KR20060103440A - 3-아미노-ｎ-부틸-포스핀산의 개선된 흡수를 위한 조성물및 제형 - Google Patents

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페트릭 에스. 엘. 웅
동 얀
앤드류 람
스티븐 황
조지 브이. 기타르
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Abstract

3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그들의 혼합물을 포함하는 약물에 관련된 물질, 조성물, 제형 및 방법을 기재하고 있다.
3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산, 흡수

Description

3-아미노-Ｎ-부틸-포스핀산의 개선된 흡수를 위한 조성물 및 제형{Compositions and Dosage Forms for Enhanced Absorption of 3-Amino-N-Butyl-Phosphinic Acid}
본 발명은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그들의 혼합물을 포함하는 약물에 관련된 물질, 조성물, 제형 및 방법에 관한 것이다.
GABA (gamma-aminopropylbutyric acid)는 중요한 억제성 신경전달물질 (inhibitory neurotransmitter)이다. GABA는 고등대뇌중추(higher brain center)에서 전체 억제성 시냅스 사건 (inhibitory synaptic event)의 적어도 40%를 매개하는데 관여하고 있다. GABA 수용체는 GABA A 및 GABA B 서브-타입 (sub-type)을 포함한다. 시냅스 앞의 GABA B 수용체 (presynaptic GABA B receptor)는 다양한 신경전달물질 및 신경펩타이드 (neuropeptide)의 분비를 감소시킨다. 시냅스 뒤의 GABA B 수용체 (postsynaptic GABA B receptor)는 K+ 채널에 결합되어 있고, 느린 억제성 시냅스 후 포텐셜 (inhibitory postsynaptic potential: IPSP)을 매개한다.
GABA B 길항제 (antagonist)는 신경전달물질 및 신경펩타이드의 분비를 증가시키고, 나중의 IPSP를 감소시키며, 신경자극 (neuronal excitability)을 증가시킨다. 상기 데이타 및 확증적 동물 실험을 통하여, GABA B 길항제는 다양한 CNS 징후에 있어서 활성을 가지는 것으로 사료된다. 상기 징후는 인지 (cognition)를 포함한다.
3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 (3-aminopropyl-n-butyl-phosphinic acid) (도 1)은 경구적으로 활성인 GABA B 길항제 (orally active GABA B antagonist)로 확인되었다. 구조, 합성 및 다양한 투여방법은 미국특허 5,300,679; 5,190,933; 5,064,819; 5,051,524; 5,013,863; 및 유럽특허 0 319 482에 기재되어 있다. 상기 문헌 및 본 명세서에 기재된 모든 문헌은 본 발명에서 충분히 재연된다면 단순히 참고문헌으로 기재된 것이다.
상기 화합물은 약물동력학 및 안전성/효율성 연구의 주제이다. 특히, C.H. Gleitner 등의 문헌 (C.H. Gleitner et al.,"Human Phannacokinetics of CGP 36 742, an Orally Active GABA B Antagonist, "Archives of Pharmacology Supplement to Volume 351 (1995) Abstracts ofthe 36th Spling Meeting 14-17 March 1995, Mainz R12 Abs. 48 (1995)); H.J. Mobius 등의 문헌 (H.J. Mobius et al. ,"CGP 36 742, an Orally Active GABA B Antagonist: Gender-Related Pharmacokinetics in Healthy Elderly Volunteers," Abstracts of the lst Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics 27-30 September 1995 Abs 30, Journal de pharmacologie clinique et de therapeutique, vol. 50 suppl. (1995); C.H. Gleitner 등의 문헌 (C.H. Gleitner et al.,"Pharmacokineticsof CGP36 742, an Orally Active GABA B Antagonist, in Humans, "J Clin Pham 36: 428-438 (1996) ("Gleitner I")); 및 J. Tomlinson 등의 문헌 (J. Tomlinson et al. ,"SGS742, a Novel GABA B Receptor Antagonist, Improves Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment,"62 Neurology A128 (Suppl 5) (April 2004) ("Tomlinson"))은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산에 대한 정보를 기재하고 있다.
Tomlinson의 참고문헌에는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산으로 치료될 때, MCI (Mild Cognitive Impairment)를 앓고 있는 환자는 다중 인지 도메인 (multiple cognition domain)에 있어서 개선을 보였다는 것을 주장하는 시험 (trial)의 결과가 기재되어 있다. 그러나 기재된 복용량은 600 mg 티드 (tid)였다. 1일 3회 복용 (티드)은 문제가 될 수 있는데, 특히 기억 또는 인지 손상 환자에 대한 직접적인 약물처치 (medication)에 있어서 문제가 된다. 하루에 여러번 투여하는 것은 손실된 복용량 및 투여에 대한 혼란으로 인한 비순응도 (non-compliance)를 야기할 수 있다.
따라서, 상기 화합물에 대한 빈번하지 않은 투여요법 (dosing regimen)은 매우 바람직할 것이다. 1일 2회 (bid) 또는 1일 1회 (qd) 제형이 매우 바람직할 것이다.
한 용액은 보다 큰 용량 포맷 (format)이자 즉각적인 방출 (immediate release) 포맷으로 화합물을 덜 빈번하게 투여할 것이다. Gleitner 1에 보이는 데이타는 이러한 방법이 적합하지 않다는 것을 제시하고 있다. 도 4 및 Gleitner 1의 p.433에 수반되는 내용은 용량에 의해 정정된 AUC (area under the curve) (dose-corrected AUC) 또는 용량에 의해 정정된 최대 플라즈마 농도 (Cmax)가 800 mg 이상의 용량에 대해서는 증가하지 않는다는 것을 주장하는 데이타를 포함하고 있다.
"용량이 증가함에 따라 감소하는 용량에 의해 정정된 AUC ... 800 내지 2100 mg 용량 범위에서"라는 내용도 p. 433에 기재되어 있다. 도 4의 정교한 실험은 600 및 2100 mg 용량에서, 각각, 40 및 20 μmol·h (L·mmol)의 용량에 의해 정정된 AUC 값을 나타내고 있다. 그러므로, 상기 데이타는 3배의 (tripling) 용량은 2배 이하의 AUC 값을 유도한다는 것을 알려주고 있다. p. 436에서, Gleitner 1 저자는 상기 데이타가 위 흡수의 포화된 활성 기작을 제시하고 있다고 결론지었다. 상기 경우에, 투여된 용량의 증가는 흡수에서 일치하는 증가없이 약물의 증가된 위장관 부하 (gastrointestinal burden)를 야기할 수 있다. 이는 효율을 유지하면서 투여 횟수를 감소시키기에는 비효율적인 방법일 것이다.
따라서, 조성물, 제형, 및 방법은 상기 기재된 문제점을 처리할 필요가 있다.
본 발명은 (ⅰ) 제어적으로 약물을 전달하는 구조를 포함하는 전달제어성 투여 구조체 (controlled delivery dosing structure); 및 (ⅱ) 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약물을 포함하는 제형에 관한 것으로;
여기서, 적어도 약물의 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 제형 단독으로 환자에게 투여된 다음,
a. 약 0.01 내지 약 700 μmol/L 범위의 Cmax를 제공하고,
b. 약 30 내지 1500 h·μmol/L의 AUC를 제공하며,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 것이다.
본 발명은 제어적으로 약물을 전달하는데 적합한 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 제형을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; 및 제형이 환자에게 단독 투여된 다음,
a. 약 0.01 내지 약 700 μmol/L 범위의 Cmax를 제공하고,
b. 약 30 내지 1500 h·μmol/L의 AUC를 제공하며,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로; 여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 적어도 약물의 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된다.
본 발명은 윈도우 동안 실질적인 0차 전달속도에서 약물을 필요로 하는 환자에게 약물을 경구 전달하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로: 여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 윈도우는 최소한 약 10시간의 지속기간을 가진다.
본 발명은 윈도우 동안 실질적인 0차 전달속도에서 약물을 제어적으로 경구를 통해 전달하도록 개조된 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 제형에 관한 것으로; 여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 윈도우는 최소한 약 10시간의 지속기간을 가진다.
본 발명은 (ⅰ) 제어적으로 약물을 전달하는 구조를 포함하는 전달제어성 투여 구조체; 및 (ⅱ) 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약물을 포함하는 제형에 관한 것으로;
여기서, 약물의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 전달 용량 패턴으로 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하도록 개조된 것이다.
본 발명은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 전달 용량 패턴으로 환자에게 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 약물의 용량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것으로; 여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체; 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질에 관한 것이다.
본 발명은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체, 및 C12 알킬 설페이트 염 (alkyl sulfate salt)을 포함하는 복합체를 포함하되, 복합체는 적어도 약 10시간 동안의 지속기간을 가지는 윈도우를 위하여 환자의 GABA B 수용체를 상쇄하기에 유효한 양으로 존재하는 경구용 제형에 관한 것이다.
본 발명은 (ⅰ) 제어적으로 약물을 전달하는 구조를 포함하는 전달제어성 투여 구조체; 및 (ⅱ) 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체, 및 C12 알킬 설페이트 염을 포함하는 복합체를 포함하는 약물을 포함하는 제형에 관한 것으로; 여기서, 적어도 약물의 일부분이 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고; 전달제어성 투여 구조체는 제형 단독으로 환자에게 투여된 다음,
a. 약 0.01 내지 약 700 μmol/L 범위의 Cmax를 제공하고,
b. 약 30 내지 1500 h·μmol/L의 AUC를 제공하며,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달한다.
본 발명은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 및 수송 모이어티의 복합체를 제공하는 단계; 및 상기 복합체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 흡수를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
Ⅰ. 정의
본 발명은 본 명세서에 제공된 하기 정의, 도면 및 대표적인 명세를 참고하여 더욱 잘 이해될 것이다.
"3ANBPA"는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 약물을 의미한다.
"커브 아래의 영역 (area under the curve)" 또는 "AUC"는 플라즈마 약물 (3ANBPA) 농도 커브 아래의 전체 영역을 의미한다. 이는 마지막으로 측정할 수 있는 플라즈마 약물 농도:플라즈마 약물 농도 프로파일 (profile)의 최종 (가공하지 않은) log 선형 부분의 비율에 따라, 무한대까지 보외법 (extrapolation)과 함께 사다리꼴 방법 (trapezoidal method)을 사용하여, 마지막으로 측정할 수 있는 플라즈마 약물 농도의 시점까지, 투여시간으로부터 계산된다.
"C"는 일반적으로 단위 부피당 질량으로, 통상적으로 ng/mL로 표시되는, 대상의 혈장 (blood plasma), 또는 혈청 (serum)에 존재하는 3ANBPA의 농도를 의미한다. 편의상, 상기 농도는 본 명세서에서 "약물 플라즈마 농도 (drug plasma concentration)", "플라즈마 약물 농도 (plasma drug concentration)" 또는 "플라즈마 농도 (plasma concentration)"로 언급될 수 있고, 이는 적절한 체액 또는 조직에서 측정된 3ANBPA의 농도를 포함할 수 있다. 약물 투여 이후의 어느 시간대의 플라즈마 약물 농도는 C9h 또는 C24h 등과 같이 C시간으로 언급된다.
"조성물 (composition)"은 부가적으로 활성 제약성분 (active pharmaceutical ingredient) 및/또는 약학적으로 수용가능한 담체, 부형제 (excipient), 현탁제 (suspension agent), 표면활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정제, 항산화제, 삼투제 (osmotic agent), 착색제 (colorant), 가소제, 및 그 등가물과 같은 불활성 성분 (inactive ingredient)과 선택적으로 조합된 3ANBPA를 의미한다.
"복합체 (complex)"는 견고한 이온쌍 결합에 의해 연결된 약물 모이어티 (drug moiety) 및 수송 모이어티를 포함하는 물질을 의미한다. 약물 모이어티-수송 모이어티 복합체는 하기 관계식으로 특징지어지는, 옥탄올/물 구획화 행동 (partitioning behavior)에서의 차이에 의해, 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 느슨한 이온쌍으로부터 구별할 수 있다:
ΔLogD = LogD (복합체) - LogD (느슨한 이온쌍) ≥ 0.15 (방정식 1)
여기서, 분배계수 (distribution) (겉보기 분배계수 (apparent partition coefficient)) D는 25℃, 고정된 pH (통상적으로, 약 pH 5.0 내지 약 pH=7.0)에서, 물(탈이온수(deionized water))에서 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 모든 종의 평형 농도 (equilibrium concentration)에 대한 옥탄올에서의 동일 종의 평형 농도의 비율이다. LogD (복합체)는 본 명세서에 기재된 기술에 따라 준비된 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 복합체에 대해 측정된다. LogD (느슨한 이온쌍)은 탈이온수에서 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 물리적 복합체에 대해 측정된다. LogD는 실험적으로 측정될 수도 있고, 상용화된 소프트웨어 패키지 (예를 들어, ChemSilico, Inc., Advanced Chemistry Development Inc)를 사용하여 느슨한 이온쌍에 대해 예측될 수도 있다.
예를 들어, 추정되는 복합체의 옥탄올/물 겉보기 분배계수 (D=C옥탄올/C물)(25℃, 탈이온수)를 측정하여, 25℃, 탈이온수에서 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 1:1 (몰/몰) 물리적 복합체와 비교할 수 있다. 추정되는 복합체 (D+T-)에 대한 LogD와 1:1 (몰/몰) 물리적 복합체에 대한 LogD 사이에 차이, D+∥T-가 0.15와 동일하거나 그 보다 큰 것으로 측정된다면, 추정되는 복합체는 본 발명에 따른 복합체인 것으로 확인된다.
바람직한 구현예에서, ΔLogD ≥ 0.20이고, ΔLogD ≥ 0.25인 것은 더욱 바람직하며, ΔLogD ≥ 0.35인 것은 더 더욱 바람직하다.
"전달제어성 (controlled delivery)" 또는 "제어할 수 있는 전달 (controllable delivery)"은 연장된 시간 동안 내내 3ANBPA의 연속적인 방출 또는 불연속적인 방출을 의미하는 것으로, 여기서 3ANBPA는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 흡수에 비해 개선된 3ANBPA 흡수와 결부된 상부 위장관 및 하부 위장관 전달을 제공하는 방식으로, 제어된 시간동안 내내 제어된 속도로 방출된다.
전달제어성 기술은 (ⅰ) 3ANBPA의 하부 위장관 흡수를 개선시키는 기술, 및 (ⅱ) 연장된 기간 내내 3ANBPA의 상부 위장관 전달을 제공하는 기술을 포함한다. 3ANBPA의 하부 위장관 흡수를 개선시키는 기술은 (ⅰ) 수송 모이어티를 가진 3ANBPA 형태의 복합체형성 (complexation) 및/또는 하부 위장관으로의 상기 복합체의 전달; 및 (ⅱ) 개선된 하부 위장관 흡수를 가진 3ANBPA 형태의 전구약물 (prodrug)의 형성 및/또는 하부 위장관으로의 상기 전구약물의 전달을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 구현예에서, 3ANBPA는 상부 및 하부 위장관으로의 복합체 전달과 결부된 알킬 설페이트와 3ANBPA의 복합체 형성에 의해 제어적으로 전달된다. 연장된 시간 동안 내내 3ANBPA의 상부 위장관 전달을 제공하는 기술은 위축적 시스템 (gastric retention system)을 포함한다.
"제형 (dosage form)"은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 매질 (medium), 담체 (carrier), 운반체 (vehicle), 또는 장치 (device)에 있는 약학적 조성물을 의미한다.
"약물(drug)" 또는 "약물 모이어티 (drug moiety)"는 대상에게 투여될 때, 몇몇 약학적 효과를 제공하는 약물, 화합물 혹은 약제 (agent), 또는 상기 약물, 화합물 혹은 약제의 잔기 (residue)를 의미한다. 복합체의 형성에 사용하기 위하여, 약물은 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소, 또는 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 산성 구조적 요소 (acidic structural element) 또는 산성 잔기의 구조적 요소 (acidic residual structural element)를 포함하는 약물 모이어티는 염기성 구조적 요소 (basic structural element) 또는 염기성 잔기의 구조적 요소 (basic residual structural element)를 포함하는 수송 모이어티와 복합체를 형성한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 약물 모이어티는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 수송 모이어티와 복합체를 형성한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 약물 모이어티는 산성 혹은 염기성 구조적 요소 또는 산성 혹은 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 수송 모이어티와 복합체를 형성한다. 일 구현예에서, 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소의 pKa는 약 7.0 이하이고, 약 6.0 이하인 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소의 pKa는 약 7.0 이상이고, 약 8.0 이상인 것이 바람직하다. 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소는 수송 모이어티를 가진 복합체가 어떻게 형성되었는가에 따라, 각각의 염기성 구조적 요소 혹은 염기성 잔기의 구조적 요소, 또는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소에 의해 분석된다.
"지방산 (fatty acid)"은 탄화수소 사슬이 포화되거나 (x=2n, 예를 들어, 팔미티산, CH3C14H28COOH), 불포화된 경우 (단일불포화에 대해, x=2n-2, 예를 들어, 올레산, CH3C16H30COOH), 일반식 CH3(CnHx)COOH로 표시되는 유기산 그룹 중 어느 하나를 의미한다.
"장 (intestine)" 또는 "위장관 (gastrointestinal(G.I.) tract)"은 소장 (십이지장, 공장 (jejunum), 및 회장) 및 대장 (상행결장 (ascending colon), 가로결장 (transverse colon), 하행결장 (descending colon), 구불결장 (sigmoid colon), 및 직장 (rectum))으로 구성된, 위의 하부개구 (lower opening)에서 항문 (anus)까지 뻗은 소화관 (digestive tract)의 일부를 의미한다.
"느슨한 이온쌍 (loose ion-pair)"는 생리적 pH 및 수성 환경에서, 느슨한 이온쌍의 주변에 존재할 수 있는 다른 느슨한 이온쌍 또는 자유 이온 (free ion)과 용이하게 교환할 수 있는 한 쌍의 이온을 의미한다. 느슨한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 동위원소 표지 및 NMR 또는 질량 분광기를 사용하여, 다른 이온을 가진 다수의 느슨한 이온쌍의 교환을 발견함으로써, 실험적으로 규명할 수 있다. 또한, 느슨한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 역상 HPLC (reverse phase HPLC)를 사용하여, 이온쌍의 분리를 발견함으로써, 실험적으로 규명할 수 있다. 느슨한 이온쌍은 "물리적 혼합물 (physical mixture)"로 언급될 수도 있으며, 매질에서 이온쌍과 같이 물리적으로 혼합함으로써 형성된다.
"하부 위장관 (lower gastrointestinal tract)" 또는 "하부 G.I.관"은 대장을 의미한다.
"환자(patient)"는 치료적 개입을 필요로 하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다.
"약학적으로 수용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 그의 양이온 (cation)이 염의 독성 또는 약물학적 활성에 기여하지 않는, 낮은 용해도 및/또는 낮은 용해율 자유산 약학적 약제 (free acid pharmaceutical agent)의 어느 염을 의미하고, 그 자체로, 낮은 용해도 및/또는 낮은 용해율 자유산 약학적 약제의 약학적 등가물 (pharmaceutical equivalent)이다. 적절한 약학적으로 수용가능한 염은 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염 (alkali metal salt), 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염 (alkaline earth metal salt); 및 4차 마그네슘 염과 같은 적절한 유기 기질 리간드 (organic substrate ligand)로 형성된 염을 포함하는 염기성 첨가 염 (base addition salt)을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니며, 이는 약물 화합물과 적절한 약학적으로 수용가능한 염을 반응시킴으로써 비슷하게 제조할 수 있다.
"약학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하기에 접합한 조성물을 의미한다.
"연장된 시간 동안 (prolonged period of time)"은 약 1시간 이상의 지속적인 시간, 바람직하게는 약 4시간 이상의 지속적인 시간, 더욱 바람직하게는 약 8시간 이상의 지속적인 시간, 더 더욱 바람직하게는 약 10시간 이상의 지속적인 시간, 더 더욱 바람직하게는 약 14시간 이상의 지속적인 시간, 가장 바람직하게는 약 14시간 이상이자 약 24시간까지의 지속적인 시간을 의미한다.
그렇지 않다 할지라도, 본 명세서에 사용된 약물의 "방출의 속도 (rate of release)" 또는 "방출 속도 (release rate)"는 단위 시간당 제형에서 방출된 약물의 양, 예를 들어, 시간당 방출된 약물의 mg (mg/hr)을 지칭한다. 통상적으로 제형에 대한 약물 방출속도는 약물 방출의 in vitro 속도로, 예를 들어 적절한 조건 및 적절한 유체에서 측정된 단위시간당 제형에서 방출된 약물의 양으로 측정된다.
본 명세서에서 언급된 방출 속도는 테스트할 제형을 USP 타입 Ⅶ 전해조 인덱서 (USP type Ⅶ bath indexer)에 연결된 금속코일 샘플 홀더 (metal coil sample holder)에 두어 측정한다. 그런 다음, 셋팅 전 간격 (pre-set interval)에 수집된, 방출 속도 용액 (release rate solution)의 분주 (aliquot)를 테스트 간격 동안 방출된 약물의 양을 측정하기 위한 자외선 및 굴절률 검출기 (refractive index detector)가 장착된 크로마토그래피 시스템에 주입한다.
본 명세서에 기재된 대로, 특정 시간에 얻은 약물 방출 속도는 방출 속도 테스트의 수행 이후 특정 시간에 얻은 in vitro 방출 속도를 지칭한다. 제형 내의 약물의 특정 백분율이 상기 제형에서 방출되는 시간은 "Tx" 수치로 표현되며, 여기서 "x"는 방출된 약물의 백분율을 나타낸다. 예를 들어, 제형으로부터의 약물 방출을 평가하기 위하여 보편적으로 사용되는 기준 측정 (reference measurement)은 제형 내 약물의 70%가 방출되는 시간이다. 상기 치수는 제형에 대한 "T70"으로 표시된다. T70은 약 8시간이거나 그 이상인 것이 바람직하고, 약 12시간이거나 그 이상인 것은 더 바람직하고, 약 16시간이거나 그 이상인 것은 더 더욱 바람직하고, 약 20시간이거나 그 이상인 것이 가장 바람직하다. 일 구현예에서, T70은 약 12시간 이상 약 24시간 이하이다. 다른 구현예에서, T70은 약 8시간 이상 약 16시간 이하이다.
"잔기의 구조적 요소 (residual structural element)"는 다른 화합물, 화학적 작용기, 이온, 원자, 또는 그 등가물과의 반응 또는 상호작용에 의해 변형되는 구조적 요소를 의미한다. 예를 들어, 카르복실 구조적 요소 (COOH)는 COO-이 잔기의 구조적 요소로 존재하는 나트륨-카르복실레이트 염을 형성하기 위하여, 나트륨과 상호작용을 한다.
"용매 (solvent)"는 다양한 다른 물질이 충분히 또는 부분적으로 용해된 물질을 의미한다. 본 발명에서, 바람직한 용매는 수성 용매, 및 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매를 포함한다. 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매가 바람직하다. 유전상수는 용매의 극성을 측정한 것으로, 대표적인 용매의 유전상수는 표 2에 나타나 있다.
대표적인 용매의 특징
용매 끓는점, ℃ 유전상수
물 100 80
메탄올 68 33
에탄올 78 24.3
1-프로판올 97 20.1
1-부탄올 118 17.8
아세트산 118 6.15
아세톤 56 20.7
메틸 에틸 케톤 80 18.5
에틸 아세테이트 78 6.02
아세토니트릴 81 36.6
N ,N-디메틸포름아미드(DMF) 153 38.3
디메틸 설폭사이드(DMSO) 189 47.2
헥산 69 2.02
벤젠 80 2.28
디에틸 에테르 35 4.34
테트라하이드로퓨란(THF) 66 7.52
염화메틸렌 40 9.08
사염화탄소 76 2.24
용매인 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 1-부탄올, 및 아세트산은 음전기의 원자 (electronegative atom), 통상적으로 산소에 결합한 수소원자를 가진 극성 양성자성 용매 (polar protic solvent)이다. 용매인 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 및 아세토니트릴은 쌍극성 비양성자성 용매 (dipolar aprotic solvent)이고, 일 구현예에서 가바펜틴 (또는 프라가발린)-수송 모이어티 복합체를 형성하기 위하여 사용되는 것이 바람직하다. 쌍극성 비양성자성 용매는 OH 결합은 함유하지 않으나 통상적으로 탄소 및 산소 또는 질소간의 다중 결합의 장점에 의해 큰 결합 쌍극자 (bond dipole)를 가진다. 대부분의 쌍극성 비양성자성 용매는 C-O 이중결합을 함유한다. 표 1에 기재된 쌍극성 비양성자성 용매는 물보다 적어도 2배 낮은 유전상수 및 물보다 크거나 그에 근접한 쌍극자 모멘트 (dipole moment)를 가진다.
"구조적 요소(structural element)"란 (ⅰ) 보다 큰 분자의 부분이며, (ⅱ) 구별할 수 있는 화학적 기능성 (functionality)를 가진 화학적 작용기 (chemical group)을 의미한다. 예를 들어, 화합물의 산성기 (acidic group) 또는 염기성기(basic group)는 구조적 요소이다.
"구조적 동족체 (structural homolog)"는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산에 유사한 화학적 구조를 가진 화합물을 의미한다. 구조적 동족체는 하부 위장관에서 발견되는 활성 운반체 (transporter)의 기질로 변형되는, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 유도체 및/또는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 전구약물을 포함한다.
"물질(substance)"은 고유의 특징을 가진 화학적 실재 (chemical entity)를 의미한다.
"견고한 이온쌍 (tight ion-pair)"은 생리적 pH 및 수성 환경에서, 느슨한 이온쌍의 주변에 존재할 수 있는 다른 느슨한 이온쌍 또는 자유 이온(free ion)과 용이하게 교환할 수 없는 한 쌍의 이온을 의미한다. 견고한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 동위원소 표지 및 NMR 또는 질량 분광기를 사용하여, 다른 이온을 가진 다수의 견고한 이온쌍의 교환이 존재하지 않음을 발견함으로써, 실험적으로 규명할 수 있다. 또한, 견고한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 역상 HPLC (reverse phase HPLC)를 사용하여, 이온쌍의 분리가 존재하지 않음을 발견함으로써 실험적으로 규명할 수 있다.
"치료적 유효량 (therapeutically effective amount)"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 치료자에 의해 모색되고 있는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 3ANBPA의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료될 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함한다.
"수송 모이어티 (transport moiety)"는 약물을 가진 복합체를 형성할 수 있는 화합물, 또는 형성된 상기 화합물의 잔기를 의미하는 것으로, 수송 모이어티는 복합체를 이루지 않은 약물의 수송에 비하여, 상피조직을 통한 약물의 수송을 개선시키는데 도움이 된다. 수송 모이어티는 소수성 부분 및 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소, 또는 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 소수성 부분은 탄화수소 사슬을 포함한다. 일 구현예에서, 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소의 pKa는 약 7.0보다 크고, 약 8.0보다 큰 것이 바람직하다. 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소는 수송 모이어티를 가진 복합체가 어떻게 형성되었는가에 따라, 각각의 염기성 구조적 요소 혹은 염기성 잔기의 구조적 요소, 또는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소에 의해 분석된다.
더욱 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 약학적으로 수용가능한 산을 포함하고, 카르복실산, 및 그의 염을 포함하나 그에 국한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 수송 모이어티는 지방산 혹은 그의 염, 벤젠술폰산 혹은 그의 염, 벤조산 혹은 그의 염, 푸마르산 혹은 그의 염, 또는 살리실산 혹은 그의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 지방산 혹은 그의 염은 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다.
더욱 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 나트륨 옥틸 설페이트, 나트륨 데실 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 나트륨 테트라데실 설페이트를 포함한, 알킬 설페이트 (포화 또는 불포화) 또는 칼륨, 마그네슘 및 나트륨 염과 같은 그의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 알킬 설페이트 또는 그의 염은 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다. 또한, 다른 음이온성 표면활성제를 포함하는 것도 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 약학적으로 수용가능한 일차 아민 또는 그의 염, 특히, 일차 지방속 아민 (포화 및 불포화) 또는 그의 염, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 (procaine), 콜린 (choline), 트로메타민 (tromethamine), 메글루민 (meglumine), 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, 알킬트리메틸암모늄 하이드록시드 (alkyltrimethylammonium hydroxide), 알킬트리메틸암모늄 브로마이드 (alkyltrimethylammonium bromide), 염화 벤즈알코늄 (benzalkonium chloride), 및 염화 벤제토늄 (benzethonium chloride)을 포함한다. 제2의 또는 제3의 아민, 및 그의 염, 그리고 양이온성 표면활성제를 포함하는 것도 유용하다.
"상부 위장관 (upper gastrointestinal tract)" 또는 "상부 G.I.관"은 위 및 소장을 포함하는 위장관의 일부를 의미한다.
"윈도우 (window)"는 정의된 지속기간을 가지는 시간을 의미한다. 윈도우는 환자에게 제형이 투여된 시간 또는 그 이후의 시간에 시작하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 일 구현예에서, 윈도우는 약 12시간의 지속기간을 가질 수 있다. 더 바람직한 구현예에서, 윈도우는 다양한 시간에서 시작할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구현예에서, 윈도우는 제형이 투여된 다음 약 1시간에 시작할 수 있고, 약 12시간의 지속기간을 가질 수 있는데, 이는 윈도우가 제형이 투여된 다음 약 1시간째에 시작되어, 제형이 투여된 다음 약 13시간째에 끝난다는 것을 의미한다.
"0차 방출속도 (zero order rate of release)"는 약물이 방출될 경우 실질적으로 일정한 시간의 함수인 방출속도를 의미한다. 더욱 상세하게, 시간의 함수로 약물의 방출속도는 약 30% 이하로 다양할 수 있으나, 20% 이하인 것이 바람직하며, 10% 이하인 것은 더 바람직하고, 5% 이하인 것이 가장 바람직한 것으로, 여기서 측정은 시간 동안 내내 이루어졌고, 누적방출 (cumulative release)은 제형의 약물 총 중량에 대해 약 25%와 약 75% 사이이고, 약 25%와 약 90% 사이인 것이 바람직하다.
3-아미노프로필-n-부틸- 포스핀산의 전달제어성, 복합체 형성 및 특징 규명
본 발명자는 본 명세서에 기재된 대로, 전달제어성 접근법을 사용하여 3ANBPA를 전달하는 조성물, 제형 및 바업을 사용하여, 상기 논의된 해당분야의 문제점을 해결할 수 있다는 것을 본의 아니게 발견하게 되었다.
특히, 본 발명자는 상기 기재된 문제점에 대한 통상적인 해답이 통상적인 방출제어 (controlled release) 기술에 적용될 수 있다는 사실을 지적하고 있다. 그러나, 데이타를 면밀히 분석한 결과, 본 발명자는 이러한 통상적인 방출제어 기술은 해당분야에서 언급된 문제점들을 해결하기에는 불충분하다는 것을 발견하였다.
본 발명자는 Gleitner 1의 데이타가 불완전하게 낮은 위장관 흡수를 암시하고 있다는 것을 인식하였다. 특히, 경구투여 제형은 전체 위장관을 통과하여, 섭취 후 대략 24시간이 지나면 배설물로 배출된다. 이는 대개 위장관에서 소화되지 않는 약물의 완벽한 흡수를 가능하게 한다. p. 434에서 Gleitner 1은 정맥내투여 후 24시간 이내에 용량의 99.5+/-6.4%의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 누적 요중 배출속도 (cumulative urinary excretion rate) 및 경구투여 후 24시간 이내에 용량의 38+/-13%를 보고하고 있다. 이는 경구 루트를 통한 흡수 중 38%만이 경구 루트를 통해 흡수되고 있다는 것을 암시한다. 본 발명자는 상기 데이타가 약물의 높은 용해도에도 불구하고 불완전하게 흡수된다는 것을 암시하고 있다는 것을 인식하였다.
더욱이, p. 436에서, Gleitner 1 저자는 약물흡수가 아미노산 수송체 (transporter)에 의해 촉진 및/또는 조절된다고 추측하고 있다. 이러한 가설은 사용가능한 약물의 양 및 Cmax가 대략 800 mg의 단일 약물 이상으로 증가하지 않고, 약물 시스템 이용성 (drug systemic availability)은 음식섭취 후 30%만큼 감소되었다는 사실에 부분적으로 근거를 둔 것이다 (Gleitner 1, p. 436).
본 발명자는 상기 정보를 분석하여, 문헌에 기재된 형태인 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산이 하부 위장관에서 불완전하게 흡수되기 쉽다는 것을 뜻하지 않게 발견하였다. 이러한 발견에 대한 근거는 다음과 같다: Gleitner 1에 나타난 데이타는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산에 대한 능동적인 포화 수송 기작 (active saturable transport mechanism)과 일치한다. Gleitner 1에 제시된 아미노산 수송체와 같은, 상기 타입의 수송체 기작은 상부 위장관에서 집중되어 있는 것으로 알려져 있다. 주어진 약물의 38%만이 경구 흡수되므로, 본 발명자는 상대적으로 낮은 약물의 흡수가 하부 위장관에서 발생해야만 한다는 것을 인식하였다.
약물동력학적으로 이해하면서, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산이 하부 위장관에서 불완전하게 흡수된다는 예기치 못한 인식은 Gleitner 1에 기재된 관찰 및 본 명세서에 기재된 간행물의 다른 관찰을 해명한다.
본 발명자는 불완전한 하부 위장관 흡수가 즉각적인 방출 (IR) 또는 통상적인 방출제어 (CR)이 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 1일 2회 (bid) 또는 1일 1회 (qd) 제형의 개발에 도움이 되지 않을 것이라는 것도 인식하였다. 대략, IR 또는 CR 제형은 3 내지 4시간 이내에 상부 위장관을 통해 하부 위장관으로 이동할 것이다. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산을 포함한 제형이 하부 위장관에 도달하게 되면, 화합물의 흡수는 현저하게 감소할 것이다. 그러므로, IR 또는 CR 제형은 효능을 달성하기 위하여 1일 2회 또는 1일 1회보다 더 빈번하게 투여되어야만 할 것이다. 이는 상기 기재한 바와 같이 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산에 대해 바람직하지 않을 것이다.
그러므로, 본 발명자는 전달제어성 기술로 본 명세서에 기재된, 방출제어 기술의 특정 서브-클래스만이 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 1일 2회 또는 1일 1회 투여를 제공하기에 충분하다는 것을 인식하였다.
상기 전달제어성 기술은 개선된 하부 위장관 흡수를 나타내는 3ANBPA 및 연장된 시간 동안 내내 3ANBPA의 상부 위장관 전달을 제공하는 기술을 포함한다. 개선된 하부 위장관 흡수를 나타내는 3ANBPA의 형태는 복합체의 전달제어성과 결부된 지방산과 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 복합체 형성; 및 프로약물의 전달제어성과 결부된 개선된 하부 위장관 흡수를 가지는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 프로약물 형성을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 복합체 형태의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산은 그것을 필요로 하는 환자에게 제어적으로 전달된다.
본 발명의 전달제어성 기술의 다양한 구현예는 이제부터 본 명세서에 더욱 논의될 것이다.
특정 구현예에서, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산은 개선된 하부 위장관 흡수를 나타내도록 변형된다. 통상적으로, 상부 위장관이 하부 위장관에 비해 넓은 표면적을 가지고 있기 때문에, 약학적 개발은 하부 위장관 대신에 상부 위장관에서 흡수되는 약물에 촛점을 맞추고 있다. 하부 위장관에는 상부 위장관에 존재하는 미세융모 (microvilli)이 결여되어 있다. 미세융모의 존재는 약물 흡수를 위한 표면적을 크게 증가시키고, 상부 위장관은 하부 위장관보다 480배 넓은 표면적을 가지고 있다. 상부 및 하부 위장관의 세포적 특징의 차이는 하부 위장관에서 불완전한 분자의 흡수에도 관여한다.
도 2는 위장관의 상피를 가로지르는 화합물 수송의 두 가지 일반적인 경로를 나타낸 것이다. 10a, 10b 10c로 표시된 각 상피세포는 소장 및 대장을 따라 세포장벽 (cellular barrier)을 형성한다. 각 세포는 연접 (junction) 12a, 12b와 같은 폐쇄연접 (tight junction) 및 수분통로 (water channel)에 의해 분리된다. 상피를 가로지르는 수송은 세포횡단경로 (transcellular pathway) 및/또는 세포주변경로 (paracellular pathway)를 통해 일어난다. 도 2에서 화살표 14로 나타낸, 수송을 위한 세포횡단경로는 수동적 확산 (passive diffusion) 또는 담체-매개 수송 (carrier-mediated transport)에 의해 상피세포체 및 상피세포벽을 가로지르는 화합물의 이동에 관여한다. 화살표 16으로 나타낸 대로, 수송의 세포주변경로는 각 세포간의 폐쇄연접을 지나는 분자의 이동에 관여한다. 세포주변수송 (paracellular transport)은 부분적으로 위장관의 길이 곳곳에서 일어나기 때문에, 특이서은 낮지만 매우 큰 전체용량 (overall capacity)을 가진다. 그러나, 폐쇄연접의 효과적인 '긴장 (tightness)'으로 말단 기울기 (distal gradient)로의 근접함이 증가하면서, 폐쇄연접은 위장관 길이를 따라 다양하다. 그러므로, 상부 위장관의 십이지장 (duodenum)은, 하부 위장관의 결장보다 더 누출되기 쉬운 상부 위장관의 회장 (ileum)보다 더 새기 쉽다 (Knauf, H. et al ., Klin . Wochenschr ., 60(19): 1191-1200(1982)).
상부 위장관에서 약물의 통상적인 잔류시간 (residence time)은 대략 3 내지 4시간이므로, 불완전한 하부 위장관 흡수를 가진 약물은 경구 섭취 이후 3 내지 4시간 동안만 신체에 흡수된다. 종종, 투여된 약물은 하루 동안 비교적 일정한 농도로 환자의 혈류 (blood stream) 속에 존재하는 것이 의약적으로 바람직하다. 최소의 하부 위장관 흡수를 나타내는 통상적인 약물 제형을 사용하여 상기 목적을 달성하기 위하여, 환자는 하루 3 내지 4회 약물을 섭취할 필요가 있다. 이와 같은 환자의 불편함과 함께 실제 체험은 이것이 최적의 치료방법이 아니라는 것을 알게 한다. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산을 사용한 경우는 일례이다.
일정한 복용처리 (dosing treatment)를 제공하기 위하여, 통상적인 제약학적 개발은 다양한 방출제어성 약물 시스템 (controlled release drug system)을 제시해 왔다. 상기 시스템은 투여 이후 연장된 시간 이상동안, 약물의 페이로드 (payload)를 방출함으로써 작용한다. 그러나, 상기 통상적인 형태의 방출제어성 시스템은 최소의 결장 흡수를 나타내는 약물의 경우에는 효과적이지 않다. 약물이 상부 위장관에서 흡수만 되고, 상부 위장관에서 약물의 잔류시간이 3 내지 4시간뿐이기 때문에, 제형의 상부 위장관에서의 잔류기간 이후에 제안된 방출제어성 제형이 그의 페이로드를 방출할 수 있다는 사실이, 3 내지 4시간의 상부 위장관 잔류가 끝난 다음 신체가 방출제어성 약물의 흡수를 계속할 것이라는 것을 의미하는 것은 아니다. 대신에, 제형이 하부 위장관으로 들어간 다음, 방출제어성 제형에 의해 방출된 약물은 일반적으로 흡수되지 않고 신체에서 배출된다.
불완전환 흡수 특징을 가진 다수의 보편적인 약물 모이어티는 특정 수송 모이어티와 복합체를 형성하면 현저하게 개선된 흡수를 나타내는데, 특히 상부 위자관 흡수를 통한 하부 위장관 흡수가 개선될 수 있다. 본 발명에 따른, 특정 형태의 3ANBPA와 같은 복합체는 본 발명의 복합체와 같이 동일한 이온을 포함한 느슨한 이온쌍 (예를 들어, 비복합체 형태)에 비해 개선된 흡수를 나타낸다.
이와 같이 예상치 못한 결과는 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함한, 다수의 약물 모이어티의 카테고리에도 적용하는 것으로 인식되었다. 본 발명의 예상치 못한 결과는 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 가진 약물 모이어티에도 적용된다. 상기 약물 모이어티의 예시는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산을 포함한다. 본 발명의 예상치 못한 결과는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 가진 약물 모이어티에도 적용된다.
기작의 특정 이해에 얽매이지 않기를 바라면서, 본 발명자는 하기와 같이 설명한다.
느슨한 이온쌍이 극성 용매 환경에 놓일 때, 극성 용매 분자는 이온결합에 의해 차지되는 공간에 스스로 삽입될 것이다. 자유 이온에 정전기학적으로 결합된 극성 용매 분자를 포함하는, 용매화 껍질 (solvation shell)은 자유 이온 주변에 형성될 수 있다. 그런 다음, 상기 용매화 껍질은 다른 자유 이온으로 느슨한 이온-짝지음 이온결합 (loose ion-pairing ionic bond)외에는, 자유 이온이 어떤 것도 형성하지 못하도록 한다. 다양한 종류의 반대이온 (counter ion)이 극성 용매에 존재하는 상황에서, 주어진 느슨한 이온-짝지음은 어떤 것이라도 반대이온 경쟁 (competition)에 비교적 영향을 받기 쉬울 수 있다.
상기 효과는 용매의 유전상수로 표현된 극성이 증가할수록, 더욱 분명해진다. 쿨롱의 법칙에 따르면, 유전상수(e)의 매질에서 전하(q1) 및 (q2)를 가지고, 거리(r)로 떨어져있는 두 이온 간의 힘은 하기 식에 따른다:
Figure 112006037290629-PCT00001
(방정식 2)
여기서, ε0은 공간의 유전률 (permittivity)의 상수이다. 상기 방정식은 용액에서 느슨한 이온쌍의 안정성에 대한 유전상수(ε)의 중요성을 나타낸다. 높은 유전상수(ε=80)를 가진 수성 용액에서, 물 분자가 이온결합을 공격하여 정반대의 전하를 가진 이온으로 분리한다면, 정전기적 인력 (electrostatic attraction force)은 현저히 감소한다.
그러므로, 높은 유전상수를 가지는 용매 분자가 일단 이온결합의 근처에 존재하게 되면, 그 결합을 공격하여 결국 깨버린다. 그런 다음, 결합하지 않은 이온 (unbound ion)은 유리되어 용매에서 이동하게 된다. 상기 특성은 느슨한 이온쌍의 특징이 된다.
견고한 이온쌍은 느슨한 이온쌍과는 다르게 형성되고, 따라서 느슨한 이온쌍과는 다른 특징을 가진다. 견고한 이온쌍은 두 이온 간의 결합공간 (bond space)에서 극성 용매 분자의 수를 감소시킴으로써 형성된다. 이는 상기 이온이 함께 견고하게 이동할 수 있게 하여, 느슨한 이온쌍 결합보다 현저히 강력한 결합이지만, 이온결합인 것으로 간주되는 결합을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 더욱 상세히 기술한 바와 같이, 견고한 이온 결합은 이온 간의 극성 용매의 엔트랩먼트 (entrapment)를 감소시키기 위하여, 물보다 덜 극성인 용매를 사용하여 형성할 수 있다.
느슨한 이온쌍 및 견고한 이온쌍에 대한 부가적인 논의는 D. Quintanar-Guerrero 등의 문헌을 참고한다 (D. Quintanar-Guerrero et al., "Applications of the Ion Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides", Pharm. Res. 14(2):119-127 (1997)).
느슨한 이온쌍과 견고한 이온쌍 간의 차이점은 크로마토그래피 방법을 사용하여 관찰할 수도 있다. 느슨한 이온쌍은 견고한 이온쌍이 분리되지 않는 조건하에서 역상 크로마토그래피를 수행하여 용이하게 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 결합은 서로에 대한 양이온 및 음이온의 세기를 선택함으로써 보다 강하게 만들어질 수도 있다. 예를 들어, 용매가 물인 경우, 양이온(염기) 및 음이온(산)은 서로를 더욱 강하게 공격하도록 선택될 수 있다. 보다 약한 결합이 바람직하다면, 보다 약한 인력이 선택될 것이다.
생물학적 막의 일부분은 상기 막을 가로지르는 분자 수송을 이해하기 위한 지질 이중막 (lipid bilayer)으로, 1차 근사법 (first order approximation)까지 모델링 (modeling)될 수 있다. 지질 이중막 부분을 가로지르는 수송 (능동수송 등과는 대조적인)은 불리한 분할때문에 이온에 불리하다. 이러한 이온의 전하 중성화 (charge neutralization)가 막-관통 수송 (cross-membrane transport)을 강화할 수 있다는 다양한 연구가 제시되고 있다.
"이온쌍" 이론("ion-pair" theory)에서, 이온성 약물 모이어티는 전하를 없애기 위하여 수송 모이어티 반대이온과 짝을 지어서, 생성된 이온쌍은 지질 이중막을 통하여 더욱 쉽게 이동하게 된다. 이러한 접근법은 특히, 장 상피를 가로지르는 경구 투여된 약물의 흡수를 증대시킴에 있어서, 상당한 관심 및 연구를 생기게 하였다.
이온-쌍지음 (ion-pairing)이 많은 관심과 연구를 야기하였다 할지라도, 항상 큰 성공을 거두는 것은 아니다. 예를 들어, 두 가지의 항바이러스성 화합물의 이온쌍은 세포횡단 수송에 대한 이온쌍의 영향으로 인하여 흡수의 증가를 야기하기보다는, 오히려 단층 원형 (monolayer integrity)에 대한 영향을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 상기 저자는 in vivo 시스템에서 발견되는 다른 이온에 의한 경쟁이 반대이온의 유익한 효과를 파괴할 수 있으므로, 이온쌍의 형성이 전하를 띈 친수성 화합물의 상피-관통 수송 (trans-epithelial transport)을 증가시키는 방법으로 매우 능률적인 것이 아닐 수도 있다고 결론지었다. J. Van Gelder et al. ,"Evaluation of the Potential of Ion Pair Formation to Improve the Oral Absorption of two Potent Antiviral Compounds, AMD3100 and PMPA", Int. J. of Pharmaceutics 186:127-136 (1999). 다른 저자는 이온쌍으로 수행한 흡수 실험이 항상 클리어-컷 기작 (clear-cut mechanism)을 가르키는 것은 아니라고 언급하고 있다. D. Quintanar-Guerrero etal., Applications of the Ion Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides, Pharm. Res. 14(2):119-127 (1997).
본 발명자는 상기 이온쌍 흡수 실험이 가진 문제점이 견고한 이온쌍보다는 느슨한 이온쌍 결합을 사용하여 수행된 것이라는 것을 예기치 않게 발견하였다. 실제로, 해당분야에서 기술된 많은 이온쌍 흡수 실험은 느슨한 이온쌍 및 견고한 이온쌍 사이를 더욱 확실하게 구별할 수 없다. 기술 중 하나는 느슨한 이온쌍이 이온쌍을 만드는 상기 기재된 방법을 실질적으로 요약하고, 상기 기재된 제조방법이 견고한 이온쌍이 아니라 느슨한 이온쌍을 가르킨다는 것을 언급함으로써 기재된다는 것을 구별해야한다. 느슨한 이온쌍은 반대이온 경쟁에 상대적으로 민감하고, 느슨한 이온쌍을 결합하는 이온결합의 용매-매개 (예를 들어, 물-매개) 절단에 민감하다. 따라서, 이온쌍의 약물 모이어티가 장 상피세포막벽 (intestinal epithelial cell membrane wall)에 도달했을 때, 수송 모이어티를 가진 느슨한 이온쌍와 연관될 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 이온쌍이 막벽 (membrane wall) 근처에 존재할 가능성은 이온 서로를 유지하는 이온결합보다 두 개의 각 이온의 국부적 농도에 의해 결정될 수 있다. 두 모이어티가 장 상피세포막벽에 접근했을 때 결합한 두 모이어티가 없기 때문에, 복합체를 형성하지 않은 약물 모이어티의 흡수율은 복합체를 형성하지 않은 수송 모이어티에 의해 영향을 받지 않을 것이다. 그러므로, 느슨한 이온쌍은 약물 모이어티 단독 투여에 비하여 흡수 면에서 제한된 영향력을 가질 수 있다.
대조적으로, 본 발명의 복합체, 특히 본 발명의 3ANBPA 복합체는 물과 같은 극성 용매의 존재하에 더욱 안정적인 결합을 가진다. 따라서, 본 발명자는 약물 모이어티 및 수송 모이어티가 복합체를 형성함으로써, 모이어티가 막벽 근처에 있을 시기에 이온쌍으로 회합 (association)되기가 더욱 쉬울 수 있다는 것을 설명하였다. 상기 회합은 모이어티의 전하가 묻혀져서, 생성된 이온쌍이 세포막을 통해 더욱 움직이기 쉽게 만들 수 있는 가능성을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 복합체는 약물 모이어티와 수송 모이어티 간의 견고한 이온쌍 결합을 포함한다. 본 명세서에서 기재한 바와 같이, 견고한 이온쌍 결합은 느슨한 이온쌍 결합보다 더 안정적이기 때문에, 상기 모이어티가 막벽 근처에 존재할 때, 약물 모이어티와 수송 모이어티가 이온쌍으로 회합할 수 있는 가능성을 증가시킨다. 상기 회합은 모이어티의 전하가 묻혀져서, 견고한 이온쌍 결합 복합체가 세포막을 통해 더욱 움직이기 쉽게 만들 수 있는 가능성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 복합체는 하부 위장관에서뿐만 아니라, 일반적으로 세포횡단 수송을 증가시키는데 사용될 수 있으므로, 복합체를 형성하지 않은 약물 모이어티에 비해 하부 위장관 뿐 아니라 위장관 전체를 통해서 흡수를 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 약물 모이어티가 상부 위장관에서 우선적으로 발견되는 능동 수송체 (active transporter)를 위한 물질이라면, 약물 모이어티로 형성된 복합체도 능동 운반체를 위한 물질일 수 있다. 따라서 전체 수송은 본 발명에 의해 제공되는 개선된 세포횡단 운반체에 더하여 상기 운반체에 의해 영향을 받는 수송 흐름의 합일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 복합체는 상부 위장관, 하부 위장관, 및 상부 위장관과 하부 위장관 모두에서 개선된 흡수를 제공한다.
본 발명에 따른 복합체는 다양한 3ANBPA 및 수송 모이어티로 제조될 수 있다. 일반적으로 말해서, 먼저 약물 모이어티가 선택된 다음, 적절한 수송 모이어티가 본 발명의 복합체를 형성하기 위하여 선택된다. 기술 중 하나는 수송 모이어티는 다수의 인자 (factor)를 고려할 수 있으며, 수송 모이어티의 독성 및 내약성 (tolerability), 약물 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 극성, 약물 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 강도 (strength), 수송 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 강도, 수송 모이어티의 가능한 치료적 장점, 및 수송 모이어티에 의해 제공되는 수송 모이어티와 약물 모이어티 간 결합의 입체장애 (steric hindrance)를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 나트륨 옥틸 설페이트, 나트륨 데실 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 나트륨 테트라데실 설페이를 포함한, 알킬 설페이트 (포화 또는 불포화) 또는 칼륨, 마그네슘 및 나트륨 염과 같은 그의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 알킬 설페이트 또는 그의 염은 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)를 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)를 가지는 지방산 또는 그의 염을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다. 본 발명의 3ANBPA 복합체의 제조방법은 첨가된 실시예를 포함하여 본 명세서에 기재되어 있다.
3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 하부 위장관 흡수를 개선시키기 위한 택일적인 방식은 인간 결장의 루멘 (lumen)을 라이닝 (lining)하는 상피세포에 발현된 능동 수송체에 대한 기질인 그의 구조적 동족체를 생성하는 것이다. 2003년 8월 21일 출원된 Zerangue 등의 미국출원특허 2003/0158254 ("Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters" (이하 "Zerangue"))는 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 것으로, 확장된 방출 경구용 제형 (extended release oral dosage form)에서 사용하기에 적합한 화합물, 특히 투여 후 2 내지 4시간 보다 긴 시간 이상 동안 약물을 방출하는 화합물을 포함한, 상기 기질로 변형된 약물을 기재하고 있다.
Zerangue는 SMVT (sodium dependent multi-vitamin transporter) 및 MCT 1 및 MCT 4 (monocarboxylate transporter 1 및 4)를 포함한, 본 발명의 수행에 유용한 다수의 수송체를 기재하고 있다. Zerangue는 수송체 및 약제의 기질, 접합체 (conjugate), 및 스크리닝될 수 있는 접합체 모이어티인 접합체 모이어티 또는 약제를 동정하는 방법도 기재하고 있다. 특히, Zerangue는 다수의 공지된 수송체 기질인 스크리닝될 화합물을 기재하고 있다. 상기 화합물은 담즙산염 (bile salt) 또는 담즙산 (bile acid), 스테로이드, 에코사노이드, 또는 천연 독소 (natural toxin) 혹은 그 동족체를 포함한다 (Smith, Am. J. Physiol. 2230, 974-978 (1987); Smith, Am. J. Physiol. 252, G479-G484 (1993); Boyer, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 435-438 (1993); Fricker, Biochem. J. 299,665-670 (1994); Ficker, Biochem J. 299, 665-670 (1994); Ballatori, Am. J. Physiol. 278). Zerangue는 접합체 모이어티에 대한 약제의 결합 (linkage); 및 피발록시메틸 가바펜틴 카르바메이트 (pivaloxymethyl gabaptentin carbamate), 가바펜틴 아세톡시에틸 카르바메이트 (gabapentin acetoxyethyl carbamate), 및 α-아미노프로필이소부티릴 가바펜틴 (alpha-aminopropylisobutyryl gabapentin)을 포함한 다수의 화합물도 기재하고 있다.
인간 하부 위장관의 루멘을 라이닝하는 상피세포에 발현된 능동 수송체에 대한 기질인 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 구조적 동족체는 특히 본 발명에 의해 포함된다. 상기 구조적 동족체는 스스로 약물동력학적 활성을 가질 수 있거나, 하부 위장관으로부터 흡입 (uptake)된 다음 화학적 모이어티의 분열 (cleavage)에 따라, 약물동력학적으로 활성인 화합물 (예를 들어, 전구약물)을 형성하기 위하여 대사될 수 있다. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 구조적 동족체는 본 명세서에 기재된 전달제어성 기술을 사용하여 전달될 수 있다.
대표적인 제형 및 사용방법
다양한 제형이 3ANBPA의 사용에 적합하다. 구현예에서, 적어도 약 10시간의 지속기간의 윈도우 동안 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는 투여를 허용하는 제형이 제공된다. 제형은 바람직한 용량의 3ANBPA를 전달하는 디자인이라면 어떤 것으로도 형성되고 제제화될 수 있다. 특정 구현예에서, 제형은 경구로 투여되고, 통상적인 정제 (tablet) 또는 캡슐의 크기 및 모양으로 제조된다. 경구 투여용 제형은 다양하면서 다른 접근법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., pp.1682-1685 (1990))에 기재된 바와 같이, 조합 확산/용해 시스템 및 이온-교환 수지 시스템; 캡슐화 용해 시스템 (예를 들어, "소형 타임 알약(tiny time pill)" 및 비드 (beads)를 포함함) 및 매트릭스 용해 시스템과 같은 용해 시스템; 및 저장소 장치 또는 매트릭스 장치와 같은 확산 시스템으로 제조될 수 있다.
본 발명의 수행에 있어서 가장 중요한 점은 제형에 의해 전달되는 약물 물질 (drug substance)의 물리적 상태 (physical state)이다. 특정 구현예에서, 3ANBPA를 포함하는 물질은 반죽 (paste) 상태이거나 액체상태에 존재할 것이며, 그러한 경우 고체 제형은 본 발명의 수행에 있어서 사용하기에 적합하지 않을 것이다. 이와 같은 경우, 반죽상태 혹은 액체상태로 물질을 전달할 수 있는 제형은 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 3ANBPA 복합체는 반죽-유사 상태에 있을 수 있다. 그러한 경우, 반죽상태 혹은 액체상태로 물질을 전달할 수 있는 제형은 복합체를 전달하는데 사용될 수 있다. 택일적으로, 특정 구현예에서, 다른 수송 모이어티가 물질의 녹는점을 증가시키기 위하여 사용될 수 있으며, 그로 인하여 본 발명의 복합체가 고체 형태로 존재할 수 있도록 만들기 쉽다.
본 발명의 사용에 적합한 제형의 특정 예시는 삼투성 제형 (osmotic dosage form)이다. 통상적으로 삼투성 제형은, 존재한다면, 약물 또는 삼투성 약제의 자유확산은 허용하지 않으면서 유체의 자유확산은 허용하는 반투과성 벽에 의해, 적어도 부분적으로, 형성된 구획으로 유체를 흡수하는 원동력 (driving force)을 발생시키기 위하여 삼투압을 사용한다. 삼투성 시스템에 대한 장점은 시스템의 작동이 pH-비의존성이고, 그로 인해, 제형이 위장간을 통과하고 현저하게 다른 pH값을 가진 다른 미세환경 (microenvironment)에 처했을 때, 연장된 기간에 걸쳐서 삼투적으로 결정된 속도에서 지속된다는 것이다. 상기 제형에 대한 리뷰 (review)는 Santus 및 Baker의 논문 (Santus and Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release, 35:1-21 (1995))에 기재되어 있다. 또한, 삼투성 제형은 단순히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 하기 미국특허에 자세히 기술되어 있다; 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; 및 5,156,850.
기초적인 삼투성 펌프 제형으로 해당분야에서 언급되는 대표적인 제형은 도 3에 나타나 있다. 단면도 (cutaway view)에서 보여지는 제형 (20)은 대표적인 삼투성 펌프로도 언급되며, 내부구획 (24)을 둘러싸서 막는 반투과성 벽 (22)으로 이루어진다. 내부구획은 선택된 첨가물 (excipient)을 가진 혼합물 (admixture)에서 3ANBPA (28)를 포함하는, 본 명세서에서 약물층 (26)으로 언급되는 단일 구성요소층 (single component layer)을 함유한다. 상기 첨가물은 벽 (22)을 통해서 외부구획으로부터 유체를 끌어당기기 위하여 삼투적 활성 기울기 (osmotic activity gradient)를 제공하고, 유체의 흡수에 따라 전달성 3ANBPA 제제를 형성하기 위하여 삼투적 활성 기울기를 제공하도록 적용된다. 첨가물은 본 명세서에서 약물 운반체 (30), 결합제 (32), 윤활제 (34), 및 삼투제 (36)로 언급된 삼투적 활성제 (active agnet)로 언급된 적절한 현탁제 (suspending agent)를 포함할 수 있다. 상기 구성요소 각각에 대한 대표적인 물질은 하기 기재되어 있다.
삼투성 제형의 반투과성 벽 (22)은 물 및 생물학적 유체와 같은 외부 유체의 통과에 대해서는 투과성이지만, 내부구획의 구성요소의 통과에 대해서는 실질적으로 불투과성이다. 상기 벽을 형성하기 위하여 사용되는 물질은 본질적으로 비부식성이며, 제형의 수명동안 생물학적 유체에서 실질적으로 불용성이다. 반투과성 벽을 형성하기 위한 전형적인 중합체는 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 및 셀룰로오스 에스테르-에테르와 같은 공중합체 및 동종중합체 (homopolymer)를 포함한다. 흐름-조절제 (flux-regulating agent)는 벽의 유체 투과성을 조절하기 위하여 벽-형성 물질과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 물에 대해 주목할 만한 투과성 감소를 야기하는 약제는 본질적으로 소수성인 반면, 물과 같은 유체에 대한 투과성에서 주목할 만한 증가를 야기하는 약제는 대개 본질적으로 친수성이다. 대표적인 흐름 조절제는 다가알코올 (polyhydric alcohol), 폴리알킬렌 글리콜 (polyalkylene glycol), 폴리알킬렌 디올 (polyalkylene diol), 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르, 및 그 등가물을 포함한다.
작용시, 삼투적 활성제의 존재로 인한 벽 (22)을 가로지르는 삼투성 기울기는 내부구획에서 벽을 통해 흡수된 위 유체 (gastric fluid), 약물층의 팽윤 (swelling), 및 전달성 3ANBPA 제제 (예를 들어, 요액, 현탁액, 슬러리 또는 다른 유동성 조성물)의 형성을 야기한다. 전달성 3ANBPA 제제는 내부구획에 지속적으로 들어가는 유체로서 출구 (exit)(38)를 통해 방출된다. 약물 제제로 제형에서 방출될 때조차도, 유체는 내부구획으로 유입되는 것을 지속함으로써, 지속적인 방출을 유도한다. 상기 방식으로, 3ANBPA는 연장된 기간 이상 동안 서방성 및 지속성 방식으로 방출된다.
도 4는 다른 대표적인 삼투성 제형을 도식적으로 나타낸 것이다. 상기 제형은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 4,612,008; 5,082,668; 및 5,091,190에 상세히 기술되어 있다. 간략하게, 횡단면에 나타난 제형 (40)은 내부구획 (44)을 한정하는 반투과성 벽 (42)을 가지고 있다. 내부구획 (44)은 약물층(46) 및 푸시층 (48)을 가진, 이중막으로 압축된 코어 (core)를 함유한다. 하기 기재된 바와 같이, 푸시층 (48)은 사용되는 동안 확장됨에 따라, 약물층을 형성하는 물질이 출구 포트 (exit port)(50)와 같은 하나 이상의 출구 포트를 통해 제형에서 방출되도록, 제형 내에 위치한 치환 조성물 (displacement composition)이다. 도 4에 묘사된 바와 같이, 푸시층은 약물층으로 층을 이룬 배열과 접촉하도록 배치될 수 있거나, 푸시층과 약물층을 분리하는 개재층 (intervening layer)을 하나 이상 가질 수 있다.
약물층 (46)은 도 3과 관련하여 상기 기재된 것과 같은, 선택된 첨가제를 가진 혼합물에서 3ANBPA 복합체를 포함한다. 대표적인 제형은 복합체, 운반체인 폴리(에틸렌 옥사이드), 삼투제인 염화나트륨, 결합제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 윤활제인 마그네슘 스테아레이트 (magnesium stearate)를 포함한 약물층을 가질 수 있다.
푸시층 (48)은 삼투중합체 (osmopolymer)로 해당분야에서 언급된, 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하여 팽창하는 하나 이상의 중합체와 같은, 삼투적 활성제를 포함한다. 삼투중합체는 물 및 수성 생물학적 유체와 상호작용하여 고도로 팽창 또는 확장하는, 통상적으로 2 내지 50배의 부피 증가를 나타내는 친수성, 팽창성 중합체이다. 삼투중합체는 가교구조이거나 가교구조가 아닐 수 있으며, 바람직한 구현예에서, 삼투중합체는 너무 크고 얽혀있어서 사용되는 동안 제형을 쉽게 빠져나올 수 없는 중합체 네트워크를 만들기 위하여, 최소한 부드럽게 가교구조를 형성한다. 삼투중합체로 사용될 수 있는 중합체의 예시는 상세하게 삼투성 제형을 기술한 상기 기재된 참고문헌에서 제공된다. 알칼리가 나트륨, 칼륨, 및 리튬인 경우, 전형적인 삼투중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드), 및 폴리(알칼리 카르복시메틸셀룰로오스)와 같은 폴리(알킬렌 옥사이드)이다. 결합제, 윤활제, 항산화제, 및 착색제와 같은 부가적인 첨가제가 푸시층에 포함될 수도 있다. 사용시, 유체가 반투과성 벽을 통해 흡수됨에 따라, 삼투중합체가 팽창하여 약물층을 눌러서, 출구 포트를 통해 제형으로부터 약물의 방출을 야기한다.
푸시층은 통상적으로, 폴리-n-비닐아미드, 폴리-n-비닐아세트아미드, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, 및 그 등가물과 같은 비닐 중합체 또는 셀룰로오스인, 결합제로 지칭되는 구성요소도 포함한다. 또한, 푸시층은 나트륨 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 성분(ingredient)의 산화를 저해하는 항산화제를 포함한다. 대표적인 항산화제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (butylated hydroxyanisole), 2 및 3 삼차-부틸-4-하이드록시아니솔 (tertiary-butyl-4-hydroxyanisole)의 혼합물 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
삼투제는 삼투성 제형의 약물층 및/또는 푸시층에 삽입될 수도 있다. 삼투제의 존재는 반투과성 벽을 가로지르는 삼투적 활성 기울기를 보장한다. 대표적인 삼투제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 등과 같은 염; 및 라피노오스, 슈크로즈, 글루코즈, 락토오스, 및 탄수화물과 같은 당을 포함한다.
도 4와 관련하여, 제형은 투여량에 따라 제형을 코딩 (coding)하는 색깔에 해당하고, 메트포르민 또는 다른 약물의 즉각적인 방출 (immediate release)을 제공하는 오버코트 (overcoat)(보이지 않음)를 포함한다.
사용시, 물은 벽을 가로질러, 푸시층 및 약물층으로 흘러들어간다. 푸시층은 유체를 흡수하여 팽창하고, 결국에는, 약물층 (44)을 눌러서, 층 내의 물질이 출구 오리피스 (exit orifice)를 통해 방출되어 위장관으로 들어가게 한다. 푸시층 (48)은 유체를 흡수하여 계속 팽창하도록 고안되므로, 제형이 위장관에 있는 기간 동안, 약물층에서 3ANBPA를 지속적으로 방출할 수 있다. 상기 방식으로, 제형은 적어도 약 10시간의 지속기간을 가지는 윈도우 동안 내내 Cmax의 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하도록, 위장관으로 3ANBPA를 지속적으로 공급하게 된다. 택일적인 구현예에서, 제형은 환자의 위장관을 제형이 통과하는 실질적인 총 시간 동안, 위장관으로 3ANBPA를 지속적으로 공급하게 된다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형은 3ANBPA의 둘 이상의 형태를 포함하여, 3ANBPA의 첫번째 형태는 하부 위장관에서의 흡수에 유용하고, 두번째 형태는 하부 위장관의 흡수를 위해 제공된다. 이는 위장관을 통한 흡수를 최적화하기 위하여 다른 특징이 필요한 경우, 주변상황 속에서 최적의 흡수를 촉진할 수 있다.
3ANBPA의 첫번째 및 두번째 형태를 포함하는 제형의 특정 예시는 도 5에 나타난 있다. 상기 타입의 제형은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 5,545,413; 5,858,407; 6,368,626; 및 5,236,689에 자세히 기술되어 있다. 삼투성 제형 (60)은 3ANBPA의 첫번째 형태로 만들어진 첫번째 막 (64), 3ANBPA의 두번째 형태로 만들어진 두번째 막 (66), 및 푸시층으로 언급되는 세번째 막 (68)으로 이루어진 삼중막 코어 (62)를 가지고 있다. 삼중막 제형은 3ANBPA의 첫번째 형태 85.0 wt%, 100,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 10.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 4.5 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 wt%의 첫번째 막을 가지도록 제조된다. 두번째 막은 3ANBPA의 두번째 형태 93.0 wt%, 5,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 5.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 1.0 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 1.0 wt%를 포함한다.
푸시층은 폴리에틸렌 옥사이드 63.67 wt%, 염화나트륨 30.00 wt%, 산화 제2철 1.00 wt%, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.00 wt%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.08 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt%로 구성되었다. 반투과성 벽은 아세틸 함량 39.8%를 가지는 셀룰로오스 아세테이트 80.0 wt% 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 20.0 wt%로 이루어졌다.
도 3 내지 5에 나타낸 것과 같은 제형의 용해율 (dissolution rate)은 실시예 3에 기재된 과정에 따라 측정한다. 일반적으로, 제형에서 약물 제제가 방출되는 것은 수성 환경과 접촉한 다음 시작된다. 도 3에 도시된 제형에서, 출구 오리피스 근처의 막에 존재하는 약물 모이어티-수송 모이어티 복합체는 수성 환경과 접촉한 다음 방출되어, 장치의 수명동안 지속된다. 도 5에 도시된 제형은 출구 오리피스 근처의 약물층에 존재하는, 약물 모이어티 염의 최초 방출을 제공하고, 이어서 약물 모이어티-수송 모이어티 복합체의 방출을 제공한다. 상기 제형은 대략 이동의 첫 8시간에 해당하는, 상부 위장관에서의 이동 동안 약물 모이어티 염을 방출하도록 고안된다. 복합체는 실질적으로 섭취 (ingestion) 후 약 8시간보다 긴 시간에 해당하는, 제형이 하부 위장관을 통해 이동하는 동안 방출된다. 상기 디자인은 복합체에 의해 제공된 증가된 하부 위장관 흡수를 이용한다.
도 6A 내지 6C는 해당분야에서 알려져 있으며, 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 5,534,263; 5,667,804; 및 6,020,000에 기술된 다른 대표적인 제형을 도시한 것이다. 간단하게, 도 6A에서, 제형 (80)의 횡단면도는 위장관으로의 섭취 이전을 보여준다. 제형은 3ANBPA를 포함하는 원통모양의 매트릭스 (82)로 이루어진다. 매트릭스 (82)의 말단 (84 및 86)은 섭취의 용이함을 제공하기 위하여 외관상 둥글고 볼록한 것이 바람직하다. 밴드 (88, 90 및 92)는 원통형 매트릭스 주변에 집중되어 있고, 수성 환경에서 비교적 불용성인 물질로 형성된다. 적합한 물질은 하기 실시예 6 및 상기 기재된 특허에 기술되어 있다.
도 6B에 도시된 바와 같이, 제형 (80)의 섭취 이후, 밴드 (88, 90 및 92) 사이의 매트릭스 (82) 부분은 부식되기 시작한다. 매트릭스가 부식되면서, 위장관의 유체 환경으로 3ANBPA가 방출되기 시작한다. 도 6C에 도시된 바와 같이, 제형이 위장을 통해 지속적으로 이동하면서, 매트릭스도 계속 부식된다. 여기서, 매트릭스의 부식은 제형이 세 조각 (94, 96, 및 98)으로 부서지는 정도까지 진행된다. 부식은 각 조각의 매트릭스 부분이 완전히 부식될 때까지 지속될 것이다. 그 이후, 밴드 (94, 96 및 98)는 위장관에서 방출될 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 전달제어성 제형 (controlled delivery dosage form)은 위축적 제형 (gastric retention dosage form)을 포함한다. 1991년 4월 16일 등록된 Shell의 미국특허 5,007,790 (Sustained-release oral drug dosage form (이하 "Shell"))은 본 발명의 수행에 유용한 위축적 제형을 기재하고 있다. Shell은 약물의 용해도에 의해 조절되는 속도로 용액의 약물을 방출하는 서방성 경구용 약물 제형을 기재하고 있다. 제형은 투여기간 동안은 자체의 물리적 원형을 유지하지만 그 이후 급속히 용해되는 친수성이면서 수팽윤성 (water swellable)인 가교구조의 중합체에서 제한된 용해도 약물의 분산으로 이루어진 다수의 입자를 포함하는 캡슐 또는 정제를 포함한다. 일단 섭취하면, 입자는 위축적을 촉진하기 위하여 팽윤하고, 위의 유체가 입자로 스며들어, 약물을 용해하고, 입자에서 용해되는 것을 가능하게 한다. 본 발명의 수행에 있어서, 3ANBPA는 상기 위축적 제형, 또는 해당분야에 공지된 다른 제형에 첨가될 수 있다 (실시예 7에 기재된 바와 같음).
본 명세서에 기재된 제형은 단지 위장관으로 본 발명의 모이어티 복합체의 전달을 완수할 수 있으며, 그것을 위해 고안된 다양한 제형의 예시일 뿐이다. 약학분야에서 숙련된 기술을 가진 자라면 적합한 다른 제형을 식별할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 제형은 약 100 mg 내지 약 1500 mg 범위의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하고, 약 300 mg 내지 약 1200 mg을 포함하는 것은 더 바람직하며, 약 400 mg 내지 약 900 mg을 포함하는 것은 더 더욱 바람직하다.
본 발명의 방법, 조성물, 제형, 및 복합체는 다양한 징후, 특히 인지 및 기억 질환 또는 장애에 관련된 징후를 치료하는데 유용하다.
일 관점에서, 본 발명은 환자에게 3ANBPA를 포함하고 전달제어성에 의해 전달되는 제형 또는 3ANBPA를 포함하는 전달제어성 제형을 투여함으로써, 질환 또는 장애, 특히 인지 및 기억 장애와 같은 징후를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 3ANBPA 및 약학적으로 수용가능한 운반체 (vehicle)를 포함하는 조성물은 경구투여를 통해 환자에게 투여된다.
투여되는 용량은 통상적으로 제형 및 바람직한 결과를 고려하여, 나이, 체중 및 환자의 상태에 따라 조정된다.
본 발명의 제형에서 3ANBPA의 통상적인 용량은 매우 다양할 수 있다. 본 발명자는 3ANBPA이 느슨한 이온쌍 염, 복합체, 구조적 동족체, 등으로 투여되는지에 따라, 3ANBPA의 분자량이 현저히 달라질 수 있다고 지적하고 있다. 그러므로, 3ANBPA의 투여량 강도 (dosage strength)는 제형에 삽입되는 3ANBPA의 형태가 다양한 만큼 다양해질 필요가 있다.
3ANBPA의 형태가 다양해지면서 분자량도 다양해지므로, 그 당량 (weight equivalent)에 따른 형태에 대한 용량을 기재하는 것은 명료하지 않다. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량으로 기재하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라울릴 포스페이트 복합체의 당량은 445.6 mg이고, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 분자량은 179.2이다. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 200 mg 당량을 투여하기 위하여, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라울릴 포스페이트 복합체 497.3 mg을 투여할 필요가 있다. 상기 명명법 (nomenclature)을 이용하여, 본 발명에 따른 특정 구현예는 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 제형에 존재하는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 형태의 당량을 포함하고, 약 300 mg 내지 약 1200 mg인 것이 바람직하고, 약 400 mg 내지 약 900 mg인 것은 더욱 바람직하다. 특정 제형은 주어진 제형에서 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1500 mg 당량을 함유할 수 있다. 바람직한 투여요법 (dosing regimen)은 1일 2회 (예를 들어, bid) 또는 1일 1회 (예를 들어, qd) 투여를 포함한다.
본 발명은 3ANBPA를 포함하는 경구용 전달제어성 제형을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것으로, 여기서 3ANBPA는 본질적인 0차 방출속도, 바람직한 0차 방출속도에서 제형으로부터 방출된다. 본 명세서에 기재된 다양한 전달제어성 제형은 본질적인 0차 방출속도, 바람직한 0차 방출속도를 제공할 수 있다 상기 제형은 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자에게 잘 알려진 다른 것 뿐 아니라, 기본적인 삼투성 펌프와 같은 삼투성 제형 및 본 명세서, 매트릭스에 기재된 다른 삼투성 제형을 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 정의된 용어대로, 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 치료적 유효량의 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형은 단일 또는 다중 유닛 제형 (single or multiple unit dosage form)으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 다중 유닛 구현예에서, 제형은 하루에 한 번 2개의 정제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 유닛 구현에에서, 제형은 하루에 한 번 1개의 정제로 투여될 수 있다. 투여 간격과 단일 또는 다중 유닛 제형의 다른 조합은 본 발명의 범위내에 존재하면서 고려될 수 있다.
본 발명은 (ⅰ) 제어적으로 약물을 전달하는 구조를 포함하는 전달제어성 투여 구조체 (controlled delivery dosing structure); 및 (ⅱ) 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약물을 포함하는 제형에 관한 것으로; 여기서, 적어도 약물의 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 제형 단독으로 환자에게 투여된 다음,
a. 약 0.01 내지 약 700 μmol/L 범위의 Cmax를 제공하고,
b. 약 30 내지 1500 h·μmol/L의 AUC를 제공하며,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 것이다.
바람직하게, 본 발명은 윈도우가 적어도 약 12시간의 지속기간을 가진 제형에 관한 것으로, 윈도우가 적어도 약 16시간의 지속기간을 가진 것이 바람직하며, 윈도우가 적어도 약 18시간의 지속기간을 가진 것은 더 바람직하고, 윈도우가 적어도 약 20시간의 지속기간을 가진 것이 더 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, Cmax는 약 10 내지 약 500 μmol/L의 범위를 가지고, Cmax는 약 30 내지 약 300 μmol/L의 범위를 가지는 것은 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, AUC는 약 50 내지 약 1200 h·μmol/L의 범위를 가지고, AUC는 약 10 내지 약 1000 h·μmol/L의 범위를 가지는 것은 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 복합체는 알킬 설페이트 염을 포함하는 수송 모이어티를 포함하고, 수송 모이어티가 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 것은 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 제형은 다중 유닛 제형이다.
본 발명은 제어적으로 약물을 전달하는데 적합한 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 제형을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; 및 제형이 환자에게 단독 투여된 다음,
a. 약 0.01 내지 약 700 μmol/L 범위의 Cmax를 제공하고,
b. 약 30 내지 1500 h·μmol/L의 AUC를 제공하며,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로; 여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 적어도 약물의 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된다.
바람직하게, 본 발명은 윈도우가 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 제형에 관한 것으로, 더 바람직하게는 적어도 약 16시간의 지속기간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 18시간의 지속기간, 더 더욱 바람직하게는 적어도 약 20시간의 지속기간을 가지는 방법에 관한 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, Cmax는 약 10 내지 약 500 μmol/L의 범위를 가지고, Cmax는 약 30 내지 약 300 μmol/L의 범위를 가지는 것은 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, AUC는 약 50 내지 약 1200 h·μmol/L의 범위를 가지고, AUC는 약 10 내지 약 1000 h·μmol/L의 범위를 가지는 것은 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 복합체는 알킬 설페이트 염을 포함하는 수송 모이어티를 포함하고, 수송 모이어티가 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 것은 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 제형은 다중 유닛 제형이다.
본 발명은 윈도우 동안 실질적인 0차 전달속도에서 약물을 필요로 하는 환자에게 약물을 경구 전달하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로: 여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 윈도우는 최소한 약 10시간의 지속기간을 가진다.
바람직하게, 상기 방법에서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체로 구성된 군에서 선택된다. 다른 바람직한 구현예에서, 윈도우는 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지며, 윈도우가 적어도 약 16시간의 지속기간을 가진 것이 바람직하며, 윈도우가 적어도 약 18시간의 지속기간을 가진 것은 더 바람직하고, 윈도우가 적어도 약 20시간의 지속기간을 가진 것이 더 더욱 바람직하다.
본 발명은 윈도우 동안 실질적인 0차 전달속도에서 경구를 통해 약물을 제어적으로 전달하도록 개조된 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 제형에 관한 것으로; 여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 윈도우는 최소한 약 10시간의 지속기간을 가진다.
바람직하게, 제형에서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체로 구성된 군에서 선택된다. 다른 바람직한 구현예에서, 윈도우는 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지며, 윈도우가 적어도 약 16시간의 지속기간을 가진 것이 바람직하며, 윈도우가 적어도 약 18시간의 지속기간을 가진 것은 더 바람직하고, 윈도우가 적어도 약 20시간의 지속기간을 가진 것이 더 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 제형은 다중 유닛 제형이다.
본 발명은 (ⅰ) 제어적으로 약물을 전달하는 구조를 포함하는 전달제어성 투여 구조체; 및 (ⅱ) 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약물을 포함하는 제형에 관한 것으로;
여기서, 약물의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고, 전달제어성 투여 구조체는 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 전달 용량 패턴으로 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하도록 개조된 것이다.
본 발명은 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 전달 용량 패턴으로 환자에게 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 약물의 용량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것으로; 여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체; 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 물질 및 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 조성물에 관한 것으로; 바람직한 구현예에서, 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제는 삼투제, 결합제 또는 윤활제를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 물질과 관련하여, 수송 모이어티는 알킬 설페이트 염을 포함하고, 알킬 설페이트 염이 C6 내지 C18 알킬 설페이트 염을 포함하는 것이 바람직하며, C6 내지 C18 알킬 설페이트 염이 C12 알킬 설페이트 염을 포함하는 것은 더 더욱 바람직하다. 본 발명은 또한, 상기 조성물을 포함하는 경구용 제형에 관한 것이다.
본 발명은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체, 및 C12 알킬 설페이트 염을 포함하는 복합체를 포함하되, 복합체는 적어도 약 10시간 동안의 지속기간을 가지는 윈도우를 위하여 환자의 GABA B 수용체를 상쇄하기에 유효한 양으로 존재하는 경구용 제형에 관한 것이다. 바람직하게, 윈도우는 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지며, 윈도우가 적어도 약 16시간의 지속기간을 가진 것이 바람직하며, 윈도우가 적어도 약 18시간의 지속기간을 가진 것은 더 바람직하고, 윈도우가 적어도 약 20시간의 지속기간을 가진 것이 더 더욱 바람직하다. 특정 구현예에서, 제형은 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하고, 약 300 mg 내지 약 1200 mg인 것이 의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 것은 더 바람직하며, 약 400 mg 내지 약 900 mg의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 것은 더 더욱 바람직하다.
본 발명은 (ⅰ) 제어적으로 약물을 전달하는 구조를 포함하는 전달제어성 투여 구조체; 및 (ⅱ) 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체, 및 C12 알킬 설페이트 염을 포함하는 복합체를 포함하는 약물을 포함하는 제형에 관한 것으로; 여기서, 적어도 약물의 일부분이 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고; 전달제어성 투여 구조체는 제형 단독으로 환자에게 투여된 다음,
a. 약 0.01 내지 약 700 μmol/L 범위의 Cmax를 제공하고,
b. 약 30 내지 1500 h·μmol/L의 AUC를 제공하며,
c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달한다.
바람직한 구현예에서, 윈도우는 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지며, 윈도우가 적어도 약 16시간의 지속기간을 가진 것이 바람직하며, 윈도우가 적어도 약 18시간의 지속기간을 가진 것은 더 바람직하고, 윈도우가 적어도 약 20시간의 지속기간을 가진 것이 더 더욱 바람직하다. 바람직하게, 제형은 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하고, 약 300 mg 내지 약 1200 mg인 것이 의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 것은 더 바람직하며, 약 400 mg 내지 약 900 mg의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 것은 더 더욱 바람직하다. 바람직한 구현예에서, C12 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 제형과 관련하여, Cmax는 약 10 내지 약 500 μmol/L의 범위를 가지고, Cmax는 약 30 내지 약 300 μmol/L의 범위를 가지는 것은 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, AUC는 약 50 내지 약 1200 h·μmol/L의 범위를 가지고, AUC는 약 10 내지 약 1000 h·μmol/L의 범위를 가지는 것은 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 제형은 다중 유닛 제형이다.
본 발명은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 및 수송 모이어티의 복합체를 제공하는 단계; 및 상기 복합체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 흡수를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
더욱 바람직하게, 수송 모이어티는 알킬 설페이트 염을 포함하고, 알킬 설페이트 염이 C6 내지 C18 알킬 설페이트 염을 포함하는 것이 바람직하며, C6 내지 C18 알킬 설페이트 염이 C12 알킬 설페이트 염을 포함하는 것은 더 더욱 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 복합체는 경구투여되고, 개선된 흡수는 개선된 경구흡수를 포함하며, 개선된 경구흡수가 개선된 하부 위장관 흡수를 포함하거나, 또는 택일적으로, 개선된 경구흡수가 개선된 상부 위장관 흡수를 포함하는 것은 더욱 바람직하다.
본 발명의 실시예에 적용한 바와 같이, 본 발명의 특징 및 장점을 기술하고 지적하였으나, 본 명세서에 기재된 방법에 있어서 다양한 변형, 변화, 첨가 및 누락은 본 발명의 진의 (spirit)로부터 벗어나지 않도록 형성된다는 것은 해당 의학 분야에 있어서 숙련된 기술을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다.
하기 도면은 비교하기 위하여 도시된 것이 아니며, 본 발명의 다양한 구현예를 도시하기 위하여 기재한 것이다.
도 1은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 위장관의 상피를 통한 약물의 두 가지 수송 경로를 나타내는, 위장관 상피의 도식이다.
도 3은 기본적인 삼투성 펌프 제형 (osmotic pump dosage form)의 도식 (diagram)을 나타낸 것이다.
도 4는 삼투성 제형의 도식을 나타낸 것이다.
도 5는 삼중막 삼투성 제형의 도식을 나타낸 것이다.
도 6A 내지 6C는 방출제어성 제형 (controlled release dosage form)의 도식을 나타낸 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 묘사한 것으로, 상기 실시예 및 그의 다른 등가물이 명세, 도면 및 수반되는 청구범위로 미루어 해당분야에 숙련된 자에게 있어 자 명한 만틈, 어떤한 방법으로든 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 간주될 것이다.
실시예 1
3-아미노프로필-n-부틸- 포스핀산 - 라우릴 설페이트 복합체의 제조
3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체를 형성하기 위하여 하기 단계를 수행하였다.
1. 5N 염산 (10 mM HCl) 2 mL을 실온에서 탈이온수 (deionized water) 50 mL에 용해시킨다.
2. 10 mM 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 (1.792 g)을 단계 1의 용액에 첨가한다. 실온에서 혼합물을 교반하여 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 용해도를 높인다. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 하이드로클로라이드 염이 형성된다.
3. 10 mM 나트륨 라우릴 설페이트 (sodium lauryl sulfate) (2.844 g SDS)를 단계 2의 용액에 첨가한다. 실온에서 혼합물을 교반하여 SDS를 용해시킨다.
4. 불수용성 유기용매 (water insoluble organic solvent) 100 mL을 단계 3의 용액에 첨가한다. 실온에서 혼합물을 약 8시간 이하 동안 둔다.
5. 단계 4의 용액을 분별깔때기로 옮긴다. 그런 다음, 혼합물을 약 8시간 이하 동안 둔다. 두 층이 형성된다.
6. 단계 5에서 형성된 두 층이 분리된다. 건조될 때까지 실온에서 유기용액을 증발시킨다. 40℃ 진공오븐에 4시간 동안 두어 용매의 잔기를 더 제거한다. 이론적 최대값인 4.456 g의 산물 (product)은 사용된 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 및 SDS의 화학양론적 양에서 계산한다.
실시예 2
쥐의 플러쉬 결찰 결장 모델을 이용한 in vivo 흡수
제제를 테스트하기 위하여 "결장내 결찰 모델 (intracolonic ligated model)"로 잘 알려진 동물 모델을 사용하였다. 금식시켜 마취한 0.3~0.5 kg Sprague-Dawley 수컷 쥐에 대한 외과적 수술은 하기 과정과 같이 진행한다. 인접한 결잘의 분절 (segment)를 분리하여, 배설물질 (fecal material)로 채운다. 카테터 (catheter)가 루멘 (lumen)에 위치하는 동안, 상기 분절은 양 끝에서 결찰 (ligation)되어, 테스트 제제의 전달을 위하여 피부 위로 노출된다. 결장 함량이 플러쉬 아웃 (flush out)되고, 결장을 동물의 복부에 다시 넣는다. 실험 셋업 (set up)에 따라, 테스트 제제는 의학적 상황에서 실제 결장 환경을 좀 더 정확하게 모의하기 위하여, pH 7.4인 인산나트륨 버퍼 1 mL/kg으로 분절을 채운 다음 첨가된다.
쥐는 각 테스트 제제에 노출되기 전이면서 수술 시행 후인 대략 1시간 동안 평형상태를 유지하게 된다. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 하이드로클로라이드 또는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체는 결장내 덩어리 (bolus) 형태로 투여되고, 쥐 한 마리당 -아미노프로필-n-부틸-포스핀산 하이드로클로라이드 10 mg 또는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 10 mg으로 전달된다. 경정맥의 카테터 (jugular catheter)에서 채취한 혈액 샘플은 0, 15, 30, 60, 90, 120 및 240분 시점에 채취한 것으로, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 농도를 측정하기 위하여 분석한다.
실시예 3
3-아미노프로필-n-부틸- 포스핀산 - 라우릴 설페이트 복합체를 포함하는 제형의 제조
제형은 하기 과정에 따라 제조된다:
제형의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체는 하기 과정에 따라 제조된다. 먼저, 균일한 블렌드 (blend)를 생성하기 위하여, 실시예 1에 기재된 대로 제조된 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 9.30 g, 5,000,000의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 옥사이드 0.50 g, 및 약 38,000 분자량을 가진 폴리비닐피롤리돈 0.10 g이 20분 동안 통상적인 블렌더에서 건조 블렌딩된다. 그런 다음, 5분 동안 지속적으로 혼합하면서, 변성시킨 무수 에탄올 (anhydrous ethanol)을 천천히 상기 블렌드에 첨가한다. 블렌딩된 습식 조성물을 16 메쉬 스크린에 관통시키고, 실온에서 하룻밤 동안 건조시킨다. 그리고 나서, 건조 과립을 16 메쉬 스크린에 관통시키고, 마그네슘 스테아레이트 0.10 g을 첨가하여, 모든 성분을 5분 동안 건조 블렌딩한다. 조성물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 93.0 wt%, 5,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 5.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가진 폴리비닐피롤리돈 1.0 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 1.0 wt%로 이루어진다.
삼투중합체 하이드로겔 (hydrogel) 조성물을 포함하는 푸시층은 하기 과정에 따라 제조된다. 먼저, 7,000,000 분자량의 약학적으로 수용가능한 폴리에틸렌 옥사이드 58.67 g , Carbopol® 974P 5 g, 염화나트륨 30 g, 및 산화 제2철 1 g을 40 메쉬 스크린을 통해 각각 스크리닝한다. 균일한 블렌드를 형성하기 위하여, 스크리닝된 성분을 9,200 분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5 g과 혼합한다. 그런 다음, 5분 동안 지속적으로 혼합하면서, 변성된 무수 알코올 50 mL을 천천히 상기 블렌드에 첨가한다. 그리고 나서, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.080 g을 첨가하고 블렌딩한다. 새로 제조된 과립을 20 메쉬 스크린에 관통시키고, 실온 (주변온도)에서 20분 동안 건조시킨다. 건조된 성분을 20 메쉬 스크린에 관통시키고, 마그네슘 스테아레이트 0.25 g을 첨가하여, 모든 성분을 5분 동안 블렌딩한다. 최종 조성물은 폴리에틸렌 옥사이드 58.7 wt%, 염화나트륨 30.0 wt%, Carbopol® 974P 5.0wt%, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.0 wt%, 산화 제2철 1.0 wt%, 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt% 및 부틸화 하이드록시톨루엔 0.08 wt%로 이루어진다.
이중막 제형은 하기 과정에 따라 제조된다. 먼저, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 조성물 535 mg을 펀치 및 다이 셋 (die set)에 첨가하여 굳힌다. (3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 197 mg 또는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 등가물 200 mg) 그런 다음, 하이드로겔 조성물 267 mg을 첨가하고, 두 개의 막을 9/32인치 (0.714cm) 지름 펀치 다이 셋으 로 1톤 (1000 kg)의 압축력 (compression force)을 가하여 압축시킴으로써, 최초의 이중막 코어 (정제)가 형성된다.
5.0% 고용체 (solid solution)를 만들기 위하여, 아세톤에 용해된 성분을 80:20 wt/wt 조성물에 용해시켜, 반투과성 벽-형성 조성물이 39.8%의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 80.0 wt% 및 7,680 내지 9,510의 분자량을 가진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 20.0 wt%를 포함하도록 제조하였다. 상기 단계 동안, 따뜻한 수조에 용액 용기 (container)를 두어 화합물의 용해를 촉진하였다. 60 내지 80 mg 두께의 반투과성 벽을 제공하기 위하여, 벽-형성 조성물을 이중막 코어 상 및 그 주위에 분무한다.
다음으로, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 층과 전달 장치의 외부를 접촉시키기 위하여, 반투과성 벽을 가진 이중막 정제에 40 밀 (mil)(1.02 mm) 출구 오리피스가 레이저 천공되었다. 잔류 용매 및 물을 제거하기 위하여 제형을 건조시켰다.
제형의 in vitro 용해율은 37℃ 항온수조에서, USP 타입 Ⅶ 전해조 인덱서 (USP type Ⅶ bath indexer)에 연결된 금속코일 샘플 홀더 (metal coil sample holder)에 제형을 두어 측정된다. 각 테스트 간격 (interval) 동안, AGF (artificial gastric fluid)를 자극하는 매질로 방출된 약물의 양을 측정하기 위하여, 방출 매질의 분주 (aliquot)를 크로마토그래피 시스템에 주입한다. 그 결과는 기록한다.
실시예 4
매트릭스 제형
본 발명에 따른 매트릭스 제형 (matrix dosage form)은 하기 과정에 따라 제조한다. 실시예 1에 기재된 대로 제조된 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 200 mg, 몰당 9,200 g의 수평균분자량을 가지는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 25 g, 및 몰당 242,000 g의 분자량을 가지는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 15 g을 인치당 40 와이어 (wire)의 메쉬 크기를 가지는 스크린 (screen)에 관통시킨다. 셀룰로오스 각각은 8 wt%의 평균 하이드록시 함량 및 22 wt%의 평균 메톡시 함량을 가진다. 그 결과 생성된, 크기를 가진 파우더는 회전통에 넣고 회전시켜 혼합한다. 덩어리의 연경도 (dough consistency)가 생길 때가지, 교반하면서 무수 에틸 알코올 (anhydrous ethyl alcohol)을 혼합된 파우더에 천천히 첨가한다. 그런 다음, 습식 덩어리 (damp mass)를 20 메쉬 스크린을 통해 추출한 다음, 하룻밤 동안 공기건조시킨다. 그 결과 생성된, 건조된 물질을 20 메쉬 스크린을 통해 다시 스크리닝하여 최종 과립을 형성한다. 80 메쉬 스크린을 통해 크기별로 분류된 정제용 윤활제 (tabletting lubricant)인 마그네슘 스테아레이트 2 g을 과립에 넣어 굳힌다.
생성된 과립 중 752 mg을 0.281인치의 내경을 가진 다이 캐비티 (die cavity)에 두고, 2톤의 압력수두 (pressure head) 하에, 깊숙이 들어간 펀치 압형 (deep concave punch tooling)으로 압축한다. 이는 둥근 말단을 포함하여, 총 0.691 인치의 길이를 가지는 세로의 캡슐 코어를 형성한다. 정제 랜드 (tablet land)에서 정제 랜드까지, 캡슐의 원통체 (cylindrical body)는 약 12 mm의 길이를 가진다. 각 코어는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 622 mg (3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 등가물 250 mg)의 단위 용량을 함유한다.
실시예 5
변형된 매트릭스 제형
본 발명에 따른 변형된 매트릭스 제형은 하기 과정에 따라 제조된다. 상기 실시예 4에 따른 매트릭스 전달 시스템은 코어를 형성하도록 제조된다. 코어는 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 622 mg의 단위 용량을 함유한다. 그런 다음, 9/32 인치의 내경, 0.013 인치의 벽 두께, 및 2 mm의 폭을 가진 폴리에틸렌의 링 (ring)이 제조된다. 상기 고리 또는 밴드 (band)는 제형을 완성하기 위하여 코어로 프레스 피팅 (press fitting)된다.
실시예 6
3-아미노프로필-n-부틸- 포스핀산 - 라우릴 설페이트 복합체를 포함하는 두 개의 약물층 삼투성 제형의 제조
균일한 블렌드를 형성하기 위하여, 3-아미노프로필-n-부틸-포스피네이트 (3-amimopropyl-n-butyl-phosphopinate) 10 g, 100,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 1.18 g, 및 약 38,000의 분자량을 가지는 폴리비틸피롤리돈 0.53 g을 통상적인 블렌더에 넣고 20분 동안 건조 블렌딩한다. 혼합기를 지속적으로 블렌딩하면서, 변 성된 무수 알코올 4 mL을 건조블렌딩된 세 가지 구성요소에 천천히 첨가한다. 상기 혼합은 5 내지 8분 동안 더 유지한다. 블렌딩된 습식 조성물을 16 메쉬 스크린에 관통시켜, 실온에서 하룻밤 동안 건조시킨다. 그런 다음, 건조 과립을 16 메쉬 스크린에 관통시키고, 마그네슘 스테아레이트 0.06 g을 첨가하여, 모든 성분을 5분 동안 건조 블렌딩한다. 새로운 과립은 제형의 최조 약물층으로 제제화되게 된다. 과립은 3-아미노프로필-n-부틸-포스피네이트 하이드로클로라이드 85.0 wt%, 100,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 10.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 4.5 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 wt%로 구성된다.
제형의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 층은 하기 과정에 따라 제조된다. 먼저, 균일한 블렌드를 수득하기 위하여, 실시예 1에 기재된 대로 제조된 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 9.30 g, 5,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 0.50 g, 약 38,000의 분자량을 가진 폴리비닐필롤리돈 0.10g을 통상적인 블렌더에 넣고 20분 동안 건조 블렌딩한다. 그런 다음, 5분 동안 지속적으로 혼합하면서, 변성시킨 무수 에탄올 (anhydrous ethanol)을 천천히 상기 블렌드에 첨가한다. 블렌딩된 습식 조성물을 16 메쉬 스크린에 관통시켜, 실온에서 하룻밤 동안 건조시킨다. 그런 다음, 건조 과립을 16 메쉬 스크린에 관통시키고, 마그네슘 스테아레이트 0.10 g을 첨가하여, 모든 성분을 5분 동안 건조 블렌딩한다. 조성물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 93.0 wt%, 5,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 5.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 1.0 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 1.0 wt%로 구성된다.
삼투중합체 하이드로겔 (hydrogel) 조성물을 포함하는 푸시층은 하기 과정에 따라 제조된다. 먼저, 7,000,000 분자량의 약학적으로 수용가능한 폴리에틸렌 옥사이드 58.67 g , Carbopol® 974P 5 g, 염화나트륨 30 g, 및 산화 제2철 1 g을 40 메쉬 스크린을 통해 각각 스크리닝한다. 균일한 블렌드를 형성하기 위하여, 스크리닝된 성분을 9,200 분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5 g과 혼합한다. 그런 다음, 5분 동안 지속적으로 혼합하면서, 변성된 무수 알코올 50 mL을 천천히 상기 블렌드에 첨가한다. 그리고 나서, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.080 g을 첨가하고 블렌딩한다. 새로 제조된 과립을 20 메쉬 스크린에 관통시키고, 실온 (주변온도)에서 20분 동안 건조시킨다. 건조된 성분을 20 메쉬 스크린에 관통시키고, 마그네슘 스테아레이트 0.25 g을 첨가하여, 모든 성분을 5분 동안 블렌딩한다. 최종 조성물은 폴리에틸렌 옥사이드 58.7 wt%, 염화나트륨 30.0 wt%, Carbopol® 974P 5.0 wt%, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.0 wt%, 산화 제2철 1.0 wt%, 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt% 및 부틸화 하이드록시톨루엔 0.08 wt%로 이루어진다.
삼중막 제형은 하기 과정에 따라 제조된다. 먼저 3-아미노프로필-n-부틸-포스피네이트 조성물 118 mg을 펀치 및 다이 셋 (die set)에 첨가하여 굳힌 다음, 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 조성물 535 mg을 두번째 층으로 다이 셋에 첨가하여 다시 굳혔다. 그런 다음, 하이드로겔 조성물 327 mg을 첨가하고, 세 가지의 막을 9/32인치 (0.714cm) 지름 펀치 다이 셋으로 1톤 (1000 kg)의 압축력 (compression force)을 가하여 압축시킴으로써, 최초의 삼중막 코어 (정제)를 형성하였다.
5.0% 고용체를 만들기 위하여, 아세톤에 용해된 성분을 80:20 wt/wt 조성물에 용해시켜, 반투과성 벽-형성 조성물이 39.8%의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 80.0 wt% 및 7,680 내지 9,510의 분자량을 가진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 20.0 wt%를 포함하도록 제조한다. 상기 단계 동안, 따뜻한 수조에 용액 용기를 두어 화합물의 용해를 촉진한다. 60 내지 80 mg 두께의 반투과성 벽을 제공하기 위하여, 벽-형성 조성물을 삼중막 코어 상 및 그 주위에 분무한다.
다음으로, 3-아미노프로필-n-부틸-포스피네이트 클로라이드 층과 전달 장치의 외부를 접촉시키기 위하여, 반투과성 벽을 가진 삼중막 정제에 40 밀 (mil)(1.02 mm) 출구 오리피스가 레이저 천공되었다. 잔류 용매 및 물을 제거하기 위하여 제형을 건조시켰다.
제형의 in vitro 용해율은 37℃ 항온수조에서, USP 타입 Ⅶ 전해조 인덱서에 연결된 금속코일 샘플 홀더에 제형을 두어 측정된다. 각 테스트 간격 동안, AGF를 자극하는 매질로 방출된 약물의 양을 측정하기 위하여, 방출 매질의 분주를 크로마토그래피 시스템에 주입한다. 평균 용해율을 측정한다.
실시예 7
3-아미노프로필-n-부틸- 포스핀산 - 라우릴 설페이트 복합체의 전달을 위한 위 축적 시스템
순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된, 2003년 4월 15일 등록된 Wong 등의 미국특허 6,548,083 ("Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention")에 상술된 내용에 따른 제형은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체로 제조된 것이다.
실시예 1에 기재된 대로 제조된 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산-라우릴 설페이트 복합체 18 g, 및 몰당 대략 8 mg의 수평균분자량을 가지는 겔-형성 중합체 폴리에틸렌 옥사이드 3.6 g을 인치당 40 와이어를 가진 메쉬를 통해 각각 스크리닝한다. 폴리에틸렌 옥사이드는 Union Carbide사 (Danbury, Conn)에서 제조한 상품명이 Polyox.RTM. grade 308인 것을 이용한다. 크기를 가진 활성성분 및 중합체를 건조 혼합한다. 그런 다음, 10 내지 13 wt%의 하이드록시프로필 함량과 50 μm의 평균 섬유입자 (fiber particle) 크기를 가지는 하이드록시프로필 셀룰로오스인, 수유인성 (hydroattractant) 불수용성 중합체 8.25 g을 40 메쉬 스크린을 통해 체로 거른 다음, 혼합물에 블렌딩한다. 하이드록시프로필은 Shin-Etsu Chemical Company, Ltd. (Tokyo, Japan)에서 제조한 Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose grade 11을 이용한다. 무수 에틸 알코올, 특히 변성된 화학식 3A, 예를 들어 5 부피% (volume percent) 메탄올로 변성시킨 에탄올을 균일한 습식 덩어리가 형성될 때까지 교반시키면서 혼합물에 첨가한다. 상기 습식 덩어리는 인치당 20 와이어를 가진 스크린을 통해 가압하여 압출 성형한다. 그런 다음, 압출물 (extrudate)을 실온에서 하룻밤 동안 건조시킨다. 건조 후 생성된 압출물은 20 메쉬 체를 다시 관통하여 과립을 형성한다. 정제용 윤활제인 마그네슘 스테아레이트 0.15 g을 인치당 60 와이어를 가진 체로 관통시킨다. 그런 다음, 크기로 선별된 60 메쉬 윤활제는 완성된 과립을 제조하기 위하여 과립에 첨가되어 굳혀진다.
생성된 과립의 일부분의 무게를 측정하고, 1.5톤의 압력수두로 카버 프레스 (carver press)의 캐플릿-형태 압형 (caplet-shaped tooling)으로 압축한다. 각 정제는 무게가 대략 1042 mg이고, 대략 625 mg의 활성성분을 함유한다. 지름은 대략 7.6 mm이고, 길이는 대략 22 mm이다.
링을 만들기 위하여, 면도칼을 사용하여 7.7 mm의 외경 및 0.25 mm의 벽 두께를 가지는 폴리올레핀 재료 (polyolefin material)의 튜브를 얇게 자른다. 각 링의 폭은 대략 3 mm이다. 그런 다음, 링 또는 밴드가 캐플렛의 길이에서 대략 중간쯤에 위치하도록, 링 하나를 각 캐플렛으로 프레스 피팅한다. 상기 단계가 밴딩된 캐플릿 625 mg의 제조과정을 완성시킨다.

Claims (75)

  1. (ⅰ) 제어적으로 약물을 전달하는 구조를 포함하는 전달제어성 투여 구조체; 및
    (ⅱ) 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약물을 포함하며;
    여기서, 적어도 약물의 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고;
    전달제어성 투여 구조체는 제형 단독으로 환자에게 투여된 다음,
    a. 약 0.01 내지 약 700 μmol/L 범위의 Cmax를 제공하고,
    b. 약 30 내지 1500 h·μmol/L의 AUC를 제공하며,
    c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 (window) 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 제형.
  2. 제1항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 제형.
  3. 제1항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 제형.
  4. 제1항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 18시간의 지속기간을 가지는 제형.
  5. 제1항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 20시간의 지속기간을 가지는 제형.
  6. 제1항에 있어서, Cmax는 약 10 내지 약 500 μmol/L의 범위를 가지는 제형.
  7. 제6항에 있어서, Cmax는 약 30 내지 약 300 μmol/L의 범위를 가지는 제형.
  8. 제1항에 있어서, AUC는 약 50 내지 약 1200 h·μmol/L의 범위를 가지는 제형.
  9. 제8항에 있어서, AUC는 약 10 내지 약 1200 h·μmol/L의 범위를 가지는 제형.
  10. 제1항에 있어서, 복합체는 알킬 설페이트 염을 포함하는 수송 모이어티를 포함하는 제형.
  11. 제10항에 있어서, 수송 모이어티는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 제형.
  12. 제1항에 있어서, 제형은 다중 유닛 제형인 제형.
  13. 제어적으로 약물을 전달하는데 적합한 전달제어성 투여 구조체를 포함하는 제형을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; 및
    제형이 환자에게 단독 투여된 다음,
    a. 약 0.01 내지 약 700 μmol/L 범위의 Cmax를 제공하고,
    b. 약 30 내지 1500 h·μmol/L의 AUC를 제공하며,
    c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하는 단계를 포함하며;
    여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고;
    적어도 약물의 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 18시간의 지속기간을 가지는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 20시간의 지속기간을 가지는 방법.
  18. 제13항에 있어서, Cmax는 약 10 내지 약 500 μmol/L의 범위를 가지는 방법.
  19. 제18항에 있어서, Cmax는 약 30 내지 약 300 μmol/L의 범위를 가지는 방법.
  20. 제13항에 있어서, AUC는 약 50 내지 약 1200 h·μmol/L의 범위를 가지는 방법.
  21. 제20항에 있어서, AUC는 약 10 내지 약 1000 h·μmol/L의 범위를 가지는 방법.
  22. 제13항에 있어서, 복합체는 알킬 설페이트 염을 포함하는 수송 모이어티를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 수송 모이어티는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 방법.
  24. 제13항에 있어서, 제형은 다중 유닛 제형인 방법.
  25. 윈도우 동안 실질적인 0차 전달속도에서 약물을 필요로 하는 환자에게 약물을 경구 전달하는 단계를 포함하며:
    여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고;
    윈도우는 최소한 약 10시간의 지속기간을 가지는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 방법.
  29. 제25항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 18시간의 지속기간을 가지는 방법.
  30. 제25항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 20시간의 지속기간을 가지는 방법.
  31. 윈도우 동안 실질적인 0차 전달속도에서 약물을 제어적으로 경구를 통해 전달하도록 개조된 경구용 전달제어성 투여 구조체를 포함하며;
    여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고;
    윈도우는 최소한 약 10시간의 지속기간을 가지는 제형.
  32. 제31항에 있어서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체로 구성된 군에서 선택되는 제형.
  33. 제31항에 있어서, 윈도우는 경구 전달 이후 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 제형.
  34. 제33항에 있어서, 윈도우는 경구 전달 이후 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 제형.
  35. 제34항에 있어서, 윈도우는 경구 전달 이후 적어도 약 18시간의 지속기간을 가지는 제형.
  36. 제34항에 있어서, 윈도우는 경구 전달 이후 적어도 약 20시간의 지속기간을 가지는 제형.
  37. 제31항에 있어서, 제형은 다중 유닛 제형인 제형.
  38. (ⅰ) 제어적으로 약물을 전달하는 구조를 포함하는 전달제어성 투여 구조체; 및
    (ⅱ) 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약물을 포함하며;
    여기서, 약물의 적어도 일부분은 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고;
    전달제어성 투여 구조체는 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 전달 용량 패턴으로 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하도록 개조된 제형.
  39. 약 0 내지 약 4시간 동안 약 0 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0 내지 약 8시간 동 안 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0 내지 약 14시간 동안 약 55 wt% 내지 약 85 wt%, 및 약 0 내지 약 24시간 동안 약 80 wt% 내지 약 100 wt%의 전달 용량 패턴으로 환자에게 약물을 투여하는 단계를 포함하며;
    여기서, 약물은 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산; 그의 구조적 동족체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체를 포함하는 복합체; 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체의 약학적으로 수용가능한 염; 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는,
    약물의 용량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법.
  40. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체; 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질.
  41. 제40항의 물질 및 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제는 삼투제, 결합제, 또는 윤활제를 포함하는 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 수송 모이어티는 알킬 설페이트 염을 포함하는 물질.
  44. 제43항에 있어서, 알킬 설페이트 염은 C6 내지 C18 알킬 설페이트 염을 포함하는 물질.
  45. 제44항에 있어서, C6 내지 C18 알킬 설페이트 염은 C12 알킬 설페이트 염을 포함하는 물질.
  46. 제41항의 조성물을 포함하는 경구용 제형.
  47. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체, 및 C12 알킬 설페이트 염을 포함하는 복합체를 포함하되, 복합체는 적어도 약 10시간 동안의 지속기간을 가지는 윈도우를 위하여 환자의 GABA B 수용체를 상쇄하기에 유효한 양으로 존재하는 경구용 제형.
  48. 제47항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 제형.
  49. 제48항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 제형.
  50. 제49항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 20시간의 지속기간을 가지는 제형.
  51. 제50항에 있어서, 윈도는 적어도 약 24시간의 지속기간을 가지는 제형.
  52. 제47항에 있어서, 제형은 약 100 mg 내지 약 1500 mg 범위의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 제형.
  53. 제52항에 있어서, 제형은 약 300 mg 내지 약 1200 mg 범위의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 제형.
  54. 제53항에 있어서, 제형은 약 400 mg 내지 약 900 mg 범위의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 제형.
  55. (ⅰ) 제어적으로 약물을 전달하는 구조를 포함하는 전달제어성 투여 구조체; 및
    (ⅱ) 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 또는 그의 구조적 동족체, 및 C12 알킬 설페이트 염을 포함하는 복합체를 포함하는 약물을 포함하며;
    여기서, 적어도 약물의 일부분이 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유되고;
    전달제어성 투여 구조체는 제형 단독으로 환자에게 투여된 다음,
    a. 약 0.01 내지 약 700 μmol/L 범위의 Cmax를 제공하고,
    b. 약 30 내지 1500 h·μmol/L의 AUC를 제공하며,
    c. 적어도 약 10시간 지속기간의 윈도우 내내 Cmax의 적어도 약 15%인 플라즈마 약물 농도를 유지하는데 효과적인 속도에서 전달제어성 투여 구조체에 의해 함유된 약물의 일부분을 제어적으로 전달하는데 적합한 제형.
  56. 제55항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 12시간의 지속기간을 가지는 제형.
  57. 제56항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 16시간의 지속기간을 가지는 제형.
  58. 제57항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 18시간의 지속기간을 가지는 제형.
  59. 제58항에 있어서, 윈도우는 적어도 약 20시간의 지속기간을 가지는 제형.
  60. 제55항에 있어서, 제형은 약 100 mg 내지 약 1500 mg 범위의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 제형.
  61. 제60항에 있어서, 제형은 약 300 mg 내지 약 1200 mg 범위의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 제형.
  62. 제61항에 있어서, 제형은 약 400 mg 내지 약 900 mg 범위의 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 당량을 포함하는 제형.
  63. 제55항에 있어서, C12 알킬 설페이트 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하 는 제형.
  64. 제55항에 있어서, Cmax는 약 10 내지 약 500 μmol/L의 범위를 가지는 제형.
  65. 제64항에 있어서, Cmax는 약 30 내지 약 300 μmol/L의 범위를 가지는 제형.
  66. 제55항에 있어서, AUC는 약 50 내지 약 1200 h·μmol/L의 범위를 가지는 제형.
  67. 제66항에 있어서, AUC는 약 10 내지 약 1000 h·μmol/L의 범위를 가지는 제형.
  68. 제55항에 있어서, 제형은 다중 유닛 제형인 제형.
  69. 3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산 및 수송 모이어티의 복합체를 제공하는 단계; 및
    상기 복합체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는,
    3-아미노프로필-n-부틸-포스핀산의 흡수를 개선시키는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 수송 모이어티는 알킬 설페이트 염인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 알킬 설페이트 염은 C6 내지 C18 알킬 설페이트 염인 방법.
  72. 제71항에 있어서, C6 내지 C18 알킬 설페이트 염은 C12 알킬 설페이트 염인 방법.
  73. 제69항에 있어서, 복합체는 경구 투여되고, 개선된 흡수는 개선된 경구 흡수를 포함하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 개선된 경구 흡수는 개선된 하부 위장관 흡수를 포함하는 방법.
  75. 제73항에 있어서, 개선된 경구 흡수는 개선된 상부 위장관 흡수를 포함하는 방법.
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