KR102057555B1 - 신부전 환자를 치료하기 위한 카복실산 혼합물 - Google Patents

Abstract

현재, 말기 신장질환 환자(V기)를 위한 치료는 신장 대체 테라피(혈액투석, 복막투석 혹은 신장이식)에 기초하고 있으며; 너무나도 높은 치료비로 인하여 환자의 인생의 질을 현격히 낮추게 한다. 본 발명은 카복실산의 혼합물이다: 구연산, 석시닐산, 푸마르산과 말산, 그리고 가능한 그들의 모든 배합에 기반한다. 상기 제조품은 만성 신부전, 고암모니아혈증 혹은 음성 질소 밸런스를 동반한 조건의 환자들의 치료에서의 선호적인 경구투여 혹은 정맥투여형으로서 사용된다. 이 제조품은 요소와 혈청 암모니아의 혈청수치를 감소시키기 위해 유용하며, 동시에 석시네이트, 푸마레이트, 말레이트 경로에 의해 형성된 옥살로아세트산염의 아미노기 전이에 의해서 미필수 아미노산의 바이오합성을 촉진하며; 구연산염 경로에 의해 형성된 알파 케토글루타레이트의 아미노기 전이에 의해 글루타민과 같이 동일 관련된 글루타민산과 아미노산을 생성한다. 이 치료는 예방 및 유지, 더 나아가 신장기능을 향상시킨다. 다른 환자들에서는 신장기능의 악화를 지연시키고 신장 대체치료에 무조건적인 필요성이 대두되고 있다. 또 그 외에도, 환자 삶의 질 및 실험매개변수 향상을 위하여 신장 대체치료에 대한 보충적 치료와 같이 사용된다.

Description

신부전 환자를 치료하기 위한 카복실산 혼합물

본 발명은, 카복실산 혼합물, 상세하게는 구연산, 석시닐산, 푸마르산 및 말산의 혼합물로서, 음성 질소 밸런스를 병행하는 임상조건과 같은 만성 및 급성 신부전 혹은 고암모니아혈증을 병행하는 만성 및 급성 간질환과 요소 사이클의 효소변질을 갖는 선청성 질환의 환자들의 치료를 위한 것이다.

만성 신부전(CKD)에 대하여, 유병률과 발생률 모두 극적인 증가추세가 세계적으로 등록되었다. 이 만성 신부전 질환류의 말기 단계는 만성 신부전 말기(콩팥기능상실: ESRD)이다. 이에 대한 수치는 다음과 같이 제시한다:

멕시코의 '만성 신부전의 역학'이란 제목으로서 2010년에 공표된 멕시코의 최근 조사로서, 백만인구당 377개의 새로운 발병과 1142개의 유병이 있다고 발표하였다. 이와 같이 약 52000명의 환자들이 신장 대체치료를 받은 것으로 현재 통계되었다. 미국에서는, 2010년과 2011년의 Annual Data Report(연 정보 리포트)에 의하여 미국 성인 10명 중 1명이 만성 신부전(CKD)의 임의의 단계에 속해 있다고 발표하였다. 이 연령대의 CKD의 발병률은 2000년에서 2008년 사이에 두배로 증가하였다.

미국의 ESRD 발병률에 대하여, 백만인구당 360명 이상의 새로운 케이스가 집계되었으며; 그러므로 2009년 말에 집계된 유병률에 대하여 871000명의 환자들이 신장 대체치료를 받았고, 1980년과 2009년 사이 ESRD 발병률은 백만인구당 1738명의 발병이 집계되었으므로 600%의 증가가 있음이 추산되었다.

CKD 단계 1에서 5까지에 대하여, 멕시코 총인구의 8.5%가 CKD의 임의의 단계에 속해 있다고 추산하였으며, 이는 체표면적 60 ml/min/1.73㎡ 이하의 사구체 여과율의 감소로서 정의된다. 이 경우에 대해 세계보건기구(WHO)의 Sarah L. White 등의 보고서에 따르면 세계의 1백4십만명이 임의의 종류의 신장 대체치료를 받고 있으며, 이 중에 80%는 선진국에 집중이 되어 있다.

현재, ESRD의 가장 큰 요인은 첫째 요인인 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 둘째 요인인 전신동맥압항진 및 셋째인 다양한 사구체병증이다. 앞의 2가지 질환(진성당뇨병 제II형과 전신동맥압항진)은 전 세계 인구의 수명증가에 따라서 CKD에 대한 불리한 전망과 이의 말기 단계(ESRD)로 예측이 된다. 이렇기에 현재 수치는 높게 치솟는 경향을 보이고 있다.

상기 ESRD는 다음을 동반한다: 1) 매우 높은 치료비용, 2) 높은 질병률, 3) 사망률 증가 및 4) 삶의 질의 큰 감소.

상기 1)의 '매우 높은 치료비용'에 대하여, ESRD는 치명적인 질환으로 간주하며, 이는 국가건강시스템을 위한 중요한 경제적 부담이고 가계 대부분에는 치명적 난파를 의미할 수 있다. 미국의 2009년의 Annual Report Data System(연리포트 데이터시스템)에 의거, 연 80000달러의 혈청투석 비용이 부담되는 데 이 중에 신장이식환자를 위한 60000달러의 복막투석과 30000달러로 구분된다. 가능한 정보를 가진 다른 국가에서는, 각 환자당 연비용은 7332달러의 브라질, 7500달러의 중국, 5000달러의 인도와 6240달러의 인도네시아로서 부담이 되고 있다(White, Chadban, Jan, Chapman, & Cass, 2008). 멕시코에서는, 혈청투석과 응급으로 이어지는 복막투석의 비용이 약 21861달러와 8489달러로 측정되었다(Schettino Maimone, et al., 1997).

"유행병"이라 간주되는 ESRD의 놀라운 확대를 억제하기 위하여, 치료비용의 감소와 CKD 예방으로 향한 세계적인 경향을 촉진시키고 있다. 그럼에도 불구하고, CKD를 포함하는 질환들로부터 그 말기 단계에 이르기까지를 간주한 ESRD의 내부로는 제II형의 진성당뇨병과 전신동맥압항진이며, 이 두 질환은 지속적으로 일반 국민에게 발현되어 훗날에 커다란 그림자를 형성하고 있다. 이러한 정황들로 하여, 미국국립신장재단(National Kidney Foundation: NKF), 세계신장학회(International Society of Nephrology: ISN)와 국제보건기구(World Health Organization: WHO)와 같은 광대한 명성을 가진 국제기구들은 2006년 3월 '신장의 세계 첫째 날'의 공표를 승인하였다.

질병률에 관하여, 의술과 기술의 발전에도 불구하고 투석치료 중인 말기 신부전 환자들은 종종 지속적인 문제들과 함께 살아가고 있다. 피로와 쇠약과 같은 근본적인 증상은 에리트로포이에틴 빈혈에 대한 적정 치료를 할지언정, 이 증상들은 지속되고 있다. 진행형 심장혈관질환, 자율 및 말초 신경병증, 골질환과 성기능장애는 적절한 투석치료를 받는 환자더라도 아주 흔한 합병질환들이다. 이렇게 당연시하게 여겨지는 데에는 요소와 같은 저분자량의 용질 제거가 가장 효과적인 투석에서 10에서 20%까지 밖에 되지 않기 때문이다. 고분자량의 용질 제거는 오히려 100%에 기능성과 백만개의 네프론을 가진 2개의 신장을 실행하는 정상적 조건보다 덜 효과적이다. 게다가, 투석치료한 환자들은 신체적, 감성적 및 재정적 지원들을 환자의 가족들 혹은 보호자들에게 부양자로서 전락된다.

사망률에 대하여서는, 미국의 2009년 United States Renal Data System(USRDS)의 통계에 근거한 다음의 수치들을 열거한다.

1. 55세 이상의 미국시민의 평균수명의 전망은 26년이며 즉, 81세가 되겠다.

2. 살아있는 개체의 신장을 이식받은 55세 이상 미국시민의 평균수명의 전망은 15년이며 즉, 70세가 된다; 그러나:

3. 투석치료 중인 55세 이상 미국시민의 평균수명의 전망은 5년이며 즉, 60세가 된다.

4. 투석치료 중인 미국의 모든 환자수명의 전체평균은 3년이다. 이 정보는, 감소된 수명의 전망을 가지고 있지만, 투석치료를 환자들로부터 유추된 결과는 65세 이상이 되겠다. 혈청투석치료의 이 결과들은 최근 20년 동안 실질적으로 변하지 않았다(미국에선 90% 이상이 혈청투석치료를 받고 있는 반면 복막치료는 단지 10%만 받고 있다).

멕시코에서 2010년 2월에 실시한 조사에 따르면, 평균 이상 수명은 복막투석에서 30.6개월, 그리고 혈청투석에서 32개월이었다.

현재까지, 신체표면적 15 밀리리터(ml)/min/1.73㎡ 이하의 사구체여과율로 판명된 말기 만성 신부전으로 알려진 만성 신부전 질환의 V단계의 환자치료는 다음과 같이 구성된다.

1. 대체 혹은 교체 신장치료, 이는 다음과 같이 각각 3가지 옵션으로 구성된다:

1a. 혈청투석은 미국이 발표에 근거, 연 80000달러정도의 높은 비용지출을 갖은 치료이다. 멕시코에선, "멕시코의 만성 신부전 질환의 유행병학" 이라는 조사에 32개월이라는 평균수명의 수치가 산출되었다. 그 에 반하여, 환자에게 필요한 삶에 질에 근거하여 대부분 가정에서 혈청투석을 이행하는 이들을 제외하고는 병원 혹은 특수 클리닉에 일주일에 3번은 진료를 받아야 하며, 이 투석의 각 섹션은 3에서 4시간 정도이다.

1b. 복막투석은 미국의 경우 연 60000달러의 비용을 가지고 혈청투석과 비슷한 평균수명을 가지고 있다. 멕시코에선 30.6개월이라는 평균수명이 집계되었다(Mendez-Duran Mendez Well, Tapia Yanez Munoz Montes, & Aguilar-Sanchez, 2010). 흔한 주요 합병증은 일반 박테리아 감염 복막염으로서 연 한 환자마다 한 번 정도 평균적으로 발병하게 되고 그 경우가 심각할 경우에는 28일 정도의 회복기간이 소요된다(Secretary de Salud(멕시코 건강복지부), 2009).

1c. 두 가지 방법을 가지는 신장의 이식으로는, 시체 기증자를 통한 이식의 환자의 경우 복막투석 혹은 혈청투석환자의 평균수명과 동일하거나 그 이상이고, 생명 개체로 받은 이식의 경우 15에서 17년의 평균수명을 가진다. 이와 같이 미국환자들의 삶의 질의 대부분을 높이는 치료비용의 절대적 감축하여 연 30000달러로 추산되었다.

대체 신장치료 외에도, a) 혈청투석, b) 복막투석 혹은 c) 신장투석; 보충방식, 보완방식, 추가방식, 비추가방식, 혹은 교체 신장테라피의 대기 교체방식은 다음의 보완치료들로 구성된다:

3. 인 킬레이트제 치료-고인산혈증을 동반한 ESRD 환자들로서-는 섭취물의 인을 킬라이팅하고 고정하기 위하여 식사 후에는 즉각적으로 인 킬레이트제를 투여해야 한다. 이 약품으로는, 1) 수산화 알루미늄, 이는 현재 독성여부, 뇌질환과 골연화증에 그 의문점이 존재한다. 다른 테라피로는 칼슘염의 사용으로서 2) 아세트 칼슘 혹은 3) 탄산칼슘; 이들도 또한 인을 킬레이팅한다. 이 이외에도, 4) 탄산 란탄과 최근의 인 킬레이트제는 5) '세벨라머'(sevelamer)로 알려진 공중합체로 구성된다.

신부전의 빈혈을 위한 보완치료에 대해서 대부분의 환자들은 에리트로포이에틴 신장생성 불능에 이차반응이다. 에리트로포이에틴의 치료는 다음의 바이오기술에 의해 제조된 혼합체로서, 이는 1) 알파 에리트로포이에틴, 2) 베타 에리트로포이에틴, 또한, 3) 고단계 당화를 가지고 에포에틴과 같은 높은 반감기를 가진 에리트로포이에틴, 4) 베포이에틴 그리고 5) CERA(납제)가 있다.

칼시트리올을 사용한 치료; 비타민 D 활성 방식, 부전의 신장은 활성형 1에 비활성형 비타민 D 변환 감소를 지니고 있는데, 다이-하이드록시콜레칼시페롤 25는 칼슘의 장내흡수를 주관한다.

고칼륨혈증의 예방과 치료는 주요하게 다음을 통한다: 1)높은 칼륨을 포함하는 음식섭취를 피하고, 2) 대사성 산증 및 고칼륨혈증을 심각하게 하는 조건을 피하고 수정하며, 3) 이 혈증이 심각할 경우 세린칼륨을 감소시키기 위해 약품을 투여하는데, 이 약품으로서는 4) 살부타몰제와 같은 베타아드레날린제, 5) 신장경로의 칼륨을 제거하는 푸로세미드제와 같은 루프이뇨제, 및 6) 칼륨의 장내흡수를 감소시키는 케이엑살레이트(폴리스타이린설폰산나트륨)와 같은 나트륨-칼륨의 상호교환 수지가 포함된다.

저캄슘혈증의 치료 및 예방은 다음과 같은 칼슘염 보충을 사용한다: 1)아세테이트 칼슘; 2) 탄산칼슘; 3) 글루코네이트 칼슘; 4) 코랄 칼슘 및/또는 5) 골화칼슘.

유체 과부화 치료는 존재할 경우, 액체제어 및 이뇨제를 사용한다.

고요산혈증 치료는 발병할 경우, 알로퓨리놀을 사용한다.

진성당뇨병 치료, 고혈압 치료, 사구체산증 치료 혹은 신부전질환, 이미 존재하는 심장혈관질환의 치료, 영양결핍치료를 발생시키는 질환들과 같은 합병증 단계의 치료는 아주 흔한 경우이고, 고콜레스테롤혈증 그리고 혹은 고중성지방혈증과 같은 다른 합병증도 있다.

당뇨성 신증질환 환자에서 셀로덱사이드를 통한 치료와 관련하여, 유럽 특허 EP-0624374-B1("당뇨병 신증 환자치료를 위한 셀로덱사이드와 셀로덱사이드가 포함된 약제")에서 ESRD에 도달하게 되는 이 합병증에 대하여, 천연추출물과 포유류 장점막에서 추출된 글루코사민글리칸계에 속하는 이 분자체 사용을 CKD와 그 말기인 ESRD의 치료를 위해서 추천하고 있다. 상기 특허는 셀로덱사이드가 "알부민의 요내배설률이 두드러지고 의미있는 감소현상"을 유발시킨다는 것을 발표하였다.

L-아미노산을 배합한 황산화 다당류를 통한 치료는 중국특허 CN-1285340-C에서 기술된 것처럼, 이는 신기능 인덱스와 세린알부민 수치를 향상시킨다.

보충 및 보완 영양치료는 분개체인의 필수 아미노산의 케토 유사체의 혼합으로 구성되며, 이는 발린 케토 유사체, 류신 케토 유사체, 아이소류신의 케토 유사체 및 메티오닌의 하이드록시아날로그가 있다. 여러 필수아미노산 L과의 혼합에서 이들은 신장질환의 5단계와 4단계 환자들을 위해 추천되는 치료이다.

대체적으로 체표멱적 15 내지 29 그리고 30 내지 59 ml/min/1.73㎡의 사구체여과수치를 가지는 만성 신장질환 4단계와 3단계에 상응하는 사전 투석 단계에는 일일 체중 1kg당 0.6 내지 0.8g에 해당하는 저단백질 섭취를 권장한다. 이는 압도적으로 유장단백질과 계란 흰자 단백질과 같은 필수 아미노산(트립토판, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 메티오닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트레오닌)의 고함량을 가지는 높은 바이올로지 퀄리티 단백질을 선호한다.

이전과 같이 필요 단백질보다 높은 가능섭취를 감소하기 위한 목적으로서 과잉섭취 혹은 아주 중요한 필수아미노산의 저함량에 의한 바이올로지 퀄리티의 부족현상은 이화대사에 그 이유를 찾을 수가 있겠다. 이는 알파-L-아미노산 19개의 탈아미노반응의 결과로서 높은 암모늄량의 생성을 초래한다. 특히 간세포의 세포질단계에 있는 간에서 이행이 되는 요소 사이클 혹은 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 사이클을 통하여 이 사이클의 마지막 생성물로서 요소를 생성한다.

요소, 카르마비딘이라고도 알려진 이것은 추후 일반 순환계로 복귀하고 신장경로를 통해 대부분 우리 조직 내에서 소멸된다. 요소의 10%에 도달하게 되면 땀으로 소멸되고 장내 요소분해 박테리아의 우레아제의 활성에 의한 곳에서 순환 요소의 4분의 1 정도가 장으로 이동한다. 그리고 이는 암모늄과 이산화탄소로 재차 변환되며 이 암모늄은 문맥순환에 흡수되어 간으로 이동한다.

만성 신부전 질환(본 명세서의 12번 조항)의 영양보완 및 보충치료의 방식으로서, 말기 만성 신부전으로 악화가 진행되는 환자들은 대체 신장테라피인, 복막투석, 혈청투석 혹은 신장이식을 받는다.

게다가, 합병질환과 신부전 자체 질환을 위한 치료를 적용한다. 또한, 적절한 케어와 치료는 아미노산의 과잉섭취를 초래할 수 있는 단백질 과잉섭취를 피하기 위한 목적으로서, 일일 체중 1kg당 0.6 내지 0.8g 사이의 저단백질 혹은 저칼로리 섭취를 처방하여야 한다.

끝으로는 이 아미노산의 과잉은 이화분해작용을 초래하며, 탄수화물, 지방산과 글리세롤 포함의 영양관리 관련해서 초래되는 것과는 달리, 글루코스 생성에 의해 간과 근육에 글루코겐형으로 저장되는 포도당 같은 경우처럼 저장소에 대한 거대 고분자들의 생성이 없게 되거나; 혹은 지방조직의 지방세포에 트리아실글리세롤형으로 저장되는 영양섭취 오일과 지방은 아미노산의 경우는 아니다. 동화작용(아나볼릭)에 사용되지 않은 아미노산은 아미노계의 탈아미노반응 이후 그의 탄산 구조들은 에너지생성을 위해 이화분해경로로 투입된다.

이후로는 아미노기(NH₂)는 조직의 액상에서 즉각적으로 아미노(NH₄)로 변환되는 암모니아(NH₃) 형성을 초래한다. 이는 다음의 대사단계인 요소 사이클에 들어가는데 추후, 대부분 신장을 통하여 소멸되기 위하여 변환되는 곳이다.

이 단계에 개입 및 주관하기 위하여 즉, 암모늄의 과잉 혹은 불필요 형성의 피하기 위해, 의학측은 단백질섭취를 줄이기 위한 치료방식들을 조사, 디자인 및 상용하였으며 이는 원하는 질소생성물의 과잉형성을 피하기 위한 양성 질소 밸런스와 에너지 밸런스의 유지를 달성하기도 하였다.

이에 대하여, 특허 US-2457820-A는 단백질 과잉유실이 있는 의료조건 내 적절한 질소 밸런스의 유지를 위해 비경구, 직장 혹은 경구투여식의 필수아미노산의 혼합물의 투여를 제시하였다. 예를 들어 상처, 수술 후 손상, 심각한 영양결핍, 위장관 및 유사부문의 추후 손상들이 있다(Howe & Max, 1949). 특허 US-3764703-A는 아르기닌 A 혹은 히스티딘 L과의 선택적 병합에서 필수 8개 아미노산의 혼합으로 구성되며 이는 용액 리터당 질소 2.5 내지 15g을 함유하는 정맥투여를 위한 혼합에서 만성 신부전 질환 환자들에게 사용을 위한 것이다(Bergstrom, et al., 1973).

상기 혼합물은 또한 경구투여용 알약으로도 제조된다. 기본적으로 이 두개의 특허는 필수아미노산의 혼합물의 사용에 대한 것이다.

추후, 특허 US-4100161-A("Promotion of protein synthesis and suppression of urea formation in the body by keto analogs of essential amino acids"는 영양치료를 위한 구성물을 조제하기 위한 절차를 제시하는 데, 여기서 분개체인의 아미노산 알파-케토-아날로그에서 생성되는 혼합염들의 병합을 특허화하였다. 특히 발린 케토 유사체, 류신 및 아이소류신의 세 가지는 필수 아미노산계에 속하며; 오르니틴, 리신 혹은 히스티딘의 기본 알파-L-아미노산과 혼합된다. 게다가, 상기 필수아미노산 혼합에 L-티로신, L-트레오닌과 칼슘화 하이드록시 감마 메틸티오-낙산염을 첨가한다(Walser, Promotion of protein synthesis and suppression of urea formation in the body by keto analogs of essential amino acids, 1978).

L-필수 아미노산에 관하여, 유장 혹은 계란 흰자에 함유된 단백질과 같이 높은 생물학적 질의 단백질을 환자들이 섭취가능케 위해 혼합물에 함유된 극소량이 된다. 게다가, 이 특허가 중요시하게 언급하는 분개체인의 아미노산 알파 케토 아날로그의 혼합물 구성(즉, L-이성체 혹은 D-이성체)의 사용을 기술한다. 이 경우 과학적 근거 요소는 키랄 탄소를 내포하지 않는 글리신을 위해 형성된 것을 제외한 인간의 단백질 구성 아미노산인 모든 19개 아미노산은 L계열에 속하며, 이에는 동종의 이성체는 존재하지 않는다. 더 엄격하게 명시하여, 단지 상기 구성의 25%만이 되는 발린, 류신 혹은 아이소류신 아미노산의 L-케토 유사체가 극히 유용하고 상응하는 발린, 류신 및 아이소류신 아미노산으로 변환되기 위한 세린암모늄을 확보하기 위해 효과적이다.

Walser의 특허인 US-4100293-A는 발린, 류신, 아이소류신, 페닐라오닌, 메티오닌과 L 히스티딘의 알파 케토 아날로그의 사용에 대한 것이다. 추가적으로 고암모니아혈증 혹은 문맥전신순환뇌병을 동반한 간질환 치료를 위한 L-아르기닌, L-리신, L-트레오닌과 L-트립토판을 함유하는 혼합물이 될 수 있다; 이와 같이 요소 사이클 혹은 크렙스-헨셀라이트의 효소들의 변질에 의한 선천성 고암모니아혈증을 동반한 어린이 환자의 치료를 위한다. 특허 Walser의 US-4228099-A는 고암모니아혈증 혹은 문맥전신순환뇌병을 동반한 간질환 치료에서 분개체인, 발린, 류신 및 아이소류신의 아미노산 케토 유사체염들과 혼합된 오르니틴과 아르기닌의 염들의 사용을 기술한다.

또한, 신부전 환자치료에서 이 구성물의 사용은 유용한 결과를 가져온다. Walser의 특허 US-4296127-A는 반필수와 필수아미노산의 혼합염에 대한 것이다. 반필수 아미노산은 오르니틴, 아르기닌, 시스틴과 티로신에 선택된 것으로서 L 계열에 속하며 간 혹은 신장질환 환자에 사용을 위한 것이다. 이처럼 질소유실과 단백질 영양결핍을 가진 환자들을 위한다. 필수아미노산은 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 리신, 페닐라오닌, 트레오닌, 트립토판 및 히스티딘에서 선택된 것이며 이는 모두 L계열에 속한다. 특허 Walser의 US-4320146-A는 발린, 류신 및 아이소류신의 케토 유사체를 혼합한 오르니틴과 아르기닌의 혼합염에 대한 것이다.

복합체는 간질환 혹은 신장질환 환자치료를 위해 단독 혹은 혼합형식으로는 효과적이다. 여기에 Walser의 특허 US-4100293-A는 L-히스티딘, L-아이소류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐라오닌, L-트레오닌, L-트립토판과 L-발린의 혼합물을 함유하는 섭취보충알약의 복용은 투석환자들의 저알부민혈증의 예방 및/또는 치료를 할수가 있다. Anderson의 특허 US-4957938-A는 신장질환 환자치료를 위한 향상된 영양구조를 기술한다. 이는 기호성, 온도안정성과 반감기를 본질적으로 향상시키는 아미노산과 L-아미노산의 케토산의 4개 염들의 혼합에 대한 것이다.

Walser 등의 특허 US-4752619-A 역시 L-아미노산과 아미노산 케토 유사체의 염들의 혼합에 대한 것이다. Calton의 특허 US-20070141121-A1는 대두사포닌의 절편, 단독으로 혹은 필수아미노산과 혼합 및/또는 상기 필수아미노산의 케토 유사체와의 혼합의 사용에 대하여 기술한다.

일일 체중 1kg당 0.6 내지 0.8g의 저단백질 섭취를 병행한 이전 치료는 다낭성 신장에의 이차신장질환 치료를 위해 추천된다. 다른 측면으로는, Lowry의 특허 CA-2331854-C가 신부전 환자 내 사구체 기능을 향상시키기 위해 경구 혹은 튜브 투여를 위한 액상 영양 생산물에 대해 기술한다; 단백질, 탄수화물, 지방, 비타민과 미네랄의 주요 구성물과 같은 생산물은 L-아르기닌이 포함하고 있다. 또한 기호성 향상과 pH를 6 내지 8 사이로 유지하기 위해 락산, 아디프산 혹은 말산을 첨가한다.

이 특허의 영양제조물의 다른 방식은 L-아르기닌, 단백질, 탄수화물, 지방, 비타민과 미네랄들의 사전 혼합에 구연산염과 혼합된 구연산의 첨가할 수 있으며 그리고 나트륨, 칼륨과 칼슘 하나 혹은 하나 이상을 포함시킬 수 있다.

그러나 상기 특허는 L-아르기닌은 사구체기능 향상을 위한 필수항목이며 또한, 당연시되는 1) 요소분자의 해산 및 오르니틴의 재생성하는 곳인 요소 사이클 혹은 크렙스-헨셀라이트 사이클에서의 자가생성 조직의 미필수 아미노산은 L-아르기닌이다. 2) L-아르기닌은 평균단백질 1몰에 함유된 질소 18.8g중 2.632g을 제공하고 168의 원자질량과 함께 4.7%(표 1 참조)의 우리의 단백질영양 평균에서 존재하며; 자연적 조건 내에서 이 표준단백질들은 분자당 4개의 질소를 운반하는 상기 아미노산인 고함량 L-아르기닌을 보충한다. 그리고 요소의 대사를 증가시키는 작용을 하며, 이렇게 증가된 후에는 신부전환자 내에서의 소멸은 불가능하게 된다.

Nath의 특허 US-5210098-A는 경미한 증상 혹은 이미 발병된 경우의 급성 신부전 예방 혹은 치료를 위한 정맥투여의 피루브산 혹은 그의 염들의 사용을 기술한다. 특허 CN-1285340-C는 만성신장염 및 신부전 환자들에 대한 다당류를 동반한 아미노산염의 제조와 적용에 대하여 기술한다.

다른 측면에서는 Walser 등의 특허 US-4677121-A는 포유류 특히, 사람의 근육단백질의 분배의 감소 혹은 억제를 위한 알파 케토아이소카프로산(케토류신) 혹은 이 산의 적절한 염의 일일 복용투여를 제안하며; 수술 회복기 혹은 근육소모관련 질환 이후로 표출되는 일반적인 조건에 한한다. Thomas Knerr의 특허 US-5945129-A는 투석액, 복막투석액 혹은 탄산수소 이온이 함유된 주입 솔루션처럼 사용되기 위한 소독액의 생산을 위한 프로세스에 대하여 기술한다.

액상 솔루션과 소독열 존재하에서 탄산수소염들과 혼합하게 되는 카복실산(1종개의 알코올을 동반한 1종의 산의 분자결합)의 에스테르에 대한 프로세스 단계들에 대하여 기술한다. 알코올은 1가 혹은 다가로서, 상세하게는, 에탄올, 프로프란올, 이소프로판올, 글리세롤 혹은 락톤이다. 게다가, 카복실산의 에스테르는 글루코-o-락톤, 다이에틸석시네이트, 다이에틸타르타르, 다이에틸시트르, 에틸락테이트와 다이에틸카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Shin-Jen Shiao의 특허 CN-101076325A는 체충률 0.05 내지 99.9의 균형에서 섭취가능한 카복실산이 함유된 구성물이 있는 곳의 세린 PH 감소를 위한 약학적 구성물의 사용에 대하여 기술한다.

상기 약품구성은 다음의 조건 혹은 매개체들, 즉, 알레르기 질환, 고통, 감염, 감기, 수혈 혹은 투석중의 혈전 혹은 혈액응고, 염증, 암, 바이러스 감염, 중독, 기억감퇴, 카페인중독과 파클리탁셀 종양학적 약품의 부작용을 예방, 치료 혹은 향상시키기 위해 사용된다.

또한, 카복실산은 체중률의 0.05 내지 5%에서의 범위에서 사용이 가능하고 건체중률의 85 내지 99.5%의 범위에서 동물류를 위한 음식의 배합에 사용되기도 한다. Jin Kyu Park의 특허 WO-2007094600-A1는 기억력과 습득기능의 향상을 위한 구성을 기술한다. 이 구성물은 석시닐산, 석시닐산염, 푸마르산, 푸마르산염, 유화제와 자두 농축액(자두(Plum) 또는 매실) 또는 매실의 알코올 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 혹은 그 이상의 카복실산을 함유한다.

현재까지 다음의 특허들, 즉, Howe의 특허 US-2457820-A와 특허 US-3764703-A는 경구 혹은 정맥투여용 아미노산 혼합물의 사용에 대한 기술을 하고, 특허 US-4100161-A, US-4100293-A, US-4228099-A, US-4296127-A, US-4320146-A, US-4957938-A, CA-2317038-C와 US-4752619-A는 분개체인의 아미노산 알파 케토 유사체의 혼합 혹은 개개염들에 대하여 기술한다. 더 상세하게는 L-아미노산과 배합한 발린, 류신 및 아이소류신이 되겠다.

다른 측면으로는 특허 US-20070141121-A1는 대두사포닌 절편과 아미노산 알파케토 유사체를 조합한다. 특허 CA-2331854-C는 경구 투여 혹은 영양튜브 투여를 위하여 단백질, 지질과 L-아르기닌을 동반한 탄수화물로의 영양생산품의 사용을 기술한다. 다른 특허 US-5210098-A는 급성 신부전치료를 위한 피루브산 혹은 그의 염들의 사용에 대한 것이다.

중국특허 CN-1285340-C는 만성 신부전 환자치료와 같이 L-아미노산을 동반하는 다당류 설페이트염들의 사용을 기술한다. 유럽특허 EP-0624374-B1는 설로덱시드와 당뇨성 신장염 환자치료에 내포된 약품들의 사용을 기술한다. 특허 US-5945129-A는 비경구 투석액의 사용 혹은 카복실산과 탄산수소의 에스테르에 기반한 주입액에 대하여 기술한다. 특허 CN-101076325-A는 여러 다른 질환들을 치료, 예방 및 향상시키기 위한 카페인을 혼합한 다양한 카복실산의 사용에 대하여 기술한다. 마지막으로 특허 WO-2007094600-A1은 기억력과 습득력의 향상을 위한 석시닐산, 푸마르산 혹은 그의 염들에 대한 것이다.

여기까지 하여 만성 신부전과 다른 질환을 가진 환자들의 치료를 위한 특허들의 등록이 존재하는 데 이 근거는 1) 만성 신부전 말기 혹은 선투석을 가지는 환자 치료를 위한 필수아미노산의 혼합물, 2) 필수 L-아미노산을 혼합한 필수아미노산의 알파케토 아날로그의 혼합물, 3) 대두 사포닌 절편을 가진 알파케토 유사체의 혼합, 4) 여러 L-아미노산과 함께 다당류 설페이드의 혼합, 5) 당뇨 신장염에 설로덱시드의 사용 및 6) 급성 신부전의 치료를 위한 피루브산 혹은 그의 염들의 사용이다.

도 1은 구연산 회로(크랩스 사이클)를 도시한 도면;
도 2는 크랩스사이클의 중간체 보충경로를 도시한 도면;
도 3은 구연산 회로의 중간체 외부전환을 도시한 도면.

본 발명자들의 이 신규한 발명은 만성 신부전과 그 외 다른 질병을 갖는 환자들의 영양치료를 위한 다이카복실산과 트라이카복실산의 혼합물에 대한 것으로서, 급성 신부전, 고암모니아혈증을 동반한 만성 혹은 급성 간질환, 요소 사이클의 효소변질을 동반한 선천성 질환과 음성 질소 밸런스를 갖는 병리조건들에 적용되며, 이러한 병리조건들에는 패혈증, 화상, 수술후, 아미노산 혼합물을 포함한 비경구 영양보충제, 경장영양보충제, 근감소증, 암, 영양결핍과 진성당뇨병이 속한다. 좀 더 상세하게는 상기 혼합물은 1) 말산(하이드록시부탄이산)의 라세미화 혼합물, 2) 푸마르산(트랜스-부텐이산), 3) 석시닐산(부탄이산) 및 4) 구연산(2-하이드록시프로판-1,2,3-트라이카복실산)의 혼합물이다. 이 같은 산들은 단독적 혹은 다음에 열거하는 산들과 배합하여 사용될 수 있다:

1. 석시닐산, 푸마르산, 말산과 혼합되는 구연산(4종의 산의 혼합)

2. 푸마르산과 말산과 혼합되는 석시닐산(3종의 산의 혼합)

3. 구연산과 말산과 혼합되는 석시닐산(3종의 산의 혼합)

4. 푸마르산과 말산과 혼합되는 구연산(3종의 산의 혼합)

5. 푸마르산과 석시닐산과 혼합되는 구연산(3종의 산의 혼합)

6. 말산과 혼합되는 푸마르산(2종의 산의 혼합)

7. 말산과 혼합되는 석시닐산(2종의 산의 혼합)

8. 푸마르산과 혼합되는 석시닐산(2종의 산의 혼합)

9. 말산과 혼합되는 구연산(2종의 산의 혼합)

10. 푸마르산과 혼합되는 구연산(2종의 산의 혼합)

11. 석시닐산과 혼합되는 구연산(2종의 산의 혼합)

12. 구연산 단독(1종의 산임, 즉, 석시닐산, 푸마르산 및 말산은 비혼합)

13. 석시닐산 단독(1종의 산임, 즉, 구연산, 푸마르산 및 말산은 비혼합)

14. 푸마르산 단독(1종의 산임, 즉, 구연산, 석시닐산 및 말산은 비혼합)

15. 말산 단독(1종의 산임, 즉, 구연산, 석시닐산 및 푸마르산은 비혼합).

여러 혼합물 중, 완벽 구성적 측면의 최고 결과를 가지는 것은 석시닐산, 푸마르산, 말산의 3종의 다이카복실산 및 트라이카복실산으로서 구연산의 혼합물이며, 각기 다른 총 4종의 산의 혼합물이다. 그럼에도 불구하고, 이 4종의 산의 혼합은 단독적이거나 한정적이지도 않으며 또한, 2 내지 5종의 병합에 이르는 3종의 카복실산 병합이 있다. 이와 같이 구연산, 말산, 푸마르산과 석시닐산 중에 선택되는 두 카복실산 혼합물은 6 내지 11개의 혼합방식이 있고 또한, 이는 3, 4 및 5단계의 만성 신부전증과 다른 질환을 위한 영양치료에 효과적이다.

마지막으로, 상기 제시한 모든 산의 사용: 구연산, 말산, 푸마르산 혹은 석시닐산 혹은 조항 12 내지 15까지 제시한 것처럼 비혼합적인 단독체들은 만성 신부전과 본 특허의 상용범위에 근간한 다른 질환들의 치료에 효과적인 결과를 가져 온다. Nath의 특허 US-5210098-A의 표명된 케이스에서 볼 수 있듯이 급성 신부전 치료를 위한 피루브산 혹은 이의 염들의 사용이 그 근거가 되고 있다.

이전의 다른 특허들을 통한 표명, 표출과 요구사항들과는 달리 본 특허의 과학적 근거에 대해서는, 아미노산 분개개체, 단독 혹은 L-아미노산과의 혼합에서의 알파 케토 유사체의 투여는 상응하는 아미노산의 형성을 촉진시킨다: 발린, 류신 및 이소류신. 아미노기 전이에 의해 아미노계를 확보함에, 아스파탐 생성 혹은 대체 보급대사반응, 아스파탐의 탈아미노반응에 의하거나 옥살케탐 생성을 위한 옥살케탐의 가역적 아미노기 전이가 발생하는 곳에서 구연산회로 단계에 본 발명의 근거가 설명된다.

이 반응에 추가적으로, 구연산회로 단계에 주어지는 것 외에도 글루탐산 생성을 위한 알파 케토 글루타레이트의 가역적 아미노기 전이가 있으며, 혹은 그 반대로 알파 케토 글루타레이트 생성을 위한 글루탐산의 탈아미노반응이 있다. 다시한번 말해서, 저희 과학적 근거는 다음의 상세한 조사가 뒷받침된다.

회로 투입에 있어 아세틸 보효소 A 경로인 것을 주요로 하는 트라이카복실산회로(도 1 참조)이며, 이는 옥살로아세트산에 결합하여 구연산, 첫 대상 및 본 발명의 목표물을 생성한다. 그리고 중간단계를 거친 후 구연산염은 알파/케토글루타레이트를 생성하고 석시닐 보효소-A를 생성하면서 본 발명의 두 번째 목표물이 되는 석시닐산염을 생성한다. 이 석시닐산염은 산화반응에 의해 2개의 전자를 상실하고 본 발명의 세 번째 목표물 푸마르산염을 생성한다. 이 즉각적인 대사에서 푸마르산염은 수산화됨과 동시에 본 발명의 네 번째 목표물인 말산염을 생성한다.

여기에서 트라이카복실산 회로는 염, 그 외 것들, 구연산염, 석시닐산염, 푸마르산염 및 말산에 대하여 언급하고 있다. 본 발명은 구연산, 석시닐산, 푸마르산과 말산의 혼합으로 구성되며, 이는 조직의 액상조건에서 구연산염, 석시닐산염, 푸마르산염 및 말산염에 상응하는 이온들로서 분리된다.

이 부분의 특안점으로 이 구연산회로는 인간에게서만 발생되는 것이 아니라 지구의 삶의 3개 영역으로 나눌 수 있는 통상적인 사이클이다; 즉, 영역 1) 진핵생물영역-동물, 식물, 균계와 원생생물계가 있는 영역; 영역 2) 고세균, 3) 박테리아 영역을 들 수가 있다. 이 사이클은 통상회로로서 모든 세포의 일반 대사의 중심 혹은 축을 구성한다. 이에는 인간의 모든 세포와 같은 경우 혹은 원핵세포를 갖거나 박테리아 같이 진핵을 가지지 않은 경우 및 진핵을 갖는 진핵생물들을 내재한다. 이 구연산회로는 두 개의 기능 혹은 상호관계가 있는 아주 중요한 일반경로에 참여하는 각섬석류 회로이다: 즉,

1.a) 이화작용 기능 혹은 경로, 아미노산경로 단백질, 글루코스경로 탄수화물, 글리세롤과 지방산경로 트리아실글리세롤과 같은 이 영양소들은 트라이카복실산 회로에 투입전에 피루브산염으로 변환된다. 한 개의 탄소 유실과 CO₂를 생성함에 피루브산염은 아세틸 보효소 A(아세틸-CoA)로 변환되고 옥살로아세트산염과 결합함에 이화경로를 통한 구연산회로에 투입되기 위해 구연산염을 생성하며, 동시에 ATP 형성을 통한 에너지를 생성하고 NAD와 FAD 같은 다양한 전자운반체(컨베이어)를 생성한다.

1.b) 동화기능 혹은 경로, 구연산회로의 여러 매개체들에서 단량체 분자의 바이오합성을 위해 사용된다. 이것은 글루코스의 바이오합성(글루코스합성)을 위한 것으로 옥살로아세테이트를 사용하고 지방산의 바이오합성을 위해서는 아세틸 보효소 A를 사용한다. 미필수 아미노산(글리신, L-알라닌, L-아스파라긴, L-아스파탐, L-시스테인, L-글루탐, L-글루타민, L-프롤린, L-세린 및 L-티로신)의 바이오합성을 위해서는 옥살로아세테이트 중개체로의 합성개시요소로서 사용되며; 이와 같이 본 발명의 산들을 통하여 형성하게 되며, 즉, 석시닐산, 푸마르산과 말산; 인간의 조직내 액상에 존재하는 것으로서 상응하는 석시닐산염, 푸마르산염과 말산염을 형성한다. 여기서 석시네이트 탈수소 효소의 반응에 의해 석시닐산염은 푸마르산염을 생성한다. 이후, 푸마라제 효소반응에 의해 푸마르삼염은 L-말산염을 생성한다. 마지막으로, 말산염 탈수소효소의 반응에 의해 L-말산염은 옥살로아세테이트를 생산한다. 사이클의 다른 중개체인 알파-케토글루타레이트는 가역 아미노기 전이반응을 통하여 글루타민산의 형성을 위한 개시요소로 활용된다. 추후, 추가적 아미노기 전이반응에 의해 글루타민을 생성하는 데 관련된 다른 아미노산들도 생성한다. 상기 언급한 알파케토글루타레이트는 구연산 상에서 행해지는 대사반응에 의해 생성되며, 조직의 액상 조건에서 구연산염으로 분해되고 이 또한, 본 발명의 한 부분을 차지하고 있다. 이 대사반응들은 시스-아코니트 생성을 위한 구연산염 상에서 아코니트산수화 효소의 반응을 의미한다. 두 번째 반응에서는, 동일 아코니트산 수화효소가 아이소구연산염 형성을 위한 시스-아코니트 상에서 활동된다. 다음의 대사단계에서는, 아이소구연산염 탈수소효소가 알파케토글루타레이트 생성을 위해 아이소구연산염 상에서 활동한다.

도 2에 도시된 바와 같이, 아미노산, 글루코스와 지방산의 바이오합성경로는 사이클의 중개체를 추출하는 경로이다. 그리고 이는 카타볼리즘(catapletoricas) 경로 혹은 반응으로도 알려져 있으며, 가정적으로 회로의 중개복합체를 추출함에 이를 소멸하게 된다. 이것은 카타볼리즘 경로에 반대대상으로 행해지는 것이 아니라 구연산이 중개할 수가 없기 때문에 카타볼리즘 경로 혹은 경로로 알려진 이 중개체들의 보충경로 혹은 그의 반응들이 존재한다. 이것들 중에 가장 중요한 것은 피루브산에 의한 옥살로아세트산염을 생성(반응 1)하는 피루브산염 카복실라제 효소에 의해 이화가 된다. 사이클의 중개체보충의 다른 보충대사반응은 포스포에놀피루브산염 카복실라제 효소에서 옥살로아세트산염으로 변환하는 반응에 의한 포스포에놀피루브산염의 직접변환을 의미한다(반응 2). 또한, 아스파탐산염에서 옥살로아세트산염으로의 가역 아미노기 전이반응도 의미한다(반응 3). 게다가, 피루브산염 상에서 말린산염 혹은 말산염 탈수소화효소의 반응에 의해 말레이트 생성을 위한 카복실화를 촉진시킨다. 마지막으로, 글루탐산염은 가역 아미노기 전이반응에 의해 알파 케토글루타레이트를 생성한다(반응 5). 종합하여, 현재까지 3개의 이화분해반응은 옥살로아세테이트를 생성하고 재구성한다: 포스포에놀피부스산염에서 옥살로아세테이트까지의 이화반응, 피루브산염에서 옥살로아세테이트로의 이화반응, 그리고 아스파레이트에서 옥살로아세테이트로의 이화반응. 이화반응의 4-1이 피루브산염을 통하여 말산염을 생성하고 4-4와 5번째 이화반응은 글루탐산염을 비롯하여 알파 케토글루타레이트를 생성한다.

결과적으로, 구연산 회로는:

a) 모든 생물과 3개의 영역에 포함되어 이행되는 통상 대사회로이다: 진핵생물류, 동물류와 인간류를 포함-본 발명의 목적-하여 식물류, 균류, 원생생물류 그리고 다른 두 영역인 고세균류와 박테리아류 영역.

b) 일반대사의 축에 위치한 대사회로.

c) 상호관련성을 갖는 2개의 경로를 동반한 각섬석회로, ATP 경로 에너지생성을 위한 탄소화 복합제 사용을 내포하는 이화작용 경로로서 NAD와 FAD 같은 전자 컨베이어가 되며; 그리고 회로의 중개체에 존재하는 각섬석경로, 더 상세하게는 옥살로아세테이트와 알파케토글루타레이트로서 다른 분자들의 제조 개시 복합체로서 사용된다; 미필수 아미노산은 매우 특별히-본 특허의 과학적 근거들의 주제와 고려사항이 된다.

d) 추후, 회로의 복합체와는 다른 새로운 분자의 형성을 위해 특정 중개체(옥살로아세테이트, 알파-케토글루타레이트와 아세틸 보효소 A)의 사이클에 제거의 의미를 갖는 각섬석경로, 카타볼리즘반응으로도 알려진 이것은 이화반응이라 일컫는 중개체의 재보충 혹은 재충전 반응에 의해 보상된다.

2. 본 발명의 다른 과학적 근거로는 요소회로를 아르기나제의 활성에 의한 요소와 오르니틴의 생성을 위하여 L-아르기닌이 사용된다. 이 회로는 요소의 형성에서 ATP 소비의존성 에너지형이다.

요소, 요소배출동물에서의 질소화 복합체의 배출의 주요생성물로서, 인간의 경우 48의 분자량을 가진 소분자이다. 이것은 장내 우레아제의 활성에 의해 이산화탄소와 암모늄으로 분할된다.

생선류와 같은 비 요소배출동물은 요소로의 전환의 필요가 없이 암모늄의 형태로 수생환경 내에서 배설 질소화 생성물을 소멸시킨다.

곰과 같은 동물들은 월동기에 소변 형성을 하지 않는 데, 이렇기에 형성된 요소의 재사용할 수 있는 대체 대사경로가 존재하여야 한다.

달마시안 개는 요소배출동물이면서 요소산의 경로의 질소화 배설물을 제거한다.

파충류와 조류는 요소산 형성 경로로 질소화 배설물 제거한다.

곤충류에선 말피기(Malpighi)의 튜브가 존재한다. 이것은 튜브형으로서 막힌 한 쪽은 혈액림프와 접하고 다른 말단은 곤충의 장의 끝부분으로 열려 있다.

해부학적인 측면에서 보았을 때, 편형구더기 혹은 편형동물은 배설에서의 특별적인 구조를 가지며, 한쪽으로 체강과 연결되고 네프리디움기공을 통하여 동물의 체외로 연결되는 프로토네프리디움(원신관)이다. 높은 진화가 제반된 한 구조로는 연체동물과 환형동물에서 발견되는 메타네프리디움이 있다. 이는 체강에 연결된 오픈된 한 끝단과 네프리디움기공을 통해 체외로 연결되는 다른 끝단으로 구성된다.

이렇듯, 배설물의 질소화 생성물 소멸에 대한 다양한 대사를 볼 수가 있다: 생선의 암모늄, 파충류와 조류의 요소산, 그리고 요소배출동물의 요소. 또한, 비뇨체계, 소화체계와 피부 사이에 존재하는 원격적인 위치선정은 해부학적의 다양함을 보여준다. 곤충의 내장을 연결하는 말피지(Malpighi)의 튜브에 대하여, 이는 장으로 요소의 특정량을 전달한다는 것이며, 세린 요소의 약 25%가 되고; 이처럼 땀을 통해 세린요소의 약 10%가 소멸되며; 연체동물과 환형동물의 연대에 발견되었던 지구의 삶에서 존재하던 하나의 역사로 짐작할 수가 있겠다.

본 발명은 다음을 구성 혹은 내포한다(도 3 참조): 첫째 목표인 구연산염의 재보충은 시스 첫째 아코니트산염, 다음의 아이소구연산염 그리고 마지막의 알파 케토 글루타레이트로 이어지는 대산단계들에서 생성되는 구연산을 통한 것이다. 두번째 목표로는, 석시닐산염의 재보충으로서 푸마르산염, 다음의 만산염 그리고 옥살로아세트산염으로 이어지는 단계들에서 생성되는 석시닐산을 통한 것이다. 본 발명의 세번째 목표는 푸마르산염의 재보충으로서 말산염 그리고 동시에 옥살로아세트산염을 생성함을 이어가는 단계들에서의 푸마르산을 통한 것이다. 이렇듯, 구연산회로의 5개의 이화반응들을 비교함은 우리의 주안점에서 벗어 나기에 간주되지 않는 다. 이들 중 2개는 이미 존재하는 아미노산의 탈아미노현상을 병행하기 때문에 아스파르테이트에서 옥살로아세테이트로의 아미노기 전이반응과 글루타메이트에서 알파케토글루타레이트로의 아미노기 전이반응을 의미한다. 그러므로, 아미노기 전이반응을 내포하지 않은 중개체의 재보충 3개 루트로 남게 된다. 이중에 두개는 피루브산염 경로 옥살로아세트산염과 포스포에놀피루브산염을 재보충한다; 그리고 이중에 하나는 피루브산염 경로의 말산염을 재보충한다.

본 발명은 경구투여 혹은 정맥투여용의 필수아미노산의 적용, 혹은 필수아미노산을 혼합한 분개체인의 필수아미노산의 알파 케토 유사체의 사용에 기반한 이전의 특허들과는 다르다; 이처럼 세포 내의 생명 개체에서 발생하는 것과는 다르며, 그리고 더 상세하게는 미토콘드리아 단계에 -구연산 회로는 미토콘드리아 단계에서 실행되기 때문- 본 발명의 첫 목표는 구연산을 통한 구연산염의 재보충을 의미한다. 다음의 반응에서 몰의 비율하에 이산화탄소와 알파 케토 글루타레이트의 형성으로 종결된다.

생물학적 조건으로 인해 자연상태에서는 이것이 형성되지 않으며, 구연산염은 아세틸 보효소 A의 반응에 의해 재생성된다. 이는 구연산염의 생성을 위해 옥살로아세테이트 상의 구연산염 신타제 효소에 의해 촉진된다. 두번째 목표인 석시네이트산염의 재보충이며 이는 석시닐산, 그리고 푸마르산염, 말산 그리고 마지막의 옥살로아세트산염으로 이어지는 석시닐산염을 통하여 진행된다. 세번째 목표인 푸마르산염의 재보충은 말산염 그리고 마지막의 옥살로아세트산염으로 이어지는 푸마르산염을 통하여 이루어진다. 석시닐산염의 재보충과 동일한 본 발명의 보충은 생물학 체계에서도 얻을 수가 없다.

네 번째 목표는 말산을 통한 말산염의 재보충에 대한 것이다. 생물학적 체계의 임상에서 말산염의 생성을 위하여 말산효소의 피루브산염 상에서의 활동에 의하여 진행되었다. 그러나 본 발명의 경우는 모든 층조직 상에서 간섭 혹은 활동이 없는 직접적 재보충을 제공한다. 또한, 특정 효소에 의하지도 않는다.

게다가, 본 발명은 이미 언급된 혼합물의 기호성과 용해성의 향상을 위한 타르타린산 및/또는 타르타르 크림과 같은 다른 다이카복실산들의 혼합에 병합하는 선택에 대한 것이다. 그리고 추가적으로 탄산칼슘 및/또는 아세테이트칼슘 및/또는 글루코네이트칼슘 및/또는 젖산칼슘과 같은 인 킬레이트제를 배합한다; 이들은 만성 신부전 4단계와 5단계를 가지는 환자치료에 극히 높은 이점을 가지고 있으며, 이런 경우에는 장기 발전의 만성 신부전 환자에서 특히, 고인산혈증은 아주 통상적이다.

본 발명의 추가요소는 다이카복실산(석시닐산, 푸마르산과 구연산 트라이카복실산)의 혼합물에 탄산수소나트륨을 배합시키는 것이다. 이 탄산수소나트륨은 만성 신부전 환자들에 이로운 데, 이는 만성 대사성산증을 동반한 것이기 때문이다. 게다가, 혼합물의 pH 밸런스 혹은 항산효과와 같은 단독형으로 사용되는 카복실산의 밸런스 조율을 위해 사용된다.

본 발명의 혼합물에 다른 요소 혹은 선택추가적 요소(존재 혹은 비존재 가능성 있음)들은 의사치료에 있는 환자의 교착성을 향상시키기 위해 영양첨가제의 병합이다: (1) 아스파탐, 아세설팜 및/또는 수크랄로스와 같은 인공감미료, 그리고 (2) 이당류(수크로스 및/또는 락토스) 혹은 단당류(글루코스 및/또는 프룩토스)와 같은 천연감미료.

게다가, 선택추가적 기능식품 물질은 본 발명의 혼합물에 병합되며, 이에는, 이눌린, 마게이꿀, 타우린, MSM(메틸설포닐메탄), 알파 지방산과 L-카르니틴이 포함된다.

만성 신부전환자의 경구형 치료의 한 부분과 각각의 환자를 위한 특성적 약품 외에도 정기적으로 아스코르빈산, 엽산, 황산철, 칼시트리올과 복합비타민 B를 처방한다. 이는 가능한 양과 적용되는 약품의 다량 및 다양성을 최소로 줄이기 위한 목적을 가진다. 이들 아스코르빈산, 엽산, 황산철, 칼시트리올, 복합비타민 B를 선택적으로 카복실산 혼합물에 병합하여 이들의 고용해성에 의한 가능한 조건하에 양호한 기호성을 선사한다.

다이카복실산량의 산출을 하기 위하여서는 옥살로아세테이트와 알파 케토글루타레이트를 최종적으로 생성 및 아미노기 전이반응경로를 확보하기 위한 충분한 양이 되어야 한다. 아미노산의 대사로부터 비롯되는 암모늄, 그리고 피리미딘염기와 아미노, 아미드 혹은 이미노계의 다른 운반복합체의 대사의 현저하게 낮은 단계에서 다음의 정보를 제공한다.

1. 일일 환자 체중 1킬로당 0.6 내지 0.8g의 제한 섭취를 선호한다; 70kg의 성인 남성의 경우 단백질 섭취량은 일 42 내지 56g이 되고 이상적으로 바이올로지 퀄리티가 높은 단백질을 추천한다.

2. 단백질 다량을 위한 아미노산의 평균-섭취된 것과 동일-은 다음과 같다: 표 1의 4행 참조. 이 20개의 아미노산 중, 14개는 질소(N), 4개는 2개의 질소를 운반하고, 1개는 3개의 질소이며 1개는 4개의 질소이다. 이의 원자량은 6번째 행에서 나타내고 있다. 이전 정보를 상호관계하여 평균단백질의 1몰은 125.76g이 될 것이고 질소 18.802g를 함유한다는 것을 알 수 있다.

평균단백질구성 아미노산의 평균구성물
아미노산 명칭	엠파이어리코 구성식	단백질0에서의 출현	에 의한 N의 원자	1원자질량1	2 균형질량	3 N3의 원자	4 N4의 그램
알라닌	O2C3H8N1	9 %	1	90	8.1	0.09	1.26
아르기닌	O2C6H16N4	4.7 %	4	168	7.896	0.188	2.632
아스파라힌	O2C4H9N2	4.4 %	2	117	5.148	0.088	1.232
아스파르틴산	O2C4H8N1	5.5 %	1	102	5.61	0.055	0.77
시스테인	O2C3H8S1N1	2.8 %	1	122	3.416	0.028	0.392
글루타민	O3C5H11N2	3.9 %	2	147	5.733	0.078	1.092
글루타민산	O4C5H10N1	6.2 %	1	148	9.176	0.062	0.868
글리신	O2C2H6N1	7.5 %	1	76	5.7	0.075	1.05
히스티딘	O2C6H12N3	2.1 %	3	158	3.318	0.063	0.882
아이소류신	O2C6H14N1	4.6 %	1	132	6.072	0.046	0.644
류신	O2C6H14N1	7.5 %	1	132	9.9	0.075	1.05
리신	O2C6H16N2	7 %	2	148	10.36	0.14	1.96
메티오닌	O2C5H12S1N1	1.7 %	1	150	2.55	0.017	0.238
페닐라라닌	O2C9H13N1	3.5 %	1	167	5.845	0.035	0.49
프롤린	O2C5H10N1	4.6 %	1	116	5.336	0.046	0.644
세린	O3C3H8N1	7.1 %	1	106	7.526	0.071	0.994
트레오닌	O3C4H10N1	6 %	1	120	7.2	0.06	0.84
트립토판	O2C11H16N2	1.1 %	2	208	2.288	0.022	0.308
티로신	O3C9H14N1	3.5 %	1	184	6.44	0.035	0.49
발린	O2C5H12N1	6.9 %	1	118	8.142	0.069	0.966
		100 %			125.76	1.34	18.8
0 단백질의 높은 수량을 대한 평균. 각각의 단백질은 이 수치에 대하여 중요한 다변성을 표출할 수 있다. 1 아미노산을 구성하는 요소들의 원자질량은 다음과 같다. 수소 1, 탄소 12, 질소 14, 산소 16과 유황 32. 2 각각의 아미노산(A.A.)의 균형질량은 각각의 A.A의 백분율에 곱하여 산출한다. 이것은 원자질량에 의한 평균단백질에 존재한다. 여기에서 단백질을 구성하는 각각의 아미노산의 평균질량을 더하여, 평균단백질 질량이 125.76 g임을 산출한다. 3 단백질상에서 표출되는 균형적인 각각의 아미노산의 질소원자는 원자질량사이의 아미노산에 의한 원자량에 의한 균형적인 그 질량과 동일하다. 평균단백질에 존재하는 각각의 A.A.의 질소원자의 총계는 1.34와 동일하다. 4 질소의 1몰은 14g이기에 질소 1.34몰에 해당하는 18.8g을 공제할 수가 있다.

일일 체중 1킬로당 단백질 0.6g의 제한적 섭취에 상응하여 70kg의 성인은 단백질 42g을 섭취하고, 동일하게 질소 6.28g이 적용된다(질소 448.54밀리몰과 동일).

일일 체중 1킬로당 단백질 0.8g의 제한적 섭취에 상응하여 70kg의 성인은 단백질 56g을 섭취하고, 동일하게 질소 8.37g이 적용된다(질소 598.05밀리몰과 동일).

아메데오 아보가드로 수를 고려하여, 모든 물질의 1몰이 몰(분자그램)당 분자 6.022x10²³ 와 동일하게 되는 곳에 다음과 같은 결과를 유추할 수가 있다:

3. 단백질 42g에 함유된 질소 6.28g(질소 448.54밀리몰, 1몰은 14그램과 동일)을 추후 확보하기 위하여 다이카복실산과 트라이카복실산의 밀리몰 동일량이 필요하다; 이는 기본조건상에서고, 스트레스, 패혈증, 수술, 화상, 폐혈질환과 당뇨병의 상황조건에서는 필수요건들이 당연히 증가하게 될 것이다.

카복실산 혼합물은 동일부분(표 2 참조)에 대하여 140의 평균질량을 가지므로, 이 혼합물의 1몰은 140g과 동일하다. 상기 산들의 448.54밀리몰을 획득하기 위하여 62.79그램이 필요하고, 그리고 598.05밀리몰을 획득하기 위해선 다이카복실산과 트라이카복실산의 83.73그램이 필요하게 된다.

카복실산의 평균 몰질량과 동일량에 대한 그의 혼합
카복실산	원자질량
석시닐산	118
푸마르산	116
말산	134
구연산	192
평균질량 (동일량에 따른)	140

요소와 저분자량의 다른 질소화복합체의 배출은 10%의 땀, 25%의 배설, 암모늄과 같은 10%의 오줌과 잔여신장기능에 의한 다른 10%로 배출된다. 이것은 질소제거의 35%와 신장배출에 교대방식의 질소화복합체 그리고 신장경로 20%를 표명한다(암모늄형으로 10%, 그리고 잔여신장기능 10%).

단백질의 일일섭취에 대하여 간주할 경우, 함유된 질소의 약 50%는 이 경로를 통하여 제거되며, 약 반 정도의 카복실산의 섭취필요성을 감소시킬 수가 있다. 이것은 단백질 42 및 56그램의 섭취를 위한 카복실산의 31.40 내지 41.86그램의 범위 내에서 일일 필수량을 대체적으로 유지할 것이다.

본 발명의 효과와 그에 따른 이점은 다음과 같다:

1. - 각 단계에서 요소생성 이전에 암모늄의 확보, 다음과 동반하여

1.1 - 조직의 암모늄집중과 그의 독성을 감소시키고, 그리고

1.2 - 조직의 요소집중과 그의 독성을 감소시킨다.

2. 다이카복실산 경로에서의 암모늄확보는: 석시닐산, 푸마르산과 말산, 효소반응에 의한 이것은 케토-산 옥살로아세테이트로 종결되어, 아미노기 전이반응에 의해 아스파탐산염과 다른 관련 아미노산을 형성한다. 구연산측에서는 시스 아코니트산염 및 이소 구연산염에 이동한 후 하나의 탄소를 유실하고 CO₂와 알파-케토글루타레이트를 생성한다. 동일하게 아미노기 전이반응에 의하여 글루탐산염과 관련 아미노산을 생성하게 된다:

2.1 - 질소화 밸런스 향상

2.2 - 미필수 아미노산합성 증가

2.3 - 영양상태의 향상 그리고

2.4 - 혈액내 알부민의 세린 수치의 증가

3. - 분개체인의 아미노산과 L-아미노산 혼합물의 알파케토 유사체의 칼슘화염의 혼합형에 기반한 이전의 특허들에 반하여 기호성을 향상시킴.

4. - 치료에 대한 환자교착의 향상

5. - 삶의 질 향상

6. - 치료비용의 감소

7. - 추가적으로 탄산칼슘 및/또는 아세테이트칼슘 및/또는 글루코네이트칼슘 및/또는 젖산칼슘의 혼합물에 병합으로 인한 음식내 인을 킬레이팅한다. 혼합에서의 이 칼슘염들의 병합은 다음의 이점을 가지며 활성화된다:

7.1 - 혼합 PH의 완충조율에 기인하고,

7.2 - 위를 보호하고,

7.3 - 말기 신장질환 치료의 비용과 총체적 교착의 추가적인 감소, 인 킬레이트제의 추가사용의 방식에 의한 것이다. 그렇지 않은 그 반대의 경우에 환자는 분리식으로 인 킬레이트제를 섭취하여야 한다.

8. - 대사성 산증의 향상, 4와 5단계의 신부전 환자의 아주 흔한 조건의 향상을 위해 다음의 두가지 목적을 기반으로 탄산수소 나트륨을 첨가한다:

8.1 - 다이카복실산 혼합의 완충조율

8.2 - 4단계와 5단계의 CKD의 특성적 대사성산증의 향상, 그리고

8.3 - 고칼륨혈증과 부작용과 이와 같은 치명적 손상에 대한 보호, 이는 산증의 존재하에 더 악화된다.

다이카복실산과 트라이카복실산을 이용한 치료는 신장기능의 향상, 예방과 보존을 하고, 신장 대체테라피, 삶의 가난한 질과 가족 및/또는 각 주의 건강부문의 조직들이 짊어져야 할 높은 재정비용을 피할 수가 있다. 마지막으로, 치료과정의 고유적 결과와 이의 합병증으로 인한 잦은 병원방문 및 진료를 피할 수도 있겠다. 다른 환자들의 경우 신장기능의 소멸을 늦추고 대체신장치료의 필요성을 낮출 수가 있다.

이런 종류의 환자들에서 실험실의 매개변수와 삶의 질은 신장이식의 대기상황에 우호적으로 유지를 시켜 줄 것이다. 더 나아가, 환자 삶의 질과 실험실 매개변수를 향상시키기 위해 대체신장치료에 보충치료로서 사용될 수가 있다.

다음의 임상 케이스는 본 발명의 이점과 결과를 표출한다:

케이스 1. - 후향적 연구: 82세의 성인 남성, 25년 이상 진행의 진성당뇨병 제II형, 2010년 8월 5단계인 말기 신부전임을 진단함. 세린요소 129.5, 크레아티닌 3.3, BUN 60.51, hb 11.8, 칼륨 5.1, 인 4.5, 칼슘 9.4와 일반 소변의 단백뇨 250mg/l. 신장학은 복막투석의 개시를 위해 프로토콜이 시작된다. 2010년 11월, 경구 투여형 카복실산을 이용한 치료 개시 크레아티닌의 청소율은 24시간의 소변에서 16.46ml/min, 소변량 17.5 dL, 세린크레아티닌 3.14와 소변 크레아티틴 39.82mg/dl. 환자는 복막투석의 대체 신장치료를 거부하였고 본 발명에 기반한 치료를 시작하였다. 0.6 내지 0.8g 단백질/kg/day의 범위 내 단백질의 저섭취가 시행되었다. 2014년 7월에 골반뼈의 골절로 인하여 전체보철 치료를 받았고 2개체 수혈을 받았으며 그의 생화학 매개변수는 다음과 같다: hb 11.5, 요소 141, 크레아티닌 3.2, BUN 66, 세린암모늄 5(정상수치 9 내지 33). 2014년 8월 크레아티닌의 청소율은 24시간의 소변에서 25.36ml/min, 소변량 23.7 dL, 세린크레아티닌 2.41과 소변 크레아티틴 33.91. 2014년 11월, 치료기간은 4년에 도달하였다. 치료 전의 크레아티닌의 청소율은 24시간의 소변에서 16.46ml/min로서 항상 그 이상을 4년 동안 유지하였고, 환자의 마지막 청소율은 25.36ml/min이었다.

케이스 2. - 후향적 연구: 50세의 성인 여성, 240/140mmHg 수치의 심각한 고협압. 2013년 9월 2개월 동안 지속적으로 주마다 3의 섹션으로 혈액투석을 동반한 대체 신장치료를 개시하였다. 혈액투석 이후로 환자의 수치는: hb 10, 세린 크레아티닌 6.7, 요소 133, 크레아티닌의 청소율은 24시간의 소변에서 10.84ml/min. 2013년 11월, 경구투여용 카복실산 치료를 0.6 내지 0.8g 단백질/kg/day의 범위 내 단백질의 저섭취를 동반하여 시행되었다. 이 환자는 더 이상 혈액투석의 섹션에 참여하지 않았고, 그리하여 2014년 말에는 중앙 카테터를 제거하였다. 마지막 수치진단은 2014년 9월이었다. 또한, 마지막 2개월 동안은 개인적인 이유로 인하여 카복실산 투여를 중단하였다. 2014년 9월의 결과는: hb 9.6, 세린 크레아티닌 5.1, 요소 200, BUN 84, 칼륨 5.2, 인 6.8, 칼슘 8.2, 알부민 4.4. 혈액투석 60일 이후, 투석치료 중단 1년과 카복실산 치료의 2개월 중단으로 하여 환자는 헤모글로빈의 수치 0.4의 감소를 나타내고 세린 크레아티닌 수지 6.7 내지 5.1 그리고 약 133에서 200으로 요소의 약소 증가를 보였다.

케이스 3. - 후향적 연구: 72세의 성인남으로서 전신 고혈압, 40년 이력의 진성당뇨병과 신부전 말기를 가지고 있었다. 2012년 11월 검사수치는: hb 12.2, 세린 크레아티닌 5.3, 요소 127, BUN 59. 대체 신장치료를 거부하였고 2011년 11월 경구투여용 카복실산 치료를 개시하였다. 이 세린 크레아티닌 6.74, 요소 209, BUN 97.7의 수치를 보였다. 2013년 11월, 마지막 진단에서: 세린 크레아티닌 3.9, 요소 58, BUN 27의 수치를 보였다. 이 후 8개월 뒤에 폐렴과 심근경색으로 인하여 기관내 삽관을 시행하였으나 심근경색의 결과로서 사망하였다. 1년 동안의 카복실산 치료를 통하여 환자의 질소수치의 향상을 가져 왔다: 세린 크레아티닌은 42% 이상으로 요소는 70% 감소되었다.

케이스 4. - 후향적 연구: 35세의 성인 남성, 형성부전의 신장의 합병에 말기 신부전 진단. 2014년 5월, 급성 투석을 동반한 대체 신장치료를 개시하였다. 이 날짜의 검사수치는: hb 6.9, 혈청 크레아티닌 21.3, 요소 216과 칼륨 4.4. 한달 뒤 매주 24 섹션으로 구성된 응급 복막투석을 개시한다. 이 응급복막투석을 시작함에의 검사수치는 hb de 7.4, 세린 크레아티닌 17, 요소 226, 요산 10.1, 크레아티닌의 청소율은 24시간의 소변에서 2.65ml/min. 2014년 7월, 임상검사실의 검사수치는: hb 8.4, 세린 크레아티닌 17.7, 요소 215. 9월 2일에는 경구투여용 카복실산치료를 개시하였고 저단백질 섭취가 병행되었다. 2014년 9월 22일, 상기 치료가 시작된 지 20일이 흐른 뒤, 일일 4섹션으로 구성된 응급 복막투석을 시작하였다. 2014년 10월 20일, 즉, 카복실산 치료를 시행한 지 2달이 되는 시점에 극적인 검사수치는: hb 12.7, 세린 크레아티닌 12.77과 요소 86.2.

Claims (81)

1. 만성 신부전을 가진 환자에서 요소의 감소에 사용하기 위한, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼슘 및 젖산 칼슘과 배합된 시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 말산을 포함하는 조성물.
2. 제1항에 있어서, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 말산은 균등한 질량 비율로 존재하는 조성물.
3. 제2항에 있어서, 상기 시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 말산의 혼합물의 하루권장량은 31.40 g 내지 41.86 g 인, 조성물.
4. 제1항에 있어서, 경구 투여용의 분말 형태로 제시되는 조성물.
5. 제1항에 있어서, 다른 포스페이트 킬레이터로서, 아세트산 칼슘 및 글루콘산 칼슘이 추가되는 조성물.
6. 제1항에 있어서, 아스코르브산, 엽산, 황산철, B 복합체 및 칼시트리올이 추가되는 조성물.
7. 제1항에 있어서, 아세설팜, 아스파탐 및 수크랄로스의 인공감미료가 추가되는 조성물.
8. 제1항에 있어서, 과당 및 포도당의 단당류; 수크로오스 및 락토오스의 이당류; 및 이눌린 및 마게이 시럽의 올리고당이 추가되는 조성물.
9. 제1항에 있어서, 타우린 및 L-카르니틴이 추가되는 조성물.
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