JP2018505191A - 腎不全患者治療のためのカルボン酸混合物 - Google Patents

Abstract

今日、腎疾患終末期（ステージＶ）の患者に対する治療は、腎臓代替療法（血液透析、腹膜透析あるいは腎移植）となっているが、費用が大変高額であり生活の質も非常に低下する。我々の発明はカルボン酸混合物、すなわちクエン酸、コハク酸、フマル酸やリンゴ酸、あるいはこれらのあらゆる組み合わせである。この製品は好ましくは経口あるいは静脈注射により、ＣＫＤ、高アンモニア血症や窒素バランスがマイナスとなるヒトの状態を治療するのに用いられる。この製品は以下の点にメリットがある。すなわち、尿素や尿素アンモニウムの血清中の値を下げ、同時にコハク酸、フマル酸やリンゴ酸により作られるオキサロ酢酸のアミノ基転移により非必須アミノ酸の生合成を促進する。また、クエン酸により作られたα−ケトグルタル酸のアミノ基転移により、グルコン酸や、グルタミンのようなそれに関連するアミノ酸を生成する。この治療法は腎機能悪化を予防、腎機能を保全また改善するものである。また患者によっては腎機能劣化や、腎代替療法が絶対必要になる時期を遅らせる。患者によっては、腎代替療法の補助的療法として利用され、生活の質を向上させ、検査値を改善する。【選択図】図３

Description

ＩＩ． この発明の応用分野
ＩＩ．１． 慢性腎不全
ＩＩ．２． 急性腎不全
ＩＩ．３． 慢性又は急性肝機能障害で高アンモニア血症を伴うもの
ＩＩ．４． 尿素回路酵素異常を伴う先天性疾病
ＩＩ．５． 窒化物不足状態を伴うヒトの病状、つまり
ＩＩ．５．１． 敗血症
ＩＩ．５．２． やけど
ＩＩ．５．３． 手術後状態
ＩＩ．５．４． アミノ酸混合物を含む、非経口栄養補助物
ＩＩ．５．５． 経口栄養補助物
ＩＩ．５．６． サルコペニア
ＩＩ．５．７． がん
ＩＩ．５．８． 栄養失調
ＩＩ．６． 糖尿病

慢性腎臓病（ＣＫＤ）に関しては、その重度および軽度の症状が正に世界中で急増している。この一連の慢性腎臓病の終末期は、末期慢性腎不全（ＥＳＲＤ）である。以下のような統計で概要が見えるが、『メキシコにおける慢性腎不全疫学』という題の、２０１０年メキシコでの最近の研究では、住民１００万人あたり新規に３７７件が軽度の、同じく１１４２件が重度の患者として、また当時で約５２，０００人が腎臓の代替治療を受けている、と想定された。米国では２０１０年・２０１１年の『年次報告書』によると、成人の１０人に１人は何らかのＣＫＤに罹っている。ＣＫＤは、６５歳以上で罹患が急増する。この年齢層では、２０００年と比べて２００８年の罹患が倍になった。同じく米国では、ＥＳＲＤは住民１００万人あたり３６０件の新規罹患があるとされた。２００９年末では、重度の患者において８７１，０００人が腎臓の代替治療を受けた。住民１００万人あたり１，７３８人がＥＳＲＤに罹り、１９８０年から２００９年の間に６倍に増加した。ＣＫＤを糸球体濾過量が体表面の６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に低下することとして定めると、メキシコでは人口の８．５％がそのステージ１〜５のうち何らかのＣＫＤに罹っていると予測される。一方、世界保健機関のＳａｒａｈ Ｌ．Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．の報告によれば、世界では１４０万人以上が腎臓の代替治療を受けており、うち８０％は先進国で行われているという。

今日、ＥＳＲＤで最も多い原因は第一にインスリン非依存型糖尿病、第二に高血圧症、そして第三に糸球体の各種疾病である。最初の２つ（ＩＩ型糖尿病と高血圧症）の疾病に加えて、世界人口の長寿化が見込まれていることで、ＣＫＤ及びその末期症状であるＥＳＲＤの見通しが悪くなっていることから、統計も増加傾向を示している。

ＥＳＲＤには、１）非常に高価な治療費、２）罹患率の高さ、３）死亡率の増加、そして４）生活の質の極端な低下、が付随する。

１）の「非常に高価な治療費」についていうと、ＥＳＲＤは大変深刻な病気として考えられている。なぜなら家族の大多数にとってそれは墓場を意味し、国家の保険制度へ経済的に高い負荷を掛けることになるからだ。２００９年米国の年次報告書データシステムによると、人工透析患者一人当たりに年間８０，０００ドル、腹膜透析に６０，０００ドル、そして腎臓移植に３０，０００ドルの費用がかかったという。その他各国について情報があるものを見ると、患者一人当たりの年間費用はブラジルで７，３３２米ドル、中国で７，５００米ドル、インドで５，０００米ドル、そしてインドネシアで６，２４０米ドルとなっている（Ｗｈｉｔｅ，Ｃｈａｄｂａｎ，Ｊａｎ，Ｃｈａｐｍａｎ，＆Ｃａｓｓ，２００８）。メキシコでは、人工透析と外来による継続的腹膜透析の費用はそれぞれ、２１，８６１米ドル、８，４８９米ドル、と算定されている（Ｓｃｈｅｔｔｉｎｏ Ｍａｉｍｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，１９９７）。

「疫病」ＥＳＲＤの危機的な増加を止め、それにより治療費を下げるためには、今日の世界的なトレンドはＣＫＤの予防に向かっている。しかしながら、ＣＫＤそしてその終末症状であるＥＳＲＤの誘因、つまりＩＩ型糖尿病と高血圧症が人口全体として増え続け、将来の見通しに影を落としている。かかる状況から、世界的に良く知られる「国立腎臓財団」（ＮＫＦ）、「国際腎臓学会」（ＩＳＮ）や「世界保健機関」（ＷＨＯ）といった組織は、２００６年３月に初の「世界腎臓デー」を実施することになった。

罹患についていえば、医学・技術の進歩にもかかわらず終末期の腎不全患者が透析を受けても、体調に問題があることがままある。エリスロポエチンによって貧血を的確に矯正しても、なお疲労・衰弱といった本質的な症状が継続するのである。進行性の心肺症状、自律・末梢神経失調や骨の病気、性機能障害は、透析を適切に受けていると言える患者でもよく見られ、驚くようなものではない。これは、最も効果的な類の透析でも、尿素などの低分子量溶質は１０〜２０％ほどしか除去出来ないからである。また透析は、各々の腎臓が１００％機能している状態で１００万個のネフロンによる行われる高分子量溶質除去よりも、効率が悪い。さらに透析患者は身体・感情・経済的な観点から、その家族や介護者たちに依存してしまうようになることがある。

死亡率に関しては、２００９年の米国腎臓データシステム（ＵＳＲＤＳ）報告書にある統計数値では以下の通りである。
１．− ５５歳以上の米国市民は平均で２６年生きる、つまり平均寿命は８１歳である。
２．− ５５歳以上の米国市民のうち生体腎移植を受けた者は平均で１５年生きる、つまり平均寿命は７０歳である。しかしながら、
３．− ５５歳以上で透析を受ける者は平均５年、つまり６０歳までしか生きられない。
４．− 米国で透析を受ける全患者の平均存命期間は、３年である。この数字が示す通り存命期間が短いのは、患者が透析を受け始める年齢が６５歳を超えていることによる。血液透析治療の実績は、直近２０年では殆ど変化が無い（米国では患者の９０％が血液透析を受け、腹膜透析は１０％に過ぎない）

メキシコでは２０１０年２月の研究によると、２種類の腹膜透析による平均存命期間は３０．６ヶ月で、血液透析では同様に３２か月であった。

ＩＩＩ． 技術的現状
ＥＳＲＤ、つまりＣＫＤのステージ５を糸球体濾過量が体表面の１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に低下することと定めると、その治療は今日まで以下のようなものである。

１． 代替的・移植による腎臓の治療には３種類あり、それぞれにいくつかの方法がある。
１．ａ． 血液透析は、米国にて年間高額な８０，０００米ドルの費用がかかっている治療方法である。『メキシコにおけるＣＫＤ疫学』という研究によると、メキシコでは一般平均寿命は３２か月と見込まれている。一方、米国では一般平均寿命は３６ヶ月前後と報告されている。生活の質において言っておかねばならないのは、大抵の場合患者は自宅で血液透析をする場合を除き、病院や専門クリニックに行って週３回、３〜４時間透析のためにそこに居なければならないことだ。
１．ｂ． 腹膜透析については、米国では年間６０，０００ドルの費用がかかり、平均寿命は米国での血液透析の場合に類似する。メキシコの場合は、一般平均寿命は３０．６ヶ月との記録があった。（Ｍeｎｄｅｚ−Ｄｕｒaｎ，Ｍeｎｄｅｚ−Ｂｕｅｎｏ，Ｔａｐｉａ−Ｙanｅｚ，Ｍｕnｏｚ Ｍｏｎｔｅｓ，＆Ａｇｕｉｌａｒ−Ｓaｎｃｈｅｚ，２０１０）．重要な点は、患者一人が平均して１年に一度は細菌性腹膜炎にかかってしまうことで、重篤な場合治すのに２８日必要であるということだ。（メキシコ保健省、２００９年）。
１．ｃ． 腎臓移植については２通りの方法がある。つまり、死体腎移植の場合存命期間は血液・腹膜透析を行う患者に類似するが、生体腎移植の場合は平均寿命が１５〜１７年となり、かつ生活の質も大きく向上し年間治療費も大変安くなる。米国の場合は、年間で３０，０００ドル程度であるとされる。

ａ） 血液透析、ｂ） 腹膜透析、ｃ） 腎移植といった代替治療に加えて、補助的、補完的、付随的ではあるが前述の方法に代わるものではないものとして、以下のようなものが挙げられる。

２． リンのキレート剤を用いた治療法．．．ＥＳＲＤ患者は高リン酸血症に罹ることから、食後すぐ食物中のリンをキレートし、固定する薬剤を追加する必要がある。薬剤には１） 水酸化アルミニウムが挙げられるが、脳や骨に悪影響を与える毒性が明らかになっており、現在では使用されていない。他にはカルシウム塩類、２） 酢酸カルシウムや３） 炭酸カルシウムといったリンのキレート剤がある。また４） 炭酸ランタンや近年はセベラマーとして知られる重分子のリンキレート剤がある。

３． 腎不全性貧血に対する補完的治療法．．．患者の大半は、エリスロポエチンの腎臓での生成不良に伴って貧血を起こす。バイオテクノロジーにより製造された、再結合性エリスロポエチンによる治療法．．．例えば１） エリスロポエチンα、２） エリスロポエチンβや３） エポエチン、また４） ダルベポエチンや５） ＣＥＲＡといった、グルコシル化量が高く、半減期が長いエリスロポエチンが用いられる。

４． ビタミンＤ活性物質である、カルシトリオールによる治療法．．．腎不全状態では不活性ビタミンＤの、カルシウムの腸内吸収に関わる１，２５デハイドロキシコレカルシフェロールへの変換が、極端に減る。

５． 高カリウム血症の予防・治療は、主として以下を通し行われる。 １） カリウムの多く含まれる食物を避ける。また ２） 高カリウム血症を悪化させる代謝アシドーシスの回避と修正を行う。高カリウム血症が悪化している場合は最終手段として３） グルコース液とインスリンを用いて、細胞外のカリウムを細胞内区画に追いやる分極化を行う薬剤を、血清カリウムを減らすために用いたり、４） サルブタモールのようなβ−アドレナリン薬、５） フロセミドのようなループ利尿薬、そして６） カエレラート（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム）といった薬剤で、腸内のカリウム吸収を減少させる。

６． 低カルシウム血症の治療・予防にはカルシウム塩補助剤、つまり１） 酢酸カルシウム、２） 炭酸カルシウム、３） グルコン酸カルシウム、４） サンゴ由来のカルシウムや５） 骨性カルシウムが用いられる。

７．− 体液過剰がある場合その治療には、液体制限および主にループ形式の利尿薬が用いられる。

８．− 高尿酸血症がある場合は、治療にアロプリノールを用いる。

９．− 合併症つまり糖尿病、高血圧や、糸球体異常あるいはＣＫＤの原因となる症状、心肺の既往症の治療や、一般的である栄養失調の治療、そして高コレステロール血症・高トリグリセリド血症といった諸症状の治療が行われる。

１０．− 糖尿病性腎症患者には、スロデキシドを用いた治療が行われる。ＣＫＤおよびＥＳＲＤの治療の一環として、欧州特許ＥＰ−０６２４３７４−Ｂ１『糖尿病性腎症治療用スロデキシド及びその治療用薬剤使用』では、ＥＳＲＤの原因となりうる糖尿病性腎症にスロデキシドを用いる提案を行っている。スロデキシドは、天然のグリコサミノグリカン類に属し、哺乳類の腸粘膜から抽出する。この特許によれば、スロデキシドは「アルブミン尿を極めて有効に減少させる」と述べている。

１１．− 硫酸性多糖類のＬ−アミノ酸との併用療法。これは、中国特許ＣＮ−１２８５３４０−Ｃにある通り、腎機能の値や血清アルブミン値を改善させる。

１２．−． 補助的・補完的な栄養療法。バリン、ロイシン、イソロイシンやメチオニンヒドロキシアナログといった、分枝鎖必須アミノ酸ケトアナログ混合物を用いる。ステージ５や４の腎症患者には、これらを各種必須Ｌ−アミノ酸と混合させたものが、治療に推奨されている。ＣＫＤのステージ４及び３、つまり透析開始前で体表面糸球体濾過率がそれぞれ１５ 〜２９、３０〜５９ｍｌ．／ｍｉｎ／１．７３ｍ２の場合は、１日体重１キロあたり０．６〜０．８グラムに調整した低タンパク食が行われる。好ましくは生体上質の高いタンパク質、つまり必須アミノ酸（トリプトファン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トレオニン）がより多く含まれるものであり、代表としては乳清や卵白のタンパク質となる。以上はタンパク質を出来るだけ必要以上に摂らないようにするためであり、またここで大事な点はα−Ｌアミノ酸の脱アミノ化に伴う異化代謝によって、必須アミノ酸が少なく生体上質の悪いタンパク質により、アンモニウムの過剰生成が行われることだ。またアンモニウムによりこれ以降の代謝過程、特にクレブス・ヘンゼライトの尿素回路が肝細胞質基質で主に行われることで、しまいに尿素が発生するのである。カルバミドとしても知られる尿素は、その後一般循環器系に戻り、主に腎臓を通して人体組織から排出される。尿素の一部、１０％までは汗として排出され、血中尿素のうちおよそ４分の１は腸に入り、そこに常住する尿素分解菌のウレアーゼによって再度アンモニウムと二酸化炭素に変換され、アンモニウムは門脈循環および肝臓へ運ばれる最中、吸収される。

ＥＳＲＤ患者が代替治療、すなわち腹膜透析、血液透析或いは腎移植といった治療を受ける際の、ＣＫＤにおける補助・補完的食物療法（本説明の１２番）は以上ののようなものである。また、ＣＫＤ自体によって起こる悪影響や変調に対して、治療が行われる。． これまで述べた対策や治療の他に、１日１キロあたり０．６〜０．８グラムにわたる低タンパク・高カロリー食が与えられ、アミノ酸の過剰摂取のもとになるタンパク質を摂りすぎないようにするのである。アミノ酸過多により異化が発生するが、人体の場合、食物に含まれる炭水化物や脂肪酸、グリセロールの扱いと異なり、アミノ酸を貯蔵するための多重高分子を持っていない。グルコースはグリコーゲンの形で肝臓や筋肉に、また食物の油や脂肪トリアシルグリセロールとして脂肪組織中の細胞に貯蔵されるが、アミノ酸ではこのようなことが起こらない。同化作用で使われないアミノ酸においては、アミノ基の脱アミノ化の後に、炭素骨格が異化過程に入りエネルギーを産出する。その後、アミノ基（ＮＨ２）によりアンモニア（ＮＨ３）の生成が行われ、これはすぐに組織内の水分中でアンモニウム（ＮＨ４）に変換される。これがその後の代謝過程で尿素回路に入り、尿素に変換されて主に腎臓から排出される。

前述の過程に介入する、つまりアンモニウムの不要かつ好ましくない生成を避けるために、医学界では長い間各種の治療法を模索・構想し使用してきた。これは、まずタンパク質の摂取を減らすことであり、同時に窒素量を正の均衡に保ちながら、エネルギーを均衡させ、窒素生成物が過剰に排出されないようにするものである。この点については、特許ＵＳ−２４５７８２０−Ａでの提案はケガ、手術後や極度の栄養失調、胃腸の荒れ等の症状がある際、必須アミノ酸の混合物を腹膜、直腸から、あるいは経口で与えることで窒素を然るべく均衡させるというものであった（Ｈｏｗｅ ＆ Ｍａｘ，１９４９）。特許ＵＳ−３７６４７０３−Ａでは、Ｌ−アルギニンやＬ−ヒスチジンを混ぜることも出来る８種の必須アミノ酸混合物をＣＫＤ患者に使用し、１リットル液あたりこれを２．５〜１５グラム静脈注射により与える。（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ， ｅｔ ａｌ．，１９７３）。この混合物は、経口用の錠剤にもなっている。以上２つの特許は、基本として必須アミノ酸の混合を利用している。それから、特許ＵＳ−４１００１６１−Ａ「Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｕｒｅａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｏｄｙ ｂｙ ｋｅｔｏ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ」には、食物療法用の調合手順が示されている。特許の内容は、枝状鎖アミノ酸α−ケトアナログ、特にバリン、ロイシンとイソロイシンの塩類混合物であり、これらの必須アミノ酸をオルニチン、リシンやヒスチジンといったα−Ｌ必須アミノ酸と混ゼ合わせたものである。また、前述の混合物に必須アミノ酸、特にＬ−チロシン、Ｌ−トレオニンやα−ヒドロキシガムメチルチオブチル酸カルシウムを加えたものがある（Ｗａｌｓｅｒ，Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｕｒｅａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｏｄｙ ｂｙ ｋｅｔｏ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，１９７８）。Ｌ−必須アミノ酸においては、生体的に質の高いタンパク質を摂るための患者の選択肢は、乳清や卵白程度と大変限られている。また大変重要なこととして、前述の特許では枝状鎖アミノ酸α−ケトアナログのラセミ体混合物（つまりＬ−異性体およびＤ−異性体）を説いており、ここにおいて人体のタンパク質を形成する１９種のアミノ酸は、キラル炭素を持たず異性体が存在しないグリシンを除いて全てＬ−アミノ酸であることは、科学的基本知識となっている。したがい、厳密には前述のバリン、ロイシン、イソロイシンのアミノ酸Ｌ−ケトアナログ混合物は、乳清アンモニウムを捕捉しこれをバリン、ロイシン、イソロイシンのアミノ酸に変換するのには、２５％しか有用でないことになる。Ｗａｌｓｅｒの特許ＵＳ−４１００２９３−Ａにおいては、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンメチオニンとＬ−ヒスチジンのα−ケトアナログを利用している。また、混合物にはＬ＝アルギニン、Ｌ−リシン、Ｌ−トレオニンやＬ−トリプトファンを加えることが出来る。これは、高アンモニア血症または門脈系循環性脳障害のような肝疾患や、クレブス・ヘンゼライトの尿素回路上における酵素異常による、小児先天性高アンモニア血症の治療に用いられる。Ｗａｌｓｅｒの特許ＵＳ−４２２８０９９−Ａにおいては、高アンモニア血症または門脈系循環性脳障害のような肝疾患のある患者の治療に、オルニチンやアルギニンの塩を枝状鎖アミノ酸ケトアナログ、バリン、ロイシンやイソロイシンの塩と混合し利用することが、説明されている。腎疾患患者の治療にも、これら混合物は有用となっている。Ｗａｌｓｅｒの特許ＵＳ−４２９６１２７−Ａは、半必須・必須アミノ酸の混合塩に関するものである。半必須アミノ酸はオルニチン、アルギニン、システイン、シスチンやチロシンの各Ｌ型から選択されており、肝臓または腎臓の疾患や、窒素欠乏、タンパク型栄養失調の患者に用いられる。必須アミノ酸はバリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、リシン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびヒスチジンの各Ｌ型から選択されている。Ｗａｌｓｅｒの特許ＵＳ−４３２０１４６−Ａは、オルニチンやアルギニンの塩と、バリン、ロイシン、イソロイシンのα−ケトアナログ混合物についてのものである。混合物はそれら自体、各々あるいは組み合わせたものが、肝・腎疾患の患者の治療に有効である。同じくＷａｌｓｅｒの公表特許ＣＡ−２３１７０３８−ＣではＬ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンやＬ−バリンの混合物を含む栄養補助錠剤が、透析を受ける患者の低アルブミン血症の予防や改善に有効であるとしている。Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．の特許ＵＳ−４９５７９３８−Ａにおいては、腎疾患の治療においてより有効な栄養素の組み合わせについて述べている。これは、アミノ酸およびＬ−アミノ酸のケト酸４種の塩混合物であり、嗜好性、温度上の定性や保存期間において、大幅に改善を行っている。Ｗａｌｓｅｒ ｅｔ ａｌ．の特許ＵＳ−４７５２６１９−Ａも、Ｌ−アミノ酸とアミノ酸ケトアナログの塩混合物によるものである。Ｃａｌｔｏｎの特許ＵＳ−２００７０１４１１２１−Ａ１では、大豆サポニンを単体、あるいは必須アミノ酸やそれらのケトアナログ各種と混ぜたものについて述べている。前述の方法に１日１キロあたり０．６〜０．８グラムの低タンパク食を組み合わせることが、嚢胞性腎疾患の治療には望ましいとされる。一方、Ｌｏｗｒｙ ｅｔ ａｌ．の特許ＣＡ−２３３１８５４−Ｃで述べているのは経口または点滴による液体栄養物についてである。これは、腎疾患において糸球体の機能改善を行うものであり、他にタンパク質、炭水化物、脂肪、ビタミンやミネラルを含み、また嗜好性改善および混合物のｐＨを６〜８に調整する目的で、乳酸、アジピン酸やリンゴ酸を加える。前述の特許における栄養物ではもう一つの方法として、Ｌ−アルギニン、タンパク質、炭水化物、脂肪、ビタミンやミネラルを混ぜたものに、クエン酸単体、あるいはそのナトリウム、カリウムやカルシウム化合物を加えている。この特許ではＬ−アルギニンが糸球体の機能改善の基であるとしているが、以下についても述べている。１） クレブス・ヘンゼライトの尿素回路では、Ｌ−アルギニンは体内で産出される可欠アミノ酸である。その際、尿素分子を放出した上で、オルニチンへと戻る。２） Ｌ−アルギニンは我々が摂取する食物中に、平均して４．７％（表１参照）含まれており、原子量１６８にて１モルあたり１８．８グラムの窒素から２．６３２グラムを供する。これは通常の状態の場合で、もし豊富なＬ−アルギニンとともに分子あたり４個の窒素を保持する前述のアミノ酸を通常のタンパク質に与えた場合、腎疾患患者がもともと排出出来ない尿素の滞留が、さらに増えることになる。Ｎａｔｈによる特許ＵＳ−５２１００９８−Ａで述べているのは、ピルビン酸あるいはその塩類を注射して、急性腎不全に罹る危険があったり、罹ったことのある患者への予防・治療に用いるというものである。特許ＣＮ−１２８５３４０−Ｃで述べているのは、慢性腎炎や腎不全の患者に硫酸系多糖類を含むアミノ酸塩を調合・利用するものである。一方、Ｗａｌｓｅｒ ｅｔ ａｌ．の特許ＵＳ−４６７７１２１−Ａでは以下を提案している。α−ケトイソカプロン酸（ケトロイシン）、またはこの適切な塩を毎日投与し、哺乳類、とりわけヒトにおいて外科手術後の回復期や筋肉の消耗を伴う疾患の際、筋肉中タンパク質の劣化を減少または阻害する。Ｔｈｏｍａｓ Ｎｅｒｒの特許ＵＳ−５９４５１２９−Ａで述べられているのは、腹膜あるいは血液透析用の炭酸水素イオンを含んだ滅菌液の製造手順であり、カルボン酸エステル（酸とアルコールの分子結合）を水溶液中で、加熱滅菌しながら炭酸水素塩と混合するステップについてである。アルコールは一価でも多価でもよいが、特にエタノール、プロプラノール、イソプロプラノール、グリセロールやラクトンである。また、カルボン酸エステルはグルコン、ラクトン、コハク酸ジエチル、酒石酸ジエチル、クエン酸ジエチル、乳酸エチルや炭酸ジエチルの群から選択される。Ｓｈｉｎ Ｊｅｎ Ｓｈｉａｏによる特許ＣＮ−１０１０７６３２５Ａで述べられているのは、血清ｐＨを減少させる医薬調合品であり、ここには各種の食用カルボン酸が重さあたり０．０５〜９９．９％含まれる。特許に述べられている酸は、フマル酸、コハク酸、高ヒドロキシル酸類、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、およびそれらのナトリウム塩およびカリウム塩である。また、前述の調合物は重さあたり０．１〜６％のカフェイン、少なくとも１種類の植物が重さあたり０〜８０％入り、またこの調合物の合計重量の０〜９６％は賦活剤である。この医薬調合品は以下の症状・状態を予防・治療・改善するために使用される。：アレルギー性疾患、痛み、感染症、風邪、血栓、あるいは輸血・透析時の血液凝固、腫れ、ガン、ウイルス感染、中毒症状、記憶力減退、カフェイン中毒、およびパクリタキセル系抗ガン剤の諸副作用。また、カルボン酸は重量の０．０５〜５％について、乾燥重量の８５〜９９．９％の動物飼料に混ぜて、使うことが出来る。Ｊｉｎ Ｋｙｕ Ｐａｒｋによる特許ＷＯ−２００７０９４６００−Ａ１で述べられているのは、記憶力と学習機能の改善のための配合についてである。この配合物には、コハク酸（塩）、フマル酸（塩）といったカルボン酸類から選択した１種類以上、乳化剤、ならびに梅類（プラムまたはウメ）あるいはウメ酒抽出成分が含まれる。

これまでは、ＨｏｗｅのＵＳ−２４５７８２０−Ａ、ならびに特許ＵＳ−３７６４７０３−Ａにおいて、経口又は注射による必須アミノ酸類混合物の利用について見てきた。特許ＵＳ−４１００１６１−Ａ，、ＵＳ−４１００２９３−Ａ，、ＵＳ−４２２８０９９−Ａ、ＵＳ−４２９６１２７−Ａ、ＵＳ−４３２０１４６−Ａ、ＵＳ−４９５７９３８−Ａ、ＣＡ−２３１７０３８−ＣおよびＵＳ−４７５２６１９−Ａは、枝状鎖アミノ酸α−ケトアナログ塩混合物または単体についてであり、特にバリン、ロイシン、イソロイシンをＬ−アミノ酸と組み合わせたものである。一方、特許ＵＳ−２００７０１４１１２１−Ａ１ではアミノ酸α−ケトアナログ類を大豆サポニン片と混ぜたものについて述べている。特許ＣＡ−２３３１８５４−Ｃが述べているのは、タンパク質、脂質と炭水化物にＬ−アルギニンを補強した食品で、経口または管を通して利用可能なものである。もう一つの特許ＵＳ−５２１００９８−Ａはピルビン酸あるいはその塩類を利用し、急性腎不全の予防・治療に用いるというものである。中国特許ＣＮ−１２８５３４０−Ｃでは、慢性腎不全の患者に対し、硫酸系多糖類の塩類にいくつかのＬ−アミノ酸を加え、を利用している。欧州特許ＥＰ−０６２４３７４−Ｂ１では、糖尿病性腎症患者に対してスロデキシドを薬品として用いた治療について述べている。特許ＵＳ−５９４５１２９−Ａでは、カルボン酸エステルと炭酸水素塩を含む、腹膜または血液による透析用液体の利用について述べている。特許ＣＮ−１０１０７６３２５では、様々なカルボン酸にカフェインを混ぜ、色々な症状の治療・予防や改善に用いることが述べられている。最後に、特許ＷＯ−２００７０９４６００−Ａ１はコハク酸、フマル酸やそれらの塩を用い、記憶力と学習機能を改善するというものである。

ここまでが、ＣＫＤやその他症状の治療に関する登録についてである。すなわち、１）慢性腎炎終末期や前透析期の患者を、必須アミノ酸混合物で治療すること、２）アミノ酸α−ケトアナログ混合物に必須Ｌ−アミノ酸を加えたもの、３）α−ケトアナログ混合物に大豆サポニン片を加えたもの、４）硫酸ポリサカリドといくつかのＬ−アミノ酸を混ぜたもの、５）スロデキシドを糖尿性腎炎患者に用いるもの、そして６）ピルビン酸を急性腎不全患者治療に用いるもの、である。

図１は、クエン酸回路（クレブス回路）を示す図である。 図２は、クレブス回路における、仲介物質補充反応経路を示す図である。 図３は、クエン酸回路仲介物質の外部補充を示す図である。

ＩＶ．−発明の詳細な説明
我々の新しい特許はジカルボン酸・トリカルボン酸の混合物を用い、ＣＫＤ及びその他症状、例えば急性腎不全、慢性又は急性肝機能障害で高アンモニア血症を伴うもの、尿素回路酵素異常を伴う先天性疾病や、窒化物不足状態となる病状を呈する疾病、つまり敗血症、やけど、あるいは術後状態に用いたり、非経口でのアミノ酸混合物を含む栄養補助物、経口栄養補助物として、サルコペニア、ガン、栄養失調や糖尿病の患者の治療に用いるものである。特に、この混合物は以下からなる。１）リンゴ酸（ヒドロキシブタン二酸）ラセミ体混合物、２）フマル酸（トランスブテン二酸）、３）コハク酸（ブタン二酸）、および４）クエン酸（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸）これらの酸は、単体あるいは以下の組み合わせによって用いることが出来る。つまり、
１．− クエン酸にコハク酸、フマル酸やリンゴ酸を混合（４種の酸を混合）
２．− コハク酸にフマル酸、リンゴ酸を混合（３種の酸を混合）
３．− コハク酸にクエン酸とリンゴ酸を混合（３種の酸を混合）
４．− クエン酸にフマル酸とリンゴ酸を混合（３種の酸を混合）
５．− クエン酸にフマル酸とコハク酸を混合（３種の酸を混合）
６．− フマル酸にリンゴ酸を混合（２種の酸を混合）
７．− コハク酸にリンゴ酸を混合（２種の酸を混合）
８．− コハク酸にフマル酸を混合（２種の酸を混合）
９．− クエン酸にリンゴ酸を混合（２種の酸を混合）
１０．− クエン酸にフマル酸を混合（２種の酸を混合）
１１．− クエン酸にコハク酸を混合（２種の酸を混合）
１２− クエン酸単体（１種の酸のみで、コハク酸、フマル酸やリンゴ酸と混合しない）
１３．− コハク酸単体（１種の酸のみで、クエン酸、フマル酸やリンゴ酸と混合しない）
１４．− フマル酸単体（１種の酸のみで、コハク酸、クエン酸やリンゴ酸と混合しない）
１５．− リンゴ酸単体（１種の酸のみで、コハク酸、フマル酸やクエン酸と混合しない）

以上の組み合わせのうち、１．が最も完備されたものであり、これはジカルボン酸３種つまりコハク酸、フマル酸、リンゴ酸とトリカルボン酸であるクエン酸、合わせて４種の異なる酸を混合していることによる。しかしながら、この４種の酸の混合物のみに限らず、その他カルボン酸３種の組み合わせ、つまり２．〜５．や、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸とコハク酸のうち２種の組み合わせである６．〜１１．も、ＣＫＤのステージ３〜５や、その他症状に有用である。最後に、前述のクエン酸、リンゴ酸、フマル酸とコハク酸のいずれかを単体で使用する１２．〜１５．においても、ＣＫＤや、本発明における利用分野での疾病、具体例ではＮａｔｈの特許ＵＳ−５２１００９８−Ａにてピルビン酸（塩）を急性腎不全の治療に用いているように、有用である。

我々の新しい発明の科学的根拠は、アミノ基転移をバリン、ロイシンやイソロイシンといったアミノ酸類の形成を促すために、枝状鎖アミノ酸α−ケトアナログを単体、あるいはＬ−アミノ酸との組み合わせで用いる、既述でありこれまでの特許の請求項と異なり、我々の根拠はクエン酸回路におけるオキサロ酢酸の可逆反応による、アミノ基転移でアスパラギン酸を産出する、あるいは補充反応、つまりアスパラギン酸の脱アミノ化でオキサロ酢酸を産出することに基づいている。この反応に加えて、クエン酸回路で起こるものとしてα−ケトグルタル酸のアミノ基転移可逆反応でグルタミン酸が発生、あるいはその反対にグルタミン酸の脱アミノ化によりα−ケトグルタル酸が発生するものだ。繰り返すと、我々の科学的根拠は以下の詳細な研究に基づいている。

１．− アセチルＣｏＡによるトリカルボン酸回路の開始（図１参照）が見られる際、この補酵素がオキサロ酢酸と結合してクエン酸を産生する点が、我々の発明の第一目的である。いくつかの中間過程を経て、クエン酸はα−ケトグルタル酸を発生させ、こののちスクシニルＣｏＡの発生に伴いコハク酸が生じる点が、我々の発明における第二目的である。コハク酸は酸化に伴い２個の電子を失い、フマル酸が作られる点が、我々の発明における第三目的である。その直後の代謝過程では、フマル酸と水によりリンゴ酸が作られる点が、我々の発明における第四目的である。なお、このトリカルボン酸回路では塩類、特にクエン酸、コハク酸、フマル酸およびリンゴ酸のそれについて述べられている。我々の発明はクエン酸、コハク酸、フマル酸およびリンゴ酸の混合物に関するものであり、組織内の水分中ではこれらの酸がイオンとして解離している。特に興味深い点として、クエン酸回路はヒトだけでなく１）動物界、２）植物界、そして３）菌界という地球上の生物三界全体で行われているというものがある。この普遍的な回路は、あらゆる細胞の一般的な代謝の中心、軸を形成しているものであり、ヒトの全細胞のように真核のあるもの、または細菌類にあるような原核細胞のいずれでも見られる。このクエン酸回路は相関する２つの大変重要な機能・経路であり、それは以下のようなものである。

１．ａ） 異化反応。栄養物が、タンパク質はアミノ酸、炭水化物はグルコース、トリアシルグリセロールはグリセロールや脂肪酸をそれぞれ通して、この回路に入る前にピルビン酸になる。炭素が１つ失われ二酸化炭素が発生すると、ピルビン酸はアセチルＣｏＡとなってオキサロ酢酸と結合することによりクエン酸が発生し、異化反応を通してアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）や、ＮＡＤ、ＦＡＤといった電子伝達物質の形成により、エネルギーが生み出される。

１．ｂ） 同化反応。クエン酸回路中のいくつかの中間体が、モノマーの生合成に使用される。グルコースの生合成（糖新生）にはオキサロ酢酸、脂肪酸の生合成にはアセチルＣｏＡが使用される。非必須アミノ酸（グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン）の生合成には、中間合成のスターターとしてオキサロ酢酸が使われる。オキサロ酢酸は、我々の発明における酸類、すなわちコハク酸、フマル酸およびリンゴ酸を通しても形成され、ヒトの組織水分中ではそれぞれの塩が形成される。まず、コハク酸デヒドロゲナーゼ酵素の働きにより、フマル酸が作られる。同時にフマル酸はフマラーゼ酵素の働きにより、Ｌ−リンゴ酸を作る。最後に、Ｌ−フマル酸はフマル酸デヒドロゲナーゼ酵素の働きにより、オキサロ酢酸を作る。回路中のもう一つの仲介役となるのがα−ケトグルタル酸であり、アミノ基転移可逆反応によるグルタミン酸形成において、スターターの役目をする。その後、さらなるアミノ基転移によってグルタミン酸や、その他関連のアミノ酸類が作られる。このα−ケトグルタル酸はクエン酸の代謝反応により形成され、組織水分中ではクエン酸塩となっているが、これも我々の発明の一部をなす。これら代謝反応はクエン酸へのアコニターゼ酵素の反応を伴い、ｃｉｓ−アコニット酸が生成される。その次の反応として、このアコニターゼ酵素がｃｉｓ−アコニット酸上で反応し、イソクエン酸となる。次の代謝過程では、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ酵素がイソクエン酸に反応し、α−ケトグルタル酸が出来る。

図２に見られるように、このアミノ酸、グルコースや脂肪酸の生合成過程では回路からなかだちが抽出され、これは同化反応あるいは同化過程として知られているが、であるならば、なかだちがいなくなった場合は、回路が終結してしまうのではないか。このようにならないのは、消費反応の対極として、またクエン酸回路は中断が出来ないことから、これらなかだちを補充する過程あるいは反応が存在し、これは補充反応として知られている。この反応のうち最も重要なものが、ピルビン酸カルボキシラーゼ酵素による同化により、ピルビン酸からオキサロ酢酸を生成する過程である（反応１）。またアナプレロティック反応では、フォスフェノールピルビン酸が直接、フォスフェノールピルビン酸カルボキシラーゼの働きにより、オキサロ酢酸になるというものである（反応２）。さらに、アスパラギン酸のアミノ基転移可逆反応により、オキサロ酢酸が作られる（反応３）。そして、リンゴ酸酵素つまりリンゴ酸デヒドロゲナーゼがピルビン酸に作用することで、カルボキシル還元作用でリンゴ酸が出来る（反応４）。最後に、グルタミン酸がアミノ基転移可逆反応により、α−ケトグルタル酸となる（反応５）。要約すると、ここまでで３つの補充反応、つまりフォスフェノールピルビン酸、ピルビン酸およびアスパラギン酸から、オキサル酢酸が生成かつ補充される。４つ目の補充反応では、リンゴ酸がピルビン酸から造られ、最後の５つ目はではグルタミン酸からα−ケトグルタル酸が出来る。

結論としては、クエン酸回路とは以下のようなものである。
ａ） ヒトなどを含む動物界、植物界やキノコ、原生生物、そしてバクテリアなど菌界といった全ての生物において行われる、普遍的な代謝回路である。
ｂ） 一般的な代謝の中心をなす回路である。
ｃ） ２系統の相関した反応回路であり、一つは異化反応として炭化化合物を利用しＡＴＰを通してエネルギーやＮＡＤ・ＦＡＤといった電子伝達物質を産生する。また同化反応では回路中のなかだちとなる物質や、他にオキサロ酢酸やα−ケトグルタル酸がスターターとして利用され、その他の分子、特に本特許の科学的根拠における課題として考慮されている非必須アミノ酸を構成する。
ｄ） 同時に、同化反応ではいくつかのなかだちとなる物質（オキサロ酢酸、α−ケトグルタル酸、アセチルＣｏＡ）が回路から取り出され、回路中の化合物とは異なった新規の分子を産生する。これは消費反応として知られており、なかだちとなる物質の補充を行う反応により補填される。

２．− 我々の発明のもう一つの科学的根拠に関連する点だが、尿素回路内ではＬ−アルギニンにより尿素やオルニチンが、アルギナーゼの働きにより作られることが知られている。これは尿素生成時にＡＴＰを消費する、従属的なエネルギー回路である。

ヒトのように窒素化合物を尿素として排出する際、この尿素は分子量が４８と小さく、腎臓でのウレアーゼの働きにより、二酸化炭素とアンモニウムに分化する。

魚類のように尿素を出さない場合は、窒素化合物の排出はアンモニウムの形で水中に排出するので、尿素への変換を必要としない。

冬眠中のクマのように尿を生成しない動物の場合は、生成された尿素を再利用するための代謝過程が必要となるはずである。

ダルマチアン犬は尿を排出するが、尿酸を通して窒素化合物を排出する。

爬虫類や鳥類は、窒素化合物を尿酸を形成することで排出する。

昆虫にはマルピーギ管がある。この管状構成では、端部が血液リンパと接触し、もう一方の端が腸の末端に続いている。

解剖学的見地では、排出に特化した最初の構造は、扇形動物において見られる。一方が体腔、もう一方が原腎口を通して、体外に開いている。これより進化した構造が、軟体動物や環形動物にみられる腎管である。この場合、尿細管の一方が内側の端で体腔に開き、外側の端は原腎口を通し体外に開いている。

これまでの内容から、魚類はアンモニウム、爬虫類や鳥類は尿酸、また尿素として出す動物もおり、窒素化合物を排出する代謝系は多様であることが分かる。また解剖学的にも多様で、広くは泌尿器系、消化器系と皮膚の関係に繋がる。昆虫の腸を繋ぐマルピーギ管では、血清尿素のいくらか、２５％程度が腸に移動する。同様に１０％程度が汗として排出されるが、これは地球上の生命が軟体・環形動物期にあった頃の名残であろう。

我々の発明（図３）の第１目的．．．代謝の次過程でｃｉｓ−アコニット酸、イソクエン酸、α−ケトグルタル酸を生成する、クエン酸からその塩を補充すること。第２目的．．．次過程でフマル酸、リンゴ酸およびオキサロ酢酸を生成するコハク酸から、その塩を補充すること。第３目的．．．次過程でリンゴ酸、ならびにオキサロ酢酸を生成するフマル酸から、その塩を補充すること。第４目的．．．次過程でオキサロ酢酸を生成するリンゴ酸から、その塩を補充すること。ゆえに、クエン酸回路の補充反応５つの比較において、そのうちの２つは我々の関心外となる。これは、アスパラギン酸のアミノ基転移によるオキサロ酢酸化、ならびにグルタル酸のα−ケトグルタル酸化は、既存のアミノ酸の脱アミノ化となるからである。したがい、アミノ基転移が起こらない、なかだちとなる物質の補充過程は、残り３つである。そのうち２つはオキサロ酢酸をピルビン酸とフォスフェノールピルビン酸から補充し、残り１つはピルビン酸からリンゴ酸を補充する。

必須アミノ酸を経口あるいは注射で投与することや、枝状鎖必須アミノ酸α−ケトアナログ類を必須アミノ酸と混合したものの使用、さらに細胞内、特にミトコンドリア（クエン酸回路が実行される場所）で起こる現象を基にしたこれまでの様々な発明と異なり、我々の第１目的は反応の次過程で二酸化炭素とα−ケトグルタル酸を生成するクエン酸から、その塩をモル比で補充することにある。ゆえに、１モルのクエン酸塩から、１モルの二酸化炭素と１モルのα−ケトグルタル酸が出来る。生体環境では、アセチルＣｏＡがオキサロ酢酸上でクエン酸シンターゼの異化反応を受けることにより、クエン酸が再生されるため、前述のようなことは起こらない。第２目的であるフマル酸、リンゴ酸およびオキサロ酢酸を生成するコハク酸から、その塩を補充するという、我々の発明における補充内容も、生体環境では起こらない。第３目的であるリンゴ酸、およびオキサロ酢酸を生成するフマル酸から、その塩を補充するという、我々の発明における補充内容も、コハク酸の場合と同様、生体環境では起こらない。第４目的であるリンゴ酸からその塩を補充するというものは、生体環境ではリンゴ酸酵素がピルビン酸上でリンゴ酸を発生させることにより起こるが、我々の発明においてはこの補充が直接行われ、析出物が介入したり、特定の酵素上で反応することはない。

また我々の発明においては、酒石酸や重酒石酸カリウムといったその他のジカルボン酸を混合し、味覚を良くしたり、溶けやすくすることも出来るほか、リンのキレート剤、例えば炭酸カルシウム、酢酸カルシウムやグルコン酸カルシウムを混ぜることも出来る。これはＣＫＤステージ４〜５の患者の治療には大変有効であり、何故ならこの時期には高リン血症が、特に長期に亘りＣＫＤに罹っている患者には良く見られるからである。

本特許ではもう一つ、重曹をジカルボン酸（コハク酸、フマル酸、リンゴ酸）およびトリカルボン酸（クエン酸）の混合物に加えている。慢性的代謝アシドーシスを起こしている腎不全患者にとって、重曹は有用である。また重曹自体が混合物、あるいはカルボン酸のｐＨ調整に、抗酸化効果があり有用である。

本特許の混合物に追加することが出来る（必須ではない）物質としては他に、患者の治療アドヒアランスを向上させるための食品添加物がある。例えば、アスパルテーム、アセスルファムやスクラロースのような人工甘味料や、サッカロース、ラクトースなどの二糖類、グルコースやフラクトースなどの単糖類の天然甘味料を含めることが出来る。

また本特許では、追加の栄養剤（必須ではない）も含めることが出来る。例えば、イヌリン、リュウゼツランの蜜、タウリン、ＭＳＭ（メチルスルフォニルメタン）、α−脂肪酸やＬ−カルニチンである。

ＣＫＤ患者の経口治療の一環としては、それぞれの患者のための特定の薬剤の他に、定期的に補助剤としてアスコルビン酸、葉酸、硫酸鉄、カルシトリオールやビタミンＢ群が処方されるので、そうした薬剤の数や種類を出来る限り減らすことが出来るほか、また、溶けやすさや味覚を良くすることから、カルボン酸混合物を加えることも出来る。

オキサロ酢酸やα−ケトグルタル酸を作るために必要なジカルボン酸の数量を計算し、アミノ酸代謝や、それより大幅に少ないがピリミジン塩基代謝、またアミノ、アミドやイミノ群を有する化合物、これらに由来するアンモニウムをアミノ基転移で捕捉するために、我々は以下のデータを用いる。
１．− タンパク質について一人日当たり、キロあたり０．６〜０．８グラムの食事制限をすることが望ましい。つまり体重７０キロの男性の場合、１日４２〜５６グラムのタンパク質を摂取する。理想としては、生体的に質の高いタンパク質である。
２．− ある大数の、摂取されるタンパク質に対する平均的アミノ酸の量は以下の表１にて、４列目に記されている。これら２０種のアミノ酸のうち、１４種には窒素（Ｎ）が１つ、４種には２つ、１種には３つ、１種には４つある。原子量は、６列目に記載されている。前述のデータを相関させると、平均で１モルはタンパク質で１２５．７６グラム、窒素は１８．８０２グラムの重さとなる。

^０ タンパク質大数平均これらの値に対し、タンパク質単体では大きなばらつきが出ることがある。
^１ アミノ酸を構成する物質の原子質量は以下の通り。：水素．．．１、炭素．．．１２、窒素．．．１４、酸素．．．１６、硫黄．．．３２
^２ 各アミノ酸の比重は、原子質量ごとの平均的タンパク質にある、アミノ酸における比率を掛けて算出した。そこから、タンパク質を構成する各アミノ酸の比重を足して、タンパク質の平均重量１２５．７６グラムを算出した。
^３ タンパク質中の含有率に比例する各アミノ酸の窒素原子量は、窒素比重にアミノ酸ごとの原子量を掛け、これを原子質量で割ったものに等しい。平均タンパク質中の各アミノ酸における窒素原子数の合計は、１．３４である。
^４ 窒素１モルあたりが１４グラムであるので、これが１．３４モルでは１８．８グラムということが出来る。

体重７０キロのヒトが１日に１キログラムあたりタンパク質を０．６グラムに制限した食事では、４２グラムのタンパク質を摂取することになり、したがい窒素量は６．２８グラム（４４８．５４ミリモルに相当）となる。

体重７０キロのヒトが１日に１キログラムあたりタンパク質を０．８グラムとした食事の場合、タンパク質摂取量は５６グラムとなり、窒素量は８．３７グラム（５９８．０５ミリモル相当）となる。

あらゆる物質のアボガドロ定数（１モルあたり分子量＝６．０２２ｘ１０^２３モルグラム）に基づき、以下の結論にたどり着くことが出来る。

３．− ４２グラムのタンパク質に含まれる６．２８グラム（窒素１モル１４グラムとして、４４８．５４ミリモル）の窒素を捕捉するのに、ミリモルで同量のジカルボン酸・トリカルボン酸が必要となる。前述を基本条件として、ストレス環境、つまり敗血症、外科手術、やけど、進行性疾病や糖尿病の下では、必要量が増加する。

カルボン酸の混合物は、同比率（表２参照）において平均質量が１４０であるため、この混合物は１モルあたり１４０グラムである。この酸を４４８．５４ミリモル得るためには、６２．７９グラムが必要であり、５９８．０５ミリモルでは、８３．７３グラムのジカルボン酸・トリカルボン酸が必要である。

尿素やその他の低分子窒素化合物の排出は、発汗によるものが１０％、大便からが２５％、尿中のアンモニウムとしてが１０％で、１０％がその他腎機能によるものである。つまり、尿以外の方法で排出される窒素やその化合物の割合は３５％あり、腎臓が関わるのは２０％となっている（１０％がアンモニウム、１０％がその他腎機能）。毎日タンパク質を摂取する際、それに含まれる窒素の５５％は前述の方法で排出される。ということは、カルボン酸の摂取量は約半分減らせるということになる。従い１日のカルボン酸所要量は、４２グラム、５６グラムのタンパク質摂取量に対して、それぞれ３１．４０グラム、４１．８６グラムとなるであろう。

本発明の効果、およびそれに伴う利点は以下の通りである。
１．− 尿素が生成される前に、肝臓でアンモニウムを捕捉することにより
１．１− 体内組織中に蓄積するアンモニウム、およびこの毒性による影響を減らす。
１．２− 体内組織中に蓄積する尿素、およびこの毒性による影響を減らす。
２．− ジカルボン酸（コハク酸、フマル酸、リンゴ酸）がケトオキサロ酢酸となる酵素反応や、ケトオキサロ酢酸がアミノ基転移を通してアスパラギン酸やその他関連アミノ酸を生成する際、これらの酸によりアンモニウムを捕捉する。一方クエン酸はｃｉｓ−アコニット酸やイソクエン酸になった後、二酸化炭素とα−ケトグルタル酸を生成し炭素原子を１つ失う。α−ケトグルタル酸はアミノ基転移により、グルタル酸やその他関連アミノ酸を生成する。
２．１− 窒素量のバランスを改善する。
２．２− 非必須アミノ酸合成量を増やす。
２．３− 栄養状態を改善する。
２．４−血中アルブミンの血清量を増やす。
３．− 枝状鎖アミノ酸α−ケトアナログのカルシウム塩とＬ−アミノ酸混合物を合わせたものから成る、これまでの特許に対して、味覚を改善する。
４．− 患者の治療アドヒアランスを改善する。
５．− 生活の質を改善する。
６．− 治療費用を削減する。
７．− 炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウムや乳酸カルシウムに混ぜることにより、食物中のリン酸塩をキレート剤として用いることが出来る。このカルシウム塩の混合は、以下のようなメリットとなる。
７．１− 混合物のｐＨを緩衝する。
７．２− 胃腸を保護する。
７．３− 個別に服用せねばならない、リンのキレート剤を用いた薬剤の追加使用に伴うＥＳＲＤ治療の費用を低減し、かつ治療全体へのアドヒアランスを得る。
８．− ＣＫＤステージ４〜５で非常に顕著な症状である代謝性アシドーシスを、以下２つの目的のために重曹を追加することで、改善する。
８．１− ジカルボン酸混合物の緩衝。
８．２− ＣＫＤステージ４〜５の特徴である、代謝性アシドーシスの改善。および、
８．３− アシドーシスに伴い悪化する高カリウム血症や、これに伴い大変致命的となる諸症状悪化から患者を守る。

ジカルボン酸・トリカルボン酸による治療では、代替的な治療法で患者の生活の質を非常に悪くしたり、患者の家族や各国の医療機関が負担する大変高額な経費がかかることを避けつつ、腎機能悪化を防ぎながら保全、かつ改善すら行うことが出来る。最後に、治療やその影響に由来する、頻繁な入院・通院もなくすことが出来る。また患者の腎機能悪化や、透析が必要なタイミングを遅らせることも出来る。このグループに属する患者は、腎臓移植待機中、検査数値、生活の質とも良好な状態にある。その他グループの患者でも、透析治療の補完のために使用し、患者の生活の質や、検査数値の向上を行うことが出来る。

以下の臨床例にて、本発明における様々なメリットや実績を表す。

例１．− 過去のスタディ．．．８２歳男性、２５年以上に亘りＩＩ型糖尿病の病歴。２０１０年８月、ＥＳＲＤステージＶと診断される。血清尿素１２９．５、クレアチニン３．３、ＢＵＮ値６０．５１、ｈｂ値１１．８、カリウム値５．１、リン値４．５、カルシウム値９．４、尿検査にてタンパク量２５０ｍｇ／リットルであった。腎臓科にて、腹膜透析開始の手順をスタートしたところであった。２０１０年１１月に、経口カルボン酸治療開始前に２４時間のクレアチニン排出を１６．４６ｍｌ／分にて行った。尿の量は１７．５dlで、血清クレアチニン値３．１４、および尿クレアチニン値３９．８２ｍｇ／ｄｌであった。患者は腹膜透析治療を拒否し、本発明の内容となる治療、および１日キログラムあたり０．６〜０．８グラムの低タンパク食を開始した。２０１４年７月に、腰骨を折ったためこの全補綴、および２回の輸血を行った。その際の生体上数値は以下の通りである。ｈｂ値１１．５、尿素値１４１、クレアチニン値３．２、ＢＵＮ値６６、血清アンモニウム値５（通常値９〜３３）２０１４年８月に、２４時間のクレアチニン排出を２５．３６ｍｌ／分にて行った。尿の量は２３．７ｄｌで、血清クレアチニン値２．４１、および尿クレアチニン値３３．９１ｍｇ／ｄｌであった。２０１４年１１月に、患者は治療を続けて４年が経過した。２４時間のクレアチニン排出において、当初分あたり１６．４６ｍｌであった値に改善がみられ、４年経過後でもこれ以上の値となり、直近では２５．３６ｍｌ／分であった。

例２．− 過去のスタディ．．．５０歳女性、重い高血圧で当初血圧値は２４０／１４０ｍｍＨｇであった。２０１３年９月に週３回、血液透析を開始し、２か月間これを続けた。血液透析開始から２か月後、検査の値は以下の通りであった。ｈｂ値１０、血清クレアチニン値６．７、尿素値１３３。また２４時間の尿クレアチニン排出を１０．８４ｍｌ／ｍ分にて行った。２０１３年１１月に、経口カルボン酸治療および１日キログラムあたり０．６〜０．８グラムの低タンパク食を開始した。この女性は血液透析は継続せず、２０１４年末にメインカテーテルも取り外した。患者の状態確認は、直近で２０１４年９月である。なお、最後の２か月間はカルボン酸が入手できなかったため、これによる治療は中断されていた。２０１４年９月の検査値は以下の通りであった。ｈｂ値９．６、血清クレアチニン値５．１、尿素値２００、ＢＵＮ値８４、カリウム値５．２、リン値６．８、カルシウム値８．２、アルブミン値４．４。血液透析６０日間の後１年間透析を受けず、２か月間カルボン酸治療も中断されたが、ヘモグロビン値は０．４減少し、血清クレアチニンは６．７から５．１へ減少、尿素は１３３から２００へと緩やかに増加した。

例３．− 過去のスタディ．．．７２歳男性、動脈系高血圧、４０年間の糖尿病およびＥＳＲＤの既往歴あり。２０１２年１１月の検査値はｈｂ値１２．２、血清クレアチニン値５．３、尿素値１２７、ＢＵＮ値５９であった。透析を拒否し、２０１２年１１月より経口カルボン酸治療を開始。開始時、血清クレアチニン値６．７４、尿素値２０９、ＢＵＮ値９７．７であった。２０１３年１１月の最後の訪問では、検査値血清クレアチニン値３．９、尿素値５８、ＢＵＮ値２７であった。８か月後に肺炎及び心筋梗塞を起こしたため、気管内管挿入を行ったが心筋梗塞がもとで死亡した。１年間のカルボン酸治療で、窒素水準の改善が見られた。血清クレアチニン値は４２％以上、尿素は７２％も減少した。

例４− 過去のスタディ．．．３５歳男性、腎形成不全による二次的ＥＳＲＤと診断された。２０１４年５月に急性対応透析治療を開始。当時の検査値はｈｂ値６．９、血清クレアチニン値２１．３、尿素値２１６、カリウム４．４であった。１か月後、毎週２０回の間欠腹膜透析を開始。間欠腹膜透析開始時、検査値はｈｂ値７．４、血清クレアチニン値１７、尿素値２２６、尿酸値１０．１であり、２４時間のクレアチニン排出量は２．６５ｍｌ／分であった。２０１４年７月の検査値はｈｂ値８．４、血清クレアチニン値１７．７、尿素値２１５であった。９月２日より経口カルボン酸治療および低タンパク食を開始した。２０１４年９月２２日、つまり上記治療開始後２０日後から、通院による１日４回の連続腹膜透析を開始した。２０１４年１０月２０日、つまりカルボン酸治療開始２ヶ月および通院腹膜透析を開始後１か月、劇的な検査結果が出た。ｈｂ値１２．７、血清クレアチニン値１２．７７、尿素値８６．２であった。

Ｖ．− 請求項
前述ＩＩ．にて本発明における利用分野について、ＩＩＩ．では本特許が利用される分野の技術的現状について、またＩＶ．では本特許の説明とこれを開発するに至った科学的根拠について述べた。したがい、以下について請求項とする。

Claims (81)

1. カルボン酸の混合物、特にクエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、およびこれを用いたヒトへの食事療法を、ＣＫＤ、急性腎不全、慢性又は急性肝機能障害で高アンモニア血症を伴うもの、尿素回路酵素異常を伴う先天性疾病や、窒化物不足状態となる病状を呈するヒトの疾病、つまり敗血症、やけど、あるいは術後状態に用いたり、非経口でのアミノ酸混合物を含む栄養補助物、経口栄養補助物として、サルコペニア、ガン、栄養失調や糖尿病の患者の治療に用いること。
2. 請求項１に記載の通り、本発明はカルボン酸混合物、とりわけ３種のジカルボン酸と１種のトリカルボン酸の混合物にある。
3. 請求項２に記載の通り、ジカルボン酸とは特にコハク酸、フマル酸、リンゴ酸であり、トリカルボン酸はクエン酸である。
4. 請求項１〜３に記載の通り、これらの酸によりコハク酸、フマル酸、リンゴ酸とクエン酸の混合物を形成する。
5. 請求項１〜４に記載の通り、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸およびクエン酸の混合物は、４種混合として最も完全であるが、これだけに限らず、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸とクエン酸の中から選択したジカルボン酸・トリカルボン酸の混合物において、そのいずれを組み合わせることも有用であり、以下にこれを示す。
6. 請求項１〜５にて記載の通り、クエン酸にコハク酸、フマル酸やリンゴ酸を混合（４種の酸を混合）。
7. 請求項１〜５にて記載の通り、，コハク酸にフマル酸やリンゴ酸を混合（３種の酸を混合）。
8. 請求項１〜５にて記載の通り、，コハク酸にクエン酸やリンゴ酸を混合（３種の酸を混合）。
9. 請求項１〜５にて記載の通り、，クエン酸にフマル酸やリンゴ酸を混合（３種の酸を混合）。
10. 請求項１〜５にて記載の通り、，クエン酸にフマル酸やコハク酸を混合（３種の酸を混合）。
11. 請求項１〜５にて記載の通り、，フマル酸にリンゴ酸を混合（２種の酸を混合）。
12. 請求項１〜５にて記載の通り、，コハク酸にリンゴ酸を混合（２種の酸を混合）。
13. 請求項１〜５にて記載の通り、，コハク酸にフマル酸を混合（２種の酸を混合）。
14. 請求項１〜５にて記載の通り、，クエン酸にリンゴ酸を混合（２種の酸を混合）。
15. 請求項１〜５にて記載の通り、，クエン酸にフマル酸を混合（２種の酸を混合）。
16. 請求項１〜５にて記載の通り、，クエン酸にコハク酸を混合（２種の酸を混合）。
17. 請求項３に記載の通り、クエン酸単体（単独で、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸のいずれとも混ぜない）。
18. 請求項３に記載の通り、コハク酸単体（単独で、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸のいずれとも混ぜない）。
19. 請求項３に記載の通り、フマル酸単体（単独で、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸のいずれとも混ぜない）。
20. 請求項３に記載の通り、リンゴ酸単体（単独で、クエン酸、コハク酸、フマル酸のいずれとも混ぜない）。
21. 請求項１〜２０に記載の通り、コハク酸は単体、または酸の混合物の構成として、１回の用量が１０〜６００ミリモル（１．１８〜７０．８グラム）である。
22. 請求項２１に記載の通り、コハク酸は単体、または酸の混合物の構成として、１日の用量が１０〜１８００ミリモル（１．１８〜２１２．４グラム）である。
23. 請求項１〜２０に記載の通り、フマル酸は単体、または酸の混合物の構成として、１回の用量が１０〜６００ミリモル（１．１６〜６９．６グラム）である。
24. 請求項２３に記載の通り、フマル酸は単体、または酸の混合物の構成として、１日の用量が１０〜１８００ミリモル（１．１６〜２０８．８グラム）である。
25. 請求項１〜２０に記載の通り、リンゴ酸は単体、または酸の混合物の構成として、１回の用量が１０〜６００ミリモル（１．３４〜８０．４グラム）である。
26. 請求項２５に記載の通り、リンゴ酸は単体、または酸の混合物の構成として、１日の用量が１０〜１８００ミリモル（１．３４〜２４１グラム）である。
27. 請求項１〜２０に記載の通り、クエン酸は単体、または酸の混合物の構成として、１回の用量が１２〜６００ミリモル（２．３０４〜１１６．４グラム）である。
28. 請求項２７に記載の通り、クエン酸は単体、または酸の混合物の構成として、１日の用量が１２〜１８００ミリモル（２．３０４〜３４５．６グラム）である。
29. 請求項１〜２８に記載の通り、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸およびクエン酸から選択した酸の混合物、あるいはそれぞれ単体は、経口投与にて使用される。
30. 請求項２９に記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体は、経口投与時粉末にて水に溶いて使用される。
31. 請求項２９に記載の通り、果汁に溶かして使用される。
32. 請求項２９に記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体は、発泡性錠剤の形にされる。
33. 請求項２９に記載の通り、混合物はあらかじめ混ぜた、あるいは溶かした形で、果汁に含有される。
34. 請求項２９に記載の通り、混合物はあらかじめ混ぜた、あるいは溶かした形で、飲料に含有される。
35. 請求項１〜３４に記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体は、さらにその他カルボン酸、例えば酒石酸などに混ぜ、経口時の味覚を良くしたり、溶けやすくしたりされる。
36. 請求項１〜３５に記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体は、さらリン酸キレート剤に混ぜられる。
37. 請求項３６に記載の通り、リン酸キレート剤は炭酸カルシウムである。
38. 請求項３６に記載の通り、リン酸キレート剤は酢酸カルシウムである。
39. 請求項３６に記載の通り、リン酸キレート剤はグルコン酸カルシウムである。
40. 請求項３６に記載の通り、リン酸キレート剤は乳酸カルシウムである。
41. 請求項１〜４０に記載の通り、混合物には重曹が追加される。
42. 請求項１〜４１に記載の通り、混合物にはビタミンＣが追加される。
43. 請求項１〜４２に記載の通り、混合物には葉酸が追加される。
44. 請求項１〜４３に記載の通り、混合物には硫酸鉄が追加される。
45. 請求項１〜４４に記載の通り、混合物にはカルシトリオールが追加される。
46. 請求項１〜４５に記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体には、合成甘味料が追加される。
47. 請求項４６に記載の通り、合成甘味料はアセスルファムである。
48. 請求項４６に記載の通り、合成甘味料はアスパルテームである。
49. 請求項４６に記載の通り、合成甘味料はスクラロースである。
50. 請求項１〜４９に記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体には、ステビアのような天然甘味料も追加される。
51. 請求項１〜５０にて記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体には、二糖類も追加される。
52. 請求項５１にて記載の通り、二糖類はサッカロースである。
53. 請求項５１にて記載の通り、二糖類はラクトースである。
54. 請求項１〜５３にて記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体には、単糖
    類も追加される。
55. 請求項５４にて記載の通り、単糖類はフラクトースである。
56. 請求項５４にて記載の通り、単糖類はグルコースである。
57. 請求項１〜５６にて記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体には、多糖類も追加される。
58. 請求項５７にて記載の通り、多糖類はイヌリンである。
59. 請求項５７にて記載の通り、多糖類はリュウゼツランの蜜である。
60. 請求項１〜５９にて記載の通り、タウリンが追加される。
61. 請求項１〜６０に記載の通り、α−脂肪酸が追加される。
62. 請求項１〜６１に記載の通り、ＭＳＭ（メチルスルフォニルメタン）が追加される。
63. 請求項１〜６２に記載の通り、Ｌ−カルチニンが追加される。
64. 請求項１〜６３に記載の通り、１日キログラムあたり０．６〜０．８グラムにタンパク質を制限した食事を並行で行う。好ましくは生体的に質の高いタンパク質、例えば乳清分離タンパク質や、卵の白身、あるいは必須アミノ酸欠乏を補うような、より生体的に質の低いタンパク質の組み合わせである。
65. 請求項１〜６４に記載の通り、この治療法は尿量増加と並行して行われる。
66. 請求項１〜６５に記載の通り、この治療法はタンパク同化薬と並行して行われる。
67. 請求項１〜６６に記載の通り、この治療法は定期的な腸清掃と並行して行われる。
68. 請求項１〜６７に記載の通り、この治療法は経口ウレアーゼ酵素使用と並行して行われる。
69. 請求項１〜２８に記載の通り、酸の混合物あるいはそれぞれ単体は、静脈注射用に滅菌が行われる。
70. 請求項１〜６９に記載の通り、ＣＫＤ患者に利用される。
71. 請求項１〜６９に記載の通り、急性腎不全患者に利用される。
72. 請求項１〜６９に記載の通り、高アンモニア血症を伴う慢性・急性の肝疾患のある患者に利用される。
73. 請求項１〜６９に記載の通り、尿素回路での酵素異常を持つ患者に利用される。
74. 請求項１〜６９に記載の通り、敗血症に伴い窒素バランスがマイナス状態の患者に利用される。
75. 請求項１〜６９に記載の通り、やけどに伴い窒素バランスがマイナス状態の患者に利用される。
76. 請求項１〜６９に記載の通り、術後状態に伴い窒素バランスがマイナス状態の患者に利用される。
77. 請求項１〜６９に記載の通り、サルコペニアに伴い窒素バランスがマイナス状態の患者に利用される。
78. 請求項１〜６９に記載の通り、ガンに伴い窒素バランスがマイナス状態の患者に利用される。
79. 請求項１〜６９に記載の通り、栄養失調に伴い窒素バランスがマイナス状態の患者に利用される。
80. 請求項１〜６９に記載の通り、Ｉ型・ＩＩ型糖尿病の患者に利用される。
81. 請求項１〜２８および６９に記載の通り、非経口栄養補助物として静脈注射により用いられる。