JP2014517071A - 速溶性アザペロン顆粒製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は獣医用薬品であるアザペロンを含有する速溶性顆粒製剤および前記顆粒製剤を調製する方法に関する。
【選択図】なし

Description

本出願は、２０１１年６月２４日に出願された欧州特許出願第１１１７１２６３．４号の優先権を主張し、その全開示は本明細書に参照として組み込まれる。

本発明は、獣医用医薬品であるアザペロンを含有する速溶性顆粒製剤および前記顆粒製剤を調製するための方法に関する。

アザペロンは、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって１９６０年代の初期に発見されたブチロフェノン神経遮断薬であり、現在、Ｓｔｒｅｓｎｉｌと呼ばれている４％無菌注射剤として利用可能である。化学的に、それは、４’−フルオロ−４−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル−ブチロフェノンであり、以下の構造：

を有する。

Ｓｔｒｅｓｎｉｌ（商標）（アザペロン）注射は、様々な程度の鎮静作用を誘導することによって攻撃性およびストレスを予防することが示されている。Ｓｔｒｅｓｎｉｌ（商標）の単回投与後、ブタが交配され得ると、攻撃性が取り除かれるか、または非常に低下する。

国際公開第２０１０／０３１８０５号は、食物または飲料水と一緒に低用量でアザペロンを経口投与することにより鎮静作用を引き起こさずに動物における成長能力を改善する方法を開示している。成長能力を改善することは、特定の期間にわたる成長速度の増加を含む。

国際公開第２０１０／０３１８０９号は、食物または飲料水と一緒に低用量でアザペロンを経口投与することによって動物における抗生物質の使用を低減させる方法を開示している。

国際公開第２０１０／０３１８０５号および国際公開第２０１０／０３１８０９号の両方は、飲料水と共にまたは水供給システムによりアザペロンを投与するために以下の濃縮水で希釈可能な溶液を開示している：
アザペロン １００ｍｇ
クエン酸 ８０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル ２ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．２ｍｇ
３５精製水ｑ．ｓ． １ｍｌ

国際公開第２０１０／０３１８０５号および国際公開第２０１０／０３１８０９号に開示されているような食物または飲料水と一緒に連続して投与される低用量でのアザペロンの経口投与のための好ましい投与経路は、飲料水を与えるためなどの配水システム（water distribution system）によるアザペロンの投与である。多くの牧畜農家は既に、飲料水を介して医薬を投与するために必要な装置を装備しているので、配水システムを介して飲料水と一緒にアザペロンを投与するために特別な変更は必要とされない。アザペロンの投与は家畜の水消費量に応じて調節され得る。

顆粒製剤は、輸送し易く、多くの場合、濃縮液体製剤より有効成分のより良い保存期間および高い化学安定性を有する。欧州医薬品庁の一部である、動物用医薬品委員会（Ｔｈｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｕｓｅ）（ＣＶＭＰ）が、２００５年４月１５日のＥＭＥＡ／ＣＶＭＰ／５４０／０３Ｒｅｖ．１として「飲料水により投与するための獣医用医薬品の品質面（Ｑｕａｌｉｔｙ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｖｉａ ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｗａｔｅｒ）」（ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎ＿ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ＿ｌｉｂｒａｒｙ／Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＿ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ／２００９／１０／ＷＣ５００００４４６２．ｐｄｆを参照のこと）においてガイドラインを発行しており、品質データ要件を設定し、使用中の安定性試験のためのガイドラインを含む。主要な要件は、５〜２０℃の範囲の温度にて硬水および軟水中で、１０分以内で獣医用製剤の溶解を完了する要件である。

２００５年４月１５日のガイドラインＥＭＥＡ／ＣＶＭＰ／５４０／０３Ｒｅｖ．１に記載されている要件に従って試験した場合、硬水および軟水中で１０分未満で溶解する速溶性の顆粒製剤が現在開発された。前記速溶性製剤は、
アザペロン、
酒石酸またはクエン酸から選択される酸、
ラクトース、ラクトース一水和物またはマンニトールから選択される充填剤、
マルトデキストリン、ＨＰＭＣまたはポビドンから選択される結合剤、および
任意に着色剤
を含み、アザペロン対酸の比の範囲は１：２〜１：４（ｗ／ｗ）である。

本発明の速溶性顆粒製剤に使用される場合、「酒石酸」は、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、メソ酒石酸などの酒石酸ならびに左旋性および右旋性形態３５ＤＬ−酒石酸の１：１混合物の全ての公知の形態を包含する。実際には、天然に存在する形態の酒石酸、右旋性酒石酸としても知られているＬ−酒石酸が使用される。なぜならこれが酒石酸の最も安価な形態であるからである。

本発明の製剤に使用される場合、「クエン酸」は、無水クエン酸およびクエン酸一水和物を包含する。実際には、無水クエン酸が使用される。なぜなら、無水クエン酸がクエン酸一水和物の代わりに使用される場合、本発明の速溶性の顆粒はほとんど粘着性がない傾向があるからである。

本発明の速溶性アザペロン顆粒に使用するための適切な充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物またはマンニトールから選択される。実際には、充填剤としてラクトース一水和物の使用が好ましい。

本発明の速溶性アザペロン顆粒に使用するための適切な結合剤は、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）またはポビドンから選択される。実際には、結合剤としてＨＰＭＣの使用が好ましい。ＨＰＭＣは、例えばＨＰＭＣ２９１０ １５ｍＰａ．ｓなどの異なるグレードで商業的に利用可能である。ポビドンは、例えばポビドンＫ３０などの異なるグレードで商業的に利用可能である。

本発明の速溶性アザペロン顆粒は、飲料水を提供するためなどの配水システムによる家畜動物へのアザペロンの投与を目的とする。「家畜動物」という用語は、任意の非ヒト温血動物、特に家禽（ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ダチョウ、エミュー、ウズラなど）、および反芻動物（ヤギ、ヒツジ、およびウシ）、ブタおよびウサギなどの消費のために生産される動物を指す。アザペロン顆粒は最初に水に溶解されて、６００〜１２００ｍｇ／Ｌの予め希釈した標的用量を有する濃縮ストック溶液が得られる。この濃縮ストック溶液は次いで配水システムの投与ポンプに接続されて、６〜１２ｍｇ／Ｌの範囲で飲料水中に最終標的用量が得られる。濃縮ストック溶液と飲料水中の最終希釈物との間の視覚差を得るために、着色剤がアザペロン顆粒に加えられる。アザペロン顆粒中の着色剤の用量および着色剤の種類は、ストック溶液が視認できる色を有するが、飲料水システム中の最終希釈物は透明であるようなものである。適切な着色剤は、例えばパテントブルー（Ｐａｔｅｎｔ Ｂｌｕｅ）Ｖ（Ｅ１３１）、インジゴチン（Ｉｎｄｉｇｏｔｉｎｅ）（Ｅ１３２、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２としても知られている）、またはブリリアントブルー（Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ）ＦＣＦ（Ｅ１３３、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．１としても知られている）である。

アザペロン、酸、充填剤、結合剤および任意の着色剤の量は、２００５年４月１５日のガイドラインＥＭＥＡ／ＣＶＭＰ／５４０／０３ Ｒｅｖ．１に記載されているように１０分以内で必要な溶解を得るように選択される。さらに、アザペロン対酸の比は、規定された前濃縮溶液中で速溶を得るために１：２〜１：４（ｗ／ｗ）の範囲でなければならない。

適切な速溶性アザペロン顆粒製剤は、
５〜１５％（ｗ／ｗ）の量のアザペロン、
１０〜６０％（ｗ／ｗ）の量の酒石酸またはクエン酸から選択される酸、
（ここで、アザペロン対酸の比は１：２〜１：４（ｗ／ｗ）の範囲である）
０．５〜５％の量のマルトデキストリン、ＨＰＭＣまたはポビドンから選択される結合剤、および
任意に０．０１％〜０．１０％（ｗ／ｗ）の量の着色剤、および
１００％（ｗ／ｗ）になる量のラクトース、ラクトース一水和物またはマンニトールから選択される充填剤
を含む。

本発明の速溶性顆粒製剤中のアザペロンの量は５〜１５％（ｗ／ｗ）の範囲である。実際の量は１０％（ｗ／ｗ）である。

速溶性顆粒製剤中に使用される酸の量は、アザペロン対酸の比が１：２〜１：４（ｗ／ｗ）の範囲であるようになる量である。アザペロンの量に基づいて、これは１０〜６０％（ｗ／ｗ）の範囲の酸の量を意味する。

一実施形態において、速溶性顆粒製剤中のアザペロンとクエン酸の比は１：３である。別の実施形態において、アザペロンと酒石酸の比は１：２である。

速溶性アザペロン顆粒製剤は、均一な溶液が得られるまで結合剤と水を混合し、続いて任意の着色剤を添加し、この溶液を、適切な流動床造粒機においてアザペロン、酸および充填剤の粉末混合物上に噴霧することによって調製される。噴霧後、流動させながら、湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥した顆粒を篩にかけ、適切な結合剤中で収集し、均一になるまで混合する。顆粒を次いで適切な容器中に充填する。

速溶性アザペロン顆粒製剤はまた、高剪断湿潤造粒技術：アザペロン、酸および充填剤の混合は、高剪断造粒機において乾燥混合することによって混合され、続いて結合剤および任意の着色剤を含む水溶液を滴下して加え、さらに所望の顆粒が得られるまで高剪断造粒機において混合することを使用して調製され得る。これらの顆粒は次いで乾燥され、篩にかけられる。

１）製剤
製剤１の組成：
アザペロン ５％（ｗ／ｗ）
クエン酸一水和物 １５％（ｗ／ｗ）
ラクトース一水和物 ７９．４％（ｗ／ｗ）
マルトデキストリン ０．６％（ｗ／ｗ）

製剤２の組成：
アザペロン １０％（ｗ／ｗ）
クエン酸一水和物 ３０％（ｗ／ｗ）
ラクトース一水和物 ５９．４％（ｗ／ｗ）
ポビドンＫ３０ ０．６％（ｗ／ｗ）

製剤３の組成：
アザペロン ５％（ｗ／ｗ）
クエン酸一水和物 １５％（ｗ／ｗ）
マンニトール ７９．５％（ｗ／ｗ）
マルトデキストリン ０．５％（ｗ／ｗ）

製剤４の組成：
アザペロン １０％（ｗ／ｗ）
クエン酸無水物 ２０％（ｗ／ｗ）
ラクトース一水和物 ６９．５％（ｗ／ｗ）
マルトデキストリン ０．５％（ｗ／ｗ）

製剤５の組成：
アザペロン １０％（ｗ／ｗ）
クエン酸無水物 ３０％（ｗ／ｗ）
ラクトース一水和物 ５９．３％（ｗ／ｗ）
マルトデキストリン ０．６５％（ｗ／ｗ）
ブリリアントブルー（１３３） ０．０５％（ｗ／ｗ）

製剤６の組成：
アザペロン １０％（ｗ／ｗ）
酒石酸 ２０％（ｗ／ｗ）
ラクトース一水和物 ６８．９５％（ｗ／ｗ）
ＨＰＭＣ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ １％（ｗ／ｗ）
ブリリアントブルー（１３３） ０．０５％（ｗ／ｗ）

１）軟／硬水の調製
以下の２つの質の水を溶解研究に使用した：
軟水／５．０〜７．０のｐＨ範囲の低ｐＨおよび６０ｍｇ／Ｌ以下の炭酸カルシウム
硬水／８．０〜９．０のｐＨ範囲の高ｐＨおよび１８０〜３５０ｍｇ／Ｌの炭酸カルシウム。
軟水および硬水の両方の調製は２００５年４月１５日に発行されたＥＭＥＡ／ＣＶＭＰ／５４０／０３Ｒｅｖ．１におけるＣＶＭＰにより発行されたガイドラインに従って行った。

４）溶解試験
以下のように溶解試験を実施する：３ｇのアザペロン顆粒を１Ｌの空のビーカーに移す。ある量（すなわち５００ｍＬ）の軟水または硬水を加えて６００ｍｇ／Ｌの濃度のアザペロンにする（これは前希釈濃度である）。ビーカーの内容物を、顆粒の完全な溶解が視覚的に観察されるまで、約６０ｒｐｍにてガラス棒を使用して手動で撹拌する。

パート１に記載した全ての製剤の溶解が軟水または硬水のいずれにおいても５分以内に見られた。溶解が完了した後、溶解媒体のｐＨは３．１〜３．６であった。

パート１に記載した全ての製剤の溶解が軟水または硬水のいずれにおいても５分以内に見られた。溶解が完了した後、溶解媒体のｐＨは３．１〜３．６であった。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ アザペロン、
酒石酸またはクエン酸から選択される酸、
ラクトース、ラクトース一水和物、またはマンニトールから選択される充填剤、
マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、またはポビドンから選択される結合剤、および
任意に着色剤
を含み、アザペロン：酸の比が約１：２〜約１：４（ｗ／ｗ）である、速溶性顆粒製剤。
［２］ 前記酸が酒石酸である、［１］に記載の製剤。
［３］ 前記酸がクエン酸である、［１］に記載の製剤。
［４］ 前記充填剤がラクトースである、［１］に記載の製剤。
［５］ 前記充填剤がラクトース一水和物である、［１］に記載の製剤。
［６］ 前記充填剤がマンニトールである、［１］に記載の製剤。
［７］ 前記結合剤がマルトデキストリンである、［１］に記載の製剤。
［８］ 前記結合剤がＨＰＭＣである、［１］に記載の製剤。
［９］ 前記結合剤がポビドンである、［１］に記載の製剤。
［１０］ 前記着色剤がパテントブルーＶ（Ｅ１３１）である、［１］に記載の製剤。
［１１］ 前記着色剤がインジゴチン（Ｅ１３２）である、［１］に記載の製剤。
［１２］ 前記着色剤がブリリアントブルーＦＣＦ（Ｅ１３３）である、［１］に記載の製剤。
［１３］ 約５〜約１５％（ｗ／ｗ）の量のアザペロン、
約１０〜約６０％（ｗ／ｗ）の量の酒石酸またはクエン酸から選択される酸（ここで、アザペロン：酸の比は約１：２〜約１：４（ｗ／ｗ）である）、
約０．５〜約５％の量のマルトデキストリン、ＨＰＭＣ、またはポビドンから選択される結合剤、および
任意に約０．０１％〜約０．１０％（ｗ／ｗ）の量の着色剤、および
１００％（ｗ／ｗ）になる量のラクトース、ラクトース一水和物、またはマンニトールから選択される充填剤
を含む、［１］に記載の製剤。
［１４］ 前記酸がクエン酸であり、前記充填剤がラクトース一水和物であり、前記結合剤がマルトデキストリンであり、アザペロン：クエン酸の比が約１：３である、［１３］に記載の製剤。
［１５］ アザペロンの量が約１０％（ｗ／ｗ）であり、前記酸が約３０％（ｗ／ｗ）の量の無水クエン酸であり、前記結合剤がマルトデキストリンであり、前記充填剤がラクトース一水和物である、［１３］に記載の製剤。
［１６］ パテントブルーＶ（Ｅ１３１）、インジゴチン（Ｅ１３２）、またはブリリアントブルーＦＣＦ（Ｅ１３３）からなる群から選択される着色剤をさらに含む、［１３］に記載の製剤。
［１７］ アザペロン１０％（ｗ／ｗ）
クエン酸無水物３０％（ｗ／ｗ）
ラクトース一水和物５９．３％（ｗ／ｗ）
マルトデキストリン０．６５％（ｗ／ｗ）
ブリリアントブルー（１３３）０．０５％（ｗ／ｗ）
を含む、［１３］に記載の製剤。
［１８］ 前記酸が酒石酸であり、前記充填剤がラクトース一水和物であり、前記結合剤がＨＰＭＣであり、アザペロン：酒石酸の比が約１：２である、［１３］に記載の製剤。
［１９］ アザペロンの量が約１０％（ｗ／ｗ）であり、前記酸が約２０％（ｗ／ｗ）の量の酒石酸であり、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記充填剤がラクトース一水和物である、［１８］に記載の製剤。
［２０］ パテントブルーＶ（Ｅ１３１）、インジゴチン（Ｅ１３２）、またはブリリアントブルーＦＣＦ（Ｅ１３３）からなる群から選択される着色剤をさらに含む、［１８］に記載の製剤。
［２１］ 約１０％（ｗ／ｗ）のアザペロン、
約２０％（ｗ／ｗ）の酒石酸、
約６９％（ｗ／ｗ）のラクトース一水和物、
約１％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ、および
約０．０５％（ｗ／ｗ）のブリリアントブルー（１３３）
を含む、［１８］に記載の製剤。
［２２］ 前記製剤が約１０分未満の時間で溶解する、［１］に記載の製剤。
［２３］ 前記アザペロンが約６ｍｇ／Ｌ〜約１２ｍｇ／Ｌの標的用量で水に溶解する、［１］に記載の製剤。
［２４］ 動物に［１］に記載の製剤を投与する方法であって、前記投与が配水システムによる、方法。
［２５］ 前記動物が家畜動物である、［２４］に記載の方法。
［２６］ 前記家畜動物が家禽である、［２５］に記載の方法。
［２７］ 前記家畜動物が反芻動物である、［２５］に記載の方法。
［２８］ 前記顆粒を水に溶解して、約６００ｍｇ／Ｌ〜約１２００ｍｇ／Ｌのアザペロン濃度を有する濃縮ストック溶液を得る、［２４］に記載の方法。
［２９］ 動物における攻撃性およびストレスを予防する方法であって、治療有効量の［１］に記載の製剤を、それを必要とする動物に投与することを含む、方法。
［３０］ 前記動物が家畜動物である、［２９］に記載の方法。
［３１］ 前記家畜動物が家禽である、［３０］に記載の方法。
［３２］ 前記家畜動物が反芻動物である、［３０］に記載の方法。
［３３］ 動物における成長能力を改善する方法であって、治療有効量の［１］に記載の製剤を、それを必要とする動物に投与することを含む、方法。
［３４］ 前記動物が家畜動物である、［３３］に記載の方法。
［３５］ 前記家畜動物が家禽である、［３４］に記載の方法。
［３６］ 前記家畜動物が反芻動物である、［３４］に記載の方法。
［３７］ 動物における抗生物質の使用を減少させる方法であって、治療有効量の［１］に記載の製剤を、それを必要とする動物に投与することを含む、方法。
［３８］ 前記動物が家畜動物である、［３７］に記載の方法。
［３９］ 前記家畜動物が家禽である、［３８］に記載の方法。
［４０］ 前記家畜動物が反芻動物である、［３８］に記載の方法。

Claims (40)

1. アザペロン、
   酒石酸またはクエン酸から選択される酸、
   ラクトース、ラクトース一水和物、またはマンニトールから選択される充填剤、
   マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、またはポビドンから選択される結合剤、および
   任意に着色剤
   を含み、アザペロン：酸の比が約１：２〜約１：４（ｗ／ｗ）である、速溶性顆粒製剤。
2. 前記酸が酒石酸である、請求項１に記載の製剤。
3. 前記酸がクエン酸である、請求項１に記載の製剤。
4. 前記充填剤がラクトースである、請求項１に記載の製剤。
5. 前記充填剤がラクトース一水和物である、請求項１に記載の製剤。
6. 前記充填剤がマンニトールである、請求項１に記載の製剤。
7. 前記結合剤がマルトデキストリンである、請求項１に記載の製剤。
8. 前記結合剤がＨＰＭＣである、請求項１に記載の製剤。
9. 前記結合剤がポビドンである、請求項１に記載の製剤。
10. 前記着色剤がパテントブルーＶ（Ｅ１３１）である、請求項１に記載の製剤。
11. 前記着色剤がインジゴチン（Ｅ１３２）である、請求項１に記載の製剤。
12. 前記着色剤がブリリアントブルーＦＣＦ（Ｅ１３３）である、請求項１に記載の製剤。
13. 約５〜約１５％（ｗ／ｗ）の量のアザペロン、
    約１０〜約６０％（ｗ／ｗ）の量の酒石酸またはクエン酸から選択される酸（ここで、アザペロン：酸の比は約１：２〜約１：４（ｗ／ｗ）である）、
    約０．５〜約５％の量のマルトデキストリン、ＨＰＭＣ、またはポビドンから選択される結合剤、および
    任意に約０．０１％〜約０．１０％（ｗ／ｗ）の量の着色剤、および
    １００％（ｗ／ｗ）になる量のラクトース、ラクトース一水和物、またはマンニトールから選択される充填剤
    を含む、請求項１に記載の製剤。
14. 前記酸がクエン酸であり、前記充填剤がラクトース一水和物であり、前記結合剤がマルトデキストリンであり、アザペロン：クエン酸の比が約１：３である、請求項１３に記載の製剤。
15. アザペロンの量が約１０％（ｗ／ｗ）であり、前記酸が約３０％（ｗ／ｗ）の量の無水クエン酸であり、前記結合剤がマルトデキストリンであり、前記充填剤がラクトース一水和物である、請求項１３に記載の製剤。
16. パテントブルーＶ（Ｅ１３１）、インジゴチン（Ｅ１３２）、またはブリリアントブルーＦＣＦ（Ｅ１３３）からなる群から選択される着色剤をさらに含む、請求項１３に記載の製剤。
17. アザペロン１０％（ｗ／ｗ）
    クエン酸無水物３０％（ｗ／ｗ）
    ラクトース一水和物５９．３％（ｗ／ｗ）
    マルトデキストリン０．６５％（ｗ／ｗ）
    ブリリアントブルー（１３３）０．０５％（ｗ／ｗ）
    を含む、請求項１３に記載の製剤。
18. 前記酸が酒石酸であり、前記充填剤がラクトース一水和物であり、前記結合剤がＨＰＭＣであり、アザペロン：酒石酸の比が約１：２である、請求項１３に記載の製剤。
19. アザペロンの量が約１０％（ｗ／ｗ）であり、前記酸が約２０％（ｗ／ｗ）の量の酒石酸であり、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記充填剤がラクトース一水和物である、請求項１８に記載の製剤。
20. パテントブルーＶ（Ｅ１３１）、インジゴチン（Ｅ１３２）、またはブリリアントブルーＦＣＦ（Ｅ１３３）からなる群から選択される着色剤をさらに含む、請求項１８に記載の製剤。
21. 約１０％（ｗ／ｗ）のアザペロン、
    約２０％（ｗ／ｗ）の酒石酸、
    約６９％（ｗ／ｗ）のラクトース一水和物、
    約１％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ、および
    約０．０５％（ｗ／ｗ）のブリリアントブルー（１３３）
    を含む、請求項１８に記載の製剤。
22. 前記製剤が約１０分未満の時間で溶解する、請求項１に記載の製剤。
23. 前記アザペロンが約６ｍｇ／Ｌ〜約１２ｍｇ／Ｌの標的用量で水に溶解する、請求項１に記載の製剤。
24. 動物に請求項１に記載の製剤を投与する方法であって、前記投与が配水システムによる、方法。
25. 前記動物が家畜動物である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記家畜動物が家禽である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記家畜動物が反芻動物である、請求項２５に記載の方法。
28. 前記顆粒を水に溶解して、約６００ｍｇ／Ｌ〜約１２００ｍｇ／Ｌのアザペロン濃度を有する濃縮ストック溶液を得る、請求項２４に記載の方法。
29. 動物における攻撃性およびストレスを予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の製剤を、それを必要とする動物に投与することを含む、方法。
30. 前記動物が家畜動物である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記家畜動物が家禽である、請求項３０に記載の方法。
32. 前記家畜動物が反芻動物である、請求項３０に記載の方法。
33. 動物における成長能力を改善する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の製剤を、それを必要とする動物に投与することを含む、方法。
34. 前記動物が家畜動物である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記家畜動物が家禽である、請求項３４に記載の方法。
36. 前記家畜動物が反芻動物である、請求項３４に記載の方法。
37. 動物における抗生物質の使用を減少させる方法であって、治療有効量の請求項１に記載の製剤を、それを必要とする動物に投与することを含む、方法。
38. 前記動物が家畜動物である、請求項３７に記載の方法。
39. 前記家畜動物が家禽である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記家畜動物が反芻動物である、請求項３８に記載の方法。