CN109125310A - 琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物，涉及生物技术领域。本发明提供的琥珀酸可以有效的抑制Kv10.1离子通道的活性，具有特异性好和毒副作用低的优点。Kv10.1是具有致癌作用的钾离子通道，将琥珀酸应用于抑制Kv10.1离子通道活性，还可以进一步抑制肿瘤的增殖，具有抗癌的效果。基于上述有益效果，本发明还提供了以琥珀酸为活性成分的用于抑制Kv10.1离子通道的药物及抗癌的药物。缓解了现有技术中存在的缺乏一种能够有效抑制Kv10.1离子通道的物质的技术问题。

Description

琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其是涉及一种琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物。
背景技术
离子通道是细胞膜上一种成孔蛋白，其结构与功能是维持生命过程的基础，其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生与发展有关。离子通道可通过多种可能途径调控肿瘤的演化行为，例如改变膜电位、促进钙离子内流、改变细胞渗透过程等等。目前已发现30余种功能异常的离子通道与20多种肿瘤的发展有关。
钾离子通道是生物体内分布最为广泛、发现亚型最多的离子通道，它在许多生理活动中如神经递质释放、神经元兴奋性、上皮细胞电解质转运、细胞容积调节等过程中起关键作用。钾离子通道共有12个家族，78个成员。Kv10.1通道为其成员之一，是由定位于染色体1q32-41的致癌基因EAG1(ether-à-go-go-1)编码的电压门控钾离子通道，也是第一个被发现具有致癌作用的通道。研究表明EAG1基因在脑癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和直肠癌等70％以上的肿瘤细胞中均出现表达量异常升高的现象，这与肿瘤演化过程密切相关。采用siRNA干扰技术下调Kv10.1表达水平或特异性抑制剂降低Kv10.1通道活性都会有效抑制肿瘤细胞的增殖速度。发明人先期实验也证实高表达的Kv10.1离子通道有助于肿瘤细胞增殖。Kv10.1通道表达上调存在钙离子依赖性和非钙离子依赖性两种途径诱发肿瘤细胞增殖。
实际上人们寻找Kv10.1抑制剂的历史可以追溯到2002年，文献报道转染有Kv10.1的HEK293细胞的增殖和迁移能力在对Kv10.1通道有特异性抑制作用的丙咪嗪和阿司咪唑同时作用下得到有效减缓。到目前为止，已经确认的Kv10.1通道抑制剂有丙咪嗪、阿司咪唑、氯非铵、mAb56等。但这些Kv10.1的抑制剂存在特异性差、并且还具有毒副作用强或起效浓度高等缺点。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用。使用琥珀酸抑制Kv10.1离子通道活性具有特异性好，毒副作用低的优点。
本发明的第二目的在于提供一种用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物，该药物以琥珀酸作为活性成分。
本发明的第三目的在于提供一种上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的第四目的在于提供一种抗癌药物，该抗癌药物包括上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物。
为解决上述技术问题，本发明特采用如下技术方案：
本发明提供了琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用。
优选地，所述琥珀酸还包括含有琥珀酸的天然物质，和/或所述含有琥珀酸的天然物质的提取物。
优选地，所述天然物质包括植物或天然矿物质；
优选地，所述植物包括七叶莲、广地龙、藤桔、当归、草珊瑚、百蕊草、苜蓿或铁扫帚；
优选地，所述矿物质包括琥珀。
本发明还提供了一种用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物，所述药物的活性成分为琥珀酸。
优选地，所述药物包括药学上可接受的含有琥珀酸的天然物质；和/或含有琥珀酸的天然物质的提取物。
优选地，所述天然物质包括植物或天然矿物质；
优选地，所述植物包括七叶莲、广地龙、藤桔、当归、草珊瑚、百蕊草、苜蓿或铁扫帚；
优选地，所述矿物质包括琥珀。
优选地，所述药物还包括任意的药学领域可接受的辅料；
所述辅料包括稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和香味剂中的一种或多种。
优选地，所述药物的剂型为注射剂、片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液、膏剂或霜剂。
本发明还提供了一种上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物在制备抗癌药物中的应用；
优选地，所述应用包括用于制备治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
本发明还提供了一种抗癌药物，该药物包括上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物；
优选地，所述抗癌药物包括治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用，可以有效的抑制Kv10.1离子通道的活性，琥珀酸作为中药琥珀的主要成分长期用作临床当中，其生物安全性及毒副作用均小于现已发现的Kv10.1通道的其他抑制剂。通过膜片钳实验可以看出，高浓度的琥珀酸可完全抑制Kv10.1通道的开放(从-60mV到+100mV的电压)。通过在体内或者体外实验均表明，琥珀酸可以通过抑制Kv10.1通道的电流进而影响肿瘤细胞的增长。
Kv10.1是由定位于染色体1q32-41的致癌基因EAG1(ether-à-go-go-1)编码的电压门控钾离子通道，是具有致癌作用的通道，因此将琥珀酸应用于抑制Kv10.1离子通道活性，还可以进一步抑制肿瘤的增殖，具有抗癌的效果。基于上述有益效果，本发明还提供了以琥珀酸为活性成分的用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物及抗癌的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1提供的不同浓度的琥珀酸下Kv10.1的电流大小；
图2-A为本发明实施例2提供的琥珀酸对肝癌HepG2细胞的抑制作用；
图2-B为本发明实施例2提供的琥珀酸对Hek293细胞的作用；
图3为本发明实施例3提供的琥珀酸对Hep G2细胞侵袭的影响；
图4为本发明实施例4提供的随着琥珀酸浓度的增加，小鼠的皮下肿瘤大小的变化。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用。琥珀酸，学名丁二酸，具有如结构式(Ⅰ)所示结构：
琥珀酸因来自天然琥珀而得名琥珀酸，属于四碳二羧酸家族的一员，《本草纲目》记载琥珀可“安心神，定魂魄”，具有抗“癫狂”作用，琥珀酸是其主要活性成分之一。
发明人发现源于中药有效成分琥珀酸可以抑制Kv10.1通道电流，进而可以抑制肿瘤细胞。发明人开展分子动力学模拟确定琥珀酸调节Kv10.1的关键氨基酸，分子对接结果显示，琥珀酸与Kv10.1通道相互作用的主要氨基酸为K650、H689以及R693，琥珀酸加强了Kv10.1通道与钙调蛋白的相互作用，进而抑制了Kv10.1通道。在此基础上，发明人开展生物学实验，进一步发现琥珀酸可以作为特异性强、毒副作用低的Kv10.1通道调节剂。
琥珀酸作为中药琥珀的主要成分长期用作临床当中，其生物安全性及毒副作用均小于现已发现的Kv10.1通道的其他抑制剂。通过膜片钳实验可以看出，高浓度的琥珀酸可完全抑制Kv10.1通道的开放(从-60mV到+100mV的电压)。通过在体内或者体外实验均表明，琥珀酸可以通过抑制Kv10.1通道的电流进而影响肿瘤细胞的增长。
除了琥珀、琥珀酸还广泛的存在于动物、植物和微生物中，本发明所述的琥珀酸可以为通过化学反应得到的琥珀酸，也可以为从含有琥珀酸的天然物质中提取得到的琥珀酸，也可以为通过微生物代谢得到的琥珀酸，例如包括产琥珀酸厌氧螺菌、产琥珀酸放线杆菌或曼海姆产琥珀酸菌，所述微生物也可以为经过基因工程改造的能够产生琥珀酸的工程菌，本发明不限制琥珀酸的来源。
在一些可选的实施方式中，本发明所述的琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用，还包括含有琥珀酸的天然物质，和/或所述含有琥珀酸的天然物质的提取物在在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用。由于琥珀酸广泛的存在于自然界中，因此有多种天然物质均含有琥珀酸，这些含有琥珀酸的天然物质以及其提取物均可以应用于抑制Kv10.1离子通道活性。
在一些可选的实施方式中，所述天然物质包括植物或天然矿物质；其中，所述植物例如可以为但不限于为七叶莲、广地龙、藤桔、当归、草珊瑚、百蕊草、苜蓿或铁扫帚；所述矿物质优选为琥珀。
本发明还提供了一种用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物，该药物的活性成分为琥珀酸。由于所述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物与上述琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用是基于相同的发明构思，因此具有上述应用的所有的有益效果，在此不再赘述。
需要说明的是，本发明提供的抑制Kv10.1离子通道活性的药物是以琥珀酸作为活性成分，因此所述药物可以直接以琥珀酸作为原料制成含有琥珀酸的药物。在一些可选的实施方式，所述抑制Kv10.1离子通道活性的药物也可以为包含药学上可接受的含有琥珀酸的天然物质；和/或含有琥珀酸的天然物质的提取物，以提供作为活性成分的琥珀酸。例如可以为但不限于为以七叶莲、广地龙、藤桔、当归、草珊瑚、百蕊草、苜蓿或铁扫帚等含有琥珀酸的植物类中药作为原料制备所述药物，也可以使用琥珀作为原料制备所述药物，以提供作为活性物质的琥珀酸。
在一些可选的实施方式中，所述药物还包括任意的药学领域可接受的辅料；例如可以为但不限于包括稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和香味剂中的一种或多种。在一些可选的实施方式中，所述药物的剂型例如可以为但不限于为注射剂、片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液、膏剂或霜剂，药物的剂型可根据实际的应用需要调整，本发明对此不做限制。
本发明还提供了一种上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物在制备抗癌药物中的应用。发明人在实验中发现，琥珀酸可以抑制Kv10.1通道电流，进而可以抑制肿瘤细胞。因此，将上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物应用于制备抗肿瘤药物，可有有效的抑制肿瘤细胞。上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物优选应用于制备治疗宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病的药物。
基于上述发明构思，本发明还提供了一种抗癌药物，该药物包括上述活性的药物可以作为抗癌药物的活性成分，也可以作为抗癌药物的辅助成分，起到协同增效的作用。在一些优选的实施方式中，所述抗癌药物包括治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
下面结合优选实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
电生理实验鉴定出琥珀酸对Kv10.1通道的抑制作用：本研究利用膜片钳技术采用全细胞模式记录电压门控钾离子通道Kv10.1的电流。所用仪器为EPC 10放大器(HEKA，德国)以及PULSE软件(HEKA)数据记录。将稳转Kv10.1通道的CHO细胞铺于细胞爬片上，细胞浴液成分为145mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES以及不同浓度的琥珀酸(琥珀酸浓度依次为0μM、0.1μM、1μM、10μM和100μM；pH 7.4，使用NaOH调节)渗透压控制在300-310mOsm/L，电极内液成分为130mM KCl，2mM MgCl2，10mM EGTA，和10mM HEPES(pH7.4，使用NaOH调节)渗透压控制在290-300mOsm/L。膜片钳的记录程序为先是将膜电压钳制在-80mV，接着给-60到+100不同的阶跃电压，最后膜电压为-80mV，结果如图1所示。图1为不同浓度的琥珀酸下Kv10.1的电流大小，不难看出随着琥珀酸浓度的增大，Kv10.1的电流也逐步减少。
实施例2
琥珀酸通过抑制Kv10.1通道进而抑制HeLa细胞的增殖：本实验采用MTT法测定细胞增殖的情况，实验对象为肝癌HepG2细胞系，以Hek293细胞系(非癌症细胞)作为对照组，实验步骤如下：
首先收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，在96孔板中每孔加入100μl,铺板使待测细胞调密度至1000-10000孔，(边缘孔用无菌PBS填充)，5％CO2，37℃培养至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度的琥珀酸(琥珀酸浓度依次为0μM、0.1μM、1μM、10μM和100μM)，原设5个复孔。5％CO2，37℃孵育24小时后，每孔加入20μl MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)。继续培养4h后，终止培养，小心吸去孔内培养液。每孔加入150μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。结果如图2-A和图2-B所示：随着琥珀酸浓度的升高，肝癌HepG2细胞系的细胞增殖率逐步下降，Hek293细胞系的细胞增殖率基本不变。
实施例3
琥珀酸可抑制Hep G2细胞的侵袭，包括如下实验步骤：
基质胶铺板：用BD公司的Matrigel 1：8(根据细胞产生mmp的量来决定)稀释，包被Transwell小室底部膜的上室面，置37℃30min使Matrigel聚合成凝胶。使用前进行基底膜水化。
制备细胞悬液：①制备细胞悬液前可先让细胞撤血清饥饿12-24h，进一步去除血清的影响。但这一步并不是必须的。②消化细胞，终止消化后离心弃去培养液，(用PBS洗1-2遍)，用含BSA的无血清培养基重悬。调整细胞密度至5×105/ml。
接种细胞：①取细胞悬液100μL加入Transwell小室。②24孔板下室一般加入600μL培养基，特别注意的是，下层培养液和小室间常会有气泡产生，一旦产生气泡，下层培养液的趋化作用就减弱甚至消失了，在种板的时候要特别留心，一旦出现气泡，要将小室提起，去除气泡，再将小室放进培养板。③培养细胞：常规培养12-48h(主要依癌细胞侵袭能力而定)。24h较常见，时间点的选择除了要考虑到细胞细胞侵袭力外，处理因素对细胞数目的影响也不可忽视。
结果统计：取出Transwell小室，弃去孔中培养液，用无钙的PBS洗2遍，甲醇固定30分钟，将小室适当风干。然后使用0.1％结晶紫染色20min，用棉签轻轻擦掉上层未迁移细胞，用PBS洗3遍。400倍显微镜下随即五个视野观察细胞，记数。结果如图3所示，可以看出，随着琥珀酸的浓度提高，细胞侵袭侵袭能力下降。
实施例4
琥珀酸可抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长：将5×106的Hep G2细胞种入小鼠右侧腋下，待肿瘤长至150mm3时，给予0、10、20mg/kg不同剂量的琥珀酸给小鼠灌胃，观测肿瘤生长的情况。从图4中可以看出，随着琥珀酸浓度的增加，小鼠的皮下肿瘤大小在减小。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述琥珀酸还包括含有琥珀酸的天然物质，和/或所述含有琥珀酸的天然物质的提取物。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述天然物质包括植物或天然矿物质；
优选地，所述植物包括七叶莲、广地龙、藤桔、当归、草珊瑚、百蕊草、苜蓿或铁扫帚；
优选地，所述矿物质包括琥珀。
4.一种用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物，其特征在于，所述药物的活性成分为琥珀酸。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述药物包括药学上可接受的含有琥珀酸的天然物质；和/或含有琥珀酸的天然物质的提取物。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述天然物质包括植物或天然矿物质；
优选地，所述植物包括七叶莲、广地龙、藤桔、当归、草珊瑚、百蕊草、苜蓿或铁扫帚；
优选地，所述矿物质包括琥珀。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物还包括任意的药学领域可接受的辅料；
所述辅料包括稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和香味剂中的一种或多种。
8.根据权利要求4-6中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液、膏剂或霜剂。
9.一种权利要求4-8中任一项所述的用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物在制备抗癌药物中的应用；
优选地，所述应用包括用于制备治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
10.一种抗癌药物，其特征在于，所述药物包括权利要求4-8中任一项所述的用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物；
优选地，所述抗癌药物包括治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
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