체이용률은, 예를 들어 유리 지방산 및 지방산의 에스터에 비해 증가된다.
화학식 I의 화합물은 또한 짝이온 성분을 포함하는 분자의 다른 투여 형태의 약동학적 특성에 비해, 짝이온 성분의 보다 선호하는 약동학적 특성을 제공할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 약동학적 특징은, 부분적으로는, 낮은 pH에서의 유체 매질(예를 들어, 약 6.0. 내지 1.0 미만의 pH 범위에서의 예를 들어, 위 또는 위장관 유체)에 함침될 때, 그의 성분 이온성 종(예를 들어, 금속 성분, 아미노산 성분 및 짝이온 성분의 이온 형태)으로의 완전한 해리가 이들의 유리한 특성과 연관된다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 생리학적 pH의 물에 드물게 가용성이거나 거의 불용성이고 또한 대부분의 유기 용매에서 불용성이다. 그러나, pH가 6 이하인 수성 산성 매질에서는 가용성이다. 따라서, 본 발명의 화합물이 낮은 pH의 수성 매질에 함침되면, 짝이온 성분이 그의 이온성 형태로, 예를 들어 화학식 IA 및 화학식 IB 화합물의 경우에는, 유리 지방산의 이온 형태로 해리된다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 인간 또는 동물인 대상체에게, 이온 형태로, 지방산과 같은 짝이온 성분을 전달하기에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 또한, 위장관에서의 그의 효율적인 흡수를 가능하게 함으로써, 미네랄 성분의 높은 생체이용률을 제공할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 분자 그 자체에 비해, 짝이온 성분의 분자의 증가된 수용성 및/또는 안정성을 제공할 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경구로 대상체에게 투여되는 경우, 분자 그 자체에 비해, 짝이온 성분 내 불량하게 수 용해성인 분자를 다량으로 전신으로 전달하는 것을 허용한다. 일부 실시양태에서, 짝이온 성분의 분자는, 분자 그 자체에 비해, 경구로 투여되는 경우, 증가된 생체이용률을 갖는다.
조성물
본 발명은, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 화합물을 포함하는 조성물, 및 2종 이상의 상이한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 및 2종 이상의 상이한 화학식 I의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IA의 화합물을 포함하는 조성물 및 2종 이상의 상이한 화학식 IA의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IB의 화합물을 포함하는 조성물 및 2종 이상의 상이한 화학식 IB의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IC의 화합물을 포함하는 조성물 및 2종 이상의 상이한 화학식 IC의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 조성물은, 분말, 정제, 캡슐 또는 당의정 중에서 선택되는 고형 투여 형태로서 배합될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 고형 투여 형태는 경구 전달에 적합하다. 하나의 실시양태에서, 고형 투여 형태는, 1일 1회 전달에 적합하다. 또다른 실시양태에서, 고형 투여 형태는, 1일 2회 전달에 적합하다. 하나의 실시양태에서, 투여 형태는 경구 투여 형태이다. 경구 투여 형태는 고형의 형태로, 예를 들어, 정제; 입자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐; 로렌즈(액체-충전 포함), 검 또는 겔; 또는 액체 형태일 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은, 경구 투여에 적합한 겔 또는 크림으로서 배합된다. 하나의 실시양태에서, 투여 형태는 고형 경구 투여 형태이다.
하나의 실시양태에서, 다음에서 보다 상세하게 기술하는 바와 같이, 조성물은 약학 조성물이고, 담체는 인간 또는 인간 이외의 동물로의 투여에 적합하다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 식이 보충제 또는 첨가제이고, 담체는, 하기에서 보다 상세하게 기술하는 바와 같이, 인간 또는 인간 이외의 동물로의 투여에 적합하다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태일 수도 있다. 단위 투여는, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태일 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 2종 이상의 상이한 화학식 IA 또는 IB 화합물들의 혼합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 조성물의 단위 투여량은, 약 0.05 g 내지 12 g의 전체 지방산을 함유한다. 하나의 실시양태에서, 단위 투여량은 약 0.05 g, 1 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g, 또는 6 g의 전체 지방산을 함유한다.
본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 부가적인 활성 약학 성분(API) 또는 생물학적 활성제와 함께 배합될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은, 단일 투여 형태, 바람직하게는 고형 투여 형태로, 하나 이상의 부가적인 API 또는 생물학적 활성제와 배합된다.
조성물을 구성하는 화합물 및 부형제의 특성에 따라, 조성물은 약학 또는 수의학적 용도에, 또는 식이 첨가제 또는 보충제의 용도에, 또는 이러한 용도들의 임의의 조합에 적합하다. 다양한 조성물은 하기 섹션, 예를 들어 "약학 조성물" 및 "첨가제 및 보충제"에서 논의되지만, 이러한 용어는, 단지 설명하기 위한 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 적합한 부형제 또는 담체를 사용하여 배합될 수도 있다. 적합한 부형제 또는 담체는 인간 또는 동물의 용도에 적합한 것이다. "부형제"라는 용어는, 담체 이외에 조성물에서 일부 목적을 제공하는 첨가제, 예를 들어, 안정화제, 맛 차폐제(예를 들어, 감미제), 가용화제, 또는 현탁제를 지칭한다. 종종, 담체는, 단일 담체로서 또는 희석제 및 담체로서 2중 목적을 제공할 것이다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 부형제의 예는 담체를 포함할 수도 있다. 본 발명의 조성물에서의 용도를 위한 부형제의 비-제한적인 예는, 살균액, 물, 완충 염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 오일, 세제, 현탁제, 탄수화물(예를 들어, 글루코스, 락토스, 수크로스, 또는 덱스트란), 산화방지제(예를 들어, 아스코브산 또는 글루타티온), 킬레이트제, 저 분자량 단백질, 및 그의 적합한 혼합물을 포함한다.
적합한 부형제 또는 담체는 전형적으로 동물 또는 인간(또는 둘 다)을 위한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제이다. "약학적으로 허용가능한"이란, 동물, 및 보다 구체적으로는 인간에서의 용도에 대해, 미국 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의한 승인 또는 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약적, 예를 들어 유럽 약전에 열거된 것을 나타낸다. 본 발명의 약학 조성물의 문맥에서, "담체"란, 예를 들어 용매, 희석제, 또는 본 발명의 이온성 염이 전달을 위해 배합되는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체의 예는, 제한하는 것은 아니지만, 액체 투여 형태를 위한, 살균 수성 및 비-수성 액체, 물, 완충된 염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 오일; 또는 고형 투여 형태를 위한 탄수화물(예를 들어, 글루코스, 락토스, 수크로스, 또는 덱스트란)을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 임의의 적합한 의도된 투여 형태를 위해 임의의 적합한 형태로 배합될 수도 있다. 전형적으로, 투여 형태는, 의도된 투여 경로에 의해 적어도 부분적으로 결정된다.
하나의 실시양태에서, 투여 형태는 눈으로의 투여에 적한한 액체이다. 배합물은, 안과 배합물로도 지칭되는 것인, 예를 들어 눈으로의 국소 투여에 적합한, 안과 투여에 적합한, 용액, 현탁액 또는 겔일 수도 있다.
하나의 실시양태에서, 안과 배합물은 수성 배합물이다. 하나의 실시양태에서, 안과 배합물은 글리세린, 하이드로멜로스, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 안과 배합물은 추가로 폴리보르베이트 80, 카보머 공중합체 타입 A, 정제수, 수산화나트륨, 아스코브산, 벤즈알코늄 클로라이드, 붕산, 덱스트로스, 이나트륨 포스페이트, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 나트륨 보레이트, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 에데테이트 다이나트륨, 염산, 수산화나트륨, 아미노메틸프로판올, 하이드록시프로필 구아, 폴리쿼터늄-I 또는 소르비톨 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 안과 배합물은, 계면활성제, 등장제, 완충제, 방부제, 보조-용매 및 점도 형성제 중 하나 이상을 포함한다. 다양한 등장제는, 조성물의 긴장성(tonicity)을, 바람직하게는 안과 조성물을 위해 천연 눈물의 것으로, 조절하기 위해서 사용될 수도 있다. 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 덱스트로스 및/또는 만니톨은, 생리학적 긴장성을 비슷하게 하도록 조성물에 첨가될 수도 있다. 바람직하게, 상기 등장제는, 최종 조성물이 안과상 허용가능한 오스몰(일반적으로, 약 150-450 mOsm, 바람직하게 250-350 mOsm)을 갖도록 유발하기에 충분한 양으로 존재한다. 적절한 완충 시스템(예를 들어, 나트륨 포스페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 보레이트 또는 붕산)은, 저장 조건 하에서 pH 이동을 예방하기 위해서 조성물에 첨가될 수도 있다. 특정 농도는, 사용된 시약에 따라 변할 것이다. 그러나, 바람직하게는, 상기 완충제는, 목표 pH를 pH 6-7.5의 범위로 유지하도록 선택될 것이다.
건성안-유형 질환 및 장애의 치료를 위해 배합된 조성물은, 또한 건성안-유형 증상의 즉각적인, 단기간 경감을 제공하도록 고안된 수성 담체를 포함할 수도 있다. 이러한 담체는, 인지질 담체로서 또는 인공 눈물 담체로서, 또는 둘 다의 혼합물로서 배합될 것이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "인지질 담체" 및 "인공 눈물 담체"는, (i) 윤활 작용을 하거나, "적시거나", 또는 내생 눈물의 점조도에 접근하거나, 천연 눈물 형성을 보조하거나, 그렇지 않으면 눈 투여시, 건성안 증후군 및 증상의 일시적 경감을 제공하는, 하나 이상의 인지질(이 경우, 인지질 담체) 또는 기타 화합물을 포함하고; (ii) 안전하고; (iii) 효과량의 하나 이상의 본 발명의 지방산 염을 국소 투여하기 위한 적절한 전달 비히클을 제공하는, 수성 조성물을 지칭한다.
인공 눈물 담체로서 유용한 진공 눈물 조성물의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 상업적인 제품들, 예를 들어 티어 내츄럴(Tears Naturale)(상표), 티어 내츄럴 n(상표), 티어 내츄럴 프리(상표), 및 비 이온 티어(B ion Tears)(상표)(알콘 래보러토리즈 인코포레이티드(Alcon Laboratories, Inc.), 미국 텍사스 포르트 워쓰 소재)를 포함한다. 인지질 담체 배합물의 예는, 미국특허 제 4,804,539 호(구오(Guo) 등), 제 4,883,658 호(홀리(Holly)), 제 4,914,088 호(글로네크(Glonek)), 제 5,075,104 호(그레셀(Gressel) 등), 제 5,278,151 호(코브(Korb) 등), 5,294,607(글로네크(Glonek) 등), 5,371,108(코브(Korb) 등), 5,578,586(지오네크(Gionek) 등)에 개시된 것을 포함하며; 전술한 특허는, 이들이 본 발명의 인지질 담체로서 유용한 인지질 조성물을 개시한 정도로 참고로서 본원에 인용된다.
윤활 작용을 하거나, "적시거나", 또는 내생 눈물의 점조도에 접근하거나, 천연 눈물 형성을 보조하거나, 그렇지 않으면 눈 투여시 건성안 증후군 및 증상의 일시적 경감을 제공하도록 고안된 다른 화합물이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 화합물은 조성물의 점도를 개선할 수도 있으며, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 단량체 폴리올, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜; 중합체성 폴리올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스("HPMC"), 카복시 메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시 프로필셀룰로스("HPC"), 덱스트란, 예를 들어 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예를 들어 젤라틴; 및 비닐 중합체, 예를 들어 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈 및 카르보머, 예를 들어 카르보머 934P, 카르보머 941, 카르보머 940, 카르보머 974P를 포함한다.
점도 개선제의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 다당류, 예를 들어 히알루론산 및 그의 염, 콘드로이틴 설페이트 및 그의 염, 덱스트란, 셀룰로스 부류의 다양한 중합체; 비닐 중합체; 및 아크릴산 중합체를 포함한다. 일반적으로, 인지질 담체 또는 인공 눈물은, 1 내지 400센티포이즈("cps")의 점도를 나타낼 것이다. 국소 안과 제품은 전형적으로 다중투여 형태로 포장된다. 방부제는, 사용 중 미생물 오염을 예방하기 위해 요구될 수도 있다. 적합한 방부제는, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 다이나트륨, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 기타 시약을 포함한다. 이러한 방부제는, 전형적으로 0.001 내지 1.0% w/v의 수준으로 사용된다. 본 발명의 단위 투여 조성물은, 살균될 것이지만, 전형적으로 비-보존처리될 것이다. 이러한 조성물은, 따라서, 일반적으로 방부제를 함유하지 않을 것이다.
다른 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 및 방향제(perfuming agent), 방부제 및 산화방지제도 상기 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산화방지제의 예는, 수용성 산화방지제, 예를 들어, 아스코브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등; 유용성 산화방지제, 예를 들어 아스코빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
콘택트 렌즈는, 보다 장기간 동안 혈관작용성 물질의 혈관외유출을 허용하기 위해 선택적으로 사용될 수도 있다. 혈관작용성 물질, 예를 들어 트롬빈 및 트롬보산 A는 추가로 세정맥 혈관수축을 통한 눈물량의 증가 및 눈물관, 덧눈물샘, 및 표면 미세혈관을 통한 증가된 관류를 추가로 유도할 수도 있되, 여기서 모세혈관 투과성을 증가시키는, 증가된 세포주위 내피 구멍(paracellular endothelial opening)은 추가로 그의 장점을 개선할 수 있다.
이러한 배합물 또는 조성물의 제조 방법은, 본 발명의 화합물을, 담체 및 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물과 액체 담체를 균일하고 밀접하게 회합되도록 함으로써, 상기 배합물이 제조된다.
약학 조성물
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이들의 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 하나 이상의 부가적인 활성 약학 성분들(API)과 물리적 혼합물인, 본 발명의 조성물을 포함하는 고형 투여 형태를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 API는 항고지혈증제, 항당뇨병약, 항간질제, 또는 소염제이다. 하나의 실시양태에서, API는 항고지혈증제 또는 당뇨병약이다. 하나의 실시양태에서, 항고지혈증제는 HMG CoA 효소 억제제(예를 들어, 스타틴), 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 콜레스테롤 에스테라제 전이 단백질(CETP) 억제제로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 항고지혈증제는 스타틴이다. 하나의 실시양태에서, 스타틴은, 아토르바스타틴, 리수보스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 스타틴은, 5 mg 내지 100 mg의 양으로 존재한다. 하나의 실시양태에서, 스타틴은 프라바스타틴이다. 하나의 실시양태에서, 항고지혈증제는 콜레스테롤 흡수 억제제이다. 하나의 실시양태에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는, 제티아로도 공지된 에제티미베이다. 하나의 실시양태에서, 항고지혈증제는 CETP 억제제이다. 하나의 실시양태에서, CETP 억제제는 아나세트라피브 또는 그의 수화물 또는 용매화물이다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에서 증가된 혈청 트라이글리세리드를 낮추기에 효과적인 약학 조성물이다. 하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물 또는 전술한 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 대상체은, 심각한 고중성지방혈증을 갖는 인간 대상체이다. 하나의 실시양태에서, 대상체은, 비-심각한 고중성지방혈증을 갖는 인간 대상체이다.
하나의 실시양태에서, 조성물은, 당뇨병 또는 당뇨병전기에서 나타나는 비정상 글루코스 대사, 고중성지방혈증, 즉 증가된 트라이글리세리드, 혼합성 이상지질혈증으로서 나타나는 비정상 지방 대사, 및 비만에서 나타나는 조합된 비정상 글루코스 및 지방 대사로 구성된 군 중에서 선택되는 대사성 장애를 치료하기에 효과적인 약학 조성물이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 당뇨병, 당뇨병전기, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 지방간, 및 비만 중에서 선택되는 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용된다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물은, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은, 관절염, 과민성 대장증후군, 심방세동, 눈 염증 장애, 안구건조증, 외상성 뇌손상, 가족성샘종폴립증, 산발성샘종폴립증, 간질, 간질 증후군, 알츠하이머병, 및 주의력결핍과다행동 장애(ADHD)로 구성된 군 중에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 약학 조성물이다. 하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 전술한 것 중 임의의 혼합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물은, 화학식 IC의 화합물, 화학식 IC의 화합물들의 혼합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 대상체의 통증을 치료 또는 관리하기에 효과적인 약학 조성물이다. 하나의 실시양태에서, 상기 통증은 신경성 통증 또는 통각수용기성 통증이다. 하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 화학식 IB 또는 IC의 화합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 화학식 IC의 화합물들의 혼합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다.
본원에서 지칭한 다양한 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 특정 화합물이, 다음에서 보다 상세하게 설명된다.
비-약학 조성물
본 발명의 조성물은, 동일한 투여 형태에, 임의의 적합한 부형제 또는 담체와 함께, 하나 이상의 부가적인 비-약학적 약물, 예를 들어 유리한 생물학적 활성제, 예를 들어 영양제 또는 기능식품 화합물, 예를 들어 비타민, 미네랄, 식물의 추출물 등과 배합될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 생물학적 활성제는, 비타민, 미네랄, 아미노산, 탄수화물, 산화방지제, 플라보노이드, 카로티노이드, 사이토세테롤, 허브, 효소, 식물의 추출물 또는 농축물, 및 식물성 컴파운드로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 생물학적 활성제는 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 칼슘, 카르니틴, 크롬, 콘드로이틴, 조효소 Q10(유비퀴논), 폴레이트, 글루코사민, 메타폴린, 리보플라빈, 바이오틴, 요오드, 철, 마그네슘, 셀레늄, 티아민, 및 아연으로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 생물학적 활성제는 조효소 Q10, L-카르니틴, 산화방지제, 사이토세테롤, 및 플라보노이드로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 산화방지제는 폴리페놀이다. 하나의 실시양태에서, 상기 폴리페놀은, 리코펜, 레스베라트롤 및 에피갈로카테킨갈레이트 중에서 선택된다.
하나의 실시양태에서, A 또는 B, 또는 둘 다는 식이 보충제 또는 기능식품 첨가제로서 유용하다. 예를 들어, 지방산, 특히 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 및 오메가-9 시리즈의 다불포화 지방산이 이 문맥에서 유용한 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 단독으로 또는 하나 이상의 첨가제 또는 보충제, 및 임의의 적합한 부형제와 함께, 기능식품 첨가제 또는 보충제로서 배합된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 기능식품 첨가제 또는 보충제는 분말 형태이다. 하나의 실시양태에서, 기능식품 첨가제 또는 보충제는 액체 형태이다. 하나의 실시양태에서, 기능식품 첨가제 또는 보충제는 구세액, 치약, 츄잉검, 사탕, 정제, 캡슐, 마우쓰 스프레이, 또는 필름의 형태이다.
하나의 실시양태에서, 기능식품 첨가제는 인간 소비에 적합한 식품 또는 음료 제품의 일부를 형성한다. 본 발명의 기능식품 첨가제가 도입되는 식품/음료에 대한 어떠한 구체적인 제한도 없다. 이러한 식품/음료의 예는, 육류, 가금류, 어류/조개류 등에 기초한 식품; 스프; 감미제 등의 양념; 라이스 시즈닝(rice seasoning); 인스턴트 식품; 냉동 식품; 스낵; 다양한 유형의 기능성 식품, 예를 들어 보충제, 영양 음료 등; 캔 식품; 유제품; 과자류, 예를 들어 츄잉검, 사탕, 검같은 사탕, 초콜렛, 구운 과자류 등; 아이스크림; 음료수, 예를 들어 차, 커피, 코코아, 과일주스, 스포츠 음료, 탄산 음료, 채소 음료 등; 주류; 두유; 락트산균 음료; 및 엽록소 음료를 포함한다.
식품 또는 음료에 도입되는, 본 발명의 기능식품 첨가제의 양은, 식품 또는 음료의 유형 및 하나 이상의 오메가-3 지방산과 함께 식이를 보충하고자 하는 양에 따라 변한다. 하나의 실시양태에서, 기능식품 첨가제는, 식품 또는 음료 제품의 총 중량을 기준으로, 약 0.000001 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 약 0.00001 내지 10중량%의 양인 오메가-3 지방산의 양을 제공하도록 식품 또는 음료에 도입된다.
제조 방법
본 발명은, 부분적으로, 활성제의 유리 형태(또는 기타 염 형태)에 비해, 우수한 특성, 예를 들어 개선된 화학적 및/또는 물리적 안정성, 및 개선된 생체이용률을 갖는 물리적 형태로 활성제를 제공하기에 효과적인 생물학적 활성제의 미네랄 아미노산 염의 유일한 제조 방법의, 출원인의 발견에 기초한다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 생물학적 활성제는 지방산이고, 본 발명의 미네랄 아미노산 지방산 염은, 예를 들어, 유리 지방산의 오일성 액체를, 유리 지방산 자체에 비해 보다 물리적으로 및 화학적으로 안정한, 자유 유동 고체로 전환시키기에 효율적이고, 또한 유리 지방산 그 자체에 비해, 뿐만 아니라 지방산의 에틸 에스터 또는 글리세릴 에스터에 비해, 지방산의 개선된 생체이용률을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은, 금속 양이온(M)을 1:2의 몰 비로 아미노산(또는 2종 이상의 상이한 아미노산의 혼합물)과 반응시켜, 아미노산이 금속 양이온 주위에 2:1의 아미노산 대 금속의 비율로 복합체를 형성한 미네랄 아미노산 복합체(킬레이트)를 형성함으로써 제조된다. 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해 사용되는 아미노산은, 아미노산이, 미네랄 아미노산 복합체를 형성한 이후에 짝이온 분자 또는 분자들과의 반응에 유용한 하나 이상의 염기성 작용기를 함유한다면, 임의의 천연 또는 비-자연발생 아미노산, 또는 이들의 조합일 수도 있다. 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해서, 미네랄 아미노산 복합체는, 짝이온 성분을 형성할 짝이온 분자 또는 분자들과 반응한다. 하나의 실시양태에서, 짝이온 성분은, 지방산 분자 및 비-지방산 분자 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2종의 분자들로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 비-지방산 분자는, 메탄설폰산, 니아신, 다이플루오로메틸오르니틴(에플로니틴으로도 지칭됨)(그의 광학 형태(예를 들어, D, L 및 라세믹 혼합물)를 포함함), 리포산(그의 광학 형태(예를 들어, D, L 및 라세믹 혼합물)를 포함함), 가바펜틴, 프레-가발린, 인도메타신, 설린닥, 이부프로펜, 나프록센, 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실살리실릭, 및 멜록시캄 중에서 선택되는, 비-지방산 분자 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 분자는 살리실산, 아세틸살리실산, 및 살리실살리실릭 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 비-지방산 분자는 치료제이다.
화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물(A 및 B는 각각 지방산, 또는 A 또는 B 중 하나 이상이 지방산)을 포함하는 조성물은, 미네랄 아미노산 복합체를, 예를 들어 2종 이상의 상이한 유리 지방산과, 예를 들어 1:2의 몰비로 반응시켜, 조성물의 임의의 구체적인 화합물에서 동일하거나 상이할 수도 있는, 지방산 짝이온 A 및 B를 각각 갖는, 화학식 I의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 형성함으로써 제조된다. 조성물에서 상이한 지방산의 각각의 상대적인 양은, 유리 지방산의 출발 블렌드에서의 각각에 대한 상대적인 양과 일반적으로 거의 동일할 것이다. 출발 물질이 유리 지방산의 혼합물이면, 고체 조성물은 원 혼합물 내에 존재하는 지방산의 상대적인 양과 동일하게 유지된다("혼합물" 및 "블렌드"는 본원에서 상호교환적으로 사용됨). 하기에서 보다 상세하게 기술하는 바와 같이, 본 발명은 또한, 서로에 대해 2종 이상의 상이한 지방산들의 임의의 바람직한 비를 갖는, 지방산들의 혼합물을 포함하는 자유 유동 분말 조성물을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 방법들을 제공한다. 화학식 IA의 "순수한" 화합물은, A 및 B가 동일한 화합물을 제조하기 위해서, 상이한 유리 지방산들의 블렌드 대신에, 단일 유리 지방산과의 미네랄 아미노산 복합체를 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 이러한 방법을 사용하여, 화학식 IA의 상이한 화합물들(예를 들어, A 및 B가 동일한 상이한 지방산 성분을 가짐)이 제조될 수 있고, 그다음 혼합되어, 짝이온 성분에 정확한 양의 상이한 지방산을 갖는 조성물을 형성할 수 있다.
상기 조성물은, 미네랄 아미노산 복합체에 의한 지방산의 모노- 또는 비스-염일 수도 있다. 바람직하게는, 이들은 비스-염인데, 이는, 화학식 I의 A 및 B가 둘 다 조성물에 존재함을 의미한다. 만약, 미네랄 아미노산 복합체의 단일 종들이 유리 지방산의 블렌드와 반응하면, 화학식 IA의 화합물들의 결과물인 혼합물이 각각 동일한 펩티드 성분 및 금속 성분을 가질 것이고, 단지 그의 짝이온 성분, 즉 화학식 IA의 A 및 B만이 다를 것이다. 하나의 실시양태에서, 미네랄 아미노산 복합체는, 마그네슘 다이-아르기네이트, 칼슘 다이-아르기네이트, 아연 다이-아르기네이트, 마그네슘 다이-리시네이트, 칼슘 다이-리시네이트, 및 아연 다이-리시네이트 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 유리 지방산들의 블렌드는, 모노-,다이-, 및 폴리 불포화 지방산들, 및 이들의 조합으로 구성되는 군 중에서 선택되는 2종 이상, 4종 이상, 6종 이상, 또는 8종 이상의 지방산을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 지방산들은, EPA, DHA, DPA, 헥사데카트라이엔산(HTA), 리놀레산(LA), g-리놀렌산(GLA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코사다이엔산, 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사테트라엔산, 테트라코사헥사엔산, 칼렌드산, 에이코사다이엔산, 다이호모-감마-리놀렌산(DGLA), 아라키돈산(AA), 도코사다이엔산, 아드렌산, 오스본드산, 팔미트올레산, 바크센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 곤도산, 매드산, 에루스산, 및 네르본산으로 구성된 군 중에서 선택된다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 유리 지방산의 출발 블렌드는, 천연 공급원, 예를 들어, 어유, 종자 기름, 크릴 오일, 미생물 오일들; 어유, 종자 기름, 크릴 오일, 에그 오일(egg oil), 해조류, 오징어 오일, 호두 오일, 식용 종자 기름, 클라리 세이지 종자 기름, 조류 오일, 아마종자 기름, 서카잉키 오일, 에치움 오일, 대마유, 미생물 오일들의 에스터; 또는 어유, 종자 기름로부터의 정제된 에스터의 재에스터화로부터 얻은 트라이글리세리드로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 조성물의 제조에 사용하기 위한 유리 지방산의 출발 블렌드는, 또한 상업적인 공급원으로부터 수득될 수도 있으며, 여기서 조질의 천연 오일, 또는 그의 에스터 및 재-에스터화된 생성물은 비누화되거나, 또는 일부 경우에, DHA 또는 EPA와 같은 지방산으로 강화된다. 본 발명의 조성물의 제조시 출발 물질로서 사용하기 위한 유리 지방산 블렌드의 적합한 공급원은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 바스프 에스이(BASF SE)(독일), 크로다 인터내셔널 피엘씨(Croda International plc)(영국), 에팍스 노르웨이 에이에스(Epax Norway AS)(노르웨이), 케이디-파르마 벡스바흐 게엠베하(KD-Pharma Bexbach GmbH)(독일), 니폰 스이산 가이샤 리미티드(Nippon Suisan Kaisha, Ltd.)(일본), 킨오메가 바이오팜 인코포레이티드(KinOmega Biopharm Inc.)(중국), 켐포트 인코포레이티드(Chemport Inc.)(한국), 욱시 쿤다 마린 바이올로지칼 프로덕츠 캄파니 리미티드(Wuxi Xunda Marine Biological Products Co., Ltd.)(중국), 네츄르메가 에스.에이.(Naturmega S.A.)(콜롬비아), 및 오메가 프로테인 코포레이션(Omega Protein Corp.)(미국)에서 입수가능한 지방산 블렌드를 포함한다. 지방산 및 지방산 블렌드의 다른 상업적인 공급원은 당업계의 숙련자들에게 공지될 것이고, 여기서 기술된 조성물의 제조에 출발 물질로서 사용될 수 있다. 유리 지방산들의 구입 블렌드를 만들기 위해서, 여러 가지 공급원으로부터의 유리 지방산의 조합도 사용될 수도 있다. 중요하게, 천연 또는 상업적인 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 유도되는지 여부로부터, 유리 지방산의 임의의 출발 블렌드가 본 발명의 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 특정 지방산을 예정된 양으로 달성하기 위해서, 블렌드가 선택되거나 만들어진다. 예를 들어, 하나 이상의 특정 지방산 측면에서 높은 블렌드를 생성하기 위해서이다.
바람직하게, 본원에 기술된 조성물의 제조를 위한 블렌드를 구성하는 지방산은 다불포화 지방산(또한 "PUFA"로 지칭됨)이다. 본 개시내용에 사용하기 위한 다불포화 지방산이라는 용어는 포괄적으로 모노-, 다이, 및 다불포화 지방산으로 지칭된다. 예를 들어, 오메가-3 시리즈의 다불포화 지방산은 상호교환적으로, "오메가-3 시리즈"로서 지칭될 수도 있고, 유사한 용어가 다른 시리즈, 예를 들어 오메가-6, 오메가-7, 및 오메가-9 시리즈에 적용될 수도 있다. 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 유리 지방산들의 블렌드를 포함할 수도 있고, 따라서 이러한 조성물의 지방산 짝이온 성분을 형성할 지방산의 비-제한적인 예가 표 1에 열거되어 있다.
바람직하게, 본원에 기술된 조성물의 제조시 사용하기 위해서, 유리 지방산들의 출발 블렌드는, 하나 이상의 구체적인 부류의 지방산들, 예를 들어, 오메가-3 지방산들, 오메가-6 지방산들, 오메가-7 지방산들, 또는 오메가-9 지방산들, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물에 대해 높은 순도를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 출발 블렌드는, 오메가-3 지방산들에 대해 높은 순도, 예를 들어, 60% 내지 99%의 오메가-3 지방산, 바람직하게는 70% 내지 99%, 80% 내지 99%, 또는 95% 초과의 오메가-3 지방산을 갖는다. 출발 블렌드는 또한, 불순물, 예를 들어 산화성 불순물, 다이옥신 및 푸란; 중금속, 예를 들어 비소, 카드뮴, 납, 및 수은, 다방향족 탄화수소, 다염소화 바이페닐(PCB류), 및 다이옥신-유사 PCB류를, 바람직하게는 전혀 또는 최소로 함유한다.
전술한 바와 같이, 시판중인 유리 지방산 블렌드 이외에 또는 구체적인 정제 공정 또는 미생물 공정을 통해 수득가능할 수도 있는 것 이외에, 본 발명의 조성물의 제조에 사용하기 위해서 유리 지방산의 커스텀 블렌드를 형성할 수 있다. 일반적으로, 결과물인 조성물에서 바람직한 함량의 지방산을 제공하기 위해서 임의의 블렌드가 선택될 수 있는데, 그 이유는 상기 조성물이 출발 블렌드에 존재하는 것과 동일한 상대적인 양의 지방산을 보유할 것이기 때문이다. 따라서, 본원에 기술된 조성물의 짝이온 성분에서 특정 지방산(또는 지방산들)의 비례하는 양은, 유리 지방산의 출발 블렌드에서의 그의 양을 조절함으로써, 또는 바람직한 비례하는 양의, 하나 이상의 특정 지방산들를 갖는 블렌드를 선택함으로써, 조절될 수 있다. 예를 들어, 각각 3:1의 비의 지방산 A 및 지방산 B로 구성된 유리 지방산들의 출발 블렌드는, 3:1의 비례적으로 동일한 양으로 지방산 A 및 지방산 B를 포함하는 본 발명의 조성물을 형성한다. 따라서, 출발 블렌드 내 상이한 유리 지방산들의 상대적인 양(백분률 또는 중량비로서 기술됨)은, 결과물인 조성물의 짝이온 성분을 구성하는 지방산의 상대적인 양을 결정할 것이다. 하나의 실시양태에서, EPA 및 DHA의 상대적인 양이 블렌드 내 다른 지방산보다 높도록, 출발 블렌드가 선택된다. 하나의 실시양태에서, 지방산들의 출발 블렌드 내 EPA 및 DHA의 양은 10:80 내지 80이고, 나머지들은, 오메가-3 시리즈, 예를 들어 DPA, HTA, ALA, SDA, ETE, ETA, HPA, 테트라코사펜타엔산, 및 테트라코사헥사엔산, 오메가-6, 7 및/또는 9 시리즈의 다른 지방산들로 구성된다(예를 들어, 표 1 참고).
또한, 본원에 기술된 조성물의 제조 방법이 제공되되, 상기 방법은 아미노산 및 2가 금속의 아미노산 킬레이트를 형성하고 상기 아미노산 킬레이트를 유리 지방산의 혼합물과 반응시킴을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 아미노산 킬레이트는, 마그네슘 다이-아르기네이트, 칼슘 다이-아르기네이트, 아연 다이-아르기네이트, 마그네슘 다이-리시네이트, 칼슘 다이-리시네이트, 및 아연 다이-리시네이트 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 아미노산 킬레이트는 마그네슘 다이-아르기네이트이다. 하나의 실시양태에서, 유리 지방산의 혼합물은, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 또는 6종 이상의 지방산을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 지방산들은, 모노-, 다이-, 및 다불포화 지방산들, 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 지방산은 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 및 오메가-9 지방산들, 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 지방산은 오메가-3 및 오메가-6 지방산, 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 지방산은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA), 헥사데카트라이엔산(HTA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사테트라엔산, 테트라코사헥사엔산, 칼렌드산, 에이코사다이엔산, DGLA, AA, 도코사다이엔산, 아드렌산, 오스본드산, 팔미트올레산, 바크센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 곤도산, 매드산, 에루스산, 및 네르본산으로 구성된 군 중에서 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 아미노산과 2가 금속의 아미노산 킬레이트를 형성하고, 아미노산 킬레이트를, 오메가-3 유리 지방산과 반응시킴을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 아미노산 킬레이트는 마그네슘 다이-아르기네이트, 칼슘 다이-아르기네이트, 아연 다이-아르기네이트, 마그네슘 다이-리시네이트, 칼슘 다이-리시네이트, 및 아연 다이-리시네이트 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 아미노산 킬레이트는 마그네슘 다이-아르기네이트이다. 하나의 실시양태에서, 오메가-3 지방산의 혼합물은 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 또는 6종 이상의 EPA, DHA, DPA, HTA, ALA, SDA, ETE, ETA, HPA, 테트라코사펜타엔산, 및 테트라코사헥사엔산을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 미네랄은, 마그네슘(Mg2+), 칼슘(Ca2+), 또는 아연(Zn2+) 중에서 선택된다.
사용 방법
본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물의 짝이온 성분을 형성하는 분자 또는 이들의 혼합물에 의한 치료에 반응하는 다양한 질환 및 장애의 치료 방법에 유용하다. 추가로, 본 발명의 조성물은 비-약학적 용도, 예를 들어 식이 보충제 또는 첨가제일 수도 있다. 이러한 용도는 하기에서 보다 상세하게 설명된다.
상기 화합물이 화학식 IA 또는 화학식 IB인 하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 지방산, 구체적으로 다불포화 지방산, 특히 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 및 오메가-9 시리즈의 다불포화 지방산에 의한 치료에 반응하는 질환 및 장애와 관련된다. 하기에서 보다 상세하게 논의되는, 지방산에 의한 치료에 반응하는 질환 또는 장애와 관련된 방법은, 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물, 및 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물 또는 화학식 IA 및 화학식 IB의 혼합물의 사용을 포괄한다.
짝이온 성분에 지방산 잔기를 갖는 하기 실시양태(약학적 및 비-약학적 용도 둘 다를 포함함) 중 임의의 것에 따르면, A 및 B는, 전술한 바와 같이, 표 1에 열거된 임의의 지방산 및 이들의 조합을 비롯하여, 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 독립적으로 선택될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물을 포함하는 조성물의 지방산 성분의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다.
본원에 기술된 임의의 방법의 문맥에서, 본 발명의 조성물은 약학 조성물로서 또는 식품 첨가제 또는 보충제로서 배합될 수도 있으며, 이는 상기 조성물 자체 및 상기 배합물 내 임의의 첨가제 또는 부형제가 인간 또는 동물로의 투여에 적합함을 의미한다.
본원에 기술된 방법의 문맥에서, "치료"라는 용어는, 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 안정화를 나타낼 수도 있다. "치료"라는 용어는, 또한, 근본적인 질환 또는 장애의 치유를 유발하지는 않는 치료법으로부터 대상체이 유도하는 유리한 영향을 나타내는 질환 또는 장애의 처리를 포괄한다. 예를 들어, 증가된 혈장 트라이글리세리드를 낮추는 것은 당뇨병의 치료 양태로서 고려될 수 있는데, 그 이유는 이것이, 글루코스 대사의 근본적인 결함의 치유를 유발하지 않지만 유익한 효과이기 때문이다. 본 발명의 조성물은 또한 특정 질환, 장애 및 증상을 예방하는데 사용될 수도 있다. 이러한 문맥에서, "예방"이라는 용어는, 질환, 장애 또는 증상의 하나 이상의 징후의 재발생, 발달, 진행 또는 개시를 막는 것을 나타낸다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 조성물의 치료 효과량이 대상체에게 투여되고, 상기 치료 효과량은 목적하는 치료 결과, 예를 들어 치료될 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후의 완화 또는 안정화를 달성하기에 충분한 양, 또는 예방의 문맥에서, 질환, 장애 또는 증상의 하나 이상의 징후의 재발생, 발달, 진행 또는 개시의 예방을 달성하기에 충분한 양이다.
인간 환자에게의 투여를 위해서, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 전형적으로, 물론, 투여 경로에 따라, 50 mg 내지 12 g의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 총 1일 투여량은, 약 100 mg 내지 500 mg, 약 500 mg 내지 1 g, 약 1 g 내지 2 g, 약 2 g 내지 5 g, 또는 약 5 g 내지 10 g의 범위이다. 또다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 4 g 내지 8 g의 범위이고, 심지어 또다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 1 g 내지 2 g이다. 총 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수도 있다.
투여량은, 체중이 약 65 kg 내지 70 kg인 평균 인간 대상체에 기초한다. 의료진은, 체중이 이 범위 밖인 대상체, 예를 들어 유아 및 고령자에 대한 투여량을 용이하게 결정할 것이다.
하나의 실시양태에서, 치료 효과량은 표준 치료법에 비해 적어도 동등한 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 양이다. 표준 치료법의 예는, 구체적인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것으로 권고된 FDA-승인 약물이다. 구체적인 예로서, 바스세파(Vascepa, 상표)는 EPA의 FDA-승인 배합물, 구체적으로 EPA의 에틸 에스터이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 방법은, 본원에서 기술한 바와 같이, 치료 효과량의, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 이들을 포함하는 조성물, 또는 화학식 IA의 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하되, 상기 화합물은 성인 대상체에서의 혈장 트라이글리세리드를 약 1 mmol/L 이상, 또는 약 2 mmol/L 이상의 양으로 줄이는데 효과적이다.
본 발명의 임의의 방법의 문맥에서, 대상체은, 인간 또는 인간 이외의 포유동물일 수도 있다. 인간 이외의 포유 동물은, 예를 들어, 인간-이외의 영장류, 개, 고양이, 설치류(예를 들어, 쥐, 래트, 토끼), 말, 소, 양, 염소, 새, 닭, 또는 기타 인간-이외의 포유동물일 수도 있다. 바람직하게, 상기 대상체은 인간이다.
하나의 실시양태에서, 대상체은 인간 대상체이다. 하나의 실시양태에서, 예를 들어 미국 식품의약국에 의해 정의된 바와 같이, 개업의에 의해 이해되는 바와 같이, 인간은 성인, 소아, 또는 노인이다.
본 발명의 조성물은 단일치료법 또는 부속 치료법으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 예를 들어, 식이 및 운동 양태를 포함하는 치료 영역의 일부로서, 하나 이상의 부가적인 치료제(즉, 부가적인 API) 또는 치료법과 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 1차 치료법으로서 본 발명의 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 투여는, 보조 치료법이다. 양쪽의 경우, 본 발명의 방법은, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 부가적인 치료제 및/또는 치료법과 함께, 본 발명의 조성물의 투여를 고려한다. "치료법" 및 "치료법들"은, 질환 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 징후의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 사용될 수 있는 임의의 방법, 프로토콜, 및/또는 약물을 나타낸다.
대사성 장애
하나의 실시양태에서, 본 발명은 대사성 장애의 치료가 필요한 대상체에서 대상체성 장애의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은, 대상체에게, 바람직하게는 인간 대상체에게, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA 및 화학식 IB 둘 다의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 화학식 IA의 화합물, 또는 화학식 IA의 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물의 투여를 포함하되, 여기서 A 및 B는 각각 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로, 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 오메가-3 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다.
하나의 실시양태에서, 대사성 장애는, 당뇨병 또는 당뇨병전기에서 나타나는 비정상 글루코스 대사, 고중성지방혈증, 즉 증가된 트라이글리세리드, 혼합성 이상지질혈증, 고콜레스테롤 혈증, 지방산으로서 나타나는 비정상 지방 대사, 및 비만에서 나타나는 조합된 비정상 글루코스 및 지방 대사로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 대사성 장애는, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 혼합성 이상지질혈증 중에서 선택되는 이상지질혈증 장애이다. 하나의 실시양태에서, 대사성 장애는, 당뇨병전기, 2형 당뇨병, 비만, 지방간 질환, 및 인술린 저항으로 구성된 군 중에서 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 성인 대상체의 혈장 트라이글리세리드를 약 0.5 mmol/L 이상, 약 1 mmol/L 이상, 또는 약 2 mmol/L 이상 감소시키는데 효과적인 치료 효과량을 투여함을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 대상체은, 500 내지 2,000 mg/dl의 혈청 트라이글리세리드에 의해 특징화되는 심각한 고중성지방혈증을 갖는 인간 대상체이다.
심혈관 장애
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 심방세동, 심근경색증, 및 울혈성심부전증과 관련된 심혈관 장애 또는 합병증의 치료 방법을 제공하되, 이는 이러한 치료가 필요한 대상체에게, 효과량의, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA 및 IB의 화합물 둘 다의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함에 의한 것이다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 화학식 IA의 화합물 또는 화학식 IA의 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하되, 여기서 A 및 B가 각각 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 오메가-3 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 상기 효과량은, 심혈관 증상의 하나 이상의 징후를 치료하기에 효과적이다.
혈액상의 장애
하나의 실시양태에서, 본 발명은 겸상적혈구 질환과 관련된 혈액상의 장애 또는 합병증의 치료 방법을 제공하되, 이는, 이러한 치료가 필요한 대상체에게 효과량의, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA 및 IB의 화합물 둘 다의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함에 의한 것이다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 화학식 IA의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 IA의 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하되, 여기서 A 및 B가 각각 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 오메가-3 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 상기 효과량은, 겸상적혈구 질환의 하나 이상의 증상을 치료하기에 효과적이다.
암 치료 및 예방
하나의 실시양태에서, 본 발명은 암의 예방 방법을 제공하되, 상기 방법은, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물들 둘 다의 혼합물을 포함하는 조성물을, 치료 효과량으로, 예방적인 항암 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 IA의 화합물 또는 화학식 IA의 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하되, A 및 B가 각각 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 암은 대장암 또는 가족성샘종폴립증이다.
염증성 장애
화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물들, 및 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 화학식 IA 및 화학식 IB 둘 다의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물은, 다불포화 지방산의 소염 특성 및 경구 투여에 의해 혈청으로 다량의 유리 지방산을 수송하는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물의 능력 때문에, 상당한 염증성 요인을 갖는 질환 및 장애의 치료에 특히 유용할 수도 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은, 이러한 치료가 필요한 대상체에게, 효과량의, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 실시양태에서, A 또는 B, 또는 둘 다는 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로, 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 효과량은, 염증성 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기에 효과적이다. 하나의 실시양태에서, 염증성 장애는 관절염, 염증성 장 질환, 및 건선으로 구성된 군 중에서 선택된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 관절염, 과민성 대장증후군, 눈 염증 장애, 또는 안구건조증의 치료가 필요한 대상체에서의 관절염, 과민성 대장증후군, 눈 염증 장애, 또는 안구건조증의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은, 상기 대상체에게, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 또는, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA와 화학식 IB 둘 다의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 실시양태에서, A 또는 B, 또는 둘 다는 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 근본적인 염증성 요인을 갖는, 안과 질환 및 장애로도 지칭되는, 시각계(ocular system)의 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은, 이러한 치료가 필요한 대상체에게, 효과량의, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 또는, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA와 화학식 IB 둘 다의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 실시양태에서, A 또는 B, 또는 둘 다는 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 효과량은, 시각계의 질환 또는 장애 중 하나 이상의 증상을 치료하기에 효과적이다. 하나의 실시양태에서, 시각계의 질환 또는 장애는, 눈의 염증성 질환, 안구건조증, 황반부종 및 망막병으로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 각막 상처 치유의 증진 방법이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 또는, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA와 화학식 IB 둘 다의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함에 의한 건성안의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, A 또는 B, 또는 둘 다는 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로, 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다. 건성안 질환 또는 증상은, 건조 및 자극의 증상에 의해 특징화되는 눈물 및 안구 표면의 다인성 장애이다. 염증은 건성안의 발달 및 진행에서의 중요한 인자이다(문헌[Stevenson et al, Arch. Ophthalmol, 2012, 130(1),90-100; Rashid et al, Arch. Ophthalmol, 2008, 126(2),219-225] 참고).
'건성안'이라는 용어는 부적절한 눈물 생산 및/또는 이상 눈물 조성을 지칭한다. 본원에서 정의한 바와 같은 건성안 질환의 원인은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 특발성, 선천적 무루증, 눈마름증, 제눈물관 절제, 및 감각 탈신경; 콜라겐 혈관병, 예를 들어 류마티스 관절염, 웨지너 육아종증, 및 전신계 루푸스 홍반; 쇄그렌 증후군과 쇄그렌 증후군 관련 자가면역 질환; 안검염 또는 장미증에 의해 야기되는 지방 눈물층의 이상; 비타민 A 결핍에 의해 야기되는 뮤신 눈물층의 이상; 트라코마, 디프테리아 각결막염; 점막 피부 장애; 노화; 폐경기; 및 당뇨병을 포함한다. 추가로, "건성안"이라는 용어는, 백내장 수술 및 굴절교정수술과 같은 전방 안과 수술 이후의 건성안을 포함하며, 본원에서 정의한 바와 같은 알러지성 결막염 증후군과 동반되는 것은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 연장된 시각적 업무; 컴퓨터 작업; 건조한 환경에서의 생활; 눈 자극; 콘택츠 렌즈, 라식 및 기타 굴절 수술; 피로 및 투약, 예를 들어 아이소트레티노인, 세다티브, 다이우레틱스, 트라이사이클릭계 항우울체, 혈압강하제, 경구 피임약, 항히스타민제, 코막힘 충혈완화제, 베타-브록커, 페노티아진, 아트로핀, 및 통증 완화 오피에이트, 예를 들어 모르핀과 같은 다른 환경에 의해 유발될 수도 있다.
신경상의 장애
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 대상체에서의 정신질환 장애의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은 대상체에게, 치료 효과량의, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA 및 화학식 IB 둘 다의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하되, 여기서 상기 양은 정신질환 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기에 효과적이다. 하나의 실시양태에서, A 또는 B, 또는 둘 다는 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 정신질환 장애는 알츠하이머병, 주의력결핍과다행동 장애(ADHD) 및 우울증 중에서 선택된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 대상체 내 신경 외상 손상의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은 치료 효과량의, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 IA 및 화학식 IB 둘 다의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하되, 여기서 상기 양은 신경 외상 손상의 하나 이상의 증상을 치료하기에 효과적이다. 하나의 실시양태에서, A 또는 B, 또는 둘 다는 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 신경 외상 손상은 외상성 뇌손상, 척수손상, 허혈성 뇌졸중, 및 뇌진탕 중에서 선택된다.
본 발명은 또한, 간질 또는 간질 증후군의 치료가 필요한 대상체에게, 짝이온 성분으로서 하나의 가바펜틴 분자를 갖는 화학식 IB의 화합물 또는 짝이온 성분으로서 2개의 가바펜틴 분자를 갖는 화학식 IC의 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써, 간질 또는 간질 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 간질 또는 간질 증후군의 치료가 필요한 대상체에게, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 화합물 및 하나 이상의 부가적인 API를 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 부가적인 API는 가바펜틴과 같은 항간질제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이다.
통증
본 발명은 또한 통증을 치료 또는 관리하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 통증은 신경성 통증이고, 상기 방법은 신경성 통증의 치료가 필요한 대상체에게, 화학식 IA의 화합물 또는 화학식 IA의 화합물들의 혼합물 및 비-스테로이드성 소염제(NSAID) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 신경성 통증의 치료가 필요한 대상체에게, 화학식 IB의 화합물 또는 2종 이상의 상이한 화학식 IB의 화합물들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하되, 여기서 A 또는 B는 다불포화 지방산, 바람직하게는 EPA, DHA, 또는 DPA이고 나머지는 NSAID이다.
하나의 실시양태에서, 통증은 통각수용기성 통증이고, 상기 방법은 통각수용기성 통증의 치료가 필요한 대상체에게, 화학식 IA의 화합물 또는 화학식 IA의 화합물들과, 가바펜틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 통증은 통각수용기성 통증이고, 상기 방법은 통각수용기성 통증의 치료가 필요한 대상체에게, 화학식 IB의 화합물, 또는 2종 이상의 상이한 화학식 IB의 화합물들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하되, 여기서 A 또는 B는 다불포화 지방산, 바람직하게는 EPA, DHA, 또는 DPA이고, 나머지는 가바펜틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다.
병용 치료
병용 치료의 문맥에서, 본 발명의 조성물은, 하나 이상의 부가적인 API와 함께 또는 부가적인 API와 분리된 채 투여될 수도 있다. 함께 전달되는 경우, 본 발명의 조성물은 부가적인 API와 동일한 투여 형태로, 또는 상이한 투여 형태로 전달될 수도 있다. 앞에서 논의된 바와 같은, 본 발명의 장점들 중 하나는, 화학적 및 물리적으로 안정적인 자유 유동 분말로서의 이들의 형태(유리 지방산 및 그의 에스터의 비교적 불안정한 액체 형태와는 대조적임)로 인한, 단일 고형 투여 형태로 부가적인 API 및 부형제와 함께 본원에서 기술한 조성물을 배합하는 것의 용이함이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 항고지혈증제 또는 당뇨병약과 함께 단일 고형 투여로 배합된다. 사용될 수도 있는 항고지혈증제는 HMG CoA 효소 억제제(예를 들어, 스타틴), 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 콜레스테롤 에스테라제 전이 단백질(CETP) 억제제이다. 하나의 실시양태에서, 항고지혈증제는, 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, CETP 억제제, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구체 중에서 선택된다. 약학적으로 허용가능한 염은, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐 아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, p-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 히푸레이트, 글루코네이트, 및 그의 락토비오네이트 염으로 구성된 군 중에서 선택될 수도 있다.
하나의 실시양태에서, 항고지혈증제는 스타틴이다. 하나의 실시양태에서, 스타틴은, 아토르바스타틴, 리수보스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 및 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 스타틴은, 5 mg 내지 100 mg의 양으로 존재한다. 하나의 실시양태에서, 스타틴은 프라바스타틴이다.
하나의 실시양태에서, 항고지혈증제는 콜레스테롤 흡수 억제제이다.
하나의 실시양태에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는, 제티아로도 공지된 에제티미베이다.
하나의 실시양태에서, 항고지혈증제는 CETP 억제제이다. 하나의 실시양태에서, CETP 억제제는 아나세트라피브 또는 그의 수화물 또는 용매화물이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 항간질제 또는 신경성 통증의 억제제, 예를 들어 가바펜틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물과 함께 단일 고형 투여 형태로 배합된다.
본 발명은, 하기 실시예에서 추가로 기술되지만, 이는 청구범위에 기술된 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
비-약학적 용도
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 비-약학적인 용도, 예를 들어 식이 보충제 또는 첨가제로서, A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인, 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물, 및 이들의 혼합물의 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 임의의 실시양태에 따르면, 상기 방법은, 대상체에게, 효과량의, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 화학식 IA의 화합물들의 혼합물, 화학식 IB의 화합물들의 혼합물 또는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물, 둘 다의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함할 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은, 화학식 IA의 화합물 또는 화학식 IA의 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여하되, 여기서 A 및 B는 각각 다불포화 지방산이다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 시리즈의 지방산 중에서 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA)으로 독립적으로 선택된 오메가-3 지방산이다. 하나의 실시양태에서, 조성물의 지방산 성분의 50% 이상은, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA) 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는다. 하나의 실시양태에서, 효과량은, 대상체의 일반적인 건강을 유지, 촉진, 또는 개선시키는데 효과적이다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 대상체 내 식이 부족 또는 영양 장애를 대응하는 방법에 사용될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 대상체의 일반적인 건강을 유지, 촉진 또는 개선하기 위한 방법에 사용될 수도 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 태아기 건강의 개선 방법이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 DHA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 A, 비타민 D, 철, 아연, 칼슘, 요오드, 메타폴린, 메틸설포닐메탄(다이메틸 설폰 및 메틸 설폰으로 공지됨), N-아세틸-L-시스테인, 녹차 추출물(카멜리아 시넨시스), 및 포도씨 추출물(비티스 비니훼라) 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 하나의 실시양태에서, 비타민 B는 티아민(비타민 B-1), 리보플라빈(비타민 B-2), 니아신(비타민 B-3), 판토텐산(비타민 B-5), 바이오틴(비타민 B-7), 및 엽산(비타민 B-9) 또는 전술한 것 중 임의의 조합 중에서 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 심장 건강의 개선 방법이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 EPA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 및 선택적으로, 조효소 Q10, L-카르니틴, 산화방지제, 사이토세테롤, 및 플라보노이드 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 관절 건강의 개선 방법이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 EPA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, 콘드로이틴, 글루코사민 설페이트, 칼슘, 비타민 D3, 생강 추출물, 강황, 커큐민, 콜라겐, 및 비-스테로이드성 소염성(NSAID) 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 눈 건강의 개선 방법이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 DHA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 칼슘, 아연, 구리, 셀레늄, 카로티노이드, 플라보노이드, 및 엽산 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 인지 건강의 개선 방법이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 50 mg 내지 6 g의 EPA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함한다.
상기 방법은 추가로 설명되되, 하기 비-제한적인 예에 의해 예시된다.
실시예
칼슘 비스 - 리시네이트 일수화물 (전구체)
질소 하에서 물(HPLC 등급, 100 mL) 내 L-리신(14.62 g, 100 mmol)의 용액을 수산화칼슘(2.67 g)으로 처리하였다. 수 분 후, 고체가 대부분 용해되고, 부가적인 1.48 g의 수산화칼슘을 첨가하고, 총 4.15 g(56 mmol)이 되도록 하였다. 상기 수성 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 흐린 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 덩어리를 HPLC 등급 물로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 16.50 g(86%)의 청구 물질을 무색 발포체로서 수득하였다. C12H26CaN404.H20에 대한 계산치: C, 41.36; H, 8.10; N, 16.08. 측정치: C, 41.36; H, 7.95; N, 15.93. 1H NMR(D20): δ 3.06(t, 2H, J=7Hz); 2.42(t, 4H, J=7Hz); 1.35-1.50(m, 4H); 1.20-1.30(m, 4H); 1.10-1.20(m, 4H).
칼슘 비스 - 리시네이트 비스 -EPA 일수화물
메탄올(15 mL) 내 칼슘 비스-리시네이트 일수화물(2.88 g, 7.5 mmol)의 교반 용액을, 메탄올(15 mL) 내 EPA(4.84 g, 16 mmol)의 용액으로 처리하고, 15분 동안 교반하고, 그다음 아세토니트릴(150 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 24시간 동안 뚜껑을 씌운 채 냉장고에 두었다. 현탁액을 여과하고, 왁스형 고체를 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 6.39 g(86%)의 청구 물질을 연주황색 고체로서 수득하였다. C52H86CaN4O8.H20에 대한 계산치: C, 65.51; H, 9.30; N, 5.88. 측정치: C, 65.21; H, 9.06; N, 5.65. MP 138-141℃. 1H NMR(d4-AcOH): δ 5.25-5.50(m, 20H); 4.01(t, 2H, J=6.5Hz); 3.06(t, 4H, J=6.5Hz); 2.75-2.90(m, 16H); 2.36(t, 4H, J=6.5Hz); 2.05-2.20(m, 8H); 1.90-2.00(m, 4H); 1.65-1.80(m, 8H); 1.50-1.65(m, 4H); 0.95(t, 6H, J=6.5Hz). 13C NMR(d4-AcOH): δ 179.30, 174.08, 131.59, 128.71, 128.69, 128.24, 127.98, 127.97, 127.87, 127.68, 126.92, 54.33, 39.40, 32.87, 29.49, 26.18, 26.13, 25.22, 25.21, 25.11, 24.28, 21.37, 20.15, 13.48.
칼슘 비스 - 리시네이트 모노-EPA
메탄올(lOmL) 내 칼슘 비스-리시네이트 일수화물(1.92 g, 5.0 mmol)의 교반 용액을 메탄올(10 mL) 내 EPA(1.55 g, 5.125 mmol)의 용액으로 처리하고, 15분 동안 교반하고, 그다음 진공 하에서 연황색 발포체까지 농축하였다. 전술한 발포체를 아세토니트릴(20 mL)로부터 분말화하고, 진공 하에서 건조하여 3.26 g(97%)의 청구 물질을 연황색 분말로서 수득하였다. MP 141-143℃. 1H NMR(d4-AcOH): δ 5.25-5.45(m, 10H); 4.00(t, 2H, J=6Hz); 3.06(t, 4H, J=7.5Hz); 2.75-2.90(m, 8H); 2.36(t, 2H, J=7.5Hz); 2.05-2.20(m, 4H); 1.90-2.05(m, 4H); 1.65-1.80(m, 6H); 1.50-1.65(m, 4H); 0.95(t, 3H, J=7.5Hz). 13C NMR(d4-AcOH): δ 179.28, 174.14, 131.59, 128.71, 128.69, 128.24, 127.98, 127.96, 127.87, 127.68, 126.92, 54.34, 39.39, 32.88, 29.51, 26.20, 26.13, 25.22, 25.21, 25.11, 24.29, 21.39, 20.15, 13.48.
칼슘 비스 - 리시네이트 비스 - DHA
질소 하에서 50℃에서 메탄올(15 mL) 내 칼슘 비스-리시네이트 수화물(1.533 g, 4.4 mmol)의 교반 용액을 메탄올(10 mL) 내 도코사헥사엔산(DHA, 3.09 g, 9.4 mmol)의 용액으로 처리하고, 그다음 20분 동안 상온으로 냉각하고, 진공 하에서 부분적으로 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하였다. 아세토니트릴(60 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 상기 시간 중 일부 동안 냉각하였다. 연황색 현탁액을 여과하고, 무수 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 수집하고, 진공 하에서 건조시켜, 4.26 g(98%)의 청구 물질을 연황색 고체로서 수득하였다. C56H90CaN4O8에 대한 계산치: C, 68.12; H, 9.19; N, 5.67. 측정치: C, 68.06; H, 9.18; N, 5.06. MP 130-133℃. 1H NMR(d4-AcOH): δ 5.25-5.45(m, 24H); 4.01(t, 2H, J=6.5Hz); 3.06(t, 4H, J=7.5Hz); 2.75-2.95(m, 20H); 2.30-2.45(m, 8H); 2.05-2.15(m, 4H); 1.90-2.05(m, 4H); 1.70-1.80(m, 4H); 1.50-1.65(m, 4H); 0.95(t, 6H, J=7.5Hz). 13C NMR(d4-AcOH): δ 178.75, 174.05, 131.59, 129.15, 128.23, 127.97, 127.95, 127.92, 127.89, 127.86, 127.68, 127.62, 126.93, 54.33, 39.39, 33.46, 29.47, 29.02, 28.46, 26.16, 25.24, 25.22, 25.18, 25.11, 22.22, 21.35, 20.15, 13.48.
마그네슘 비스 - 리시네이트 일수화물
질소 하에서 시약 에탄올(30 mL) 내 수산화마그네슘(1.75 g, 30 mmol) 및 L-리신(8.77 g, 60 mmol)의 교반된 혼합물을 6시간 동안 환류할 때까지 가열하고 상온으로 냉각하였다. 진한 현탁액을 여과하고(서서히) 에탄올로 세척하고, 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 9.86 g(89%)의 청구 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D4-AcOH): δ 4.00(t, 2H, J=6Hz); 3.06(t, 4H, J=7.5Hz); 1.90-2.05(m, 4H); 1.71-1.78(m, 4H); 1.52-1.63(m, 4H). 원소분석, 계산치: C, 39.09; H, 8.75; N, 15.20. 측정치: C, 39.42; H, 8.47; N, 14.96. EA는 3수화물인 C12H26MgN4O4.3H2O에 대한 것이다.
마그네슘 비스 - 리시네이트 비스 -EPA 이수화물
질소 하에서 메탄올(10 mL) 내 마그네슘 비스-리시네이트 일수화물(1.844g, 5.0 mmol)의 따뜻한(50℃) 교반된 현탁액을, 에틸 아세테이트(0.5 mL)에 용해된 알파-D-토코페롤(100mg)을 함유하는 메탄올(10 mL) 내 EPA(3.63g, 12 mmol)의 용액으로 처리하고, 20분 동안 교반하고, 그다음 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 아세토니트릴(50 mL)에서 현탁하였다. 상기 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 수집하고, 진공 하에서 건조시켜, 4.78g(100%)의 마그네슘 리시네이트 비스 EPA를 백색 고체로서 수득하였다. NMR(d4-AcOH): δ 5.27-5.44(m, 20H) 4.00(t; 2H, J= 6Hz) 3.06(t; 4H; J= 7.5Hz) 2.80-2.89(m, 16H) 2.36(t, 4H; J=7.5Hz) 2.05-2.16(m, 8H) 1.91-2.00(m, 4H) 1.65-1.78(m, 8H) 1.54-1.63(m, 4H) 0.95(t, 6H, J= 7.5 Hz). 이전 배치(batch)에 대한 원소 분석: 계산치: C, 65.36; H, 9.49; N, 5.86. 측정치: C, 65.12; H; 9.49; N. 이수화물로서 통과.
마그네슘 비스 - 리시네이트 모노-EPA
질소 하에서 메탄올(5 mL) 내 마그네슘 비스-리시네이트 일수화물(1.00 g, 3.0 mmol)의 따뜻한(50℃) 교반된 현탁액을, 에틸 아세테이트(0.5mL)에 용해된 알파-D-토코페롤(100mg)을 함유하는 메탄올(10 mL) 내 EPA(0.94 g, 3.1 mmol)의 용액으로 처리하고, 20분 동안 교반하고, 그다음 대부분의 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 아세토니트릴(20 mL)로 대체하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 수집하고, 진공 하에서 건조시켜, 1.855 g(100%)의 청구 물질을 연베이지색 고체로서 수득하였다. M 152-154℃. 1H NMR(d4-AcOH): δ 5.25-5.45(m, 10H); 3.99(t, 2H, J=6Hz); 3.06(t, 4H, J=7.5Hz); 2.75-2.90(m, 8H); 2.36(t, 2H, J=7.5Hz); 2.05-2.20(m, 4H); 1.90-2.05(m, 4H); 1.65-1.80(m, 6H); 1.50-1.65(m, 4H); 0.95(t, 3H, J=7.5Hz). 13C NMR(d4-AcOH): δ 179.27, 173.97, 131.60, 128.71, 128.24, 127.99, 127.97, 127.88, 127.68, 126.93, 54.35, 39.40, 32.90, 29.53, 26.21, 26.14, 25.23, 25.21 , 25.12, 24.30, 21.41, 20.16, 13.50.
마그네슘 비스 - 리시네이트 비스 - DHA 이수화물
질소 하에서 메탄올(10 mL) 내 마그네슘 비스-리시네이트 일수화물(1.663 g, 5.0 mmol)의 따뜻한(50℃) 교반된 현탁액을, 에틸 아세테이트(0.5 mL) 내 알파-D-토코페롤(60 mg)과 조합된 메탄올(10 mL) 내 DHA(3.53 g, 10.75 mmol)의 용액으로 처리하고, 20분 동안 교반하고, 대부분의 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 아세토니트릴(30 mL)로 치환하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 수집하고, 진공 하에서 건조하여 4.85g(96%)의 청구 물질을 매우 연베이지색 고체로서 수집하였다. C56H90MgN4O8에 대한 계산치: C, 66.75; H, 9.40; N, 5.56. 측정치: C, 67.05; H, 9.49; N, 5.30. MP 147-150℃. 1H NMR(d4-AcOH): δ 5.25-5.45(m, 24H); 4.01(t, 2H, J=6Hz); 3.07(t, 4H, J=7.5Hz); 2.75-2.95(m, 20H); 2.35-2.45(m, 8H); 2.05-2.15(m, 4H); 1.90-2.05(m, 4H); 1.70-1.80(m, 4H); 1.50-1.65(m, 4H); 0.95(t, 6H, J=7.5Hz). 13C NMR(d4-AcOH): 5 178.76; 173.91, 131.59, 129.15, 128.24, 127.97, 127.95, 127.89, 127.86, 127.68, 127.62, 126.93, 54.33, 39.40, 33.46, 29.46, 26.16, 25.24, 25.23, 25.22, 25.18, 25.11, 22.21, 21.34, 20.16, 13.48.
마그네슘 비스 - 리시네이트 모노-EPA 모노- DHA 이수화물
질소 하에서 메탄올(25 mL) 내 마그네슘 비스-리시네이트 삼수화물(1.844 g, 5.0 mmol)의 따뜻한(50 ℃) 교반된 현탁액을, 에틸 아세테이트(1 mL) 내 알파-D-토코페롤(100 mg)과 조합된, 메탄올(25 mL) 내 EPA(1.66 g, 5.5 mmol) 및 DHA(1.81, 5.5 mmol)의 용액으로 처리하고, 20분 동안 교반하고, 그다음 상기 혼합물을 진공 하에서 농축하고 아세토니트릴(75 mL)에서 현탁하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 수집하고, 진공 하에서 건조시켜, 4.93 g(100%)의 청구 물질을 연베이지색 고체로서 수득하였다. MP 153-155℃. 1H NMR(d4-AcOH): δ 5.25-5.45(m; 22H); 4.00(t, 2H; J=6Hz); 3.07(t; 4H; J=7.5Hz); 2.80-2.90(m, 18H); 2.40(m, 4H); 2.37(t, 2H; J=7.5Hz); 2.10-2.17(m; 2H); 2.08(t, 4H, J=7.5Hz); 1.92-2.02(m, 4H); 1.72-1.80(m; 4H); 1.65-1.70(m; 2H); 1.52-1.62(m; 4H); 0.96(t, 6H, J=7.5Hz). 13C NMR(d4-AcOH): δ 179.31, 178.75, 173.94, 131.59, 129.15, 128.71, 128.69, 128.24, 127.97, 127.95, 127.89, 127.87, 127.68, 127.63, 126.92, 54.33, 39.39, 33.47, 32.88, 29.48, 26.18, 26.13, 25.24, 25.22, 25.18, 25.11, 24.28, 22.22, 22.05, 21.36, 20.16, 13.49. LCMS(m-1): 리신(145.9, 100%); EPA(301.8, 100%); DHA(327.8, 100%).
마그네슘 L- 리시네이트 비스 스테아르산
Figure pct00003
질소 하에서, 메탄올(10 mL) 내 마그네슘 리시네이트(0.99 g, 2.66 mmol)의 현탁액을 50 ℃로 승온시키고, 메탄올(10 mL) 내 스테아르산(1.83 g, 6.44 mmol) 및 알파-D-토코페롤(50mg, 0.5 mL의 에틸 아세테이트에 미리 용해하고 스테아르산 용액에 첨가함)의 혼합 용액으로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 결과물인 발포체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과함으로써 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조하여 2.49 g(99%)의 마그네슘 L-리시네이트 비스 스테아르산을 백색 고체로서 수집하였다. MP 168-171 ℃. 1H NMR(400 MHz, d4-AcOH): δ 4.04(t, 2H, J=6.5Hz) 3.08(t, 4H, J=7.5Hz) 2.35(t, 4H, J=7.5Hz) 2.03-1.97(m, 4H) 1.77-1.72(m, 4H) 1.64-1.55(m, 8H) 1.32-1.29(m, 56H) 0.88(t, 6H, 7=7.5HZ).
마그네슘 L- 리시네이트 비스 리놀레산
Figure pct00004
질소 하에서, 메탄올(10 mL) 내 마그네슘 리시네이트(1.01 g, 2.74 mmol)의 현탁액을 50℃로 승온시키고, 메탄올(10 mL) 내 리놀레산(1.84 g, 6.57 mmol) 및 알파-D-토코페롤(0.5 mL의 에틸 아세테이트에 미리 용해된 50mg을 스테아르산 용액에 첨가함)의 혼합 용액으로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 결과물인 발포체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과함으로써 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조하여, 2.50 g(98%)의 마그네슘 L-리시네이트 비스 리놀레산을 백색 고체로서 수집하였다. MP 163-166℃. 1H NMR(400 MHz, d4-AcOH): δ 5.41-5.30(m, 8H) 4.04(t, 2H, J=6.5Hz) 3.08(t, 4H, J=7.5Hz) 2.81-2.79(m, 4H) 2.36(t, 4H, J=7.5Hz) 2.08-2.04(m, 8H) 2.03-1.97(m, 4H) 1.77-1.72(m, 4H) 1.64-1.57(m, 8H) 1.38-1.31(m, 28H) 0.90(t, 6H, J=7.5Hz)
마그네슘 L- 리시네이트 비스 올레산
Figure pct00005
질소 하에서, 메탄올(10 mL) 내 마그네슘 리시네이트(1.15 g, 3.12 mmol)의 현탁액을 50℃로 승온시키고, 메탄올(10 mL) 내 올레산(2.11 g, 7.49 mmol) 및 알파-D-토코페롤(50 mg, 0.5 mL의 에틸 아세테이트에 미리 용해하고 올레산 용액에 첨가함)의 혼합 용액으로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 결과물인 발포체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과함으로써 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조하여 2.87 g(99%)의 마그네슘 L-리시네이트 비스 올레산을 백색 고체로서 수득하였다. MP 165-168℃. 1H NMR(400 MHz, d4-AcOH): δ 5.37-5.34(m, 4H) 4.04(t, 2H, J=6.5Hz) 3.08(t, 4H, J=7.5Hz) 2.35(t, 4H, J=7.5Hz) 2.04-2.01(m, 8H) 1.97-1.95(m, 4H) 1.77-1.72(m, 4H) 1.64-1.56(m, 8H) 1.33-1.29(m, 40H) 0.89(t, 6H, J=7.5Hz).
마그네슘 L- 리시네이트 비스 팔미트산
Figure pct00006
질소 하에서, 메탄올(10 mL) 내 마그네슘 리시네이트(0.99 g, 2.66 mmol)의 현탁액을 50 ℃로 승온시키고, 메탄올(10 mL) 내 팔미트산(1.65 g, 6.44 mmol) 및 알파-D-토코페롤(50mg, 0.5 mL의 에틸 아세테이트에 미리 용해하고 스테아르산 용액에 첨가함)의 혼합 용액으로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 결과물인 발포체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과함으로써 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조하여 2.33 g(98%)의 마그네슘 L-리시네이트 비스 팔미트산을 백색 고체로서 수집하였다. MP 171-174 ℃. 1H NMR(400 MHz, d4-AcOH): δ 4.04(t, 2H, J=6.5Hz) 3.07(t, 4H, J=7.5Hz) 2.35(t, 4H, J=7.5Hz) 1.99-1.96(m, 4H) 1.77-1.73(m, 4H) 1.64-1.60(m, 8H) 1.34-1.29(m, 48H) 0.88(t, 6H, 7=7.5Hz).
마그네슘 L- 리시네이트 비스 리놀렌산
Figure pct00007
질소 하에서, 메탄올(8 mL) 내 마그네슘 리시네이트(0.30 g, 0.81 mmol)의 현탁액을 50 ℃로 승온시키고, 메탄올(7 mL) 내 리놀렌산(0.55 g, 1.95 mmol) 및 알파-D-토코페롤(15mg, 0.3 mL의 에틸 아세테이트에 미리 용해되고 리놀렌산 용액에 첨가함)의 혼합 용액으로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 결과물인 발포체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과함으로써 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조하여 0.71 g(94%)을 백색 고체로서 수집하였다. MP 166-169 ℃. 1H NMR(400 MHz, d4-AcOH): δ 5.42-5.27(m, 12H) 4.05(t, 2H, 7=6.5Hz) 3.07(t, 4H, J=7.5Hz) 2.83-2.80(m, 8H) 2.35(t, 4H, J=7.5Hz) 2.12-2.06(m, 8H) 2.0-1.95(m, 4H) 1.79-1.72(m, 4H) 1.64-1.55(m, 8H) 1.39-1.33(m, 16H) 0.96(t, 6H, J=7.5Hz)
마그네슘 리시네이트 비스 도코사펜타엔산
Figure pct00008
질소 하에서, 메탄올(100 mL) 내 마그네슘 리시네이트(10.67 g, 28.9 mmol)의 현탁액을 50 ℃로 승온시키고, 메탄올(100 mL) 내 도코사펜타엔산(DPA)(22.0 g, 66.6 mmol) 및 알파-D-토코페롤(600 mg, 2 mL의 에틸 아세테이트에 미리 용해하고 스테아르산 용액에 첨가함)의 혼합 용액으로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 결과물인 발포체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과함으로써 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조하여 마그네슘 L-리시네이트 비스-DPA(TP-452) 30.1g(101%)를 연갈색 고체로서 수집하였다. MP 154-157 ℃ 1H NMR(400 M Hz, d4-AcOH): δ 5.43-5.28(m, 20H) 4.04(t, 2H, J=6.5 Hz) 3.08(t, 4H, J=7.5Hz) 2.88-2.81(m, 16H) 2.36(t, 4H, J=7.5Hz) 2.12-2.06(m, 8H) 2.0-1.96(m; 4H) 1.79-1.72(m, 4H) 1.67-1.54(m, 8H) 1.42-1.35(m, 8H) 0.96(t, 6H, J=7.5Hz).
아연 비스 - 리시네이트
물(100 mL) 내 아연 클로라이드(6.82 g, 50 mmol)의 교반 용액을 물(30 mL) 내 수산화칼륨(5.8 g, 103.4 mmol)으로 처리하고, 침전물을 20분(pH 약 9.5) 동안 상온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 3회 세척하고, 에탄올로 3회 세척하고, 수집하고, 6시간 동안 60℃ 및 고도의 진공 하에서 건조하여, 4.79 g(96%)의 수산화아연을 백색 고체로서 수득하였다. 에탄올(300 mL) 내 수산화아연(4.48 g, 45 mmol) 및 L-리신(13.45 g, 92 mmol)의 교반된 혼합물을 4시간 동안 환류하였다(매우 진하게 되었고 기계적인 교반을 요구한다). 전술한 혼합물을 상온으로 냉각하고 여과하고(천천히), 수집하고, 진공 하에서 건조하였다. 습윤 고체를 아세토니트릴로부터 분말화하고, 건조시켜 14.80 g(92%)의 아연 비스-리시네이트를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(D4-AcOH): δ 4.02(m, 1 H); 3.08(m, 2H); 1.95-2.05(m, 2H); 1.70-1.80(m, 2H); 1.50-1.65(m, 2H).
아연 비스 - 리시네이트 비스 -EPA 일수화물
질소 하에서 메탄올(15 mL) 내 아연 비스-리시네이트(1.78 g, 5.0 mmol)의 따뜻한(50℃) 교반된 현탁액을 메탄올(15 mL) 내 EPA(3.25 g, 10.75 mmol)의 용액으로 처리하되, 이 때 고체가 용해되었다. 용액을 20분 동안 교반하고, 그다음 상온으로 냉각하고, 진공 하에서 농축하였다. 상기 혼합물을 아세토니트릴(70 mL)과 혼합하고, 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 그다음 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세정하고, 수집하고, 진공 하에서 건조시켜, 4.48 g(92%)의 청구 화합물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다. C52H86ZnN40.H208에 대한 계산치: C, 63.82; H, 9.06; N, 5.72. 측정치: C, 63.67; H, 9.01; N, 5.76. MP 95-98℃. 1H NMR(d4-AcOH): δ 5.25-5.45(m, 20H); 4.03(m, 2H); 3.08(t, 4H, J=7.5Hz); 2.80-2.90(m, 16H); 2.36(t, 4H, J=7.5Hz); 2.05-2.20(m, 8H); 1.95-2.05(m, 4H); 1.65-1.80(m, 8H); 1.55-1.65(m, 4H); 0.95(t, 6H, J=7.5Hz).
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
물리적 안정성 연구
본 발명의 화합물은, 대기 산소에 수 시간 노출되면, 산화성 열화의 증거를 전형적으로 나타내는, 오메가-3 다불포화성 유리 지방산에 비해, 현저하게 안정하다. 대조적으로, 도 1에서 도시한 바와 같이, 마그네슘 비스-리시네이트 비스-EPA는 공기에 노출된 채, 상온에서 60일 이상 동안 화학적으로 안정하다. 도 1의 상부 도면은 화합물을 합성한 날 찍은 마그네슘 비스-리시네이트 비스-EPA의 양성자 NMR 스펙트럼이다. 하부 도면은, 화합물이 전체 기간 동안 상온에서 공기에 노출된 채, 60일 이후에 찍은 NMR이다. 산화 또는 다른 기작에 의한 열화에 대한 어떠한 증거도 없었다.
생체이용률 연구
화학식 III의 화합물(TP-252, Mg-Lys2-EPA2로 표기함)에 대한 래트에서의 단일 투여, 경구 약동학적 연구의 결과를 하기 표 3에 보여준다. 표 1에 나타난 파라미터들 중 하나는, 곡선 밑 면적(AUC)인데, 이는 시간에 따른 혈장에서의 약물 농도의 플롯을 적분한 값이다. AUC는, 혈액 순환에 도달한 활성 약제(API)의 총량에 비례한다. 이 실시예에서, API(또는 분석물질)는 EPA이다. AUC 및 Cmax는 화학식 III의 화합물, EPA 유리 지방산(EPA FFA) 및 EPA 에틸 에스터(EPA EE)에 대해 제공된다. EPA 에틸 에스터는 EPA의 FDA-승인 형태이다. 이러한 데이타는, TP-252가, 동등한 투여량의 EPA 유리 지방산 또는 EPA 에틸 에스터에 비해서, 혈장에 상당히 많은 EPA를 전달함을 입증한다.
기준선 조절된, 몰 투여 당량의 총 EPA 혈장 수준(㎍/mL)
TP-252 EPA EE EPA FFA
기준선 및 조절된 EPA 몰 투여 당량
AUC 0-18시간
C최대
132.9
13.2
56.4
6.8
85.5
7.6
총 투여량(mg/kg)40.0 40.0 40.0 40.0
EPA 몰 투여량(mg/kg) 26.3 36.6 39.2
EPA 몰 투여 당량 조절 인자 1.49 1.07 1.00
예비투여 총 EPA 혈장 농도
(시간=0)		 3.1 3.9 4.6
a) 표 1에 나타낸 총 EPA의 기준선 조절된, 몰 투여 당량 혈장 농도는, EPA 몰 투여량 조절 인자를 곱한, 기준선 조절된 총 EPA 혈장 농도에 기초하여 계산된다.
b) 기준선 조절된, EPA 몰 투여 당량 C최대란, 조절되지 않은 총 EPA C최대 수준에서 총 EPA 예비투여 수준을 빼고, 이것을 EPA 몰 투여 당량 조절 인자와 곱한 값을 의미한다.
c) EPA 몰 투여량(mg/kg) = 연구 대상체의 kg 당 전달되는 EPA 유리 지방산의 실제량
화학식 IA의 화합물들의 혼합물
실시예 1: 마그네슘 다이 - 아르기네이트 (전구체)
질소 하에서, 무수 에탄올(480 mL) 내 분말화된 수산화마그네슘(7.02 g, 120.3 mmol) 및 L-알기닌(419g, 240.6 mmol)의 교반된 혼합물을, 환류할 때까지 가열하였다. 30분 후, 물(120 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 다시 환류할 때까지 가열하였다. 5시간 후, 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 진공에서 건조하여 41.5 g의 마그네슘 아르기네이트를 백색 고체로서 수득하였다(별첨 1 참고). NMR(d4-AcOH): δ 4.03(t, 2H, J=6Hz) 3.28(t, 4H, J=7Hz) 2.01-1.09(m, 4H) 1.84-1.76(m, 4H).
실시예 2: 마그네슘 다이 - 아르기네이트 비스 - 5020FF
질소 하에서, 메탄올(10 mL) 내 마그네슘 아르기네이트(0.75 g, 1.84 mmol)의 현탁액을 교반하면서 50 ℃로 승온하였다. 메탄올(10mL) 내 킨 오메가 5020FFA(1.42g, 4.42 mmol, 별첨 2) 및 알파-D-토코페롤(37mg, 별첨 3, 0.5mL의 에틸 아세테이트에 미리-용해된 것을 5020FFA 용액에 첨가함)의 혼합 용액을 첨가하였다. 20분 후, 현탁액을 상온으로 냉각하고 농축하였다. 결과물인 발포체는, 2시간 동안 교반하면서, 아세토니트릴(30 mL)에 현탁하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 마그네슘 아르기네이트 비스-5020FF(1.86 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MP 90-93℃ NMR(d4-AcOH): δ 5.44-5.28(m) 4.04(t) 3.28(t) 2.89-2.87(m) 2.42-2.34(m) 2.17-1.99(m) 1.85-1.77(m) 1.74-1.61(m) 1.40-1.29(m) 0.96(t) 0.91-0.87(m).
실시예 3: 마그네슘 다이 - 아르기네이트 비스 F1070
질소 하에서, 메탄올(15 mL) 내 마그네슘 아르기네이트(1.17 g, 2.88 mmol)의 현탁액을 50℃로 승온하였다. 메탄올(15mL) 내 크로다 인크로메가 F1070(2.21g, 6.90 mmol, 별첨 2) 및 알파-D-토코페롤(58mg, 0.5mL의 에틸 아세테이트에 미리-용해하고 F1070 용액에 첨가함)의 혼합 용액을 첨가하였다. 20분 후, 현탁액을 상온으로 냉각하고 농축하였다. 결과물인 발포체는, 2시간 동안 교반하면서, 아세토니트릴(30 mL)에서 현탁하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 마그네슘 아르기네이트 비스-F1070(2.92 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MP 96-99 ℃ NMR(d4-AcOH): δ 5.46-5.28(m) 4.04(t) 3.28(t) 2.91-2.86(m) 2.42-2.34(m) 2.18-1.99(m) 1.85-1.78(m) 1.74-1.61(m) 1.40-1.29(m) 0.96(t) 0.91-0.87(m).
실시예 4: 마그네슘 다이 - 아르기네이트 비스 F7010
질소 하에서, 메탄올(12 mL) 내 마그네슘 아르기네이트(1.0 g, 2.46 mmol)의 현탁액을 교반하면서 50℃로 승온하였다. 메탄올(12mL) 내 코로다 인크로메가 F7010(1.88g, 5.90 mmol, 별첨 2) 및 알파-D-토코페롤(50mg, 0.5mL의 에틸 아세테이트에 미리-용해하고 F7010 용액에 첨가함)의 혼합 용액을 첨가하였다. 20분 후, 현탁액을 상온으로 냉각하고 농축하였다. 결과물인 발포체는, 2시간 동안 교반하면서, 아세토니트릴(30 mL)에서 현탁하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 마그네슘 아르기네이트 비스-F7010(2.32 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MP 98-101℃, NMR(d4-AcOH): δ 5.45-5.28(m) 4.04(t) 3.28(t) 2.91-2.83(m) 2.42-2.34(m) 2.17-1.99(m) 1.85-1.77(m) 1.74-1.61(m) 1.44-1.29(m) 0.96(t) 0.91-0.87(m).
실시예 5: 마그네슘 다이 - 아르기네이트 비스 -F4030
질소 하에서, 메탄올(12 mL) 내 마그네슘 아르기네이트(1.0 g, 2.46 mmol)의 현탁액을 50℃로 승온하였다. 메탄올(12mL) 내 크로다 인크로메가 F4030(1.88g, 5.90 mmol) 및 알파-D-토코페롤(50mg, 별첨 3, 0.5mL의 에틸 아세테이트에 미리-용해하고 F4030 용액에 첨가함)의 혼합 용액을 첨가하였다. 20분 후, 현탁액을 상온으로 냉각하고 농축하였다. 결과물인 발포체는, 2시간 동안 교반하면서, 아세토니트릴(30 mL)에서 현탁하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 마그네슘 아르기네이트 비스-F4030(2.28 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MP 109-112 ℃ NMR(d4-AcOH): δ 5.46-5.30(m) 4.04(t) 3.28(t) 2.91-2.86(m) 2.42-2.34(m) 2.17-1.99(m) 1.85-1.77(m) 1.74-1.61(m) 1.44-1.29(m) 0.96(t) 0.91-0.87(m).
실시예 6: 마그네슘 리시네이트 비스 -550200
마그네슘 리시네이트(0.98g, 2.66 mmol)를 100 mL 들이의 배 모양 플라스크에 무게를 달아 넣었다. 메탄올(10 mL)을 첨가하고, 현탁액을 질소 하에서 50℃에서 교반하였다. 메탄올(10 mL) 내 KD 파르마 550200FFAA4(2.05g, 6.39 mmol, 별첨 2) 및 알파-D-토코페롤(54 mg, 별첨 3, 0.5 mL의 에틸 아세테이트에 미리-용해하고 550200 FFA 용액에 첨가함)의 혼합 용액을 첨가하였다. 20분 후, 현탁액을 상온으로 냉각하고, 용매를 진공 하에서 제거하고, 발포체를 아세토니트릴에 현탁시켰다. 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 2.59g의 마그네슘 리시네이트 비스 550200를 회백색 고체로서 수득하였다. MP 150-153℃ NMR(d4-AcOH): δ 5.44-5.28(m) 4.04(t) 3.08(t) 2.89-2.87(m) 2.42-2-2.34(m) 2.17-1.94(m) 1.80-1.56(m) 1.38-1.29(m) 0.96(t) 0.89-0.86(m).
실시예 7: 마그네슘 리시네이트 비스 -5520
마그네슘 리시네이트(0.95g, 2.58 mmol)를 100 mL 들이의 배 모양 플라스크에 무게를 달아 넣었다. 메탄올(10 mL)을 첨가하고, 현탁액을 질소 하에서 50℃에서 교반하였다. 메탄올(10 mL) 내 킨오메가 5520FFA(1.98g, 6.18 mmol, 별첨 2) 및 알파-D-토코페롤(52 mg, 별첨 3, 0.5 mL의 에틸 아세테이트에 미리-용해하고 5520FFA 용액에 첨가함)의 혼합 용액에 첨가하였다. 20분 후, 현탁액을 상온으로 냉각하고, 용매를 진공 하에서 제거하고, 발포체를 아세토니트릴에 현탁시켰다. 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 2.61g의 마그네슘 리시네이트 비스 5520를 회백색 고체로서 수득하였다. MP 151-154 ℃ NMR(d4-AcOH): δ 5.45-5.28(m) 4.04(t) 3.07(t) 2.89-2.85(m) 2.41-2-2.35(m) 2.17-1.94(m) 1.81-1.53(m) 1.38-1.29(m) 0.96(t) 0.89-0.86(m).
실시예 8: 출발 블렌드인 크로다 인크로메가 F4030 및 생성물 블렌드인 마그네슘 다이-아르기네이트 비스 F4030에 존재하는 지방산 양의 비교
증발성 광 산란 검출(ELSD)을 사용하여, 시판 중인 유리 지방산 블렌드(크로다 인크로오메가 F4030)에 존재하는 2개의 주요 지방산인 EPA 및 DHA의 상대적인 양, 뿐만 아니라, 동일한 시판 중인 블렌드로부터 본원에 기술된 방법에 따라 제조된 본 발명의 조성물에서의 이러한 2종의 지방산들의 양을 측정하였다. 이 실시예에서, 생성된 조성물은 실시예 5에 기술된 방법에 따라 제조된, 마그네슘 다이-아르기네이트 비스-지방산이었다. ELSD 시스템은 개별적인 성분들의 분리를 위해 고도의 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템과 결합되었다. 유속은 0.5 ml/분이었고, 용매 시스템은, 이동상 개질제로서 0.1% 트라이플루오로아세트(TFA) 산을 사용하여 물 내 50 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하였다.
이 분석의 결과는 다음과 같다. 출발 블렌드에서의 EPA:DHA의 비는 1.4:1였다. 생성된 조성물에서의 EPA:DHA의 비도 1.4:1였다. 유사하게, 순수한 EPA 및 DHA의 합성 블렌드를 사용하는 부가적인 테스트는, 실시예 5에 기술된 방법에 따라 제조된 조성물 내 이러한 지방산들의 비가 출발 블렌드에 존재하는 것과 거의 동일한 상태로 남아 있음을 입증하였다. 이러한 결과를 하기 표에 요약하였다.
Figure pct00016
이러한 결과들은, 조성물의 짝이온 성분에 존재하는 구체적인 지방산들 각각에 대한 비례적인 양(예를 들어, EPA:DHA)이 유리 지방산의 출발 블렌드에서와 본질적으로 동일함을 입증한다. 따라서, 각각 서로에 대해 목적하는 비의 지방산들을 갖는 유리 지방산의 출발 블렌드를 제조함으로써(또는 수득함으로써) 각각 서로에 대해 임의의 목적하는 비의 지방산을 갖는 본 발명의 조성물이 제조될 수 있다.
동등물
당업계의 숙련자들이라면, 겨우 일상적인 실험을 사용하여, 본원에 기술된 발명의 구체적인 실시양태에 대한 많은 동등물을 예상할 수 있거나 인식할 것이다. 이러한 동등물은 하기 청구범위에 의해 포괄하고자 한다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은, 각각의 개별적인 공개공보 또는 특허 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 구체적이고 개별적으로 그 전체로서 참고문헌으로 인용된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전체를 참고로 본원에서 인용한다.
본 발명은, 본원에 기술된 구체적인 실시양태에 의해 범주를 제한하고자 하지 않는다. 실로, 본원에 기술된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은, 전술한 설명 및 동반된 도면으로부터 당업계의 숙련자들에게 명백해 질 것이다. 이러한 변형은, 첨부된 청구범위의 범주에 속하고자 한다.

Claims (78)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 에난티오머, 다형체, 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00017

    R1 및 R2는 각각 하나 이상의 염기성 작용기를 갖는 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비-분지형 탄소 쇄이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고;
    X1 및 X2는 독립적으로 H 및 -CO-Z 중에서 선택되되, Z는 1개 내지 5개의 아미노산을 도입한 펩티드 잔기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고;
    X1 및 X2는 동일하거나 상이하고;
    M은 마그네슘(Mg2 +), 칼슘(Ca2 +), 및 아연(Zn2 +) 중에서 선택되는 2가 금속 양이온이고;
    A 및 B는 각각 하나 이상의 산성 작용기를 갖는 분자이되, A 또는 B는 부재할 수 있고 둘 다가 부재하지는 않고,
    A 및 B가 둘 다 존재하면, A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2의 염기성 작용기는 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민 및 구아니딘 중에서 선택되는, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 (CH2)3-Y1 및 (CH2)4-Y2 중에서 선택되고, Y1 및 Y2가 각각 동일하거나 상이할 수도 있는 염기성 작용기인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2가 각각 H인, 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 (CH2)3-Y1이고 Y1이 NHC(NH2 +)NH2인, 화합물.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 (CH2)4-Y2이고, Y2가 NH3 +인, 화합물.
  7. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1이 (CH2)3-Y1이고, Y1이 NHC(NH2 +)NH2이고, R2가 (CH2)4-Y2이고 Y2가 NH3 +인, 화합물.
  8. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1이 (CH2)4-Y2이고, Y2가 NH3 +이고, R2가 (CH2)3 -Y1이고, Y1이 NHC(NH2 +)NH2인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 또는 B, 또는 둘 다가 지방산인, 화합물.
  10. 제 9 항에서 정의된 바와 같은 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B가 각각 지방산인, 화합물.
  12. 제 11 항에서 정의된 바와 같은, 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는, 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 또는 B가 지방산이고, 나머지가 비-지방산 분자인, 화합물.
  14. 제 13 항에서 정의한 바와 같은, 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는, 조성물.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 비-지방산 분자가 비-스테로이드성 소염성 약물(NSAID), 메탄설폰산, 니아신, 다이플루오로메틸오르니틴, 리포산, 가바펜틴, 프레-가발린, 인도메타신, 설린닥, 이부프로펜, 나프록센, 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실살리실릭, 및 멜록시캄 중에서 선택되는, 화합물 또는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 비-지방산 분자가 가바펜틴인, 화합물 또는 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 비-지방산 분자가 NSAID인, 화합물 또는 조성물.
  18. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 지방산이 탄소수 약 8 내지 약 20의 자연발생, 비-자연발생, 분지형 또는 비분지형의 모노-, 다이- 또는 폴리-불포화 지방산 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    각각의 지방산이 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산, 및 오메가-9 지방산 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    A 및 B가 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA), 헥사데카트라이엔산(HTA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코센산, 에이코사트라이엔산(ETE), all-시스-5,8,11-에이코사트라이엔산, 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 리놀레산, 감마-리놀렌산(GLA), 칼렌드산, 에이코사다이엔산, 다이호모-감마-리놀렌산(DGLA), 아라키돈산, 아드렌산, 도코사다이엔산, 도코사펜타엔산(오스본드산), 테트라코사펜타엔산, 24:5(n-6), 테트라코사테트라엔산, 팔미톨레산, 바크센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 곤도산, 매드산, 에루스산, 및 네르본산 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 다불포화 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 도코사펜타엔산(DPA), 헥사데카트라이엔산(HTA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 테트라코사펜타엔산, 및 테트라코사헥사엔산으로 구성된 군 중에서 선택되는, 오메가-3 지방산인, 화합물 또는 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 선택되는, 화합물 또는 조성물.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 다불포화 지방산이 리놀레산, 감마-리놀렌산(GLA), 에이코사다이엔산, 다이호모-감마-리놀렌산(DGLA), 아라키돈산, 도코사다이엔산, 아드렌산, 도코사펜타엔산(오스본드산), 테트라코사테트라엔산, 및 테트라코사펜타엔산, 24:5(n-6)으로 구성된 군 중에서 선택되는 오메가-6 지방산인, 화합물 또는 조성물.
  24. 제 20 항에 있어서,
    상기 다불포화 지방산이 매드산, 20:3(n-9), all-시스-5,8,11-에이코사트라이엔산, 올레산, 에이코센산, 에루스산, 및 네르본산으로 구성된 군 중에서 선택되는, 오메가-9 지방산인, 화합물 또는 조성물.
  25. 제 10 항, 제 12 항, 제 14 항 또는 제 15 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 또는 8종 이상의 상이한 화합물을 포함하거나; 상기 혼합물이 2 내지 4종, 2 내지 8종, 2 내지 12종, 2 내지 15종, 또는 2 내지 20종의 상이한 화합물을 포함하는, 조성물.
  26. 제 16 항에 있어서,
    상기 지방산이 오메가-3 지방산, 바람직하게는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA), GABA+FA 중에서 선택되는 오메가-3 지방산인, 화합물 또는 조성물.
  27. 제 17 항에 있어서,
    상기 지방산이 오메가-3 지방산, 바람직하게는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA), NSAID+FA 중에서 선택되는 오메가-3 지방산인, 화합물 또는 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B가 각각 비-지방산 분자인, 화합물 또는 조성물.
  29. 제 28 항에서 정의한 바와 같은 2종 이상의 상이한 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
    A 및 B가 각각 비-스테로이드성 소염성 약물(NSAID), 메탄설폰산, 니아신, 다이플루오로메틸오르니틴, 리포산, 가바펜틴, 프레-가발린, 인도메타신, 설린닥, 이부프로펜, 나프록센, 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실살리실릭, 및 멜록시캄 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    A 및 B가 각각 가바펜틴인, 화합물 또는 조성물.
  32. 제 30 항에 있어서,
    A 및 B가 각각 NSAID인, 화합물 또는 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하거나 이들로 구성된 투여 형태로서, 상기 투여 형태가 바람직하게는 분말, 정제, 캡슐, 당의정(caplet) 또는 수용액 중에서 선택되는, 투여 형태.
  34. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하는 약학 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 담체를 선택적으로 포함하는, 약학 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 조성물이 하나 이상의 부가적인 활성 약제(API)를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부가적인 API가 항고지혈증제, 항당뇨병약, 항간질제, 소염제, 및 이들의 조합으로 구성되는 군 중에서 선택되는, 약학 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부가적인 API가 HMG CoA 효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 콜레스테롤 에스테라제 전이 단백질(CETP) 억제제, 및 이들의 조합 중에서 선택되는, 약학 조성물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 항고지혈증제가 스타틴인, 약학 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 스타틴이 아토르바스타틴, 리수보스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 구성된 군 중에서 선택되는, 약학 조성물.
  40. 제 9 항 내지 제 12 항 및 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하고, 선택적으로 인간 또는 인간 이외의 동물에게 투여하기에 적합한 담체를 포함하는, 식품 첨가제 또는 식이 보충제.
  41. 제 40 항에 있어서,
    하나 이상의 부가적인 생물학적 활성제를 추가로 포함하는, 식품 첨가제 또는 식이 보충제.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부가적인 생물학적 활성제가 비타민, 미네랄, 아미노산, 탄수화물, 산화방지제, 플라보노이드, 카로티노이드, 사이토세테롤, 허브, 효소, 식물의 추출물 또는 농축물, 및 식물의 화합물 및 그의 조합으로 구성되는 군 중에서 선택되는, 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부가적인 생물학적 활성제가 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 칼슘, 카르니틴, 크롬, 콘드로이틴, 조효소 Q10(유비퀴논), 폴레이트, 글루코사민, 메타폴린, 리보플라빈, 바이오틴, 요오드, 철, 마그네슘, 셀레늄, 티아민, 아연, 및 이들의 조합으로 구성되는 군 중에서 선택되는, 조성물.
  44. 제 9 항 내지 제 12 항 및 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하는 단위 투여 형태.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 단위 투여 형태가 약 0.05 g 내지 12 g의 총 지방산을 포함하는, 단위 투여 형태.
  46. 대상체에게, 이온 형태의, 유리 지방산 또는 2종 이상의 상이한 유리 지방산의 혼합물을 전달하기 위한, 제 9 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물의 용도.
  47. 대상체에게, 이온 형태의, 유리 지방산 또는 유리 지방산의 혼합물, 및 마그네슘(Mg2+), 칼슘(Ca2 +), 및 아연(Zn2 +) 중에서 선택되는 하나 이상의 이가 금속 양이온을 전달하기 위한, 제 9 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물의 용도.
  48. 다불포화 지방산에 의한 치료에 반응하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제 9 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물의 용도.
  49. 제 48 항에 있어서,
    화합물 또는 조성물의 지방산 성분의 50중량% 이상, 60중량% 이상, 70중량% 이상, 또는 90중량% 이상이 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 구성되는, 용도.
  50. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 대사성 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 혈액 질환, 암, 염증성 질환 또는 장애, 및 신경상의 질환 또는 장애 중에서 선택되는, 용도.
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 대사성 질환 또는 장애가 2형 당뇨병 또는 당뇨병전기를 비롯한 당뇨병, 인슐린 저항에서 나타나는 비정상 글루코스 대사, 고중성지방혈증, 즉 증가된 트라이글리세리드, 혼합성 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간으로 나타나는 비정상 지방 대사, 및 비만에서 나타나는 조합된 비정상 글루코스 및 지방 대사; 또는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 혼합성 이상지질혈증 중에서 선택되는 이상지질혈증 장애인, 용도.
  52. 제 50 항에 있어서,
    상기 대사성 질환 또는 장애가 고중성지방혈증, 심각한 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병전기, 지방간 질환, 또는 비만인, 용도.
  53. 제 50 항에 있어서,
    상기 심혈관 질환 또는 장애가 심방세동, 심근경색증, 또는 울혈성심부전증인, 용도.
  54. 제 50 항에 있어서,
    상기 혈액상의 장애가 겸상적혈구 질환인, 용도.
  55. 제 50 항에 있어서,
    상기 염증성 질환 또는 장애가 관절염, 염증성 장 질환, 또는 건선인, 용도.
  56. 제 50 항에 있어서,
    상기 염증성 질환 또는 장애가 눈 염증 장애 또는 안구건조증인, 용도.
  57. 제 50 항에 있어서,
    상기 신경상의 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 주의력결핍과다행동 장애(ADHD) 또는 우울증 중에서 선택되는 정신질환 장애인, 용도.
  58. 제 50 항에 있어서,
    상기 신경상의 질환 또는 장애가 외상성 뇌손상, 척수손상, 허혈성 뇌졸중, 또는 뇌진탕 중에서 선택되는 신경 외상 손상인, 용도.
  59. 통각수용기 통증을 치료하기 위한, 제 26 항에 따른 화합물 또는 조성물의 용도.
  60. 신경성 통증을 치료하기 위한, 제 27 항에 따른 화합물 또는 조성물의 용도.
  61. 간질 또는 간질 증후군을 치료하기 위한, 제 31 항에 따른 화합물 또는 조성물의 용도.
  62. 식이 부족 또는 영양 장애를 대응하기 위해서, 또는 대상체의 일반적인 건강을 유지, 증진 또는 개선하기 위한 방법에서, 제 9 항 내지 제 12 항 및 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물, 제 40 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 따른 식품 첨가제 또는 식이 보충제, 또는 제 44 항 또는 제 45 항에 따른 단위 투여 형태의 용도.
  63. 제 62 항에 있어서,
    상기 조성물이 50 mg 내지 6 g의 EPA, DHA, DPA, 또는 총 지방산, 바람직하게는 총 다불포화 지방산을 포함하는, 용도.
  64. 제 62 항에 있어서,
    상기 지방산이 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 지방산, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물인, 용도.
  65. 제 62 항에 있어서,
    상기 방법이 태아기 건강을 개선하기 위한 것이고, 상기 조성물이 50 mg 내지 6 g의 DHA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, B 비타민, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 A, 비타민 D, 철, 아연, 칼슘, 요오드, 메타폴린, 메틸설포닐메탄(다이메틸 설폰 및 메틸 설폰으로도 공지됨), N-아세틸-L-시스테인, 녹차 추출물(카멜리아 시넨시스), 및 포도씨 추출물(비티스 비니훼라) 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 용도.
  66. 제 65 항에 있어서,
    상기 B 비타민이 티아민(비타민 B-l), 리보플라빈(비타민 B-2), 니아신(비타민 B-3), 판토텐산(비타민 B-5), 바이오틴(비타민 B-7), 및 엽산(비타민 B-9) 또는 전술한 것의 임의의 조합 중에서 선택되는, 용도.
  67. 제 62 항에 있어서,
    상기 방법이 심장 건강을 개선시키기 위한 것이고, 상기 조성물이 50 mg 내지 6 g의 EPA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, 조효소 Q10, L-카르니틴, 산화방지제, 사이토세테롤, 및 플라보노이드 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 용도.
  68. 제 62 항에 있어서,
    상기 방법이 관절 건강을 개선하기 위한 것이고, 상기 조성물이 50 mg 내지 6 g의 EPA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, 콘드로이틴, 글루코사민 설페이트, 칼슘, 비타민 D3, 생강 추출물, 강황, 커큐민, 콜라겐 및 비-스테로이드성 소염제(NSAID) 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 용도.
  69. 제 62 항에 있어서,
    상기 방법이 눈 건강을 개선하기 위한 것이고, 상기 조성물이 50 mg 내지 6 g의 DHA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하고, 선택적으로, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 칼슘, 아연, 구리, 셀레늄, 카로티노이드, 플라보노이드, 및 엽산 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 용도.
  70. 제 62 항에 있어서,
    상기 방법이 인지 건강을 개선하기 위한 것이고, 상기 조성물이 50 mg 내지 6 g의 EPA 또는 총 오메가-3 지방산을 포함하는, 용도.
  71. 제 12 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법이 아미노산과 2가 금속 양이온의 미네랄 아미노산 복합체를 형성하고, 그다음 상기 복합체를 유리 지방산과 반응시키는, 방법.
  72. 제 71 항에 있어서,
    상기 미네랄 아미노산 복합체가 마그네슘 다이-아르기네이트, 칼슘 다이-아르기네이트, 아연 다이-아르기네이트, 마그네슘 다이-리시네이트, 칼슘 다이-리시네이트, 및 아연 다이-리시네이트 중에서 선택되는, 방법.
  73. 제 72 항에 있어서,
    상기 미네랄 아미노산 복합체가 마그네슘 다이-리시네이트인, 방법.
  74. 제 71 항 또는 제 72 항에 있어서,
    유리 지방산의 혼합물이 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 지방산, 또는 전술한 것들 중 2종 이상의 임의의 조합으로 구성되는, 방법.
  75. 제 71 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유리 지방산의 혼합물이 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 도코사펜타엔산(DPA), 헥사데카트라이엔산(HTA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, LA, GLA, 칼렌드산, 에이코사다이엔산, DGLA, 아라키돈산, 도코사다이엔산, 아드렌산, 오스본드산, 테트라코사테트라엔산, 테트라코사펜타엔산, 팔미트올레산, 바크센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 곤도산, 매드산, 에루스산, 및 네르본산으로 구성된 군 중에서 선택되는 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 또는 6종 이상의 지방산을 포함하는, 방법.
  76. 제 71 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서,
    EPA 및 DHA가 유리 지방산의 혼합물에 존재하고, 유리 지방산의 혼합물 및 조성물 둘 다에서 서로에 대해 거의 동일한 비율로 존재하는, 방법.
  77. 제 76 항에 있어서,
    EPA 및 DHA가 함께 조성물의 지방산 성분의 50% 이상, 70% 이상, 또는 90% 이상을 구성하는, 방법.
  78. 제 71 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 형성된 조성물.
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