CN110038003A - 斑蝥酸钠产品在制备治疗egfr野生型或转移型非小细胞肺癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及斑蝥酸钠产品在制备治疗EGFR野生型或转移型非小细胞肺癌药物中的应用,所述斑蝥酸钠产品为斑蝥酸钠单体、斑蝥酸钠与维生素B6制成的产品,包括单一制剂、复方制剂和联合用药产品,所述产品可以为胶囊、片剂等口服剂型,也可以为注射液、冻干、脂肪乳、溶液等注射剂型。本发明斑蝥酸钠产品药品应用于EGFR野生型或转移型非小细胞肺癌,具有良好效果,为广大肿瘤患者提供了又一选择。

Description

斑蝥酸钠产品在制备治疗EGFR野生型或转移型非小细胞肺癌 药物中的应用
技术领域
本发明涉及斑蝥酸钠产品在制备治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌药物中的应用,属于药物应用领域。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌,与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80以上%,约75%的患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低。常见病因有吸烟,职业、环境接触,电离辐射,既往肺部慢性感染,遗传等因素,大气污染等。化疗是肺癌的主要治疗方法,90%以上的肺癌需要接受化疗治疗。化疗对小细胞肺癌的疗效无论早期或晚期均较肯定,甚至有约1%的早期小细胞肺癌通过化疗治愈。
EGFR即表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor),EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,络氨酸激酶抑制剂(TKI)一线治疗已经代替传统化疗,但对于治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌,目前没有安全有效代表药物,还处于探索研究阶段。2017年非小细胞肺癌精准治疗指南 (CRTOG)中有指出,非小细胞肺癌的驱动基因主要由:AKT1、ALK、BRAF、 EGFR、HER2、MEK1、NRAS等,这些基因的突变很少同时发生,不吸烟的腺癌患者发生EGFR、HER2、ALK、RET和ROS1突变的可能性更高。一般EGFR 突变,可选择厄洛替尼/吉非替尼/Afatinib用药,但还要考虑进展、转移、TKI 耐药性等因素。已有文章报道采用替吉奥对比吉西他滨对EGFR野生型进行维持治疗具有相当疗效、且不良反应较轻;另外也有报道:对于此前接受过治疗的晚期NSCLC患者,厄洛替尼(E)及多西他赛(D)为常规治疗手段,日本国立医院曾组织发起了开放标签、多中心临床III期试验,结果表明,E在PFS方面不优于D,并且对于EGFR野生型肿瘤,D在PFS方面显著较长;因此,目前多西他赛作为治疗非小细胞肺癌国家指定用药的二线药物且可以单独使用,具有比较良好的反响。
本申请人在长期对本公司产品斑蝥酸钠的上市后临床表现进行追踪和药学作用不断研究的过程中,通过临床和非临床试验证明,该上市药品及其相关制剂在治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌方面也具有明显的作用效果。贵州神奇及下属公司已上市的斑蝥酸钠产品有斑蝥酸钠原料、斑蝥酸钠注射液、斑蝥酸钠维生素B6注射液和斑蝥酸钠片,均为抗肿瘤药,所有产品适应症为:用于原发性肝癌、肺癌及白细胞低下症,亦可以用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎携带者。其中斑蝥酸钠注射液、原料、斑蝥酸钠维生素B6注射液均是独家品种。实验表明:1)斑蝥酸钠可直接进入小鼠腹水肝癌细胞的核及核仁,抑制癌细胞内DNA和RNA含量及前体的渗入,作用于癌细胞的核酸代谢,继而使癌细胞形态和功能发生变化,杀灭癌细胞,这是斑蝥酸钠最主要的作用;2)可降低肿瘤细胞CANP磷酸二酯酶活性,提高过氧化氢酶活力;3)本品尚能刺激骨髓造血系统,升高白细胞,提高患者免疫力。
现有技术中,专利CN1586500A公开斑蝥粉碎、斑蝥素提取、斑蝥素脱脂、斑蝥酸钠合成、斑蝥酸钠精制、斑蝥酸钠注射剂合成等工艺,采用该注射剂用于原发性肝癌、肺癌、食道癌、鼻癌等多种肿瘤的治疗;专利CN101229125A 公开一种含有1~100μg去甲斑蝥酸钠的微乳注射剂,适用于原发性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、恶性淋巴瘤、膀胱癌、妇科恶性肿瘤等的治疗。但目前尚未见将斑蝥酸钠用于治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌疾病的相关报道。因此研究斑蝥酸钠及其相关制剂在制备治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌药物中的应用具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供斑蝥酸钠在制备治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌药物中的应用。
本发明技术方案如下:
本发明提供斑蝥酸钠产品在制备治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌药物中的应用。
如上所述的应用,所述斑蝥酸钠产品为斑蝥酸钠单体、斑蝥酸钠单一制剂、斑蝥酸钠与维生素B6制成的单一制剂、复方制剂和联合用药产品。
如上所述的应用,所述的斑蝥酸钠产品是按照现有专利或非专利文献技术及药品标准制备而成。
如上所述的应用,所述斑蝥酸钠产品根据需要加入一种或多种药学上可接受稀释剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、粘合剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂,按照药学领域的常规方法,制备成所需要的剂型。
如上所述的应用,所述药物制剂口服制剂和注射制剂。
如上所述的应用,所述注射制剂包括注射液、冻干、脂肪乳、溶液等;所述口服制剂为普通片、分散片、丸剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒、口服液、滴丸、缓控释片、缓控释胶囊或缓控释颗粒等。
优选地,所述斑蝥酸钠产品是斑蝥酸钠原料、斑蝥酸钠注射液、斑蝥酸钠维生素B6注射液、斑蝥酸钠片。
为探究斑蝥酸钠产品在治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌疾病中的应用,本发明使用斑蝥酸钠联合维生素B6、单药斑蝥酸钠、对照单药多西他赛进行了多中心、前瞻性、开放随机对照临床研究,以及非临床的研究,结果表明,本发明提供的制剂对治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌疾病的疗效,相比现有临床使用产品,具有治疗效果更优、改善了其无进展生存期、提高患者免疫力等优势,值得推广。
具体实施方式
为更好的理解本发明,采用以下实验例,说明其在制药领域中的新用途。下述实验旨在说明本发明而非对本发明的限制。
实验例1:临床试验研究
实验牵头单位:中南大学湘雅二医院
一、参与中心统计
2016年8月-2018年8月共计在湖南湘雅医院等12家医院进行研究项目启动,共计入组病例150例,筛选成功142例,失败8例。
二、用药分组情况:
表1:用药分组
三、对比分析过程:
对比3组近期临床疗效、1年生存率及中位生存期(MST);检测治疗前后3组病人血清中T淋巴细胞亚群水平并进行比较。
四、对比结果及用药分析
1、A组完全缓解6例,部分缓解28例,稳定10例,进展4例;B组完全缓解 4例,部分缓解25例,稳定12例,进展5例;C组完全缓解5例,部分缓解27例,稳定11例,进展5例。3组近期疗效分布差异无统计学意义(P>0.05)。
2、A组1年生存率为86.7%,MST为22个月,B组1年生存率为77.6%,MST 为16个月,C组1年生存率为75.8%,MST为16个月;A组与BC两组1年生存率、 MST比较差异均有统计学意义(P<0.05),BC两组效果相当。
3、治疗前3组病人血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗后3组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均显著升高,CD8+水平显著降低(P<0.05),且A组上述指标改善均明显优于BC两组(P<0. 05),但BC组间无差异,效果相当。
五、实验小结
临床研究结果显示,该次研究共筛选病例150例,成功入组142例,纳入分析共142例,数据分析显示:从治疗效果、与现有技术/产品对比情况方面,单药斑蝥酸钠和多西他赛用药效果相当,但多西他赛联合斑蝥酸钠的联合治疗组效果更佳,且三组之间的生存率和生存时间较为相似,没有统计学差异,其中联合治疗组有生存优势。
实验例2:实验室研究
方法:
建立EGFR野生型A549肿瘤细胞株的荷瘤小鼠模型,经筛选无差异的后随机分为4大组,即对照组、多西他赛组、斑蝥酸钠组、斑蝥酸钠维生素B6组、斑蝥酸钠+埃克替尼组,其中除对照组外,均分为正常用量、正常用量5倍、正常用量10倍3个小组。分别按要求给予小鼠不同剂量的用药,在给药结束后剥离肿瘤,测量肿瘤体积变化,绘制肿瘤生长曲线,计算抑瘤率;测定细胞凋亡相关蛋白表达情况、微血管密度情况,观察各用药组的抗肿瘤效果。
结果:
1、体积变化和抑瘤率
(1)各用药组的所有用量组均具有明显抑瘤作用,其中斑蝥酸钠组、斑蝥酸钠+埃克替尼组与多西他赛组相当,斑蝥酸钠维生素B6组略好一些,但无明显差异;
(2)就单独产品来看,不同用药量组中,大剂量抑瘤率优于正常剂量 (P<0.05),正常剂量斑蝥酸钠和埃克替尼联合抑瘤率与斑蝥酸钠单药组无显著性差异(P>0.05);
(3)大剂量斑蝥酸钠维生素B6组抑瘤率最优(P<0.05)。
2、细胞凋亡相关蛋白
(1)不同剂量各用药组对A459细胞非磷酸化的EGFR、AKT、MAPK表达无明显影响;
(2)斑蝥酸钠复方、联合用药可抑制EGFR、AKT、MAPK的磷酸化;而斑蝥酸钠单药和多西他赛对其无影响;
(3)相比斑蝥酸钠单药,斑蝥酸钠维生素B6组抑制细胞增殖作用更佳明显。
3、微血管密度
(1)实验各组相对于空白对照组CD34表达明显降低(P<0.05),其中斑蝥酸钠复方、联合用药组较其他实验组明显降低(P<0.05);
(2)大剂量用药组相对于正常用药组效果好,但正常剂量各组CD34表达无差异有统计学意义(P>0.05);
结论:斑蝥酸钠及其相关产品对EGFR野生型A549肿瘤细胞株的荷瘤小鼠的肿瘤生长以及细胞凋亡相关蛋白有明显影响,且效果再一定程度上更优。
多西他赛目前作为肺癌二线用药且可单独使用,是该病目前相对客观和理想的选择之一,通过临床研究的比较,斑蝥酸钠对比多西他赛获得了相当的疗效,并且联合组即斑蝥酸钠维生素B6、多西他赛+斑蝥酸钠具有更佳的生存优势,斑蝥酸钠联合化药也具有一定表现,表明本发明产品在用于EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌疾病,具有非常良好的应用前景,为该类患者提供了又一良好用药选择。

Claims (7)

1.斑蝥酸钠产品在制备治疗EGFR野生型或状态不明晚期或转移型非小细胞肺癌药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于:所述斑蝥酸钠产品为斑蝥酸钠单体、斑蝥酸钠单一制剂、斑蝥酸钠与维生素B6制成的单一制剂、复方制剂和联合用药产品。
3.如权利要求1-2任一项所述的应用,其特征在于:所述的斑蝥酸钠产品是按照现有专利或非专利文献技术及药品标准制备而成。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于:所述斑蝥酸钠产品根据需要加入或不加入一种或多种药学上可接受稀释剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、粘合剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂,按照药学领域的常规方法,制备成所需要的剂型。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于:所述药物制剂为口服制剂和注射制剂。
6.如权利要求5所述的应用,其特征在于:所述注射制剂包括注射液、冻干、脂肪乳、溶液;所述口服制剂为普通片、分散片、缓释片、丸剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒、口服液、滴丸、缓控释片、缓控释胶囊或缓控释颗粒。
7.如权利要求3所述的应用,其特征在于:所述的斑蝥酸钠产品是斑蝥酸钠原料、斑蝥酸钠注射液、斑蝥酸钠维生素B6注射液、斑蝥酸钠片。
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