CN108024981A - 一种治疗肾病患者的羧酸组合物 - Google Patents

一种治疗肾病患者的羧酸组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108024981A
CN108024981A CN201580072466.5A CN201580072466A CN108024981A CN 108024981 A CN108024981 A CN 108024981A CN 201580072466 A CN201580072466 A CN 201580072466A CN 108024981 A CN108024981 A CN 108024981A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
composition
butanedioic
grams
mixed
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580072466.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108024981B (zh
Inventor
乔治·安东尼奥·赫尔南德斯·米拉门特斯
乔治·阿尔贝托·赫尔南德斯·维拉努埃瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56234463&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN108024981(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN108024981A publication Critical patent/CN108024981A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108024981B publication Critical patent/CN108024981B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/20—Sebacic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

现在，终末期肾衰竭患者(第五阶段)的治疗方法为肾脏替代治疗(血液透析，腹膜透析或肾移植)；费用极其昂贵，生活质量却极差。本发明是一种羧酸组合物选自柠檬酸，琥珀酸，延胡索酸及苹果酸及其可能的组合。该产品最佳使用方式为口服或静脉注射，适用于治疗慢性肾功能衰竭，高氨血症以及与负氮平衡有关的病理条件患者。本产品有利于降低血清尿素及血氨，由琥珀酸，延胡索酸及苹果酸形成的草酰乙酸，在转氨基作用下，有助于合成非必需氨基酸；由柠檬酸盐形成的α‑酮戊二酸通过转氨基作用，产生谷氨酸以及相应的氨基酸，如：谷氨酰胺。此疗法可预防，维持，甚至改善肾功能。在一些患者中，使肾功能受损程度更为缓慢，无需进行肾脏替代治疗。在另一些患者中，为了提高患者的生活质量，使其化验指标有所改善，此产品会作为肾脏替代治疗的辅助治疗。

Description

一种治疗肾病患者的羧酸组合物
二.本发明的应用领域
二.1.慢性肾功能衰竭
二.2.急性肾功能衰竭
二.3.伴随着慢性或急性肝病的高氨血症
二.4.尿素循环中的酶有缺陷导致的先天性障碍
二.5.与负氮平衡有关的病理条件，例如：
二.5.1.败血症
二.5.2.烧伤
二.5.3.手术后
二.5.4.包含氨基酸组合物的补充性肠外营养
二.5.5.补充性肠内营养
二.5.6.肌肉减少症
二.5.7.癌症
二.5.8.营养不良
二.6.糖尿病
慢性肾功能衰竭，在全球的患病率和发病率都有惊人的增长。终末期肾衰竭是慢性肾功能衰竭的最晚期。以下数据反映出上述情况：在2010年，据墨西哥近期的《墨西哥慢性肾病流行病学》研究发现，每100万人中新发病人数约为337，每100万人中患病人数约为1142人，在当时大约有5万2千名患者进行肾脏替代治疗。在美国，根据2010年和2011年的年度数据报告，每十位美国成年人中，就有一位在一定程度上患有慢性肾功能衰竭。65岁以上的老年人慢性肾功能衰竭的发病率更为高。在2000年至2008年之间，这年龄组的发病率增长两倍。在同一个国家，每100万人口中终末期肾衰竭的新发病人数超过360人；在2009年末的患病率为871,000人，患者都接受肾脏替代治疗。在1980年至2009年之间，终末期肾衰竭的患病率增长了600％，每100万人口中患病人数为1738人。对于慢性肾功能衰竭的第一至五阶段，据估计，墨西哥人口的8.5％在一定程度上患有慢性肾功能衰竭，即肾小球滤过率低于60mL/min/1.73m2。另外，世界卫生组织的成员Sarah L.White等人在一份报告中提及在全球有超过140万名患者正接受某种肾脏替代治疗，其中的80％是在发达国家进行的。
至今，引起终末期肾衰竭最常见的原因：第一个原因是2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，第二个原因是高血压，第三个原因是各种肾小球疾病。上述提及的前两种病理(2型糖尿病和高血压)与全球平均预期寿命的增长率，可预测慢性肾功能衰竭及其最晚期：终末期肾衰竭的前景并不乐观；因此，当前的数据有偏高的现象。
终末期肾衰竭伴随着：1)极其高昂的治疗费用，2)发病率高，3)死亡率高和4)大大降低生活质量。
关于第1点：极其高昂的治疗费用，终末期肾衰竭是一种灾难性疾病，导致大多数家庭破产，也为国家卫生系统带来沉重的负担。在美国，根据2009年的年度数据报告，一名血液透析患者每年花费8万美金，腹膜透析患者每年花费6万美金，肾移植的患者每年花费3万美金。其他可提供信息的国家：在巴西，患者每年花费7332美金；在中国为7500美金；在印度为5000美金；在印度尼西亚为6240美金(White,Chadban,Jan,Chapman,&Cass,2008)。在墨西哥的血液透析和腹膜透析费用分别为21861美金和8489美金(Schettino Maimone等人，1997年)
为了遏制终末期肾衰竭“流行病”惊人的增长速度，减少其治疗费用，因此在全球特别致力于预防慢性肾功能衰竭；然而，导致慢性肾功能衰竭发展到终末期肾衰竭的2型糖尿病和高血压，这两种疾病在一般人口当中十分普遍，因此，前景看似暗淡。在这种情况下，一些获得广泛认可的国际组织，如：美国国家肾脏病基金会(NKF),国际肾脏病学会(ISN)和世界卫生组织(WHO)都赞成在2006年3月定为第一个世界肾脏日。
至于发病率，即使医疗技术和科技在不断地发展，接受血液透析的终末期肾衰竭患者还是有些问题仍然存在。就算通过促红细胞生成素治疗肾性贫血，还是出现一些全身症状如：疲劳和虚弱。在已适当的接受透析治疗的患者当中，进行性心血管疾病，自主神经病，周围神经病，骨病和性功能障碍都十分普遍，这不足为奇，连最有效的透析方案，仅能清除10％至20％的低分子量溶质例如尿素。通常高分子量溶质清除是由两个正常的肾脏，每个肾脏都有100多万个肾单位来进行，因此，患者的高分子量溶质清除效率更为低。此外，透析患者可能在身体，精神和经济方面，对其家人或照顾者产生依赖。
关于死亡率，以下是根据2009年的美国肾脏病数据系统(USRDS)报告所提供的数据：
1.-55岁以上的美国人平均可以再活26年，平均预期寿命为81岁
2.-55岁以上接受活体肾移植的美国患者平均可以再活15年，平均预期寿命为70岁；但是：
3.-55岁以上的透析治疗患者仅能再活5年，平均预期寿命为60岁。
4.-在美国，所有接受某种透析治疗患者的总体平均寿命为3年。这个数据以患者在透析治疗前的平均寿命超过65岁为基础，显示其中的平均预期寿命被缩短。这些血液透析治疗结果(在美国有90％的患者都接受血液透析治疗，而仅有10％的患者接受腹膜透析治疗)在最近20年并无明显变化。
在墨西哥，一项2010年2月份的报告指出两种透析治疗的平均生存期：腹膜透析为30.6个月，血液透析为32个月。
三.技术现状
直到现在，慢性肾功能衰竭第5阶段，又称为终末期肾衰竭，即肾小球滤过率低于15mL/min/1.73m2的治疗方法为：
1.肾脏替代治疗的三种方法为：
1.a.血液透析是一种极其昂贵的治疗方法，在美国每年花费约为8万美金。据《墨西哥慢性肾病流行病学》报告，在墨西哥，患者的总体平均寿命为32个月。然而，在美国，患者的总体平均寿命为36个月。至于生活质量，有必要提及在大多数情况下，除非那些在家中进行血液透析患者，都需每周三次去医院或专科诊所进行透析治疗，每次3至4个小时。
1.b.腹膜透析，在美国每年花费约为6万美金，平均寿命与该国家的血液透析患者相似。在墨西哥，患者的总体平均寿命为30.6个月(Méndez-Durán,Méndez-Bueno,Montes和Aguilar-Sánchez,2010年)。有必要提及腹膜透析的主要并发症是细菌性腹膜炎，发生率为1次/人年，严重的话，需28天恢复(，生部，2009年)。
1.c.肾移植有两种方式，一种是尸体肾移植，捐赠遗体与腹膜透析或血液透析患者具有相似的生存期，另一种是活体肾移植，捐赠者的平均预期寿命为15至17年；这意味着，生活质量有所提高，大大减少每年的治疗费用，在美国每年的治疗费用约为3万美金。
除了肾脏替代治疗以外，a)血液透析，b)腹膜透析或c)肾移植；仅作为补充，而不是代替上述治疗方法的辅助治疗为：
2.螯磷的药物-终末期肾衰竭患者常伴随高磷血症–高磷血症患者饭后需要立即服用螯磷的药物，把食物中的磷螯合。这些药物包括：1)氢氧化铝，因其毒性能导致脑病和骨软化症，现在已暂停使用。另一种治疗方法是通过钙盐，2)乙酸钙或3)碳酸钙；这些成分都有螯磷的作用。还有一种是，4)碳酸镧，以及近期由共聚物组成的磷螯合剂，又称为5)司维拉姆。
3.肾性贫血的辅助治疗，肾性贫血的主要原因是促红细胞生成素缺乏。重组人促红细胞生成素药物，这类生物技术制品包括1)促红细胞生成素-α，2)促红细胞生成素-β，以及3)一种高度糖基化，半衰期更长的促红细胞生成素，如：依泊汀，4)达贝泊汀和5)持续性促红细胞生成素受体激活剂(CERA)
4.骨化三醇治疗；是维生素D的活性形式，肾功能衰竭时，明显降低转换无活性维生素D至活性维生素D1,25-二羟胆钙化醇的能力，这也影响肠道钙吸收的能力。
5.预防和治疗高钾血症，主要方法是：1)应避免含钾高的食品和2)预防和纠正代谢性酸中毒，代谢性酸中毒可加重高钾血症，最后，当高钾血症严重时，降低血清钾的药物有：3)极化液，如：葡萄糖液和胰岛素，把细胞外钾移入细胞内，4)肾上腺素β2受体药，如：沙丁胺醇，5)袢利尿剂，如：呋塞米，用于经肾脏排钾，以及6)钠钾式离子交换树脂，如：降钾树脂(磺苯聚乙烯酸钠)可减少肠道钾吸收。
6.治疗和预防低血钙时，用于补钙盐的有：1)乙酸钙，2)碳酸钙，3)葡萄糖酸钙,4)珊瑚钙和/或5)骨钙。
7.液体超负荷治疗，如有出现液体超负荷，应限制液体摄入量并使用利尿剂，尤其是袢利尿剂。
8.高尿酸血症的治疗方法，用别嘌醇治疗高尿酸血症。
9.合并症的治疗方法，例如：糖尿病治疗方法，高血压治疗方法，肾小球疾病治疗方法或任何一种引起慢性肾功能衰竭的疾病，预先存在心血管疾病治疗方法，营养不良治疗方法(如果患有)，这种病状非常普遍，还有另一些病状如：高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症。
10.通过舒洛地特治疗糖尿病肾病患者。欧洲的EP-0624374-B1专利，题名是“通过舒洛地特及其它含有此成分的药物治疗糖尿病肾病”，这种并发症可导致终末期肾衰竭，在专利中建议使用一种从哺乳动物的肠粘膜中提取的天然粘多糖分子，该分子用于治疗慢性肾病及其最晚期，即终末期肾衰竭的治疗武器。上述专利提及舒洛地特“可显著地减少尿白蛋白排泄。”
11.-多糖硫酸酯与L型氨基酸混合而成的药物，根据中国的CN-1285340-C专利所述，该复合物能改善肾功能和血清白蛋白的水平。
12.-.饮食辅助治疗是一种支链氨基酸酮基类似物的组合物，例如：缬氨酸酮基类似物，亮氨酸酮基类似物，异亮氨酸酮基类似物和蛋氨酸羟基类似物。这些成分与L型必需氨基酸混合成的组合物，适合用于治疗第五阶段和第四阶段的肾病患者。在透析前期，即慢性肾功能衰竭的第四和第三阶段，肾小球滤过率分别是15至29及30至59ml./min/1.73m2，患者应采用一种低蛋白饮食，每天每公斤体重0.6至0.8克蛋白质，优选为高生物价值蛋白质，因其必需氨基酸含量较高(色氨酸，组氨酸，精氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸)，主要为：乳清蛋白和蛋清蛋白。目的在于尽量减少不必要的蛋白质摄入量，如摄入量过多或更重要的是，摄入必需氨基酸含量较低的低生物价值蛋白质，在分解代谢过程中，经脱氧作用将19α-L–型氨基酸分解转换成大量的氨；氨在随后的代谢过程，具体为尿素循环或者克雷布斯-汉斯莱特循环，通过循环在肝细胞中的细胞质内产生尿素。尿素，又称碳酰胺，尿素在循环中最终会经肾脏排出体外。只有一小部分，不多于10％的尿素通过汗液排出，经由血液的尿素约有四分之一运送到肠道，在肠道后，受寄居在肠道中尿素分解菌及其脲酶把尿素再次转化为氨和二氧化碳，经肠道吸收的氨未经门静脉入肝脏。
用于慢性肾功能衰竭的饮食辅助治疗(本文件的第12点)，在这个疗法时，终末期肾衰竭患者需接受肾脏替代治疗，如：腹膜透析，血液透析或肾移植。另外，提供治疗慢性肾功能衰竭本身及其并发症的药物。除了上述提及的措施和治疗方法以外，为了避免过高的蛋白质摄入量及其氨基酸成分摄入量，需执行低蛋白质及高热量饮食，通常每天的摄入量为每公斤体重0.6至0.8克蛋白质。过多的氨基酸导致其异化作用，有别于营养素中的碳水化合物，脂肪酸和丙三醇，人体内代谢氨基酸时，不具备一种用于储存的高分子聚合物，例如：在糖原合成的过程中，葡萄糖以糖原的形式储存于肝脏和肌肉中；食物中的脂肪和油以三酰甘油的形式储存于脂肪组织中的脂肪细胞里–不同于氨基酸。在合成代谢过程中没有使用的氨基酸，经脫氨作用將氨基分解，其碳骨架进入代谢途径而产生能量。接着，氨基(NH2)形成氨(NH3)后在体内水介质中马上转化为铵离子(NH4),在随后的代谢过程中通过尿素循环转化为尿素，尿素主要是经肾脏排出。
为了介入这一阶段，也就是避免形成过多或不必要的氨，医学界多年以来一直在寻找，设计和使用多种治疗方法，在降低蛋白质摄入量的同时，保持正氮平衡和能量平衡，避免形成过多的含氮废物。在这方面，US-2457820-A专利建议使用一种经胃肠外，直肠和口服的必需氨基酸组合物，能够在蛋白质大量流失的医疗状况下，如：损伤后，手术后创伤，严重营养不良，胃肠道损伤及相似的医疗状况，保持适当的氮平衡(Howe&Max,1949年)。US-3764703-A专利提及一种治疗慢性肾功能衰竭患者，由八种必需氨基酸混合而成的组合物，组合物可选择性地与L-精氨酸及L-组氨酸混合，每升静脉注射施用的组合物溶液中含氮2.5至15克(Bergstrom等人，1973年)。呈药片形式组合物用于口服。总的来说，上述两个专利都建议使用一种必需氨基酸组合物。接着，US-4100161-A专利，题名是《Promotion ofprotein synthesis and suppression of urea formation in the body by ketoanalogs of essential amino acids》提及一种食疗组合物的制备方法，专利也涉及一种由支链氨基酸的α-酮基类似物，具体为缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸的酮基类似物，这三种属必需氨基酸组成的混合盐；与α-L型基本氨基酸混合，如：鸟氨酸，赖氨酸或组氨酸。而且，在上述组合物中加入必需氨基酸，具体为L-酪氨酸，L-苏氨酸和α-羟基-甲硫基丁酸钙盐(Walser,Promotion of protein synthesis and suppression of urea formation inthe body by keto analogs of essential amino acids,1978年)。L型必需氨基酸在组合物中的含量很少，患者可从高生物价值蛋白质中摄入，如：乳清蛋白或蛋清蛋白。另外，很重要的一点是，上述专利提及一种含有支链氨基酸α-酮基类似物的外消旋混合物(即L型异构体和D型异构体)，人类体内蛋白质所包含的19种氨基酸都属L型，除了甘氨酸以外，甘氨酸无手性碳，因此也无异构体，严格来说，仅仅是上述组合物中的25％，即L-缬氨酸，L-亮氨酸和L-异亮氨酸的酮基类似物都十分有效地俘获血氨，将其转化为相应的缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸，这是基本的科学知识。Walser的US-4100293-A专利提及缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，蛋氨酸和L-组氨酸的α-酮基类似物的使用。此外，组合物可选择性包含L-精氨酸，L-赖氨酸，L-苏氨酸和L-色氨酸，用于治疗伴随肝病的高氨血症或门体分流性脑病；也适用于治疗患先天性高氨血症的儿童，该疾病是由于尿素循环或克雷布斯-汉斯莱特循环中某种酶缺陷所致的。Walser的US-4228099-A专利提及鸟氨酸盐和精氨酸盐与缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸的支链氨基酸酮基类似物混合使用，可用于治疗伴随肝病的高氨血症及门体分流性脑病患者。该组合物也有效地治疗肾病患者。Walser的US-4296127-A专利是一种由半必需氨基酸和必需氨基酸组成的混合盐。半必需氨基酸选自L型的鸟氨酸，精氨酸，半胱氨酸，胱氨酸和酪氨酸，用于治疗肝病或肾病患者，以及治疗氮流失和蛋白质营养不良患者。必需氨基酸选自L型的缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，赖氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸和组氨酸。Walser的US-4320146-A专利涉及一种鸟氨酸盐和精氨酸盐与缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸的α-酮基类似物混合使用。其中的成分无论是单独使用或混合使用都有效地治疗肝病或肾病患者。同时，Walser的CA-2317038-C专利提到每天服用一片含有L-组氨酸,L-异亮氨酸,L-亮氨酸,L-赖氨酸,L-蛋氨酸,L-苯丙氨酸,L-苏氨酸,L-色氨酸,L-酪氨酸和L-缬氨酸的膳食补充片，有助于预防或纠正透析患者的低白蛋白血症。Anderson等人的US-4957938-A专利提及一种治疗肾病患者的改良营养配方，该组合物是由4种酮基氨基酸和L-型氨基酸的酸盐组成的，显著改善该组合物的适口性,热稳定性，以及延长保质期。Walser等人的US-4752619-A专利也是一种由L-型氨基酸和酮基氨基酸的酸盐混合而成的组合物。Calton的US-20070141121-A1专利提及大豆皂苷可单独使用或与必需氨基酸和/或与该必需氨基酸的酮类似物混合使用。为了治疗多囊性肾病继而引起的肾病，建议患者在接受上述治疗方法的同时，执行低蛋白饮食，每天的摄入量为每公斤体重0.6至0.8克蛋白质。
另一方面，Lowry等人的CA-2331854-C专利提及一种用于改善肾病患者的肾小球功能经口服途径给药或经导管输注的营养液；该产品的主要成分，除了蛋白质，碳水化合物，脂肪，维生素和矿物质之外，也包含L-精氨酸，在组合物中加入乳酸，己二酸或苹果酸，使其适口性得到改善，也将组合物的pH值调至6～8的范围内。该专利的另一种营养产品样式为L-精氨酸，蛋白质，碳水化合物，脂肪，维生素和矿物质，组合物也包含柠檬酸与柠檬酸盐中一种或多种柠檬酸钠，柠檬酸钾和柠檬酸钙的混合物。该专利提及L-精氨酸能显著改善肾小球功能，而且，1)L-精氨酸确实是一种人体可以通过尿素循环或克雷布斯循环自身合成的非必需氨基酸，在循环中精氨酸释放一个尿素分子后产生鸟氨酸，2)L-精氨酸在食物含有的普通蛋白质中占4.7％(见图表1.)，原子质量为168，一摩尔的普通蛋白质的氮含量为18.8克，其中，L-精氨酸的氮含量为2.632克；这是在自然条件下，但是，如果给普通蛋白质补充高含量的L-精氨酸，该氨基酸包含由4个氮原子组成的分子，可导致本身无法排泄尿素的肾病患者，其代谢池中已偏高的尿素增多。Nath的US-5210098-A专利提及经静脉注射的丙酮酸及其盐，可用于预防或治疗急性肾功能衰竭的高风险患者，或者曾经有次医疗状况的患者。中国的CN-1285340-C专利提及氨基酸及其盐与多糖硫酸酯的制备方式和使用，该混合物用于治疗慢性肾炎和肾病患者。另一方面，Walser等人的US-4677121-A专利建议每天使用α-酮异己酸(酮亮氨酸)或该酸液中合适的酸盐，用于减少或抑制哺乳动物，尤其是人类肌肉中的蛋白质分解；这种病状常在在手术后恢复时或有任何一种导致肌肉萎缩的疾病时出现。Thomas Knerr的US-5945129-A专利提及一种无菌溶液作为透析液的制作程序，如腹膜透析液或含有碳酸氢根离子的输液。也提及羧酸酯(羧酸分子与醇分子的结合)与碳酸氢盐在水溶液中，热杀菌时混合在一起的制作阶段。醇可分为一元醇或多元醇，具体有：乙醇，丙醇，异丙醇，丙三醇或内酯。而且，羧酸酯取自：葡糖酸-或-内酯，丁二酸二乙酯，酒石酸二乙酯，柠檬酸二乙酯，丙烯酸乙酯和碳酸二乙酯。萧兴仁的CN-101076325A专利涉及一种降低体液pH值的药物组合物,该组合物的可食用羧酸占总重量的0.05％至99.9％。专利提及的酸液为延胡索酸，琥珀酸，α羥基酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸及其相应的钠盐和钾盐。另外，该组合物包含的咖啡因占总重量的0.1％至6％，至少一种草本植物占总重量的0％至80％，该组合物的载体占总重量的0％至96％。该药物组合物作用于预防，治疗和改善以下病状或疾病：过敏性疾病，疼痛，感染，感冒，输血或透析时形成的血栓或凝血，炎症，癌症，病毒感染，中毒，记忆障碍，咖啡因成瘾以及抗癌药物紫杉醇的副作用。而且，所用的羧酸含量是总重量的0.05％至5％与动物的食物混合，动物的食物含量是总重量的85％至99.9％。Jin Kyu Park的WO-2007094600-A1专利涉及改善记忆力及学习功能的组合物。该组合物包含一种或多种羧酸：琥珀酸，琥珀酸盐，延胡索酸，延胡索酸盐，一种乳化剂和西梅浓缩汁(plum or maesil)或梅酒。
到目前为止，我们提及的专利有：Howe的US-2457820-A专利和US-3764703-A专利都涉及使用经口服或静脉注射的必需氨基酸组合物。US-4100161-A,US-4100293-A,US-4228099-A,US-4296127-A,US-4320146-A,US-4957938-A,CA-2317038-C和US-4752619-A专利涉及一种支链氨基酸的α-酮基类似物单独或混合使用的盐，具体为缬氨酸，亮氨酸及异亮氨酸与L型氨基酸混合。另一方面，US-20070141121-A1专利提及氨基酸的α-酮基类似物与大豆皂苷混合。CA-2331854-C专利涉及一种口服或经导管途径的营养产品，产品基于蛋白质，类脂及碳水化合物与L-精氨酸。另一份专利，US-5210098-A，提及通过丙酮酸及其盐治疗急性肾功能衰竭。中国的CN-1285340-C专利涉及通过多糖硫酸酯与L型氨基酸治疗慢性肾功能衰竭患者。欧洲的EP-0624374-B1专利涉及通过舒洛地特及其它包含此成分的药物治疗糖尿病肾病患者。US-5945129-A专利提及由羧酸酯和碳酸氢钠组成的经胃肠外途径或输液的透析液的使用。CN-101076325a专利涉及通过多种羧酸与咖啡因混合成的组合物，可用于治疗，预防和改善各种醫療状况，以及该组合物的使用。最后，WO-2007094600-A1专利提及通过琥珀酸，延胡索酸或其盐改善记忆力和学习功能。
直到现在，所有与治疗慢性肾功能衰竭及患有其它医疗状况的相关专利申请都基于：1)通过必需氨基酸组合物，治疗终末期肾衰竭或透析前期患者，2)由必需氨基酸的α酮类似物与-L型必需氨基酸混合而成的组合物，3)α酮类似物与大豆皂苷混合成的组合物，4)多糖硫酸酯与一些L型氨基酸混合成的组合物，5)用舒洛地特治疗糖尿病肾病以及，6)通过丙酮酸及其盐治疗急性肾功能衰竭。
四.-发明说明书
本专利申请具有新颖性，涉及一种含有二羧酸和三羧酸的食疗组合物，适用于慢性肾功能衰竭及患有其它医疗状况患者，例如：急性肾功能衰竭，伴随着慢性或急性肝病的高氨血症，尿素循环中的酶有缺陷所致的先天性障碍以及与负氮平衡有关的病理条件，如：败血症，烧伤，手术后，包含氨基酸组合物的补充性肠外营养，补充性肠内营养，肌肉减少症，癌症，营养不良和糖尿病。具体来说，该组合物是由1)外消旋混合物中包含的苹果酸(羟基丁二酸)，2)延胡索酸(反丁烯二酸)，3)琥珀酸(丁二酸)及4)柠檬酸(2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸)组成的。
上述酸液可单独或混合使用，如：
1.-柠檬酸与琥珀酸，延胡索酸和苹果酸混合(组合物由4种酸液组成)
2.-琥珀酸与延胡索酸和苹果酸混合(组合物由3种酸液组成)
3.-琥珀酸与柠檬酸和苹果酸混合(组合物由3种酸液组成)
4.-柠檬酸与延胡索酸和苹果酸混合(组合物由3种酸液组成)
5.-柠檬酸与胡索酸和琥珀酸混合(组合物由3种酸液组成)
6.-延胡索酸与苹果酸混合(组合物由2种酸液组成)
7.-琥珀酸与苹果酸混合(组合物由2种酸液组成)
8.-琥珀酸与延胡索酸混合(组合物由2种酸液组成)
9.-柠檬酸与苹果酸混合(组合物由2种酸液组成)
10.-柠檬酸与延胡索酸混合(组合物由2种酸液组成)
11.-柠檬酸与琥珀酸混合(组合物由2种酸液组成)
12-单独使用柠檬酸(一种酸液，不与琥珀酸，延胡索酸及苹果酸混合使用)
13.-单独使用琥珀酸(一种酸液，不与柠檬酸，延胡索酸及苹果酸混合使用)
14.-单独使用延胡索酸(一种酸液，不与柠檬酸，琥珀酸及苹果酸混合使用)
15.-单独使用苹果酸(一种酸液，不与柠檬酸，琥珀酸及延胡索酸混合使用)
上述组合中，第一组最完整，因其具有三种二羧酸，即琥珀酸，延胡索酸，苹果酸以及，一种三羧酸，即柠檬酸组成的；总共四种不同的酸液。然而，该组合具有非排他性与非限制性，其他含有三种羧酸的组合，如：组合2至组合5以及，含有两种羧酸的组合是选自柠檬酸，苹果酸，延胡索酸和琥珀酸的羧酸，例如：组合6至11，这两种组合都适用于第三，第四和第五阶段的慢性肾功能衰竭和其他医疗状况的饮食治疗中使用。最后，上述任何一种酸液：柠檬酸，苹果酸，延胡索酸或琥珀酸，单独使用而不是与其他酸液混合使用，即第12组合至15组合，也有助于治疗慢性肾功能衰竭和本发明的应用领域中提及的病理条件，例如：Nath的US-5210098-A专利提及通过丙酮酸及其盐，治疗急性肾功能衰竭。
这具有新颖新的发明的科学依据跟上述专利申请提及，表示和提出的权利要求不同的是，上述专利涉及通过服用支链氨基酸的α-酮基类似物单独或与L型氨基酸混合使用，有助于形成相应的氨基酸：缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸，在转氨基作用下产生氨基，本专利却以柠檬酸循环为基础，在循环中由草酰乙酸经过转氨基可逆反应形成天冬氨酸,或者通过回补反应天冬氨酸脱氨后形成草酰乙酸。除此之外，在柠檬酸循环中包括自α-酮戊二酸形成谷氨酸的转氨基可逆反应，或反过来，谷氨酸经脱氨基作用产生α-酮戊二酸。我重申，我们的科学依据以详细的研究为基础：
1.-三羧酸循环，通过乙酰辅酶A进入循环中(见图1)，乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，这是本发明的第一个目标。接着，柠檬酸盐经过一些中间步骤后产生α-酮戊二酸，α-酮戊二酸会产生琥珀酰辅酶-A，随后，琥珀酰辅酶-A产生琥珀酸盐，这是本发明的第二个目标。琥珀酸盐在氧化过程中失去两个电子并产生延胡索酸盐，这是本发明的第三个目标。在随后的代谢过程，延胡索酸经水合作用变成苹果酸，这是本发明的第四个目标。值得一提的是在三羧酸循环提及的酸盐为柠檬酸盐，琥珀酸盐，延胡索酸盐和苹果酸盐。本发明由柠檬酸，琥珀酸，延胡索酸和苹果酸混合而成，在体内的水介质中，解离相应的柠檬酸根离子，琥珀酸根离子，延胡索酸离子和苹果酸盐离子。柠檬酸循环是一种万能的循环，这一点特别令人感兴趣，该循环不限于人类而是在地球上三个领域的生命中；所在领域为1)真核生物—包括动物界，植物界，真菌界和原生生物界；2)古生菌以及3)细菌。这是一种几乎万能的循环，无论是具有真正细胞核的真核细胞，也就是人体内的细胞，还是原核细胞，即无真正的细胞核细菌，该循环都在任何细胞中为分解代謝路徑中心。柠檬酸循环是两用代谢途径，具有两种息息相关的功能或十分重要的途径，例如：
1.a)分解代谢功能或途径，蛋白质以氨基酸的形式，碳水化合物以葡萄糖的形式，三酰甘油以甘油及脂肪酸的形式，这些营养素在进入三羧酸循环之前转化为丙酮酸。丙酮酸失去一個碳形成CO2后，转化为乙酰辅酶A，乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，由分解代谢途径进入三羧酸循环，在形成三磷酸腺苷(ATP)和各种电子载体如：NAD，FAD的同时产生能量。
1.b)合成代谢功能或途径，是指利用柠檬酸循环的中间产物成为生物合成单体分子的前体物质。因此，通过草酰乙酸合成葡萄糖(糖异生)，通过乙酰辅酶A合成脂肪酸。草酰乙酸(中间产物)为非必需氨基酸(甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬酰胺，L-天冬氨酸，L-半胱氨酸，L-谷氨酸，L-谷氨酰胺，L-脯氨酸，L-丝氨酸及L-酪氨酸)生物合成过程的前体物质；通过本发明包含的酸液：琥珀酸，延胡索酸和苹果酸形成草酰乙酸；在体内的水介质中，形成相应的琥珀酸盐，延胡索酸盐和苹果酸盐。因此，琥珀酸在琥珀酸脱氢酶的作用下生成延胡索酸；接着，延胡索酸在延胡索酸酶的作用下生成L-苹果酸；最后，L-苹果酸在苹果酸脱氢酶的作用下生成草酰乙酸。α-酮戊二酸是循环中的另一个中间产物，在转氨基可逆反应下，作为形成谷氨酸的前体物质。然后，再通过转氨基作用形成谷氨酰胺及其它相关的氨基酸。柠檬酸通过代谢反应生成α-酮戊二酸，在体内的水介质中，解离为柠檬酸盐，这也是本发明含有的成分之一。这些代谢反应意味着，柠檬酸在顺乌头酸酶的作用下生成顺乌头酸盐。在第二个反应中，顺乌头酸盐在上述顺乌头酸酶的作用下生成异柠檬酸盐。在下一个代谢过程中，异柠檬酸盐在异柠檬酸脱氢酶的作用下生成α-酮戊二酸。
如图2.所示，这些从循环中抽取的中间产物氨基酸，葡萄糖和脂肪酸的生物合成途径，也称为消耗途径或反应,假设说，循环中抽出的中间产物已耗尽。这是不可能的，与消耗途径相反的是，柠檬酸循环是不可中断，因此，需补充被抽出的中间产物，这种途径或反应叫做回补反应，其中，最重要的是丙酮酸羧化酶作用，丙酮酸在丙酮酸羧化酶的作用下生成草酰乙酸(反应1)。另一种涉及克雷布斯循环中间产物的回补反应是磷酸烯醇丙酮酸盐在磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的作用下直接转化为草酰乙酸(反应2)。另一种是自天冬氨酸生成草酰乙酸转氨基可逆反应(反应3)。另外，丙酮酸在苹果酸酶或苹果酸脱氢酶的作用下，通过催化还原性羧化作用形成苹果酸盐(反应4)。最后，谷氨酸在转氨基可逆反应下形成α-酮戊二酸(反应5)。综上所述，到目前为止有3个形成和补充草酰乙酸的回补反应，例如：磷酸烯醇丙酮酸盐转化为草酰乙酸的回补反应，丙酮酸转化为草酰乙酸的回补反应，天冬氨酸转化为草酰乙酸的回补反应，第四个回补反应是由丙酮酸形成苹果酸盐，最后，第五个回补反应是由谷氨酸形成α-酮戊二酸。
综上所述，柠檬酸循环是：
a)一种万能的代谢循环，作用于所有的生物中，包括三个领域的生命：真核生物，这包括动物界和人类-本发明的目标–植物界，真菌界，原生生物界及另外两个领域，古生菌领域和细菌领域。
b)一种位于一般代谢中心途径的代谢循环。
c)一种两用代谢途径，即具有有两个相辅相成的途径，一个是分解代谢途径，指的是碳化合物通过ATP获取能量，以及电子载体如：NAD和FAD的途径；另一个是合成代谢途径，指的是循环的中间产物，具体为草酰乙酸和α-酮戊二酸用作为构建其它分子的前体物质；尤其是非必需氨基酸–本发明的科学依据考虑的主题。
d)同时，合成代谢途径涉及在循环中抽出一些中间产物(草酰乙酸，α-酮戊二酸及乙酰辅酶A)来形成与循环中的成分不一样的的新分子，又称为消耗反应，补充或填补中间产物的反应叫做回补反应。
2.-这项新发明的另一个科学依据涉及在尿素循环中的L-精氨酸，在精氨酸酶的作用下生成尿素和鸟氨酸。这个循环在形成尿素时，需要依賴和消耗ATP能量。
尿素是排尿素动物主要的含氮废物，例如：人类的尿素分子量为48是一个较小的分子，在肝脏中的尿素酶作用下分裂为二氧化碳和铵。
非排尿素的动物，如：鱼类，在水生环境中以氨的形式排泄含氮废物，无需转化尿素。
一些动物，如：熊，在越冬期不会形成尿素，因此，对于已形成的尿素熊体内应通过其它代谢途径再利用。
达尔马提亚狗为排尿素动物，通过尿酸排泄含氮废物。
爬行动物和鸟类以尿酸的形式排泄含氮废物。
马氏管存在于昆虫之中，呈管状结构，管的盲端游离于血淋巴中，另一端则位于昆虫肠道尾部。
从解剖学观点来看，扁虫或扁形动物门具有最原始的排泄结构：原肾管一端游离于体腔中，另一端则通过肾孔伸出动物体外。在进化中，更占有优势的结构是软体动物和环节动物具有的后肾管。这是一个有开口的肾管，在最里面开口于体腔，而在最外侧开口于肾孔。
根据以上所述，我们看出排泄含氮废物的代谢多样性：鱼类排泄铵，爬行动物及鸟类排泄尿酸，以及排尿素动物排泄尿素。也意识到解剖构造多样性，有一种器官对泌尿系统，消化系统及皮肤之间的联系起引导的作用。我们指的是连接昆虫肠道的马氏管，通过马氏管，一部分尿素会转移到肠道，约为血清尿素的25％；也通过汗水排泄大约10％的血清尿素，这能让我们想起地球上的生命只存在于软体动物和环节动物的时期。
本发明涉及(见图3)：第一个目标是用柠檬酸来补给柠檬酸盐，并且，在随后的代谢过程中首先产生顺乌头酸盐，然后异柠檬酸盐，最后α-酮戊二酸。第二个目标是用琥珀酸来补给琥珀酸盐，在随后的过程中产生延胡索酸盐，接着苹果酸盐，最后草酰乙酸。本发明的第三个目标是，通过延胡索酸补给胡索酸盐，在随后的过程中产生苹果，然后产生草酰乙酸。第四个目标是通过苹果酸补给苹果酸盐，在随后的过程中产生草酰乙酸。这样，按照我们的需求，在对比柠檬酸循环中的5个回补反应时，并没有提及其中的两个反应，因为涉及天冬氨经过转氨基作用形成草酰乙酸以及谷氨酸经过转氨基作用形成的α-酮戊二酸，这两种过程都导致已存在的氨基酸进行脫氨作用。剩下的三个回补中间产物的途径都不需要进行脫氨作用。其中两个是通过丙酮酸盐及磷酸烯醇丙酮酸盐补给草酰乙酸；另一个是通过丙酮酸盐补给苹果酸盐。
本发明，有别于上述专利提及的经口服或静脉注射的必需氨基酸，或用支链必需氨基酸的α-酮基类似物与必需氨基酸混合；也有别于体内的细胞里面所发生的，具体在线粒体中—柠檬酸循环发生于线粒体中，第一个目标是用柠檬酸来补给柠檬酸盐，在随后的反应作用下形成二氧化碳和α-酮戊二酸，按照摩尔比例；一摩尔柠檬酸盐产生一摩尔二氧化碳和一摩尔α-酮戊二酸。这在自然界里是不会发生的，在生物的条件下，乙酰辅酶A反应后生成柠檬酸盐，草酰乙酸在柠檬酸合酶的作用下产生柠檬酸盐。第二个目标是通过琥珀酸来补给琥珀酸盐，随后产生延胡索酸盐，接着苹果酸盐，最后草酰乙酸；在生物系统里是不会发生本发明中的回补条件。本发明的第三个目标是，通过延胡索酸补给胡索酸盐，随后产生苹果酸盐，最后草酰乙酸，就像琥珀酸盐的回补反应一样，在生物系统里是不会产生本发明中的回补反应。
第四个目标是通过苹果酸补给苹果酸盐，在生物系统中，丙酮酸在苹果酸酶的作用下产生苹果酸盐，但是，本发明无需介入或作用于任何基质或经过具体的酶作用，可直接回补。
而且，本发明为了改善组合物的适口性及可溶性，可添加其它二羧酸液，如：酒石酸和/或酒石酸氢钾，也可添加磷螯合剂，如：碳酸钙和/或乙酸钙和/或葡萄糖酸钙和/或乳酸钙；十分有益于治疗慢性肾功能衰竭第四和第五阶段的患者，这种疾病常伴随高磷血症，尤其是长期罹患慢性肾功能衰竭患者。
本发明的另一个要点是在二羧酸组合物中加入碳酸氢钠(琥珀酸，延胡索酸，苹果酸和三元羧酸，即柠檬酸)。碳酸氢钠有效地帮助肾病患者，这种病常伴随慢性代谢性酸中毒。而且，有助于平衡组合物pH值或单独使用的羧酸pH值，也有抗酸作用。
一种或多种元素(可能或可能不添加)可选择性地加入本专利提及的组合物中，为了改善患者对治疗的依从性，可加入食品添加剂：(1)人工合成甜味剂，如：阿斯巴甜，安赛蜜和/或三氯蔗糖，以及(2)双糖为天然甜味剂：蔗糖和/或乳糖，单糖：葡萄糖和/或果糖。
另外，营养物质可添加到本专利的组合物中(可能或可能不添加)，有：菊粉，龙舌兰糖浆，牛磺酸，甲基磺酰甲烷(MSM)，α-硫辛酸和左旋肉碱。
慢性肾功能衰竭患者的口服治疗中，除了给患者所需的特定药物之外，通常处方会包括的营养补充品为抗坏血酸，叶酸，硫酸亚铁，骨化三醇和复合物维生素B，因此，为了尽量减少上述提及的各样药物的数量及多样性，这些药物：抗坏血酸，叶酸，硫酸亚铁，骨化三醇和复合物维生素B，因其可溶性高，适口性好，可选择性地加入羧酸组合物中。
为了计算出产生草酰乙酸和α-酮戊二酸所需的二元羧酸用量，以及通过转氨基作用俘获氨基酸代谢衍生出的氨，嘧啶碱基的代谢及其它带有氨基，酰氨基或亚氨基的成分，会利用以下数据：
1.-建议执行一种限制为每天每公斤体重0.6至0.8克蛋白质的饮食；一个70公斤重的男人，一天所需的蛋白质摄入量为42至56克，优选高生物价值蛋白质。
2.-在大量的蛋白质中的氨基酸平均——所摄入的蛋白质——为：见图表1—第4列。这20种氨基酸中，14种含有一个N原子，其中4种含有两个N原子，其中1种含有3个N原子，其中1种含有4个N原子。在第6列指出它们的原子量。根据上述所言，一摩尔的普通蛋白质重125.76克，氮含量为18.802克。
图表1.构成普通蛋白质的氨基酸平均成分。
0蛋白质数量为多的平均值。个别的蛋白质可能与上述参数有明显差别。
1构成氨基酸的原子质量为：氢1,碳12，氮14，氧16和硫32。
2将普通蛋白质中的氨基酸含量乘以其原子质量，得出每种氨基酸的质量比例。接着，我们把构成蛋白质的每一种氨基酸质量比例加起来，得出普通蛋白质的重量为125.76克。
3每一种氨基酸的氮原子与其在蛋白质中的含量所占比例为，氮原子的质量比例乘以每个氨基酸含有的原子数，再除以其原子质量。在普通蛋白质中，每个氨基酸含有的氮原子总数为1.34.
4一摩尔的氮原子重14克，因此，可以计算出1.34摩尔的氮原子等于18.8克。
如果饮食限制为每天每公斤体重摄入0.6克蛋白质的饮食，一个70公斤重的人需要摄入42克蛋白质，从中得到6.28克氮原子(等于448.54毫摩尔的氮原子)。
如果饮食限制为每天每公斤体重摄入0.8克蛋白质，一个70公斤重的人需要摄入56克蛋白质，从中得到8.37克氮原子(等于598.05毫摩尔的氮原子)。
根据阿伏伽德罗常数，任何物质的一摩尔含有6.022x1023分子/一摩尔(克分子)，可得出以下结论：3.-为了从42克的蛋白质中获取6.28克氮原子(448.54毫摩尔的氮原子，一摩尔氮原子为14克)，我们需要相等毫摩尔的二元羧酸和三元羧酸；这是基本的用量，当然，在应激情境下如：败血症，手术，烧伤，消耗性疾病及糖尿病，用量也随之增加。
羧酸组合物的原子质量平均为140(见图表2)，一摩尔的组合物等于140克。需要62.79克羧酸组合物，才能得到448.54毫摩尔；需要83.73克二羧酸和三羧酸组合物，才能得到598.05毫摩尔。
图表2.羧酸及其等量混合物的平均摩尔质量
羧酸 原子质量
琥珀酸 118
延胡索酸 116
苹果酸 134
柠檬酸 192
平均质量(同等比例) 140
尿素和其它的低分子量含氮化合物的排泄方式有10％通过汗液，25％,通过粪便，10％以氨的形式通过尿液排出，以及10％通过残余肾功能。这些肾排泄的替代方法，将35％的氮原子及含氮化合物排除体外，也有20％通过肾脏排出(10％以氨的形式排出，10％通过残余肾功能)。如果考虑到每天的蛋白质摄入量，有大约55％的氮原子是通过这些方式排出体外，羧酸摄入量可大约减少一倍。每天摄入31.40克至41.86克羧酸，就能维持每天需要摄入的蛋白质，即42和56克。
本发明的效果和益处是：
1.-在尿素形成于肝脏之前俘获氨气，从中
1.1-降低体内的氨浓度及其毒性和
1.2-降低体内的尿素浓度及其毒性。
2.-通过羧酸：琥珀酸，延胡索酸和苹果酸俘获氨气，其中的酸液在酶的作用下产生草酰乙酸酮酸，在随后的转氨基作用下形成天冬氨酸和其它相应的氨基酸。另一方面，柠檬酸转化为顺乌头酸盐和异柠檬酸盐之后，失去一個碳以形成CO2和α-酮戊二酸，然后在转氨基作用下产生谷氨酸及相应的氨基酸。
2.1-改善氮平衡情况
2.2-非必需氨基酸合成量增加
2.3-改善营养状况和
2.4增加血清白蛋白水平
3.-比上述专利提及的支链氨基酸α-酮基类似物钙盐的组合物，以及L型氨基酸组合物的适口性有所改善。
4.-改善治疗依从性。
5.-提高生活质量。
6.-降低治疗费用。
7.-另外，在组合物中加入碳酸钙和/或乙酸钙和/或葡萄糖酸钙和/或乳酸钙，可將食物中的磷螯合。将其钙盐加入组合物中，有以下益处：
7.1-有利于缓冲组合物的pH值
7.2-保护胃部，
7.3-在组合物中添加了螯磷的药物，患者就无需另外服用螯磷的药物，因此，费用减少，也有助于患者对终末期肾衰竭治疗有整体的依从性。
8.-添加碳酸氢钠，可改善代谢性酸中毒，处于第四和第五阶段的肾病患者常伴随这种病况，添加该成分的两个目的是：
8.1-缓冲羧酸组合物
8.2-改善常伴随慢性肾功能衰竭的第四和第五阶段的代谢性酸中毒，以及
8.3-预防高钾血症及其不利影响，高钾血症也具有潜在的致死性，酸中毒可加重高鉀血症。
二元羧酸及三元羧酸的疗法，可预防，维护，甚至改善肾功能，避免进行肾脏替代治疗，免得让患者生活质量极差，家人和/或国家医疗卫生机构也无需承受巨大费用。最后，避免频繁進出医院和住院，这是治疗方法及其问题所固有的。其他患者肾功能受损程度更为缓慢，无需进行肾脏替代治疗。这组患者在等待肾移植的同时，实验室指标和生活质量都保持良好的状态。为了提高生活质量以及改善实验室指标，另一些患者则进行肾脏替代治疗作为辅助治疗。
本发明的益处和成就，从以下临床病例表明出来：
病例1.-回顾性研究：男性，82岁，2型糖尿病病史超过25年，在2010年8月患上终末期肾衰竭的第5阶段，血清尿素129.5，肌酐3.3，血尿素氮(BUN)60.51，血红蛋白(HB)11.8,钾5.1,磷4.5,钙9.4，出现在尿液的蛋白尿250mg/L。肾脏专科医生开始作各项透析前的准备。在2010年11月，在口服羧酸治疗之前，24小时尿肌酐清除率为16.46ml/min,尿量为17.5分升,血肌酐为3.14，尿肌酐为39.82mg/dl。患者拒绝接受肾脏替代治疗的腹膜透析并开始采用本发明的治疗方法，与此同时，执行一种定为0.6至0.8克蛋白质/每公斤/每天的低蛋白饮食。在2014年7月，患者的髋部骨折，因此执行了全髋关节置换术，输注2个单位的血，他的生化指标为：血红蛋白(HB)11.5，尿素141，肌酐3.2，血尿素氮(BUN)66，血氨为5(正常为9～33)。在2014年8月他的24小时尿肌酐清除率为25.36ml/min，尿量为23.7分升，血肌酐为2.41及尿肌酐为33.91.在2014年11月，患者已完成长达4年的治疗。可观察到24小时尿肌酐清除率有所改善，治疔前的初值为16.46ml/min，在4年后清除率一直高于初值，最后一次的清除率为25.36ml/min。
病例2.-回顾性研究：女性，50岁，有严重的动脉高血压病史，曾达240/140mmHg。在2013年9月开始进行肾脏替代治疗的血液透析，每个星期三次，持续了2个月。进行血液透析的两个月后，其实验室指标为：血红蛋白(HB)为10，肌酐为6.7，尿素为133，24小时尿肌酐清除率为10.84ml/min。在2013年11月，开始进行口服羧酸治疗的同时，执行一种定为0.6至0.8克蛋白质/每公斤/每天的低蛋白饮食。她没有继续接受血液透析，因此，在2014年一月末拔出中心静脉导管。患者最后进行检查评估于2014年9月。值得一提的是患者拿不到药物，因此在最近两个月暂停了羧酸治疗。在2014年9月的实验室指标为：血红蛋白(HB)为9.6，血肌酐为5.1，尿素为200，血尿素氮(BUN)84，钾5.2，磷6.8，钙8.2，尿白蛋白4.4。血液透析60天后，没有进行透析治疗一年以及暂停使用羧酸治疗2个月，患者血红蛋白降低0.4，尿肌酐由6.7降至5.1，尿素由133适度的升至200.
病例3.-回顾性研究：男性，72岁，有系统性高血压，患糖尿病40年和终末期肾衰竭。在2012年11月的实验室指标为：血红蛋白(HB)为12.2，血肌酐为5.3，尿素为127，血尿素氮(BUN)59。他拒绝接受肾脏替代疗法，于是在2012年11月开始口服羧酸治疗。在这个时候他的血肌酐为6.74，尿素为209，血尿素氮(BUN)97.7。在2013年11月，这是他最后一次来，他的实验室指标为：血肌酐为3.9，尿素为58，血尿素氮(BUN)27。八个月之后，患者的得肺炎和心肌梗死，有放置气管插管，最后死于心肌梗死。在接受一年的羧酸治疗后减少了体内含氮废物的积累：血肌酐降低42％，尿素减少72％。
病例4.-回顾性研究：男性，35岁，患有肾发育不全继而引发的终末期肾衰竭。在2014年5月，开始进行肾脏替代治疗的急性透析；在那个时候，他的实验室指标为血红蛋白(HB)6.9，血肌酐为21.3，尿素为216，钾为4.4。一个月后便开始进行间歇性腹膜透析(IPD)，每个星期20次。间歇性腹膜透析(IPD)开始时，他的实验室指标为血红蛋白(HB)为7.4，血肌酐为17，尿素为226，尿酸为10.1，24小时尿肌酐清除率为2.65ml/min。在2014年7月，实验室指标为血红蛋白(HB)8.4，血肌酐17.7，尿素为215。在9月2日开始口服羧酸治疗的同时，执行低蛋白饮食。在2014年9月22日，进行治疗的20天后，开始进行连续性不卧床腹膜透析(CAPD)，一天4次。在2014年10月20日，进行治疗的两个月后以及进行连续性不卧床腹膜透析的一个月后，他的实验室指标有很明显的改变：血红蛋白(HB)为12.7，血肌酐为12.77和尿素为86.2。

Claims (81)

1.本发明的应用领域，第二项，本专利所属技术领域及技术现状，第三项，本专利的说明 书及研发此发明的科学根据，第四项，提及这几点后，权利要求如下：
羧酸组合物，具体为柠檬酸，琥珀酸，延胡索酸，苹果酸，该组合物作用于饮食治疗慢性肾功能衰竭，急性肾功能衰竭，伴随着慢性或急性肝病的高氨血症，尿素循环中的酶有缺陷所致的先天性障碍以及与负氮平衡有关的病理条件，如：败血症，烧伤，手术后，包含氨基酸组合物的补充性肠外营养，补充性肠内营养，肌肉减少症，癌症，营养不良和糖尿病。
2.根据权利要求1所述，本发明是一种羧酸组合物，具体有三种二元羧酸和一种三元羧酸。
3.根据权利要求2所述，二元羧酸具体为：琥珀酸，延胡索酸和苹果酸；三元羧酸为柠檬酸。
4.根据权利要求1至3所述，上述酸液混合而成的组合物包含琥珀酸，延胡索酸，苹果酸和柠檬酸。
5.根据权利要求1至4所述，由琥珀酸，延胡索酸，苹果酸和柠檬酸结合而成的组合物，由四种羧酸组成，因此被视为最完整的组合物，然而，该组合具有非排他性与非限制性，任何一种选自琥珀酸，延胡索酸，苹果酸和柠檬酸的二元羧酸和/或三元羧酸组合物都十分有效，例如：
6.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与琥珀酸，延胡索酸及苹果酸混合而成的组合物(组合物由4种酸液组成)
7.根据权利要求1至5所述，是一种由琥珀酸与延胡索酸及苹果酸混合而成的组合物(组合物由3种酸液组成)
8.根据权利要求1至5所述，是一种由琥珀酸与柠檬酸及苹果酸混合而成的组合物(组合物由3种酸液组成)
9.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与延胡索酸及苹果酸混合而成的组合物(组合物由3种酸液组成)
10.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与延胡索酸及琥珀酸混合而成的组合物(组合物由3种酸液组成)
11.根据权利要求1至5所述，是一种由延胡索酸与苹果酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)
12.根据权利要求1至5所述，是一种由琥珀酸与苹果酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)
13.根据权利要求1至5所述，是一种由琥珀酸与延胡索酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)
14.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与苹果酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)
15.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与延胡索酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)
16.根据权利要求1至5所述，是一种由柠檬酸与琥珀酸混合而成的组合物(组合物由2种酸液组成)
17.根据权利要求3所述，单独使用柠檬酸(一种酸液，不与琥珀酸，延胡索酸及苹果酸混合使用)
18.根据权利要求3所述，单独使用琥珀酸(一种酸液，不与柠檬酸，延胡索酸及苹果酸混合使用)
19.根据权利要求3所述，单独使用延胡索酸(一种酸液，不与柠檬酸，琥珀酸及苹果酸混合使用)
20.根据权利要求3所述，单独使用苹果酸(一种酸液，不与柠檬酸，琥珀酸及延胡索酸混合使用)
21.根据权利要求1至20所述，琥珀酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至600毫摩尔(1.18克至70.8克)/剂量
22.根据权利要求21所述，琥珀酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至1800毫摩尔(1.18克至212.4克)/日。
23.根据权利要求1至20所述，延胡索单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至600毫摩尔(1.16克至69.6克)/剂量。
24.根据权利要求23所述，延胡索酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至1800毫摩尔(1.16克至208.8克)/日。
25.根据权利要求1至20所述，苹果酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至600毫摩尔(1.34克至80.4克)/剂量。
26.根据权利要求25所述，苹果酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为10至1800毫摩尔(1.34克至214克)/日。
27.根据权利要求1至20所述，柠檬酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为12至600毫摩尔(2.304克至116.4克)/剂量。
28.根据权利要求27所述，柠檬酸单独或在羧酸组合物中混合使用的用量范围为12至1800毫摩尔(2.304克至345.6克)/日。
29.根据权利要求1至28所述，选自琥珀酸，延胡索酸，苹果酸及柠檬酸的羧酸组合物，或各种单独使用而不是混合使用的酸液都适用于口服。
30.根据权利要求29所述，羧酸组合物或单独使用的酸液适用于口服，呈粉末状，可重组于水中。
31.根据权利要求29所述，可重组于果汁中。
32.根据权利要求29所述，该组合物或单独使用，而不是混合使用的酸液，以泡腾片的形式出现。
33.根据权利要求29所述，该组合物为预混果汁或重组果汁的形式。
34.根据权利要求29所述，该组合物为预混饮料或重组饮料的形式。
35.根据权利要求1至34所述，在羧酸组合物中或单独使用，而不是混合使用的酸液中，加入其它的羧酸例如：酒石酸和酒石酸氢钾，可改善其适口性及溶解性，适用于口服。
36.根据权利要求1至35所述，将磷螯合物加入羧酸组合物或单独使用，而不是混合使用的酸液中。
37.根据权利要求36所述，磷螯合物为碳酸钙。
38.根据权利要求36所述，磷螯合物为乙酸钙。
39.根据权利要求36所述，磷螯合物为葡萄糖酸钙。
40.根据权利要求36所述，磷螯合物为乳酸钙。
41.根据权利要求1至40所述，在组合物中加入碳酸氢钠。
42.根据权利要求1至41所述，在组合物中加入维生素C。
43.根据权利要求1至40所述，在组合物中加入叶酸。
44.根据权利要求1至43所述，在组合物中加入硫酸亚铁。
45.根据权利要求1至44所述，在组合物中加入骨化三醇。
46.根据权利要求1至45所述，在羧酸组合物中或单独使用，而不是混合使用的酸液中加入人工合成甜味剂。
47.根据权利要求46所述，使用的人工合成甜味剂是安赛蜜。
48.根据权利要求46所述，使用的人工合成甜味剂是阿斯巴甜。
49.根据权利要求46所述，使用的人工合成甜味剂是三氯蔗糖。
50.根据权利要求1至49所述，在羧酸组合物中或单独使用，而不是混合使用的酸液中，加入的人工合成甜味剂是甜菊糖
51.根据权利要求1至50所述，在羧酸组合物中或单独使用，而不是混合使用的酸液中，加入双糖。
52.根据权利要求51所述，使用的双糖是蔗糖。
53.根据权利要求51所述，使用的双糖是乳糖。
54.根据权利要求1至53所述，在羧酸组合物中或单独使用，而不是混合使用的酸液中，加入单糖。
55.根据权利要求54所述，使用的单糖是果糖。
56.根据权利要求54所述，使用的单糖是葡萄糖。
57.根据权利要求1至56所述，在羧酸组合物中或单独使用，而不是混合使用的酸液中，加入寡糖。
58.根据权利要求57所述，使用的寡糖是菊粉。
59.根据权利要求57所述，使用的寡糖是龙舌兰糖浆。
60.根据权利要求1至59所述，在组合物中加入牛磺酸。
61.根据权利要求1至60所述，在组合物中加入α-硫辛酸。
62.根据权利要求1至61所述，在组合物中加入甲基磺酰甲烷(MSM)，。
63.根据权利要求1至62所述，在组合物中加入左旋肉碱。
64.根据权利要求1至63所述，同时采取一种限制蛋白质摄入量为每公斤体重0.6至0.8克/天的饮食；优选高生物价值蛋白质，例如：分离乳清蛋白，蛋清蛋白及其它蛋白，或一种能满足所需必需氨基酸的低生物价值蛋白质组合物。
65.根据权利要求1至64所述，伴随着促进尿量增加。
66.根据权利要求1至65所述，伴随合成代谢类药物。
67.根据权利要求1至66所述，伴随周期性的洁肠。
68.根据权利要求1至67所述，伴随着口服的脲酶。
69.根据权利要求1至28所述，羧酸组合物或单独使用的酸液装于无菌玻璃瓶，可用于静脉注射。
70.根据权利要求1至69所述，用于治疗慢性肾功能衰竭患者。
71.根据权利要求1至69所述，用于治疗急性肾功能衰竭患者。
72.根据权利要求1至69所述，用于治疗慢性或急性肝病及伴随有高氨血症的患者。
73.根据权利要求1至69所述，用于治疗尿素循环中的酶有缺陷患者。
74.根据权利要求1至69所述，用于治疗败血症所致的负氮平衡。
75.根据权利要求1至69所述，用于治疗烧伤所致的负氮平衡。
76.根据权利要求1至69所述，用于治疗手术后所致的负氮平衡。
77.根据权利要求1至69所述，用于治疗肌肉减少症所致的负氮平衡。
78.根据权利要求1至69所述，用于治疗癌症所致的负氮平衡。
79.根据权利要求1至69所述，用于治疗营养不良所致的负氮平衡。
80.根据权利要求1至69所述，用于治疗1型糖尿病与2型糖尿病患者。
81.根据权利要求1至69所述，适用于静脉注射的补充性肠外营养。
六.总结
现在，终末期肾衰竭患者(第五阶段)的治疗方法为肾脏替代治疗(血液透析，腹膜透析或肾移植)；费用极其昂贵，生活质量却极差。本发明是一种羧酸组合物选自柠檬酸，琥珀酸，延胡索酸及苹果酸及其可能的组合。该产品最佳使用方式为口服或静脉注射，适用于治疗慢性肾功能衰竭，高氨血症以及与负氮平衡有关的病理条件患者。本产品有利于降低血清尿素及血氨，由琥珀酸，延胡索酸及苹果酸形成的草酰乙酸，在转氨基作用下，有助于合成非必需氨基酸；由柠檬酸盐形成的α-酮戊二酸通过转氨基作用，产生谷氨酸以及相应的氨基酸，如：谷氨酰胺。此疗法可预防，维持，甚至改善肾功能。在一些患者中，使肾功能受损程度更为缓慢，无需进行肾脏替代治疗。在另一些患者中，为了提高患者的生活质量，使其化验指标有所改善，此产品会作为肾脏替代治疗的辅助治疗。
CN201580072466.5A 2015-03-20 2015-11-04 一种治疗肾病患者的羧酸组合物 Active CN108024981B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MXMX/A/2015/003641 2015-03-20
MX2015003641A MX357998B (es) 2015-03-20 2015-03-20 Una mezcla de acidos carboxilicos, especificamente acido citrico, acido succinico, acido fumarico y acido malico para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal cronica, insuficiencia renal aguda, hepatopatias agudas o cronicas que cursen con hiperamonemia, enfermedades congenitas con alteraciones enzimaticas en el ciclo de la urea, asi como condiciones clínicas que cursen con balance nitrogenado negativo.
PCT/MX2015/000144 WO2016153331A1 (es) 2015-03-20 2015-11-04 Mezcla de ácidos carboxilicos para tratar pacientes con insuficiencia renal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108024981A true CN108024981A (zh) 2018-05-11
CN108024981B CN108024981B (zh) 2021-07-20

Family

ID=56234463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580072466.5A Active CN108024981B (zh) 2015-03-20 2015-11-04 一种治疗肾病患者的羧酸组合物

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10688068B2 (zh)
EP (1) EP3219315B1 (zh)
JP (1) JP6771191B2 (zh)
KR (1) KR102057555B1 (zh)
CN (1) CN108024981B (zh)
AU (1) AU2015387986B2 (zh)
BR (1) BR112017017189A2 (zh)
CA (1) CA2972889C (zh)
CL (1) CL2017001262A1 (zh)
CO (1) CO2017007046A2 (zh)
CR (1) CR20170320A (zh)
DO (1) DOP2017000161A (zh)
EA (1) EA036702B1 (zh)
EC (1) ECSP17056559A (zh)
ES (1) ES2850998T3 (zh)
GT (1) GT201700149A (zh)
HK (1) HK1249426A1 (zh)
IL (1) IL253480B (zh)
MX (1) MX357998B (zh)
MY (1) MY173111A (zh)
NZ (1) NZ733186A (zh)
PE (1) PE20180228A1 (zh)
PH (1) PH12017501157A1 (zh)
SG (1) SG11201705163XA (zh)
TN (1) TN2017000257A1 (zh)
WO (1) WO2016153331A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109125310A (zh) * 2018-11-06 2019-01-04 河北工业大学 琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物
CN115414383A (zh) * 2022-10-14 2022-12-02 青岛普瑞森医药科技有限公司 血液透析浓缩液及其制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7219898B2 (ja) * 2017-04-18 2023-02-09 国立大学法人東北大学 アルカリ性化剤による血液浄化
WO2018193648A1 (ja) * 2017-04-18 2018-10-25 国立大学法人東北大学 アルカリ性化剤による血液浄化
IT201700087376A1 (it) 2017-07-28 2019-01-28 Professional Dietetics Spa Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale
IT201700087359A1 (it) * 2017-07-28 2019-01-28 Professional Dietetics Spa Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale
EP3868371A4 (en) * 2018-10-17 2022-11-02 Tohoku University NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2020243674A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Compass Minerals Usa Inc. Micronutrient foliar solutions
US11666548B2 (en) * 2020-06-05 2023-06-06 Baxter International Inc. Parenteral nutrition formulation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475031A (en) * 1993-09-03 1995-12-12 Livingston; William H. Discovery of a valuable property for succinic acid and other intermediary metabolites
CN101568334A (zh) * 2006-12-12 2009-10-28 味之素株式会社 铁代谢改善剂
CN101795681A (zh) * 2007-08-31 2010-08-04 辉力公司 预防肾钙质沉着的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5500232A (en) * 1994-10-06 1996-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Calcium fortified beverages
US6488961B1 (en) * 1996-09-20 2002-12-03 Ethypharm, Inc. Effervescent granules and methods for their preparation
EP0938849A1 (en) 1998-02-18 1999-09-01 Quest International B.V. A composition with a fresh, fruit like taste
US6288116B1 (en) * 1998-05-13 2001-09-11 Novartis Nutrition Ag Method of administration of a nutritional product to a person having renal failure
WO2001026487A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Low potassium juice, method for producing thereof and food containing the same
US7052725B2 (en) * 2000-10-16 2006-05-30 Pepsico, Inc. Calcium-supplemented beverages and method of making same
US20030211204A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-13 Fields Christine C. Method of preparing beverages and beverage concentrates nutritionally supplemented with minerals
US20090186127A1 (en) * 2004-12-15 2009-07-23 Krumhar Kim C Energy drink compositions
BRPI0602825A2 (pt) * 2006-06-23 2012-04-24 Rhodia Br Ltda formulação de pó efervescente auto-refrigerante para bebidas e uso de formulação em pó efervescente
US20080058421A1 (en) 2006-09-05 2008-03-06 John Alex Lopes Compositions for cleaning and disinfecting nasal tract and sinus cavity
EP2123270B2 (en) * 2006-12-12 2016-06-15 Advanced Renal Technologies, Inc. Iron metabolism-improving agent
US20080226799A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Concentrate Manufacturing Company Of Ireland Diet Cola Beverages
RU2011146135A (ru) * 2009-05-15 2013-06-20 Байосепта Корпорейшн Композиции, подходящие для местного лечения грибковых инфекций кожи и ногтей
NL2009407C2 (en) 2012-09-03 2014-03-04 Dutch Renewable Energy B V Antimicrobial composition.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475031A (en) * 1993-09-03 1995-12-12 Livingston; William H. Discovery of a valuable property for succinic acid and other intermediary metabolites
CN101568334A (zh) * 2006-12-12 2009-10-28 味之素株式会社 铁代谢改善剂
CN101795681A (zh) * 2007-08-31 2010-08-04 辉力公司 预防肾钙质沉着的方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TADEUSZ STRZELECKI等: "Effect of extracellular pH and inhibitors on the gluconeogenesis and ammoniagenesis relationship in rat kidney cortex slices", 《ACTA BIOCHIMICA POLONICA》 *
ZHONG-LIANG DAI等: "Ringer’s Malate Solution Protects Against the Multiple Organ Injury and Dysfunction Caused by Hemorrhagic Shock in Rats", 《SHOCK》 *
夏征农等: "《辞海 上 第6版普及本》", 31 August 2010, 上海辞书出版社 *
孙静: "《儿科重症疾病诊疗与护理》", 31 May 2013, 科学技术文献出版社 *
张景红等: "维持性血液透析患者高磷血症的控制", 《中国血液净化》 *
张爱红: "《临床营养学》", 30 September 2008, 同济大学出版社 *
李荣山等: "《肾脏病并发症》", 30 September 2009, 军事医学科学出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109125310A (zh) * 2018-11-06 2019-01-04 河北工业大学 琥珀酸在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物
CN115414383A (zh) * 2022-10-14 2022-12-02 青岛普瑞森医药科技有限公司 血液透析浓缩液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CL2017001262A1 (es) 2017-09-29
PH12017501157B1 (en) 2017-11-27
EA201700339A1 (ru) 2018-02-28
US20200138755A1 (en) 2020-05-07
GT201700149A (es) 2018-10-25
MX2015003641A (es) 2016-04-08
NZ733186A (en) 2018-09-28
EP3219315B1 (en) 2020-09-02
JP6771191B2 (ja) 2020-10-21
CO2017007046A2 (es) 2018-01-05
MX357998B (es) 2018-07-11
PE20180228A1 (es) 2018-01-31
BR112017017189A2 (pt) 2018-04-03
CA2972889A1 (en) 2016-09-29
AU2015387986B2 (en) 2018-12-20
KR102057555B1 (ko) 2019-12-19
AU2015387986A1 (en) 2017-07-13
ECSP17056559A (es) 2017-10-31
ES2850998T3 (es) 2021-09-02
SG11201705163XA (en) 2017-07-28
DOP2017000161A (es) 2017-08-31
US10688068B2 (en) 2020-06-23
CN108024981B (zh) 2021-07-20
CR20170320A (es) 2017-08-14
CA2972889C (en) 2019-04-23
US20180000764A1 (en) 2018-01-04
EP3219315A1 (en) 2017-09-20
JP2018505191A (ja) 2018-02-22
EP3219315A4 (en) 2017-12-06
HK1249426A1 (zh) 2018-11-02
WO2016153331A1 (es) 2016-09-29
IL253480B (en) 2020-05-31
TN2017000257A1 (en) 2018-10-19
PH12017501157A1 (en) 2017-11-27
EA036702B1 (ru) 2020-12-09
MY173111A (en) 2019-12-27
IL253480A0 (en) 2017-09-28
KR20170104575A (ko) 2017-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108024981A (zh) 一种治疗肾病患者的羧酸组合物
Rerat et al. Splanchnic fluxes of amino acids after duodenal infusion of carbohydrate solutions containing free amino acids or oligopeptides in the non-anaesthetized pig
Pekala et al. L-carnitine-metabolic functions and meaning in humans life
Blackburn et al. Branched chain amino acid administration and metabolism during starvation, injury, and infection
Singh Nutritional management of patients with urea cycle disorders
Lambert et al. First-pass metabolism limits the intestinal absorption of enteral α-ketoglutarate in young pigs
CN102170876B (zh) 含有氨基酸组合物作为有效成分的耐力提高剂、抗疲劳剂或疲劳恢复剂
RU2242990C2 (ru) Водный раствор для парентерального питания
Rérat Nutritional supply of proteins and absorption of their hydrolysis products: consequences on metabolism
JP2007022989A (ja) 抗疲労剤
US5677461A (en) Method for producing chromium picolinate complex
CN102552250B (zh) 畜用复方氨基酸注射液及其制备方法和应用
De Vries et al. Studies on amino acid metabolism. II. Blood glycine and total amino acids in various pathological conditions, with observations on the effects of intravenously administered glycine
Khalidi et al. Biotin deficiency in a patient with short bowel syndrome during home parenteral nutrition
RU2360671C2 (ru) Применение альфа-кетоглутаровой кислоты для лечения недостаточности питания или состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме
CN101027063B (zh) 二果糖酐在制备药物中的新用途
JPH03264525A (ja) アミノ酸輸液
CN105451732A (zh) 脂质代谢促进剂
CN104231099B (zh) 一种菊粉锌及含有菊粉锌的口服液
RU2771240C1 (ru) Микроэлементный препарат пролонгированного действия для животных
Batalden et al. Diet induced red cell reduced glutathione deficiency
JP2007031282A (ja) バナジウムイオンを含有する糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤
CN1467198A (zh) L－天门冬氨酸螯合锌
OA18299A (en) Mixture of carboxylic acids for treating patients with kidney failure
JPS59102383A (ja) 栄養補給濃縮液

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1249426

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant